REVISIN

loga del ictus intervienen la oclusin de las arterias perforantes por depsito lipdico, la alteracin en la autorregulacin de la circulacin cerebral y la frecuente asociacin de dolicoectasia en el territorio vertebrobasilar, as como otros factores de riesgo predisponentes, como la hipertensin arterial nefrgena y las alteraciones cardacas. La prevalencia de la enfermedad parece ser mayor de la descrita previamente, por lo que en la actualidad es probable que muchos enfermos con formas incompletas no se diagnostiquen de forma correcta. Conclusiones. La enfermedad de Fabry debe entrar siempre en el diagnstico diferencial del ictus en pacientes jvenes, especialmente si es de etiologa criptognica, la localizacin es posterior y se asocia con insuficencia renal. El diagnstico tiene importantes implicaciones teraputicas puesto que disponemos de un tratamiento sustitutivo con la enzima recombinante agalsidasa, que ha demostrado disminuir el depsito lipdico y mejorar la sintomatologa de estos enfermos. [REV NEUROL 2006; 43: 739-45] Palabras clave. Agalsidasa. Dficit de alfagalactosidasa. Enfermedad cerebrovascular. Enfermedad de Fabry. Enfermedad lisosomal. Ictus. Polineuropata perifrica.

da crnea. Alteraes na auto-regulao da circulao cerebral e ocluso das artrias perfurantes por depsitos lipdicos, frequentemente associadas a dolicoectasia vertebrobasilar so fenmenos que contribuem para a fisiopatologia desta doena; outros factores predisponentes so a hipertenso arterial nefrognica e cardiopatias. A prevalncia desta patologia parece ser superior descrita previamente, pelo que provvel que actualmente muitos doentes com formas subtis da doena no estejam devidamente diagnosticados. Concluses. A doena de Fabry deve entrar sempre no diagnstico diferencial do ictus criptognico do territrio vertebrobasilar em doentes jovens, associado ou no a insuficincia renal. O diagnstico tem importantes implicaes teraputicas dada a disponibilidade clnica de uma teraputica etiolgica com o substituto enzimtico recombinante agalsidase, que demonstrou diminuir os depsitos lipdicos e melhorar a sintomatologia destes doentes. [REV NEUROL 2006; 43: 739-45] Palavras chave. Agalsidase. Dfice de alfa-galactosidase. Doena cerebrovascular. Doena de Fabry. Doena lisosomal. Ictus. Polineuropatia perifrica.

Avances en el conocimiento de la etiologa y la fisiopatologa de las epilepsias reflejas

P.J. Serrano-Castro, A. Arjona, J. Rub-Callejn, G. Alonso-Verdegay, A. Huete-Hurtado
ADVANCES IN OUR KNOWLEDGE OF THE CAUSATION AND PATHOPHYSIOLOGY OF REFLEX EPILEPSIES Summary. Aims. In recent years our knowledge of the pathophysiology and aetiology of reflex seizures and epilepsies has advanced significantly due to the contributions made by modern functional neuroimaging and neurophysiology techniques, as well as the findings of research being conducted in molecular biology. The aim of our review is to summarise and integrate these contributions in order to describe the current state of our knowledge on the subject. Development. The fundamental pathophysiological pattern is common to all types of reflex epilepsy and is based on the existence of a hyperexcitable cortical or subcortical neuronal area that can respond to a physiological stimulus in an exaggerated manner. This focal hyperexcitability may derive from a predisposing genetic substrate (idiopathic reflex epilepsy) or from a focal cortical lesion (lesional reflex epilepsy). Some genetic substrates have been reported in isolated families and there are many candidate genes, but we still do not know enough about the genetic base. The lesion-based aetiology is very heterogeneous, but disorders affecting cortical development are the lesions with the greatest capacity to cause reflex epilepsy. Clinical expression is conditioned by the topography of the lesion and not by the type of underlying lesion. Conclusions. Future characterisation of reflex epileptic seizures and syndromes must include a diagnosis centred around three axes, that is, topographic, lesional and genetic. [REV NEUROL 2006; 43: 745-52] Key words. Aetiology. Functional neuroimaging. Genetics. Neurophysiology. Pathophysiology. Reflex epilepsy. Reflex seizures.

INTRODUCCIN La fisiopatologa y la etiologa de las crisis epilpticas reflejas han sido tradicionalmente objeto de investigacin; han incluido desde la experimentacin bsica (fisiolgica e histolgica) y la experimentacin sobre modelos animales hasta, en los ltimos aos, la investigacin funcional en humanos utilizando las modernas tcnicas neurofisiolgicas y de neuroimagen funcional. A pesar de ello, el sustrato fisiopatolgico y, sobre todo, la etioloAceptado tras revisin externa: 02.10.06. Servicio de Neurologa. Hospital Torrecrdenas. Almera. Correspondencia: Dr. Pedro J. Serrano Castro. Unidad de Neurologa Clnica y Diagnstica. Hospital Torrecrdenas. Paraje de Torrecrdenas, s/n. E-04009 Almera. E-mail: pserrano@meditex.es 2006, REVISTA DE NEUROLOGA

ga subyacente en este tipo de crisis epilpticas slo en los ltimos tiempos estn empezando a sistematizarse. En concreto, las investigaciones en el campo de la biologa molecular han abierto una puerta que nos hace intuir que en los prximos aos mltiples hallazgos nos acercarn a la comprensin de la base gentica de la predisposicin a padecer crisis reflejas y, por otro lado, la descripcin cada vez ms numerosa de casos de crisis reflejas sintomticas a lesiones corticales focales nos ha ofrecido un modelo til para la investigacin de su sustrato fisiopatolgico. Las epilepsias reflejas se definen en la actual clasificacin de sndromes epilpticos de la International League Against Epilepsy [1] como aquellas en las que todas las crisis se desencadenan por un modo especfico de precipitacin. Quedan, por tanto, excluidos de esta definicin los sndromes epilpticos en los que crisis reflejas pueden coexistir con crisis espontneas, co-

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Tabla I. Tipos de crisis reflejas y reas corticales relacionadas en pacientes con actividad epilptica generalizada (modificado de ]2]). Estmulo Epilepsia fotosensible Epilepsia refleja con sensibilidad a los patrones Epilepsia refleja inducida por el clculo Epilepsia inducida por las praxias Epilepsia primaria de la lectura Destellos luminosos intermitentes ambientales Patrones visuales rayados Clculo mental Diseo de bloques Mecanografa Programacin de actos Utilizacin de un cuchillo Lectura rea hiperexcitable Crtex occipital Crtex occipital (sistema magnocelular) Crtex parietal no dominante o biparietal Crtex parietal no dominante o biparietal Tipo de crisis Mioclonas, crisis de ausencia, crisis hipermotoras Mioclonas, crisis de ausencia, crisis hipermotoras Mioclonas, crisis de ausencia, crisis hipermotoras Mioclonas, crisis de ausencia (raro), crisis hipermotoras Mioclonas mandibulares, mioclonas, ausencias, crisis hipermotoras

Crtex temporoparietal izquierdo mayor que derecho o bilateral

Tabla II. Tipos de crisis reflejas y reas corticales relacionadas en pacientes con actividad epilptica focal (modificado de [3]). Estmulo Epilepsia refleja con crisis inducidas por estmulos somatosensoriales Tacto Friccin Pinchazo Agua caliente Sobresalto Comer Lavarse los dientes Otros estmulos sensitivos orales Caminar Movimiento de miembros Degustacin de alimentos Recuerdos o pensamientos gatillo Msica rea hiperexcitable Crtex somatosensorial primario o secundario Tipo de crisis Crisis tnicas, generalmente con aura

Epilepsia del sobresalto Epilepsia refleja con crisis inducidas por la deglucin o por el lavado de dientes Epilepsia refleja con crisis inducidas por estmulos propioceptivos Epilepsia refleja con crisis inducidas por el sabor Epilepsia refleja con crisis inducidas por el pensamiento Epilepsia refleja con crisis musicgenas

Crtex perirrolndico Crtex perisilviano

Sobresalto sbito, alteracin del tono, crisis de cada Aura, crisis motoras focales, crisis dialpticas Crisis focales motoras Crisis focales dialcticas Crisis dialcticas Crisis focales motoras Crisis focales dialcticas Crisis focales motoras

Crtex poscentral o paracentral Crtex temporal y frontal lmbicos Crtex lmbico temporal Crtex temporal lmbico o no lmbico

mo ocurre con frecuencia en algunos tipos de epilepsia generalizada idioptica (EGI). Sin embargo, los mecanismos fisiopatolgicos de la epileptognesis son comunes en ambos tipos de crisis reflejas. De hecho, las EGI que incluyen en su espectro clnico crisis reflejas constituyen, en funcin de su mayor prevalencia, nuestra principal fuente de conocimiento y estudio experimental de dichas crisis, fundamentalmente en el caso de las epilepsias fotosensibles. El objetivo de este trabajo es realizar una actualizacin de los conocimientos acerca de la fisiopatologa y la etiologa de las crisis reflejas. ESQUEMA FISIOPATOLGICO GENERAL DE LAS CRISIS REFLEJAS Se sabe que en la mayora de los casos de crisis reflejas es posible identificar una zona determinada de la corteza cerebral funcionalmente anmala en la que el umbral de excitabilidad est descendido. As, esta zona responde ante estmulos especficos selectivamente procesados en ella y de intensidad normal de forma exagerada hasta el punto de que esta respuesta se traduce

en la generacin de una actividad elctrica de la suficiente intensidad como para producir crisis parciales o generalizadas. El esquema general de dicho mecanismo fisiopatolgico se representa en la figura. Las etiologas capaces de originar esta zona funcionalmente anmala de la corteza cerebral son diversas, pero pueden clasificarse en dos grupos: etiologas lesionales y etiologas genticas. A partir de este esquema fisiopatolgico general, se puede establecer una clasificacin terica de las epilepsias reflejas en funcin del rea cortical hiperexcitable y del estmulo especfico que, procesado en dicha rea cerebral, acta como desencadenante [2,3] (Tablas I y II). Se trata, por tanto, de una clasificacin topogrfica de las crisis reflejas determinada por el tipo especfico de estmulo desencadenante. Es importante precisar que, como ocurre en los ejemplos expuestos en la tabla I, independientemente de la selectividad del estmulo y del inicio focal de la actividad elctrica, sta puede propagarse y dar lugar a una expresividad clnica generalizada. Seguiremos en este artculo este esquema general para exponer los conocimientos actuales acerca de la etiologa, la fisiopatologa y la epileptognesis de las epilepsias reflejas.

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[4]. En dichos estudios, Clementi fue capaz de inducir convulsiones por estimulacin ftica intermitente en perros Lesin subyacente Tipo de epilepsia refleja Referencia en los que previamente haba aplicado Lesiones en el sistema nervioso central estricnina en el crtex visual, transformando esa zona cortical en hiperexciTrastornos del desarrollo cortical Epilepsia fotosensible [5] table. La estricnizacin de otras zonas Epilepsia inducida por la comida [6] corticales con funcin de integracin sensitiva tambin era capaz de produEpilepsia inducida por el agua caliente [7] cir lesiones irritativas con potencial Epilepsia fotosensible [8] epileptgeno si se aplicaba el estmulo sensorial pertinente. Estos trabajos clEpilepsia inducida por la ausencia de fijacin [8] sicos aportan una evidencia experimenEpilepsia inducida por el tacto y el sonido [8] tal a la hiptesis fisiopatolgica antes expuesta. Epilepsia inducida por el tacto y el sonido [8] De acuerdo con esta hiptesis, en Epilepsia inducida por la comida [8] los ltimos aos se ha descrito un nmero creciente de casos clnicos de epiEpilepsia inducida por la comida [8] lepsia refleja en los que se ha demostraEpilepsia inducida por sensaciones viscerales [8] do la existencia de una lesin focal especfica en el crtex crtico. En la tabla Epilepsia inducida por sensaciones viscerales [8] III se recogen los casos publicados en la Porencefalia de origen vascular Epilepsia inducida por el lenguaje [9] literatura de epilepsias reflejas relacionadas con una lesin estructural focal Epilepsia fotosensible [5] [5-18]. Esta tabla avanza en lo que poEpilepsia inducida por la lectura [10] dra considerarse una clasificacin lesional de las crisis epilpticas reflejas Tumor glial Epilepsia inducida por la comida [11] que complementara la referida clasifiEpilepsia inducida por el lenguaje [12] cacin topogrfica. Ambas clasificaciones no slo son compatibles, sino que Patologa intraparto Epilepsia audigena [13] deben considerarse complementarias. Quiste aracnoideo Epilepsia inducida por la lectura [10] De todo este espectro de lesiones cabe destacar los trastornos del desarroMalformacin vascular Epilepsia inducida por la lectura [14] llo cortical como las lesiones que han Esclerosis temporal mesial Epilepsia fotosensible [15] demostrado un potencial intrnseco epileptognico mayor [19]. Adems, este Encefalopata postanxica Epilepsia inducida por el tacto [16] tipo de lesiones corticales es capaz de Enfermedades de depsito Epilepsia fotosensible [17] establecer conexiones anormales con otras estructuras corticales o subcortiLesiones en el sistema nervioso perifrico cales [20]. En este sentido, recienteTraumatismo por aplastamiento Epilepsia inducida por la postura o por el tacto [18] mente se ha publicado una serie de en la mano derecha ocho pacientes con trastornos del desarrollo cortical cuya expresin clnica ms llamativa eran las crisis reflejas [8]. Tabla IV. Modelos animales de epilepsias reflejas de base gentica. Por orden de frecuencia, les siguen Modelo animal Referencia las epilepsias reflejas secundarias a porencefalias de origen vascular y las Epilepsia fotosensible Mandril sp. Papio papio [21] secundarias a lesiones tumorales. De Pollo cepa Fayoumi [22] otras etiologas lesionales se recogen casos puntuales. Epilepsia audiognica (startle) Rata genticamente predispuesta a la epilepsia [23] A la vista de la heterogeneidad de Ratn DBA/2 [23] las lesiones descritas, es evidente que el tipo de lesin subyacente no es el Epilepsia vestibular Ratn El mouse [24] que condiciona la potencialidad para generar crisis epilpticas reflejas, sino que, ms bien, la condiciona la localiEPILEPSIAS REFLEJAS zacin precisa en una zona cortical sensible a la recepcin de SINTOMTICAS O LESIONALES estmulos especficos capaces de desencadenar el proceso de la Existe un modelo animal conocido desde hace mucho tiempo epileptognesis. A pesar de ello, existen lesiones con una capapara las epilepsias reflejas sintomticas. Es el utilizado en los cidad mayor para provocar reas corticales hiperexcitables. Enexperimentos clsicos de Clementi a finales de los aos veinte tre ellas, los trastornos del desarrollo cortical y las lesiones ceTabla III. Etiologas especficas de los 23 casos de epilepsia refleja sintomtica que pueden recabarse tras un anlisis de la literatura relevante desde 1967 hasta la actualidad (PubMed-Medline).

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rebrovasculares de localizacin cortical son las ms frecuentes y estas patologas subyacentes deberan investigarse siempre en cualquier caso de epilepsia refleja. EPILEPSIAS REFLEJAS DE BASE GENTICA Pero aunque el modelo de la epilepsia refleja lesional est apoyado por modelos animales y aceptablemente refrendado por la descripcin de casos clnicos en la literatura con una frecuencia creciente, tal y como acabamos de comprobar, lo cierto es que la mayora de las epilepsias reflejas no presentan una lesin estructural identificable a travs de los mtodos diagnsticos estndares. Incluso en estos casos, sigue siendo vlido el esquema fisiopatolgico propuesto, ya que suele ser posible identificar una zona epileptognica focal por tcnicas elctricas o de neuroimagen funcional. Se trata, por tanto, de zonas estructuralmente normales, pero funcionalmente anmalas. Intuitivamente, la alteracin funcional de estas reas corticales debe tener un origen gentico. En este sentido, tambin existen modelos animales de crisis reflejas naturales o inducidas en animales naturalmente predispuestos a padecerlas. En la tabla IV se muestran los modelos animales de este tipo conocidos [21-24]. El mandril fotosensible de la especie Papio papio es originario de la regin de Casamance (Senegal) y se descubri hace ms de 40 aos. Se trata de una especie de primate muy sensible a la estimulacin ftica intermitente a 20-30 Hz. En respuesta a este tipo de estmulo, el animal experimenta un mioclono reflejo facial, cervical y apendicular que a menudo culmina en una crisis generalizada tonicoclnica. Aunque se trata de un modelo animal que habitualmente se ha usado como equivalente a las EGI humanas, existen algunas diferencias fisiopatolgicas con stas. De hecho, los estudios con electroencefalograma (EEG) muestran un inicio focal de las descargas en el crtex frontorrolndico bilateral [25] y, por otro lado, los estudios de potenciales evocados visuales en estos animales han demostrado la existencia de una hiperexcitabilidad importante de la zona visual primaria en el lbulo occipital [26]. Ms adelante comentaremos ms en profundidad los mecanismos fisiopatolgicos subyacentes, pero lo comentado hasta ahora apoya la idea de que lo condicionado genticamente en este modelo animal es precisamente la hiperexcitabilidad de la zona cortical sensible a los estmulos visuales, que actuara como generadora de la actividad elctrica inicial que posteriormente se generalizara. Sin duda, el paradigma de las epilepsias humanas reflejas de base gentica es la respuesta fotoparoxstica (RFP), que podra interpretarse como el correlato en humanos de este modelo animal. En realidad, esto no es totalmente cierto pues el trmino RFP hace referencia a una respuesta electroencefalogrfica al estmulo visual intermitente, que aparece en el contexto de diversos tipos de epilepsia entre los que se incluyen EGI, pero tambin de epilepsias parciales idiopticas o de epilepsias sintomticas del tipo de las epilepsias mioclnicas progresivas. La RFP es, por tanto, un concepto neurofisiolgico que puede estar presente en personas sin crisis clnicas de epilepsia; de hecho, los estudios epidemiolgicos demuestran que alrededor de un 4% de los nios normales de ms de 6 aos y entre un 0,5 y un 5% de los adultos normales presentan RFP [27]. Es posible que para la expresividad clnica en forma de epilepsia fotosensible se precise la coexistencia del sustrato gentico y de un entorno ambiental. En este sentido, existen evidencias preliminares a

partir de una investigacin con modelos animales [28] y tambin a travs de la observacin de ejemplos puntuales en humanos de que la expresividad clnica puede desencadenarse tras la exposicin repetida al estmulo epileptognico en un fenmeno que ha dado en llamarse visual-priming phenomenon [29]. Los estudios disponibles en la actualidad apuntan a que la RFP positiva en padres es un determinante mayor del riesgo de la presencia de fotosensibilidad en sus descendientes de acuerdo con un patrn hereditario autosmico dominante con una penetrancia dependiente de la edad [30]. A pesar de ello, la RFP no ha podido, hasta el momento actual, relacionarse con un gen ni con un conjunto determinado de genes [31]. Algunos de los sustratos genticos de EGI demostrados se han relacionado con genes codificadores de subunidades de canales inicos (sodio, potasio, cloro y calcio) y de subunidades de receptores del cido -aminobutrico. Si tenemos en cuenta que la RFP est presente en ms del 30% del conjunto de pacientes con este tipo de epilepsias [32], es lgico pensar que si existe una relacin gentica entre la RFP y las EGI, deba asentarse en alguna de estas regiones genticas. Un gen candidato de especial inters podra ser el codificador de la subunidad 1A del canal del sodio (SCN1A), cuya mutacin es responsable de la epilepsia mioclnica grave de la infancia ya que estos pacientes muestran RFP en ms del 90% de los casos [33]. Otros genes candidatos para explicar la RFP son los relacionados con las epilepsias mioclnicas progresivas del tipo de la enfermedad de Unverricht-Lundborg (gen EPM1), de la enfermedad de Lafora (genes EPM2A y EPM2B) y de la ceroidolipofuccinosis. Sin embargo, no existen estudios que hayan testado la posibilidad de que alteraciones en estos genes estn relacionadas con la presencia de RFP. Un segundo modelo animal de inters para el estudio de las epilepsias reflejas humanas es el constituido por la rata genticamente predispuesta a la epilepsia (GEPR) y la cepa de ratn DBA/2. Las ratas GEPR son altamente sensibles a los estmulos audigenos, por lo que se consideran un modelo para este tipo de epilepsia refleja humana, pero tambin son ms susceptibles a estmulos qumicos y a la hipertermia [34]. Por su parte, el ratn DBA/2 es altamente sensible a estmulos auditivos intensos (90-120 db) [35]. En ambos casos, los estudios dirigidos a averiguar el sustrato neuroanatmico de este tipo de epilepsias han sugerido un origen subcortical de las crisis y, por tanto, podran representar un modelo tambin fisiopatolgicamente diferente de epilepsias reflejas [36]. En este sentido, un estudio recientemente publicado demuestra la existencia de cambios morfolgicos en los ncleos auditivos troncoenceflicos de alguno de estos modelos animales de epilepsia audigena [37]. En este modelo animal, el grupo de Ptacek identific hace unos aos un gen denominado MASS1. El anlisis de la estructura de la protena codificada por este gen revel que sta no se asemeja a ninguna otra protena conocida, particularmente a los canales inicos. Sin embargo, la protena contiene mltiples regiones que se asemejan a las de protenas que unen calcio, lo que sugiere una posible funcin en la regulacin del flujo de calcio en las neuronas [38]. Con posterioridad, mutaciones puntuales de este gen se han descrito como sustrato gentico subyacente a sndromes neurodegenerativos determinados, entre ellos significativamente el sndrome de Usher tipo IIC, y en una familia cuyos miembros presentaban crisis febriles y no febriles espontneas [39]. No se ha demostrado su presencia en epilepsias reflejas humanas.

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Tabla V. Epilepsias reflejas de posible sustrato gentico. Sustrato gentico Epilepsias reflejas de sustrato preferentemente gentico Epilepsia fotosensible Pura Crisis inducidas por patrones Crisis por ausencia de fijacin Epilepsia inducida por el pensamiento y la toma de decisiones Epilepsia inducida por las praxias Desconocido Desconocido Una familia descrita con una mutacin puntual en el gen codificante de la subunidad 4 del canal del calcio dependiente de voltaje (CACNB4; cys104phe) Desconocido Desconocido No disponible No disponible Desconocido Genes candidatos: genes codificadores de subunidades de canales inicos (sodio, potasio, cloro y calcio), de subunidades de receptores del cido -aminobutrico y genes EPM1, EPM2A y EPM2B Mandril sp. Papio papi Pollo cepa Fayoumi Modelo animal

Epilepsia inducida por estmulos somatosensoriales Epilepsia musicgena Epilepsias reflejas de posible sustrato gentico o lesional Epilepsia de la lectura Epilepsia audigena

No disponible No disponible

Desconocido Desconocido Una familia descrita con una mutacin puntual del gen LGI1 (C46R) en el contexto de una epilepsia del lbulo temporal autosmica dominante Desconocido Desconocido

No disponible Rata genticamente predispuesta a la epilepsia Ratn DBA/2 No disponible No disponible

Epilepsia inducida por estmulos propioceptivos Epilepsia inducida por el agua caliente

Otras epilepsias reflejas de base gentica Al margen de la RFP y de la epilepsia fotosensible, tambin se han descrito otros tipos de crisis reflejas humanas de origen gentico. Entre ellos, destacamos las crisis inducidas por estmulos cognitivos no verbales (epilepsia inducida por las praxias) que aparecen en el contexto de EGI. Estos enfermos presentan un fenotipo caracterizado por crisis tonicoclnicas generalizadas precedidas por mioclonas con o sin ausencias y crisis de ausencia. Adems, estos enfermos suelen presentar RFP en un 32% de los casos [40]. En una familia alemana descrita por Escayg et al en el ao 2000 se encontr un sustrato gentico identificable [41]. Se trataba de una familia en la que dos miembros, padre e hijo, desarrollaron un sndrome epilptico atpico pero similar entre ambos caracterizado por ausencias juveniles atpicas, crisis tonicoclnicas generalizadas ocasionales y, en ambos casos, crisis precipitadas por la prctica de juegos de estrategia complejos (crisis inducidas por las praxias). El anlisis gentico mostr una mutacin puntual en el gen codificante de la subunidad 4 del canal del calcio dependiente de voltaje (cys104phe). Es el nico caso que conocemos de epilepsia inducida por las praxias en la que se ha demostrado la existencia de una mutacin puntual en un gen codificador de un canal inico, aunque la existencia de un patrn hereditario en algunas de estas epilepsias es un hecho conocido desde antao [42]. Un tipo infrecuente de epilepsia clasificada dentro del grupo de las epilepsias parciales idiopticas es la epilepsia del lbulo temporal autosmica dominante, en la que la prevalencia de cri-

sis reflejas es alta, sobre todo crisis audigenas, crisis provocadas por la respuesta a una llamada telefnica y crisis inducidas por el habla [43]. Recientemente este tipo de epilepsia se ha relacionado con mutaciones puntuales del gen LGI1 [44], un gen relacionado con el control de la progresin de tumores gliales y no con la codificacin de canales inicos, como es lo habitual en otros tipos de epilepsias idiopticas en las que se ha demostrado sustrato gentico. Tambin la epilepsia primaria de la lectura es un sndrome con un componente gentico importante. En la serie de Wolf, en 1992, de los 69 pacientes diagnosticados con este tipo de epilepsia, 28 (41%) tenan una historia familiar de crisis epilpticas y algunos miembros asintomticos de estas familias presentaban actividad en registros EEG de punta-onda generalizada [45]. Se ha propuesto un patrn hereditario autosmico con penetrancia incompleta para este tipo de epilepsia refleja [42]. Algunos casos de epilepsia primaria de la lectura han mostrado solapamiento con otros tipos de epilepsias reflejas idiopticas. As, Rowan comunic una familia en la que coexistan miembros con epilepsia primaria de la lectura, epilepsia fotosensible (respuestas fotoparoxsticas y crisis inducidas por la televisin) y convulsiones febriles [46]. Otros tipos de epilepsias reflejas que siguen un patrn hereditario similar son las epilepsias con crisis inducidas por el pensamiento y la toma de decisiones (epilepsia aritmtica, epilepsia del jugador de ajedrez, epilepsia del cubo de Rubick o epilepsia mecanogrfica), algunos tipos de epilepsia inducida por estmu-

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los bucales, como la epilepsia refleja al cepillado de dientes [47], la epilepsia musicgena y la epilepsia inducida por el agua caliente. Sin embargo, al margen de los casos puntuales sealados de epilepsia inducida por las praxias y de epilepsia del lbulo temporal autosmica dominante, relacionados respectivamente con mutaciones en los genes CACNB4 y LGI1, en ninguno de los dems tipos de epilepsia refleja cuya presentacin familiar sugiere un origen gentico se ha conseguido demostrar hasta el momento cul es el sustrato. Es previsible que en los prximos aos vayan apareciendo descubrimientos en este sentido. En la tabla V se resume lo actualmente conocido de las epilepsias reflejas para las que se supone un origen gentico. Esta tabla proporciona la base de una tercera clasificacin de las crisis reflejas, la clasificacin gentica, que, unida a las clasificaciones topogrfica y lesional, debe constituir la base para el diagnstico futuro de cualquier tipo de epilepsia con crisis reflejas. FISIOPATOLOGA DE LAS EPILEPSIAS REFLEJAS La figura reproduce el esquema fisiopatolgico bsico de las epilepsias reflejas. Hay una revisin completa y reciente de los mecanismos de epileptognesis refleja publicada por Ferlazzo Figura. Esquema general del sustrato fisiopatolgico de la epilepsia refleja: a) Respuesta coret al que podemos considerar de referencia [48]. tical normal a un estmulo fisiolgico; b) Respuesta anmala en la epilepsia refleja. El modelo animal de epilepsia refleja ms ampliamente estudiado desde el punto de vista fisiopatolgico sual en estos pacientes es, bsicamente, normal pero existe una es el de la epilepsia fotosensible del mandril de la especie P. respuesta anormal a los mecanismos de percepcin de los conpapio como ya se ha comentado. En este modelo, se han recogi- trastes debida a una hiperexcitabilidad cortical [53]. Se desconodo evidencias experimentales de la existencia de una hiperexci- ce la base neuroqumica de esta hiperexcitabilidad. Existen evitabilidad intrnseca de la zona visual primaria a travs de estu- dencias indirectas de que podra explicarse por una reduccin de dios de potenciales evocados visuales [26], pero tambin de la la transmisin gabrgica a ese nivel, como ocurre en modelos existencia de un papel fundamental en la epileptognesis de las animales en los que la percepcin de los contrastes se suprime vas visuales corticocorticales, ya que la reseccin de ambos l- tras la aplicacin local de bicuculina. bulos occipitales origina una supresin completa de las descarPor otro lado, los modelos animales de epilepsia audigena gas epilpticas. En este sentido, los trabajos de Artieda y Obeso (GEPR y DBA/2) sugieren la existencia de un componente subsobre pacientes con mioclono reflejo a la estimulacin ftica cortical en la gnesis de las crisis. En este sentido, existen tipos [49] demostraron que, en estos pacientes, el estmulo ftico in- de fenmenos paroxsticos reflejos en humanos del tipo de la termitente origina una respuesta occipital que puede calificarse coreoatetosis paroxstica cinesignica cuya naturaleza epilptide normal y, entre 7 y 10 ms ms tarde, una actividad anormal ca es controvertida pero en los que se ha demostrado una hioriginada en el crtex frontal, responsable del mioclono, lo que perperfusin ictal talmica [54]. Incluso en tipos de epilepsia atestigua nuevamente la importancia de las vas corticocortica- refleja de origen ciertamente cortical, como es el caso de la epiles entre la zona visual primaria y el crtex motor. En otras pa- lepsia primaria de la lectura, existen estudios de resonancia labras, la zona desencadenante es el rea visual primaria, a nivel magntica funcional en los que se ha demostrado tambin hipeoccipital, pero la generacin de las crisis exige un fenmeno de rexcitabilidad simultnea subcortical [55]. amplificacin vehiculizado por las vas corticocorticales que conectan dicha zona con el rea motora. Estudios de neuroimagen funcional [50] as como de magnetoencefalografa [51] han CONCLUSIONES confirmado la existencia de zonas de hiperexcitabilidad cortical Todas las crisis reflejas se originan segn un esquema fisiopatoy tambin en las vas corticocorticales descritas en pacientes lgico bsico comn que se representa en la figura. Resultan con epilepsia fotosensible [52]. elementos imprescindibles para su gnesis la existencia de una La epilepsia refleja inducida por los patrones visuales, por su zona neuronal hiperexcitable localizada en un rea cortical o, parte, se ha convertido en otra fuente de informacin valiosa con menor frecuencia, subcortical con funcin de recepcin o sobre la fisiopatologa de las epilepsias reflejas. El sistema vi- integracin sensitiva y unas vas de conexin que, en ocasiones,

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tambin son funcionalmente anmalas con reas eferentes de la corteza. La hiperexcitabilidad neuronal puede venir condicionada genticamente o bien ser el resultado del asiento de lesiones estructurales focales. Entre estas ltimas, las de mayor potencial epileptognico reflejo son los denominados trastornos del desarrollo cortical. Sin embargo, el condicionante mayor de la expresin clnica es la topografa lesional y no el tipo de lesin subyacente. La comprensin y la sistematizacin del sustrato gentico es an muy limitada; slo existen evidencias puntuales en determinados tipos de epilepsia refleja. Es de suponer que, en los prximos aos, nuestro conocimiento de estos aspectos va a crecer exponencialmente. En el futuro, el diagnstico de cualquier tipo de crisis refleja, por tanto, exigir su clasificacin en un triple eje diagnstico: topogrfico, condicionado por la localizacin del rea cor-

tical hiperexcitable y por la especificidad del estmulo desencadenante; lesional, investigado a travs de pruebas de imagen; y gentico, en aquellos casos en los que se intuya una agregacin familiar o en los que la investigacin de lesiones subyacentes haya sido infructuosa. ADENDA Durante el proceso de edicin de este manuscrito se public un artculo [56] en el que se describan cinco casos de epilepsia inducida por el agua caliente con sustrato lesional. En concreto, se trataba de casos relacionados con la esclerosis hipocampal, la displasia cortical y la lesin qustica en el lbulo temporal. Estos casos refuerzan el potencial de gnesis de crisis epilpticas reflejas de los trastornos del desarrollo cortical ya conocido y amplan el nmero an exiguo de epilepsias reflejas sintomticas.

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AVANCES EN EL CONOCIMIENTO DE LA ETIOLOGA Y LA FISIOPATOLOGA DE LAS EPILEPSIAS REFLEJAS Resumen. Objetivo. En los ltimos aos nuestro conocimiento de la fisiopatologa y la etiologa de las crisis y epilepsias reflejas ha avanzado sustancialmente gracias a las aportaciones de las modernas tcnicas de neuroimagen funcional y neurofisiologa, as como de las investigaciones en biologa molecular. El objetivo de nuestra revisin es realizar una sntesis e integracin de estas aportaciones, dibujando el estado actual de nuestros conocimientos en este tema. Desarrollo. El esquema fisiopatolgico bsico es comn para todos los tipos de epilepsias reflejas y se basa en la existencia de un rea neuronal hiperexcitable, cortical o subcortical, capaz de responder de forma exagerada a un estmulo fisiolgico. Esta hiperexcitabilidad focal puede derivar de un sustrato gentico predisponente (epilepsia refleja idioptica) o de una lesin cortical focal (epilepsia refleja lesional). Se han descrito algunos sustratos genticos en familias aisladas y hay muchos genes candidatos, pero nuestro conocimiento de la base gentica es an insuficiente. La etiologa lesional es muy heterognea, pero los trastornos del desarrollo cortical son las lesiones con mayor capacidad epileptognica refleja. La expresin clnica est condicionada por la topografa lesional y no por el tipo de lesin subyacente. Conclusin. La caracterizacin de las crisis y los sndromes epilpticos reflejos en el futuro debe incluir un diagnstico en tres ejes: topogrfico, lesional y gentico. [REV NEUROL 2006; 43: 745-52] Palabras clave. Crisis reflejas. Epilepsia refleja. Etiologa. Fisiopatologa. Gentica. Neurofisiologa. Neuroimagen funcional.

AVANOS NO CONHECIMENTO DA ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA DAS EPILEPSIAS REFLEXAS Resumo. Objectivo. Nos ltimos anos, graas ao contributo das modernas tcnicas de neuroimagiologia funcional, neurofisiologia e biologia molecular, verificaram-se importantes progressos no estudo da etiologia e fisiopatologia das epilepsias reflexas. O objectivo da nossa reviso efectuar uma sntese e uma sistematizao do potencial destes recentes auxiliares de estudo e diagnstico das epilepsias reflexas, luz dos conhecimentos actuais. Desenvolvimento. A fisiopatologia subjacente idntica nas vrias formas de epilepsia reflexa, onde a existncia focal de tecido neuronal hiperexcitvel, a nvel cortical ou subcortical, desenvolve uma hiperactividade a estmulos fisiolgicos. Esta hiperexcitabilidade focal pode ter um substrato gentico predisponente (epilepsia reflexa idioptica) ou ser secundria a uma leso cortical focal (epilepsia reflexa secundria). Descreveram-se alguns factores de risco genticos em determinadas famlias, existindo na actualidade muitos potenciais genes candidatos, no sendo ainda possvel estabelecer um perfil gentico de risco. De entre as vrias etiologias secundrias descritas, as alteraes do normal desenvolvimento cortical parecem ser as mais associadas epileptognese reflexa. A expresso clnica est condicionada pela topografia e no pelo tipo de leso subjacente. Concluso. A caracterizao das crises e das sndromes epilpticas reflexas no futuro devero incluir um diagnstico sob trs eixos: topogrfico, etiolgico e gentico. [REV NEUROL 2006; 43: 745-52] Palavras chave. Crises reflexas. Epilepsia reflexa. Etiologia. Fisiopatologia. Gentica. Neurofisiologia. Neuroimagem funcional.

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