Revistajbm Julho Agosto 2012

Julho/Agosto 2012 Volume 100 Nmero 3
Tratamento da brilao atrial
A razo do uso do rtPA na tromblise do AVE isqumico Microbiota intestinal
Diarreia aguda Doena do reuxo gastroesofgico
Tuberculose Endometriose da bexiga
ISSN 0047-2077
Prof. Ismar Chaves da Silveira

Editor: Jos Maria de Sousa e Melo In memoriam Gerente Geral: Daila B. Melo Gerncia Executiva: Lcia M.a S. Andrade Assistente: Thereza C. Jouan Al Redao Editor Cientfico: Dr. Jos Galvo-Alves Redator-Chefe: Dr. Almir L. da Fonseca Coordenao Editorial: Sheila Guedes Revisor-Chefe: Waldyr dos Santos Dias Revisores: Joel Vasconcellos Sueli B. dos Santos Contato Mdico: Jorge de Moura Bastos Assistente: Julliana P. Rodrigues Trfego e Logstica: Manasss S. Pinto Programao Visual Edson de Oliveira Vilar Editorao Eletrnica Valter Batista dos Santos Sonia R. Vianna e Silva Publicidade Executivo de Contas (RJ): Silvio F. Faria Assistente: Carolina S. de Jesus Gerente (SP): Rodrigo Faccas Executiva de Contas: Anna Maria Caldeira Assistente: Sirlei T.S. de Lima Secretria: M.a das Graas Santos Jornal Brasileiro de Medicina uma revista mdico-cientfica bimestralmente enviada a mais de 25.000 mdicos com clnica ativa em todo o territrio nacional. JBM NO ACEITA EM HIPTESE ALGUMA MATRIA PAGA EM SEU ESPAO EDITORIAL. Editora de Publicaes Cientficas Ltda. Rio de Janeiro: Av. das Amricas, 1.155 Salas 1401 a 1404 Barra da Tijuca Tels.: 2492-1856 e 24932694 Fax: 2492-1279 CEP 22631-000 Inscrio: 81.413.177 CNPJ 33.897.679/0001-12 E-mail: redacao.jbm@epuc.com.br So Paulo: Rua Dr. Diogo de Faria, 495 Vila Clementino Tel./Fax: 5549-2982 CEP 04037-001 Inscrio 108.704.425.112 CNPJ 33.897.679/0002-01 E-mail: publicidade.sp@epuc.com.br Nmero avulso: R$ 30,00 Registrado na Base de Dados Lilacs, organizada pela Bireme (ex-Index Medicus Latino Americano) Periodicidade: Bimestral Impresso: Grfica Trena Distribuio: Door to Door e Diremadi Representante no Mxico: Intersistemas S.A. de C.V. - Mxico JBM reserva-se todos os direitos, inclusive os de traduo, em todos os pases signatrios da Conveno Pan-Americana e da Conveno Internacional sobre Direitos Autorais. Os trabalhos publicados tero seus direitos autorais resguardados pela EPUC que, em qualquer situao, agir como detentora dos mesmos. Publicaes do Grupo:
rofessor Ismar Chaves da Silveira era filho de farmacutico de uma ex-pequena e pacata cidade do interior paulista, Jaboticabal, hoje centro avanado de pesquisas mdicas. As farmcias naquela poca, em plena dcada de 20, congregavam o que havia de mais culto nas cidades do interior. Aluno brilhante, bacharelou-se em 1938 e, no ginsio da mesma cidade, ainda menino, j dava aulas particulares de qumica aos colegas. Nos idos da dcada de 40, transferiu-se para o Rio de Janeiro, onde, na saudosa Faculdade Nacional de Medicina, diplomou-se em Medicina em 1949. Nossa amizade se inicia quando de sua chegada ao Servio de Pneumologia da Policlnica Geral do Rio de Janeiro, ento chefiado pelo nosso mestre maior, Professor Aloysio de Paula. No JBM Jornal Brasileiro de Medicina ocupou a presidncia do Conselho Cientfico durante dcadas, tendo, a cada edio, emitido opinies e conhecimentos, atravs de seus memorveis editoriais. Enquanto seus neurnios o permitiram, vtima de doena crnica, publicou centenas de verbetes nesta tradicional revista e lanou O Pulmo na Prtica Mdica, livro mais difundido no ensino da especialidade, publicado pela EPUC, editora responsvel pelo JBM. Tornou-se professor titular de Pneumologia da UERJ, sucedendo ao nosso mestre comum, Professor Aloysio de Paula, sendo candidato nico. Seu brilho potencial e j com numerosos ttulos criaram tal situao. Otvio Ribeiro Ratto, fundador da Escola Paulista de Medicina e seu primeiro titular de Pneumologia, como membro de sua banca examinadora, aps assistir a sua prova prtica, disse para que os presentes todos ouvissem: Foi o mais perfeito exame clnico que assisti como professor em toda a minha carreira. Num painel de astros que compunham o corpo clnico da Policlnica Geral do Rio de Janeiro, como Professor Aloysio de Paula, Fernando Carneiro, Fernando Paulino, Walter Benevides, Nelson Libanio, Paulo Pernambuco, Eudorico Rocha Junior, Domingos Junqueira de Moraes, Nelson Vidal, Raul Scheidelmantel, Julio Mrio Guimares, Amado Pedro Caminha, Ismar Chaves da Silveira ainda aparecia como professor de primeira grandeza. Certamente, caso alguma revista se disponha a publicar esta manifestao de saudade, alguns leitores ho de dizer: necrolgico curto, omisso e meio desordenado. A esses eu direi: Qual de vocs, num concurso de docncia, aplaudiu sua aprovao, deixando o segundo lugar para mim? Qual de vocs o amou mais que eu?
Professor Affonso Berardinelli Tarantino

Membro titular da Academia Nacional de Medicina.
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editorial
3
issn 0047-2077
sumrio
3 7 19 30 41 67 39 51 53 59 72 74
Prof. Ismar Chaves da Silveira

Prof. Affonso Berardinelli Tarantino
editorial artigos
Conselho Cientfico
Presidente
Jos Galvo-Alves
Tratamento da fibrilao atrial O estado da arte

Drs. Eduardo B. Saad, Luiz Antnio Incio Jr., Charles Slater e Luiz Eduardo Camanho
Membros Honorrios Amaury Coutinho (PE) Affonso Berardinelli Tarantino (RJ) Clementino Fraga Filho (RJ) Mrio Barreto Corra Lima (RJ) Renato Dani (MG) Membros Titulares
A razo do uso do rtPA na tromblise do AVE isqumico

Dr. Victor Massena
Microbiota intestinal Sua importncia e funo

Drs. Claudio Fiocchi e Heitor Siffert Pereira de Souza
Bahia Zilton A. Andrade Luis Guilherme Lyra Braslia Columbano Junqueira Neto Esprito Santo Carlos Sandoval Gois Celmo Celeno Porto
Diarreia aguda
Drs. Antnio Carlos Moraes e Fernando M. M. Castro
Doena do refluxo gastroesofgico

Dr. Jos Galvo-Alves
Atualidades mdicas
Dra. Andra F. Mendes
sees
Minas Gerais Julio Chebli Paran Miguel Riella Sergio Bizinelli Pernambuco Jos Roberto de Almeida Rio de Janeiro Aderbal Sabr Azor Jos de Lima Evandro Tinoco Fbio Cuiabano Gilberto Perez Cardoso Jorge Alberto Costa e Silva Jos Manoel Jansen Marta C. Galvo Mauro Geller Henrique Sergio Moraes Coelho Glaciomar Machado So Paulo Capital Adib Jatene Flair Jos Carrilho Jos Eduardo Souza Jos Osmar Medina Pestana Nestor Schor Sender Miszputen Botucatu Oswaldo Melo da Rocha
Panorama internacional
Dra. Andra F. Mendes
Tuberculose
Diagnstico laboratorial
Dr. Helio Magarinos Torres Filho
Relato de caso
Tumor secretor de catecolamina negativo para cintilografia com 123Iodo-MIBG

Drs. Alan Yazaldy Chambi Cotrado, Maria Fernanda Rezende, Bernardo Sanches L. Vianna, Rodrigo Rodrigues Batista, Marcos F. H. Cavalcanti, Marcelo Csar G. Carneiro, Jader Cunha de Azevedo, Renata Christian Martins Felix, Nilton Lavatori Correa, Evandro Tinoco Mesquita, Marcus Vinicius J. Santos, Claudio Tinoco Mesquita e Jos Galvo-Alves
Imagem e diagnstico
Coordenao: Dra. Marta Carvalho Galvo
Endometriose da bexiga
Drs. Marta Carvalho Galvo, Carolina Souza Nogueira, Edson Balieiro Junior e Guilherme Tabet
Noticirio
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VOL. 100 No 3
O estado da arte
Tratamento da fibrilao atrial

O estado da arte
Eduardo B. Saad Luiz Antnio Incio Jr. Charles Slater Luiz Eduardo Camanho
Do Servio de Eletrofisiologia e Estimulao Cardaca Artificial Centro de Fibrilao Atrial do Hospital Pr-Cardaco Rio de Janeiro.
Resumo
A fibrilao atrial (FA) a arritmia carda ca mais comumente encontrada na prtica clnica, por vezes associada a cardiopatias estruturais, porm muitas vezes ocorrendo em coraes estruturalmente normais. Nos ltimos 10 anos, avanos significativos no entendimento de sua fisiopatologia levaram possibilidade de tratamentos intervencionistas visando eliminao da arritmia, reduo dos sintomas e, principalmente, do risco tromboemblico associado. Destes, destacam-se o uso de novos anticoagulantes de mais fcil manejo clnico, a ablao por cateter e a ocluso percutnea do apndice atrial esquerdo.
Summary
Atrial fibrillation (AF) is the most common cardiac arrhythmia in clinical practice, commonly associated with structural heart disease but many times occurring in completely normal hearts. In the past 10 years, significant advances in the understanding of its pathophysiology lead to new interventional treatment options aimed at arrhythmia elimination, symptom reduction and, mostly, reduction on the associated thromboembolic risk. Among them, use of new anticoagulants that are easier to manage, catheter ablation and percutaneous occlusion of the left atrial appendage are the most relevant.
Introduo
A fibrilao atrial (FA) a arritmia mais comum na prtica clnica. Portanto, o seu conhecimento e manejo adequados so fundamentais, pelo importante impacto que esta arritmia pode acarretar. Neste artigo sero apresentados aspectos epidemiolgicos, propeduticos e teraputicos desta entidade.
Definio
A FA uma arritmia supraventricular que se caracteriza pela perda da capacidade de contrao atrial (perda da sstole atrial). Ao eletrocardiograma manifesta-se pela ausncia de onda P, irregularidade do intervalo RR e ondulao da linha de base. O ndulo atrioventricular (NAV) no participa do circuito e, desta forma, serve apenas como um modulador da resposta ventricular. Em funo das caracteJBM
rsticas eletrofisiolgicas do NAV podemos encontrar FA com baixa resposta ventricular (FC mdia abaixo de 60bpm), FA com resposta ventricular controlada (FC entre 60 e 100bpm) e FA com elevada resposta ventricular (FC acima de 100bpm). Quando encontramos FA com RR regular, o principal diagnstico eletrocardiogrfico bloqueio atrioventricular (BAV) total associado, devendo-se lembrar tambm da possibilidade de taquicardia juncional. Vale ressaltar que no raramente o flutter atrial e a taquicardia atrial podem ocorrer no mesmo paciente. O diagnstico eletrocardiogrfico destas condies deve ser confirmado nas derivaes do plano inferior (D2, D3 e aVF).
Unitermos: Fibrilao
atrial; tratamento; anticoagulantes; ablao; tromboembolismo.
Keywords: Atrial fibrillation; treatment; anticoagulation; catheter ablation; thromboembolism.
Classificao
A classificao atual da FA : inicial, paroxstica, persistente e permanente (ou crnica).
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cardiologia

O estado da arte
Fibrilao atrial uma arritmia supraventricular que se caracteriza pela perda da capacidade de contrao atrial. Ao eletrocardiograma manifesta-se pela ausncia de onda P, irregularidade do intervalo RR e ondulao da linha de base.
A forma inicial refere-se documentao do primeiro episdio de FA ou ao diagnstico de novos episdios. A forma paroxstica definida como episdios recorrentes ( 2) com durao inferior a sete dias e reverso espontnea. Surtos de FA com durao 48 horas que so revertidos com cardioverso qumica ou eltrica tambm devem ser classificados como paroxsticos. A forma persistente aquela que dura mais de sete dias, ou quando se decide realizar cardioverso (qumica ou eltrica) da FA com durao 48 horas, porm ainda dentro dos sete dias iniciais. A FA com durao superior a um ano denominada persistente de longa durao. A forma permanente refere-se FA em que as tentativas de reverso falharam ou quando se opta apenas por controlar a resposta ventricular. Esta definio baseia-se fundamentalmente na deciso mdica (1, 2).
em pessoas acima dos 40 anos, uma a cada quatro ir desenvolver a arritmia ao longo da vida. A FA a quinta maior causa de internao no sistema nico de sade (SUS).
Apresentao clnica
A FA manifesta-se clinicamente de vrias maneiras. Os principais sintomas relacionados seriam crises de palpitao com graus variveis de repercusso hemodinmica, fenmenos tromboemblicos e pode at mesmo ser assintomtica. No raramente, o paciente apresenta episdios sintomticos e assintomticos, e a primeira manifestao clnica pode ser um evento emblico ou a exacerbao de uma IC. Outros sintomas relacionados seriam dispneia, precordialgia, cansao aos esforos, pr-sncope ou sncope. Em portadores de estenose mitral ou cardiomiopatia hipertrfica, o surgimento de uma FA pode apresentar-se como edema agudo de pulmo. Vale a pena ressaltar que a FA pode levar a um quadro de taquicardiomiopatia (disfuno ventricular reversvel e induzida pela resposta ventricular cronicamente elevada).
Epidemiologia
A incidncia da FA aumenta significativamente com o avanar da idade, tornando-se mais evidente com o envelhecimento. Presente em 1% da populao geral, atinge 10% dos octogenrios (3). Apesar de frequentemente associada a outras doenas cardacas, como a doena arterial coronria, as valvulopatias e outras cardiopatias em sentido amplo, a FA comumente acomete coraes estruturalmente normais, podendo esta forma de FA idioptica representar 20%-30% dos pacientes. A simples presena de FA, como fator independente, aumenta a mortalidade em at duas vezes. Alm disto, o risco de fenmenos tromboemblicos um dos fatores mais importantes quando se considera o tratamento desta arritmia. Um a cada seis AVCs ocorre em pacientes com FA, gerando um risco anual em torno de 7% por ano, o que representa um aumento de at sete vezes em relao ao risco da populao em geral. Em pacientes com doena valvar reumtica o risco aumenta em at 17 vezes. Cerca de 2,5 milhes de americanos apresentam o problema, responsvel por um tero das hospitalizaes por distrbios do ritmo cardaco. Estima-se, porm, que em 2050 a prevalncia dobre, atingindo 5 milhes de pessoas nos EUA, caracterizando uma nova epidemia. Estudos recentes mostram que,
Estratificao de risco
O escore mais simples e amplamente utilizado na estratificao de risco de eventos tromboemblicos (4) o CHADS2, desenvolvido pelos investigadores do estudo Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) (5), no qual os pacientes so classificados como de alto, moderado ou baixo risco. Os seguintes fatores de risco recebem um ponto: idade > 75 anos, hipertenso arterial sistmica, diabetes e insuficincia cardaca. A histria de AVC ou ataque isqumico transitrio (fenmeno tromboemblico) recebe dois pontos. H uma relao progressiva e linear entre o aumento da pontuao do escore e o aumento do risco tromboemblico. O CHADS2 amplamente utilizado, tanto pela sua importncia quanto pela sua simplicidade. Com base neste escore, a diretriz brasileira de fibrilao atrial define os pacientes que devem receber terapia anticoagulante ou antiplaquetria. Duas importantes revises sistemticas identificaram novos critrios de risco para tromboembolismo. Embora seja claro que pacientes com FA e idade 75 anos apresentem aumento significativo do risco de AVC, sabe-se que este risco j comea a se elevar a partir dos 65 anos
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Pontos-chave:
> A incidncia da FA aumenta significativamente com o avanar da idade, tornando-se mais evidente com o envelhecimento; > Est presente em 1% da populao geral, atingindo 10% dos octogenrios.
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e, da mesma forma, a eficcia dos antiagregantes plaquetrios nesta faixa etria reduzida. Assim, o benefcio absoluto com o uso da warfarina aumenta com o avanar da idade. Com base nestes achados, originou-se uma nova abordagem para a estratificao (6), que prev com maior exatido o risco de fenmeno tromboemblico, definido como CHA2DS2-VASc, reclassificando, desta forma, os critrios previamente reconhecidos. Vale ressaltar que alguns critrios que anteriormente apresentavam menor validao passaram a ser includos nos fatores de risco clinicamente relevantes no maiores. So eles: sexo feminino, idade entre 65-74 anos e doena vascular (especificamente, infarto do miocrdio, placa ateromatosa artica complexa e doena arterial perifrica). Pode-se notar que o risco cumulativo, e a presena de dois pontos j suficiente para se requerer anticoagulao com warfarina. A existncia de apenas um ponto permite a utilizao de AAS ou warfarina, porm com favorecimento utilizao de antagonistas da vitamina K. A deciso de anticoagulao nesta populao independe do tipo de apresentao da arritmia. Em presena de fatores de risco, os pacientes com FA paroxstica devem ser conduzidos da mesma forma que aqueles com as formas persistente ou permanente. O escore CHADS2 deve ser sempre utilizado como uma forma inicial de avaliao de risco tromboemblico, particularmente adequado para a ateno primria de mdicos no especialistas. Em pacientes com pontuao de CHADS2 2 inquestionvel a terapia crnica com
warfarina, recomendada para se alcanar um INR entre 2 e 3. No entanto, em pacientes com pontuao CHADS2 de 0 a 1 est indicada uma avaliao de risco mais detalhada, devendo-se incorporar outros fatores de risco abordagem. A avaliao de risco de sangramento, por sua vez, deve fazer parte da abordagem inicial, antes de se comear a anticoagulao. Apesar de a anticoagulao de pacientes idosos com FA ser cada vez mais frequente, houve uma reduo da incidncia de hemorragia intracerebral, com taxas de aproximadamente 0,1% e 0,6% nos relatos mais recentes. Este achado pode refletir um maior cuidado na regulao da dose do anticoagulante ou um melhor controle da hipertenso arterial. A taxa de hemorragia cerebral tem sua incidncia aumentada com valores de INR entre 3,5 e 4. Por outro lado, no h qualquer incremento do risco de sangramento com INR entre 2 e 3, em comparao com valores mais baixos. Vrios escores foram validados para a avaliao do risco de sangramento em pacientes anticoagulados. O mais utilizado atualmente o escore HAS-BLED (7) (Tabela 1), que inclui nove fatores de risco para sangramento em pacientes utilizando warfarina. Cada fator soma um ponto e, na soma final, um escore maior ou igual a 3 indica aumento do risco de sangramento em um ano sob anticoagulao. Tais pacientes no apresentam contraindicao formal anticoagulao. Entretanto, se forem submetidos a esta teraputica deve haver maior precauo e uma avaliao mais frequente. Considera-se que o risco aumentado de sangramento com anticoagulante semelhante
TABELA 1: HAS-BLED escore de pontos para avaliao do risco de sangramento em pacientes sob anticoagulao
H A S B L E D Fatores de risco Hipertenso [Hypertension]: PA sistlica > 160mmHg Funo renal ou heptica anormal [Abnormal] Ponto(s) 1 1 cada um
AVC [Stroke] 1 Histria de sangramento [Bleeding] significativo INR lbeis [Labile] na faixa teraputica < 60% Idade avanada [Elderly], > 65 anos Frmacos [Drugs] antiplaquetrios ou consumo de lcool 1 1 1 1 cada um
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ao com uso de aspirina, especialmente em idosos. Este escore, entretanto, no foi validado para o uso dos novos anticoagulantes.
Preveno de fenmenos tromboemblicos

Como exposto anteriormente, o principal temor nesta populao a possibilidade de um fenmeno tromboemblico. Inmeros ensaios clnicos tm demonstrado de forma contundente a importncia da terapia antitrombtica nesta populao. No incio desta dcada, Hart et al. (8) publicaram uma meta-anlise de 29 ensaios clnicos randomizados, que testaram a eficcia e a segurana de agentes antitrombticos (incluindo a warfarina) em pacientes com FA no valvar. Entre seis ensaios que compararam exclusivamente a warfarina com placebo ou controle, o uso do anticoagulante reduziu o risco relativo de AVC em 64%. Quando analisado o AVC isqumico isoladamente, a reduo do risco relativo foi de 67% e a da mortalidade total, de 26%. Desta forma, fica clara a importncia da terapia anticoagulante nesta populao. O AAS era amplamente utilizado no passado como profilaxia de tromboembolismo. No entanto, as diretrizes atuais indicam o AAS apenas para pacientes com FA no valvar, de baixo risco e/ou com contraindicao formal ao uso de anticoagulantes. A utilizao de dupla antiagregao j foi testada no estudo ACTIVE W (9), que comparou dois grupos: warfarina e AAS associado ao clopidogrel. Esse estudo foi interrompido precocemente, pela clara superioridade da warfarina em relao ao outro grupo (dupla antiagregao). O objetivo da anticoagulao prevenir fenmenos emblicos sem aumentar significativamente as taxas de complicaes hemorrgicas. Para tal, considera-se que o INR deve se manter entre 2 e 3. Os principais preditores de hemorragia maior seriam idade avanada e intensidade da anticoagulao. Recentemente foram aprovados novos anticoagulantes, basicamente com dois principais mecanismos de ao: inibidores diretos da trombina e inibidores diretos do fator Xa (Grfico). A dabigatrana um inibidor direto da trombina com meia-vida de at 17 horas e mais de 80% de excreo renal. O estudo
Pontos-chave:
> O objetivo da anticoagulao prevenir fenmenos emblicos sem aumentar significativamente as taxas de complicaes hemorrgicas; > A dabigatrana um inibidor direto da trombina com meia-vida de at 17 horas e mais de 80% de excreo renal; > A rivaroxabana um inibidor direto do fator Xa, com meia-vida de cinco a nove horas em pacientes jovens e de 11 a 13 horas em idosos.
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RE-LY (10) foi um ensaio de no inferioridade em que pacientes com FA no valvar foram randomizados em trs grupos: dabigatrana 110mg (duas vezes ao dia), dabigatrana 150mg (duas vezes ao dia) e warfarina (INR: 2 e 3). A dosagem de 150mg demonstrou superioridade em relao warfarina quanto ocorrncia de AVC ou embolismo sistmico. A dosagem de 110mg foi similar da warfarina na preveno de tromboembolismo. Observou-se maior ocorrncia de infarto do miocrdio no grupo da dabigatrana em relao ao da warfarina, porm sem significncia estatstica. A ocorrncia de sangramento maior foi significativamente mais baixa no grupo da dabigatrana 110mg, em comparao warfarina, e similar no grupo da dosagem de 150mg. Dentre os efeitos colaterais da droga, o mais prevalente a dispepsia. Os resultados do estudo RE-LY foram o que levou a FDA a aprovar as dosagens de 150mg duas vezes ao dia para preveno de tromboembolismo (como opo warfarina) e de 75mg duas vezes ao dia em pacientes com disfuno renal. A droga no deve ser utilizada em pacientes com clearance de creatinina < 30ml/min. A rivaroxabana um inibidor direto do fator Xa, com meia-vida de cinco a nove horas em pacientes jovens e de 11 a 13 horas em idosos. Aproximadamente dois teros da droga tm eliminao heptica e o restante, renal. O estudo ROCKET AF (11) comparou 20mg/ dia com warfarina (INR: 2-3) e demonstrou a no inferioridade da rivaroxabana em relao a ela. Anlises subsequentes quanto segurana indicaram que a rivaroxabana superior warfarina. Com base nos achados desse estudo, a droga foi aprovada para preveno de tromboembolismo em portadores de FA, na dosagem de 20mg/dia. Em funo de seu perfil, ela pode ser utilizada na dosagem de 15mg/dia em pacientes com disfuno renal ( clearance de creatinina: 15-29ml/min). contraindicao absoluta em pacientes com clearance de creatinina < 15ml/min. A apixabana tambm um inibidor direto do fator Xa. Aproximadamente 75% da droga so excretados via fecal e 25%, via renal. O ensaio ARISTOTLE (12) foi um estudo duplo-cego de no inferioridade, que comparou 5mg de apixabana (ou 2,5mg em pacientes selecionados) com warfarina (INR 2-3) em 18.201 pacientes. A droga foi similar warJBM
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Contato de superfcie
XII
XIIa
Warfarina Fatores dependentes de vitamina K (II, VII, IX e X)
XI
VIA
XIa
VIIIa
Fator tecidual
Xa
X Rivaroxabana Apixabana HBPM
Va
VI
EX
IX
IXa
VIIa
VII
A abordagem do paciente na sala de emergncia depende da forma de apresentao clnica, sintomatologia, durao e risco de eventos tromboemblicos. Em pacientes que se apresentam com instabilidade hemodinmica, a cardioverso eltrica (CVE) imediata mandatria para restabelecer o ritmo sinusal e estabilizar as condies clnicas, sendo que heparina intravenosa ou subcutnea deve ser administrada antes da CVE.
TR
Dabigatrana XIIIa
Protrombina (II)
Trombina (IIa)
Fibrinognio (I)
Fibrina (Ia)
COGULO
Grfico: Cascata de coagulao mecanismo de ao dos anticoagulantes disponveis para uso clnico.
farina em relao ocorrncia de fenmenos tromboemblicos.
Abordagem teraputica
Na sala de emergncia A abordagem do paciente na sala de emergncia depende da forma de apresentao clnica, da sintomatologia, durao e risco de eventos tromboemblicos. Em pacientes que se apresentam com instabilidade hemodinmica (angina, infarto do miocrdio, choque ou edema agudo), a cardioverso eltrica (CVE) imediata mandatria para restabelecer o ritmo sinusal e estabilizar as condies clnicas, sendo que heparina intravenosa ou
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subcutnea deve ser administrada antes da CVE. Aps a cardioverso deve ser iniciado anticoagulante oral (warfarina), e a heparina deve ser mantida at o INR alcanar nvel teraputico (de 2-3). A durao da terapia anticoagulante (quatro semanas ou ao longo da vida) ir depender da presena de fatores de risco para fenmenos emblicos. Nos pacientes que apresentam FA com alta resposta ventricular, mas sem repercusso hemodinmica, devem ser utilizadas drogas intravenosas que diminuam rapidamente a frequncia ventricular, como betabloqueadores ou antagonistas dos canais de calcio. Os pacientes com FA paroxstica apresentam
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Pontos-chave:
> Os portadores de FA de duraao 48 horas ou de tempo indeterminado devem obrigatoriamente ser submetidos anticoagulaao com heparina intravenosa ou subcutnea; > Os pacientes submetidos a CVE sem anticoagulaao profilatica apresentam risco entre 1% e 7% de sofrerem eventos embolicos; > A CVE eletiva pode ser realizada apos trs a quatro semanas de anticoagulaao plena com INR teraputico.
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grande possibilidade de ter a arritmia revertida espontaneamente, podendo a conduta expectante ser suficiente em alguns casos. A grande dificuldade est nos pacientes com a forma permanente. Os portadores de FA de duraao 48 horas ou de tempo indeterminado devem obrigatoriamente ser submetidos anticoagulaao com heparina intravenosa ou subcutnea, associada a anticoagulante oral. Os pacientes submetidos a CVE sem anticoagulaao profilatica apresentam risco entre 1% e 7% de sofrerem eventos embolicos. A CVE eletiva pode ser realizada apos trs a quatro semanas de anticoagulaao plena com INR teraputico (de 2-3). Outra estratgia utilizada (13) que visa reduzir o tempo para a realizao da CVE a utilizao do ecocardiograma transesofgico (ETE). Esta estratgia tem como principal benefcio a reduao do tempo de internao e a realizao da CVE aps heparinizao plena e dosagem de PTT teraputico (1,5 a 2x em relao ao controle). Desta forma nao necessrio o uso de warfarina por trs semanas antes da CVE. Outra vantagem desta tcnica a identificao de variaveis relacionadas a ocorrncia de AVC, como contraste espontneo no trio esquerdo, velocidade de fluxo reduzida no apndice atrial esquerdo e placa ateromatosa na aorta toracica. Apos a CVE deve-se manter anticoagulaao por no minimo quatro semanas (INR: 2-3), devido ao risco de tromboembolismo, resultante da disfuno atrial esquerda ps-cardioverso (trio atordoado) (14). Em pacientes com escore CHADS2 elevado ou fatores de risco para recorrncia de FA, o tratamento com anticoagulante deve ser continuado ao longo da vida, independentemente da manuteno ou no do ritmo sinusal aps a CVE. A CVE envolve a liberao de um choque eltrico sincronizado com a atividade intrnseca do corao, de maneira a evitar a induo de fibrilao ventricular. Cateter de estimulao ou marcapasso transcutneo devem estar disponveis para eventuais casos de assistolia ou bradicardia significativa. As diretrizes sustentam a preferncia pelo uso de desfibrilador bifsico, devido menor quantidade de energia requerida e maior eficcia, em comparao com desfibriladores monofsicos. Estudos publicados demonstraram aumento significativo
da taxa de sucesso da reverso de FA com o primeiro choque utilizando onda bifsica. Atualmente, duas posies so comumente utilizadas para colocao dos eletrodos, sendo que vrios estudos tm mostrado que o posicionamento ntero-posterior mais eficaz que o ntero-lateral. A CV eltrica deve ser realizada com o paciente em jejum e sob anestesia ou sedao adequada. A carga monofsica inicial para reverso de FA de 200J. Para choques bifsicos recomendado iniciar-se com a aplicao de 120 a 200J. A cardioverso (CV) farmacolgica mais simples que a abordagem atravs de CVE, porm menos eficaz. Est associada a maior risco de pr-arritmia, devido toxicidade das drogas antiarrtmicas. A CV farmacolgica apresenta maior efetividade quando realizada nos sete primeiros dias do incio da FA e menos efetiva em portadores de FA persistente. Aproximadamente 50% dos pacientes com FA de incio recente apresentam reverso espontnea para ritmo sinusal dentro de 24 a 48 horas. As drogas disponveis no Brasil para reverso aguda de FA so a propafenona e a amiodarona. Vrios estudos randomizados controlados demonstraram a eficcia da propafenona na reverso para ritmo sinusal de FA de incio recente. Dentro de algumas horas, a taxa de reverso com a propafenona foi de 41% a 91% aps administrao endovenosa, contra uma taxa de 10% a 29% com o placebo. Pode ser administrada tanto por via endovenosa como por via oral (600mg/dose nica), com taxas semelhantes de sucesso. Este agente no deve ser utilizado em pacientes com doena arterial coronariana, hipertrofia ventricular esquerda, disfuno ventricular, DPOC ou IC. Alm disso, possui eficcia muito reduzida na reverso de flutter atrial e de FA persistente, podendo inclusive levar organizao da FA em flutter atrial com alta resposta ventricular. Por esse motivo, deve-se administrar betabloqueador ou antagonista dos canais de clcio no diidropiridnico, a fim de prevenir a conduo atrioventricular rpida. Fora do ambiente hospitalar, a propafenona pode ser utilizada com eficcia e segurana em pacientes com FA aguda, com menos de 24 horas de durao, em pacientes
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sem cardiopatia estrutural e com estabilidade hemodinmica (15). Deve-se utilizar a propafenona por via oral, com uma dose de 450 a 600mg (pill-in-the pocket). Entretanto, para utilizao desta abordagem necessrio que sua segurana tenha sido previamente testada em ambiente hospitalar. A CV farmacolgica utilizando amiodarona tende a ocorrer mais tardiamente, quando comparada propafenona. Pode ser utilizada com segurana em pacientes com cardiopatia estrutural. Quando administrada previamente CVE em pacientes com FA crnica refratria reverso qumica ou eltrica, a amiodarona aumenta a eficcia do choque no restabelecimento do ritmo sinusal. Manuteno do ritmo sinusal: drogas antiarrtmicas A utilizao de drogas antiarrtmicas (DAAs) para preveno de novos surtos de FA uma medida vlida e amplamente difundida. Na maioria das diretrizes sobre FA as DAAs permanecem ainda como primeira opo aps o primeiro surto da arritmia. No entanto, algumas consideraes devem ficar claras: a eficcia das DAAs modesta; sua utilizao reduz, porm no elimina as recorrncias da FA; a probabilidade de uma pr-arritmia ou outros efeitos colaterais frequente; quanto escolha da droga, a segurana, mais do que a eficcia, deve ser o principal motivo. Os betabloqueadores apresentam eficcia bastante reduzida na preveno de novos surtos de FA, exceto nos casos de tireotoxicose e FA induzida por esforo fsico. A quinidina, droga amplamente utilizada no passado, demonstrou elevar a mortalidade (16), pelo aumento do intervalo QTc e induo de torsade de pointes. Seu principal efeito colateral a diarreia (cerca de 30% dos casos). Hoje a droga est praticamente abandonada no arsenal teraputico da FA. A propafenona tambm um bloqueador dos canais de sdio e a nica DAA do grupo IC disponvel no Brasil. Apresenta eficcia similar do sotalol e inferior da amiodarona. As contraindicaes formais a sua utilizao seriam a presena de IC e cardiopatia isqumica, devido aos riscos de efeitos pr-arrtmicos. Outra complicao associada ao uso desta droga a possibilidade de transformar uma FA em flutter atrial mal tolerado hemodinamicamente e com conduo AV acelerada.
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O sotalol um betabloqueador com propriedades do grupo III (prolongamento do perodo refratrio atrial) e com eficcia inferior da amiodarona, especialmente em pacientes com cardiomiopatia dilatada no isqumica. Similarmente propafenona, contraindicado nos portadores de disfuno ventricular, asma brnquica e insuficincia renal. Alguns fatores se associam a maior risco de pr-arritmia relacionada ao sotalol, como sexo feminino, hipertrofia ventricular esquerda significativa, bradicardia sinusal, disfuno renal e distrbios eletrolticos (hipocalemia/ hipomagnesemia). A amiodarona indiscutivelmente a droga de melhor eficcia na preveno da FA, por apresentar efeitos eletrofisiolgicos mais amplos, tais como antagonista de clcio, betabloqueador, discreto efeito bloqueador dos canais de sdio e prolongamento do perodo refratrio atrial. Aumenta a taxa de sucesso da CVE. Diferentemente dos outros agentes antiarrtmicos, pode ser utilizada com segurana em portadores de disfuno ventricular. Nos pacientes com cardiomiopatia isqumica sem disfuno significativa apresenta eficcia similar do sotalol. O grande fator limitante da utilizao deste frmaco a taxa relativamente elevada de efeitos colaterais (cerca de 20% a 40%). Recomenda-se a dosagem de manuteno de 200mg ou menos, visando minimizar a ocorrncia de paraefeitos clinicamente significativos. A dronedarona, no disponvel no Brasil, uma droga bloqueadora de canais de sdio, clcio e potssio, alm de possuir atividade antiadrenrgica. De forma similar a outras DAAs, apresenta eficcia inferior da amiodarona. O estudo DIONYSOS (17), que comparou a dronedarona e a amiodarona, demonstrou que a eficcia da droga foi inferior, porm com menos efeitos colaterais que a amiodarona. A droga parece apresentar menor taxa de pr-arritmia. Esta droga tambm no deve ser utilizada em portadores de disfuno ventricular avanada. O estudo ANDROMEDA (18), que recrutou pacientes com FA e IC classe funcional (NYHA) II-IV, foi interrompido precocemente, devido ao aumento da mortalidade nesta populao.
A utilizao de drogas antiarrtmicas (DAAs) para preveno de novos surtos de FA uma medida vlida e amplamente difundida. Na maioria das diretrizes sobre FA as DAAs permanecem ainda como primeira opo aps o primeiro surto da arritmia.
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As drogas disponveis para preveno da FA no Brasil so a propafenona, o sotalol e a amiodarona. Vale ressaltar que nos ltimos anos o arsenal teraputico farmacolgico para FA praticamente no evoluiu, e a eficcia das DAAs limitada, independente do cenrio clnico (Tabela 2). Manuteno do ritmo sinusal: ablao por cateter Com as observaes pioneiras feitas por Haissaguerre et al. (19), demonstrou-se o papel fundamental de focos arritmognicos nas veias pulmonares (VPs) na fisiopatologia da iniciao e manuteno dos episdios de FA. Neste foi estabelecido o conceito de FA focal, no qual uma arritmia atrial que acomete difusamente ambos os trios possui origem bem determinada, logo passvel de intervenes teraputicas. Tcnicas utilizando a ablao por cateter foram desenvolvidas e aperfeioadas, visando eliminao dos focos geradores da FA atravs da ablao circunferencial ao redor das VPs (Figura 1), com ndices de sucesso superiores, quando comparados melhor teraputica farmacolgica. Estratgias de ablao Ao longo dos ltimos 15 anos, diversas estratgias de ablao foram utilizadas para controle da FA. Em comum, consenso atual que o isolamento de todas as VPs fundamental em todos os grupos de pacientes (FA paroxstica, persistente ou permanente). Este isolamento deve ser comprovado eletricamente por mapeamento circular no interior das VPs Tabela 2: DAA droga antiarrtmica
DAA Dose de manuteno Taxa de recorrncia Principais efeitos adversos de FA IC, TV, flutter atrial com alta resposta ventricular Torsades de pointes, IC, bradicardia, broncoespasmo
(Figura 1), pois esta etapa primordial para o sucesso do procedimento. Em pacientes com FA paroxstica, apenas o isolamento das VPs necessrio, realizan do-se leses adicionais em situaes especficas (p. ex., focos deflagradores mapeados fora das VPs). prtica rotineira dos autores realizar tambm o isolamento da veia cava superior, visto que esta estrutura, apesar de rara, pode ser fonte de iniciao da FA. A maioria das publicaes demonstra resultados favorveis, com taxas de sucesso superiores a 80%. J nas formas persistente e permanente se estabeleceu que apenas o isolamento das VPs insuficiente, associando-se a altas taxas de recorrncia. Os melhores resultados so obtidos com a realizao de leses adicionais: leses lineares no trio esquerdo (AE) e extensas aplicaes de radiofrequncia (RF), guiadas pelos chamados potenciais eltricos fracionados (CFAEs) registrados durante a FA em diversas regies do trio esquerdo (parede posterior, septo, teto, anel mitral, base da auriculeta esquerda e no interior do seio coronrio). Nestes locais est descrita inclusive reverso a ritmo sinusal durante as aplicaes de RF (20). Portanto, fica claro que em formas mais persistentes de FA, com significativo remodelamento atrial, h necessidade de mudana do substrato atrial, implicando em maior nmero e extenso das aplicas de RF. Estas tcnicas apresentam resultados mais favorveis, obtendo em torno de 60%-70% de controle da FA com um nico procedimento, mesmo em condies desfavorveis de remodelamento atrial.
Necessidade de suspenso Incidncia de da droga efeitos 15%-20% 15% 18%-35% 25%-30% 25%-30% 50%
Propafenona 450 a 900mg/dia 63% Sotalol 160 a 320mg/dia 60% Amiodarona 200 a 400mg/dia 40%
QT, fotossensibilidade, toxicidade pulmonar e heptica, bradicardia, polineuropatia, disfuno tireoidiana
Dronedarona 800mg/dia 64% Descompensao IC, insuficincia renal, toxicidade heptica, distrbio gastrointestinal
11%-30%
39%
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Tecnologias para auxiliar a ablao Independente da estratgia utilizada, mtodos de mapeamento por imagem frequentemente so utilizados em adio ao tradicional mapeamento eletrofisiolgico. Dois tipos de tecnologia so apropriados nesta circunstncia: Mapeamento eletroanatmico Esta forma de mapeamento em 3D permite definir com preciso a anatomia da cavidade atrial esquerda e das VPs, marcar as leses de RF no mapa formado e traduzir em cores a informao eltrica obtida. possvel tambm navegar em imagens da anatomia real originadas em tomografia computadorizada ou ressonncia magntica (Figura 2). Esta metodologia especialmente til para reduzir o tempo de exposio fluoroscopia, tornando de fcil apreciao o circuito ou o foco da arritmia e as leses realizadas para trat-la. Dois sistemas atualmente esto disponveis: CARTO Biosense Webster e NavX St. Jude Medical. Ecocardiograma intracardaco Atravs de um cateter posicionado no trio direito possvel obter imagens ultrassonogrficas detalhadas da anatomia cardaca em tempo real (Figura 3), permitindo uma manipulao precisa e segura dos cateteres atravs das diversas estruturas visualizadas. Sua utilizao permite tambm a realizao segura das punes transeptais sob visualizao direta e a deteco precoce de complicaes agudas (derrame pericrdico, trombos). Seleo de pacientes e resultados A seleo de pacientes para ablao por cateter da FA baseia-se atualmente na falncia do tratamento clnico. Esta tcnica pode ser utilizada em pacientes com diversos tipos de cardiopatia (doena arterial coronria, hipertrofia ventricular esquerda, insuficincia cardaca), porm os melhores resultados so obtidos nos pacientes com corao estruturalmente normal. Em estudos randomizados comparativos, a sobrevida livre de FA significativamente melhor nos pacientes submetidos ablao (85%), quando comparados aos que permanecem em uso de mltiplas drogas antiarrtmicas (30%). A seleo de pacientes com as formas persistente e permanente de FA segue o mesmo raciocnio, porm a deciso deve ser individualizada de acordo com o tamanho do AE (que
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Figura 1: Ablao por cateter da FA. Atravs de acesso transeptal ao trio esquerdo, um cateter de mapeamento circular (no interior da veia pulmonar superior esquerda) e o cateter de ablao so utilizados para produzir leses de RF ao redor das veias pulmonares. Um cateter de eco intracardaco (ICE) posicionado no trio direito, para detalhamento anatmico em tempo real.
um importante fator preditor de recorrncia) e a durao da FA. importante notar que, mesmo com a estratgia de extensas aplicaes de RF aqui descritas, o ndice de recidivas e a necessidade de novos procedimentos so maiores nestes grupos, chegando a 40% dos casos. Na experincia de Natale et al. (21), 60% dos pacientes mantiveram ritmo sinusal sem drogas aps o primeiro procedimento. Nos que foram submetidos a uma segunda interveno, 80% mantiveram ritmo sinusal. O acompanhamento em longo prazo de pacientes submetidos ablao por cateter mostra que existe a possibilidade de recidivas tardias, na ordem de 7% ao ano nos primeiros cinco anos (71% livres de FA aos cinco anos). Portanto, importante manter a vigilncia, com monitorizao peridica dos pacientes, sendo prudente manter a terapia anticoagulante naqueles com mais alto risco que no apresentem contraindicaes. No h limite de idade para a indicao de procedimentos de ablao; evidncias demonstram resultados semelhantes em pacientes octogenrios, porm h maior taxa de complicaes tromboemblicas nesta faixa etria. De acordo com o ltimo consenso de especialistas HRS/EHRA/ECAS de 2012 (2), a indicao primria para ablao de FA por
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Leses de RF ao redor das VPs
Veias Pulmonares Esquerdas Veias Pulmonares Direitas
Figura 2: Mapeamento eletroanatmico com sistema NAVx. Neste, a anatomia importada de uma ressonncia magntica utilizada para guiar o procedimento no trio esquerdo. As leses de RF so dispostas (pontos em vermelho) no antro das veias pulmonares, em formato circular.
excelncia com gran de volume e experincia (Tabela 3). Entretanto, recente pesquisa mundial envolvendo mais de 16 mil pacientes submetidos ablao de FA, em 85 centros ao redor do mundo, mostrou que estas taxas podem ser maiores em centros com menor experincia. Apesar disso, as principais complicaes so individualmente menores que 0,5%, totalizando aproximadamente 4%. importante estar atento a uma complicao tardia (nas primeiras semanas) relacionada leso esofagiana, devido proximidade deste rgo com a parede posterior do AE (22). H relatos de fstulas trio-esofgicas, frequentemente fatais. Felizmente, esta complicao ocorre em apenas 0,04%, mas seu reconhecimento precoce pode ser fundamental para evitar um desfecho fatal. Ablao da juno AV Muito utilizada no passado (23), a ablao da juno atrioventricular com implante de marcapasso definitivo vem perdendo espao, em funo dos resultados progressivamente melhores da ablao por cateter. Hoje, basicamente dois grupos de pacientes se beneficiam desta terapia: FA gerando terapias inapropriadas em portadores de CDI (cardioversor-desfibrilador implantvel), em que outras modalidades teraputicas foram incapazes de manter o ritmo sinusal, e portadores de FA sintomtica, nos quais falharam todas as tentativas de restaurao/manuteno do ritmo sinusal.
cateter a presena de fibrilao atrial paroxstica ou persistente sintomtica, refratria ou intolerante a pelo menos uma droga antiarrtmica de classe I ou III. A segurana e a eficcia crescentes do procedimento fizeram com que, em algumas situaes especiais (atletas, jovens, coraes normais), a ablao de FA possa ser considerada terapia de primeira linha. Complicaes O procedimento est associado a pequenas taxas de compli caes em centros de
Septo
AE
VPs esquerdo 16
Cateter Circular
Figura 3: Ablao de FA guiada por ecocardiografia intracardaca. Demonstra-se a posio correta do cateter de mapeamento circular ao redor das veias pulmonares (VPs) esquerdas, assim como a passagem de uma bainha pelo septo interatrial. AE trio esquerdo.
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Ao se indicar esta terapia deve-se ter em mente os seguintes aspectos: necessidade de anticoagulao mantida, possveis efeitos deletrios da estimulao ventricular direita persistente e o fato de que o paciente se torna dependente do marcapasso.
possvel que ocorram ndices ainda piores, devido dificuldade de realizao de exames frequentes e aos baixos nveis de adeso ao tratamento. Importncia da auriculeta esquerda na fisiopatologia do tromboembolismo Os fenmenos tromboemblicos em pacientes com FA ocorrem devido formao de trombo no trio esquerdo. A auriculeta a origem de trombos em at 90% dos casos, devido ao baixo fluxo de esvaziamento causado pela ausncia de contrao durante a FA. Em vista disso, espera-se que estratgias que tm como alvo a auriculeta esquerda reduzam significativamente os acidentes emblicos, apesar de outras possveis causas, como aterosclerose do arco artico e das cartidas presente especialmente em pacientes com fatores de risco, como hipertenso e diabetes. Porm, a anticoagulao tambm no tem efeito significativo sobre o risco de aterotrombose. Por isso, apesar de qualquer terapia direcionada auriculeta esquerda no ser capaz de prevenir todas as formas de embolia, esperado que reduza as embolias, para as quais a anticoagulao tambm eficaz. Evidncias de benefcios na reduo de fenmenos emblicos Apesar de sua anatomia varivel, a auriculeta esquerda uma estrutura cardaca distinta, o que torna vivel sua excluso da circulao. Foram desenvolvidos dispositivos para ocluso percutnea, representando a estratgia menos invasiva para excluso da auriculeta. Esta uma rea em evoluo, sendo a literatura ainda carente de trabalhos controlados e com pequenas sries reportando acompanhamento em curto prazo. O WATCHMAN um dispositivo aprovado na Europa e nos EUA. O primeiro estudo controlado com este dispositivo (25) (PROTECT-AF) envolveu 707 pacientes com FA no valvar e sem contraindicaes para o uso de anticoagulantes orais que foram randomizados para uso do dispositivo (e suspenso da anticoagulao) ou para uso crnico da warfarina, com INR-alvo entre 2-3. Nesse estudo demonstrou-se a no inferioridade da interveno percutnea, com reduo de risco relativo de 38%, sugerindo que este
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Novas estratgias
Ocluso do apndice atrial esquerdo H significativas limitaes relativas ao uso de anticoagulantes, incluindo o risco de hemorragias cerebrais, nveis subteraputicos de anticoagulao, janela teraputica pequena, necessidade de monitorizao peridica e diversas interaes com outros frmacos e alimentos. Hylek et al. reportaram uma taxa de eventos hemorrgicos excessivamente alta em pacientes acima de 80 anos e naqueles com maior risco segundo o escore CHADS2, justamente os que mais se beneficiam da terapia para preveno de fenmenos emblicos (24). Nesta srie, 26% dos pacientes interromperam a warfarina no primeiro ano de uso. Esta percepo de risco se reflete na subutilizao da anticoagulao na prtica clnica, especialmente em pacientes idosos e quando uma droga antiarrtmica tambm utilizada. Aproximadamente 50% dos pacientes considerados candidatos ideais no recebem a terapia. Estima-se que, na comunidade, o INR mdio esteja na faixa teraputica em cerca de 50% do tempo; no restante, em 35% est abaixo da faixa (logo, com risco emblico) e em 15% acima da faixa (logo, com risco hemorrgico aumentado). Em nosso meio
Tabela 3: Principais complicaes maiores em procedimentos de ablao de FA

Complicaes vasculares (trombose venosa, pseudoaneurisma, fstula AV) Derrame pericridico e tamponamento Estenose de veias pulmonares Tromboembolismo (isquemia cerebral transitria, AVE) Paralisia frnica Fstula trio-esofgica
AV arteriovenosa. AVE acidente vascular enceflico. JBM JULHO/AGOSTO VOL. 100 No 3

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radores e indicada mais frequentemente na prtica clnica.
Concluses
AE
AAE
ACP no stio do AAE
Figura 4: Ocluso percutnea do apndice atrial esquerdo (AAE) com o dispositivo Amplatzer Cardiac Plug (ACP). Atravs de acesso transeptal ao trio esquerdo (AE), o dispositivo posicionado e liberado de forma a ocluir completamente o apndice.
A FA a arritmia mais frequente na prtica clnica. Pela sua elevada prevalncia, apresenta-se em diversos cenrios clnicos, sempre desafiadores. As medidas de preveno de fenmenos tromboemblicos devem ser o principal objetivo teraputico. O arsenal teraputico farmacolgico pouco evoluiu nos ltimos anos, e novas tecnologias esto surgindo a cada dia, na tentativa de agregar esforos visando controlar a doena e oferecer solues para esta populao de pacientes. Referncias
11. FUSTER, V. et al. 2011 ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into the ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines developed in partnership with the European Society of Cardiology and in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. J. Am. Coll. Cardiol., 57(11): e101-98, 2011. 12. CALKINS, H. et al. 2012 HRS/EHRA/ECAS expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation: Recommendations for patient selection, procedural techniques, patient management and follow-up, definitions, endpoints, and research trial design. J. Interv. Card. Electrophysiol., 33(2): 171-257, 2012. 13. STEWART, S. et al. Population prevalence, incidence, and predictors of atrial fibrillation in the Renfrew/Paisley study. Heart, 86(5): 516-21, 2001. 14. GAGE, B.F. et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: Results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA, 285(22): 2864-70, 2001. 15. HART, R.G. et al. Factors associated with ischemic stroke during aspirin therapy in atrial fibrillation: Analysis of 2,012 participants in the SPAF I-III clinical trials. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) Investigators. Stroke, 30(6): 1223-9, 1999. 16. LIP, G.Y. et al. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: The euro heart survey on atrial fibrillation. Chest, 137(2): 263-72, 2010. 17. PISTERS, R. et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: The Euro Heart Survey. Chest, 138(5): 1093-100, 2010. 18. HART, R.G. et al. Cardioembolic vs. noncardioembolic strokes in atrial fibrillation: Frequency and effect of antithrombotic agents in the stroke prevention in atrial fibrillation studies. Cerebrovasc. Dis., 10(1): 39-43, 2000. 19. CONNOLLY, S. et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): A randomised controlled trial. Lancet, 367(9526): 1903-12, 2006. 10. CONNOLLY, S.J. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N. Engl. J. Med., 361(12): 1139-51, 2009. Obs.: As 15 referncias restantes que compem este artigo se encontram na Redao disposio dos interessados.
Endereo para correspondncia: Eduardo B. Saad Rua Visconde de Piraj 351, sala 623 Ipanema 22410-003 Rio de Janeiro-RJ eduardobsaad@hotmail.com
tratamento pode ser uma alternativa anticoagulao crnica. O risco de hemorragias foi significativamente menor no grupo que recebeu o dispositivo. O Amplatzer Cardiac Plug (Figura 4) atual mente o nico dispositivo disponvel no Brasil com registro da Anvisa. A experincia com este dispositivo maior na Europa, com mais de 400 casos. importante salientar que significativas complicaes foram reportadas com ambos os dispositivos, sendo a principal a ocorrncia de derrame pericrdico. Outras complicaes possveis incluem embolias areas e migraes do dispositivo. Uma reduo expressiva foi, porm, observada com o aumento do nmero de casos, demonstrando a importncia da curva de aprendizado. Desta forma, a seleo dos candidatos deve ser rigorosa. Recentemente realizamos a ocluso do apndice atrial esquerdo em sete pacientes, no Hospital Pr-Cardaco. Todos eram idosos (79 a 91 anos) e apresentavam contraindicao para anticoagulao e FA de difcil controle clnico e por ablao por cateter. Em todos os casos o procedimento foi bem-sucedido, com ocluso completa do apndice atrial (sem shunt resi dual) e sem complicaes. Todos receberam alta hospitalar aps 24 horas de internao com dupla antiagregao plaquetria. Nenhum evento emblico foi observado ao acompanhamento. provvel que, com a crescente indicao de anticoagulao em pacientes com FA, principalmente em idosos com maior risco de sangramento, esta tcnicavenha a ser adotada por um nmero maior de ope-
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Victor Massena
Neurologista e neurointensivista. Mdico graduado pela Escola de Medicina Souza Marques. Especialista em Neurologiapela UNIRIO. Especialista em Medicina Intensivapelo Hospital Israelita Albert Einstein, So Paulo. Ttulo de Especialista em Medicina Intensiva pela AMB/AMIB. Especialista em Neurointensivismo pelo Hospital Srio-Libans, So Paulo. Especialista em Neurologia Vascular pelo Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS. Membroda Associao de Medicina Intensiva Brasileira, Academia Brasileira de Neurologia, Sociedade Brasileira de Doenas Cerebrovasculares, World Stroke Organization e da Neurocritical Care Society. Professor de Clnica Mdica da UFRJ. Neurologista do Hospital Pr-Cardaco, do Centro Mdico Adventista Silvestre e da Clnica Carlos Bacelar.
Resumo
As doenas cerebrovasculares so atualmente a maior causa de morte no Brasil e uma das trs maiores causas de incapacidade permanente. A reabertura de uma artria ocluda com rtPa em 4,5h mostrou-se extremamente eficaz no tratamento. Muitas outras substncias ainda prometem estudos mais consistentes, e outras j foram descartadas atravs de trabalhos anteriores. O presente trabalho disserta sobre todos os mais relevantes estudos que acabaram levando ao uso do rtPa como medicao de eleio para o tratamento, em detrimento de outras substncias que no vingaram porque no eram factveis ou porque os trabalhos deixaram a desejar.
Summary
Cerebrovascular diseases are currently the leading cause of death in Brazil and one of the three major causes of permanent disability.The reopening of an occluded artery with rtPA in 4.5 hours has shown to be an extremely effective treatment. Many other substances are also showing promise, and others have been dismissed by previous papers. This paper discusses the most relevantstudies that eventually led to the use of rtPA as the treatment of choice to the detrimentof substances which have either proven ineffective or impractical, or because of inconsistent or superficial research.
Introduo
No mundo ocidental, as doenas cerebrovasculares so responsveis pelo comprometimento de boa parte da populao economicamente ativa. Estima-se que, nos pases industrializados, 300 a 500 pessoas para cada 100 mil habitantes sejam vtimas deste grupo de doenas. Isto concorre para o fato de que as doenas cerebrovasculares, especialmente o acidente vascular cerebral (AVC), sejam a segunda maior causa de morte e a primeira causa de incapacidade fsica permanente no mundo,
porm representam, atualmente, a maior causa de morte no Brasil. Os AVCs de etiologia isqumica (AVCIs) abrangem 70% a 80% dos casos e, portanto, so os principais alvos para o desenvolvimento de teraputicas que visem reduo da mortalidade e da incapacidade fsica decorrentes das doenas cerebrovasculares. A medida de maior impacto com reduo de risco absoluto populacional na mortalidade e incapacidade por AVC so as unidades de AVC, j que o rtPA s administrado em torno de 5% dos pacientes em servios capacitados.
Unitermos: Acidente
vascular cerebral; isquemia cerebral; tromblise; rtPA.
Keywords: Stroke; cerebral ischemia; thrombolysis; rtPA.
Trabalho de concluso do Curso de Especializao em Neurointensivismo para Adultos Instituto Srio-Libans de Ensino e Pesquisa, Hospital Srio-Libans. Orientador: Prof. Dr. Fbio Santana Machado. Colaborador: Dr. Daniel Bezerra. JBM
neurologia
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Mesmo assim, faz-se necessrio implementar a difuso do conhecimento j estabelecido sobre o assunto, para que mais e mais servios e profissionais estejam capacitados.
Objetivos
No est na essncia deste trabalho revisar os mecanismos bsicos e nem os fatores de risco associados ao AVCI, uma vez que fcil encontrar revises slidas sobre tais assuntos na literatura mdica. Nosso intuito discutir o tratamento hiperagudo do mesmo, com nfase no tratamento tromboltico com rtPA. Considerar-se- tambm o porqu de o rtPA ser a medicao de eleio atual para a tromblise, em detrimento de outras possibilidades vigentes na literatura, alm da anlise crtica da razo pela qual outros trombolticos no merecem ser usados.
Material e mtodos
Uma reviso bibliogrfica dos maiores e mais relevantes estudos randomizados, controlados por placebo, do uso do rtPA (alteplase) no tratamento do AVCI hiperagudo, bem como dos estudos com a estreptoquinase, uroquinase, ancrod, desmoteplase, tenecteplase e outras alternativas tromblise, foi realizada com base na ltima reviso sistemtica da Cochrane. Esses estudos foram o National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Recombinant Tissue Plasminogen Activator Stroke Study (NINDS), partes 1 e 2, o Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke (ATLANTIS), o European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) 1, 2 e 3, o Echoplanar Imaging Thrombolysis Evaluation Trial (EPITHET), o Multicenter Acute Stroke Trial Europe (MAST-E) e o Multicenter Acute Stroke Trial Italy (MAST-I), o Australia Streptokinase (ASK), o Intra-arterial Prourokinase for Acute Ischemic Stroke (PROACT) 1 e 2, o Stroke Treat ment with Ancrod Trial (STAT), o Dose Escalation Study of Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke (DEDAS) e o The Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial (DIAS).
Pontos-chave:
> Estudos sugerem que a sntese proteica celular comea a diminuir com valores de FSC prximos ao normal; > Os valores de FSC entre 12 e 22ml/100g/min so de extrema importncia na tromblise; > O tecido neuronal irrigado atravs do FSC neste intervalo constitui a preciosa penumbra isqumica.
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Fisiopatologia breve do AVCI hiperagudo

Tromblise, como o prprio nome j define, diz respeito lise de um trombo. Como o AVC isqumico decorre da obstruo de
um vaso arterial cerebral, seja por um mbolo proveniente de um stio proximal, seja por um trombo formado in situ, a ideia fundamental desta terapia a desobstruo desta artria antes que haja um grau de leso tecidual irreversvel. Considerando-se que o fluxo sanguneo cerebral (FSC) normal no mnimo de 55ml/100g/min, o tecido neuronal comea a apresentar variados graus de disfuno quando este valor se reduz. Vrios estudos em animais, corroborados atualmente por estudos de neuroimagem funcional, sugerem que a sntese proteica celular normal comea a diminuir com valores de FSC prximos ao normal (40 a 50ml/100g/min), seguindo-se a gliclise anaerbica (35ml/100g/min), a perda de transmisso sinptica (20ml/100g/ min) e, finalmente, a despolarizao anxica das membranas celulares, com cessao de atividade eltrica (15 a 17ml/100g/min). Valores de FSC regional abaixo de 12ml/100g/ min resultam em necrose e morte celular, enquanto dficits transitrios ocorrem quando o FSC se mantm acima de 22ml/100g/min. Os valores de FSC entre 12 e 22ml/100g/ min so de extrema importncia na tromblise, j que o tecido neuronal irrigado atravs do FSC neste intervalo constitui a preciosa penumbra isqumica. A penumbra isqumica representa uma rea de tecido neuronal comprometido disfuncional, mas com grande capacidade de recuperao, desde que o FSC seja restaurado rapidamente. Atualmente, a teraputica mais eficaz na restaurao do FSC normal a tromblise (Jones et al. J. Neurosurg., 54: 773-82, 1981; e Baron, em Cerebrovascular diseases). Visto que o mecanismo patognico do AVCI a obstruo tromboemblica de uma artria cerebral, o uso de um agente com propriedades de lise deste trombo seria a escolha lgica. Foi ainda na dcada de 50 que ocorreram os primeiros casos de AVCI em que um agente tromboltico foi usado, mas sem sucesso. A ausncia de tomografia computadorizada (TC) foi uma das causas deste insucesso, pois alguns pacientes com hemorragia intracraniana foram tratados com tromblise, piorando sobremaneira a evoluo natural destes casos. Em 1985, Zivin et al. demonstraram que o ativador tissular de plasminognio recombinante (rtPA) foi
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eficaz em promover recanalizao arterial em modelos de ratos. Desde ento, a comunidade mdica foi tomada por um entusiasmo coletivo, no intuito de se estabelecer um tratamento eficaz e seguro, uma droga que promovesse a recanalizao arterial com mnimos efeitos colaterais.
Racional do uso de trombolticos mecanismo de ao

O restabelecimento do FSC em uma artria obstruda fundamental para o salvamento do tecido neuronal em risco. Logo aps a obstruo do vaso, mecanismos fibrinolticos endgenos entram em ao, culminando com a ativao do plasminognio em plasmina que, de uma forma geral, quebra a malha de fibrina, dissolvendo o trombo. Os ativadores fisiolgicos do plasminognio so encontrados no soro em quantidades muito baixas, em concentrao 100 mil vezes menor que a concentrao do plasminognio, e incluem o ativador do plasminognio tissular e o ativador uroquinase do plasminognio. Entretanto, este mecanismo fibrinoltico endgeno no to eficaz. Recanalizao espontnea ocorre em uma minoria de pacientes com AVCI, e as drogas trombolticas passam a ser grandes aliadas para a restaurao do fluxo sanguneo. O rtPA humano, uma glicoprotena de 65kDA, uma cadeia simples de 527 aminocidos organizados em cinco diferentes mdulos ou domnios mais carboidratos. Como ocorre naturalmente como ativador plasminognico tecidual humano, ele uma enzima que converte plasminognio em plasmina, que decompe a fibrina dos cogulos em produtos de decomposio solveis (PDFs). Esta converso ocorre mais eficientemente na superfcie do cogulo, j que a fibrina oferece locais de ligao especficos para lisina que proporcionam excelente contato entre o plasminognio e o ativador. Com base em dados in vitro, os agentes trombolticos podem ser divididos em duas categorias gerais: agentes seletivos e no seletivos para cogulos. Alternativamente, os termos especfico para fibrina e inespecfico para fibrina ou seletivo e no seletivo para fibrina tambm so bastante usados. Embora se suponha que todos os agentes trombolticos atuem segundo o mesmo mecanismo bsico, eles so diferentes em
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alguns aspectos importantes. J ficou claramente estabelecido que alguns agentes possuem alta afinidade de ligao para fibrina e ativam primria e seletivamente o plasminognio na superfcie dos cogulos (isto , so seletivos para cogulos), enquanto outros agentes no fazem esta seleo e ativam tanto plasminognio em cogulos quanto em circulao. A plasmina em circulao rapidamente desativada pela antiplasmina alfa 2, enquanto a plasmina ligada por fibrina parcialmente protegida da desativao e est disponvel para lise do cogulo. O uso de agentes no seletivos para cogulos tambm pode resultar em nveis anormais de plasmina circulante. Isto pode provocar depleo das concentraes de fibrinognio, plasminognio, protenas pr-coagulantes e alfa 2 antiplasmina circulante, promovendo altas concentraes de PDFs. Esta srie de eventos aparentemente est implicada em complicaes hemorrgicas sistmicas. In vitro, o rtPA tem alta afinidade de ligao para fibrina, o que permite que atue rapidamente na superfcie e nos interstcios do cogulo. um agente tromboltico altamente seletivo para cogulos e especfico para fibrina. o nico ativador plasminognico tecidual recombinante com a mesma sequncia primria de aminocidos que o tPA humano. Ao contrrio disto, a reteplase (rPA), um ativador plasminognico mutante de deleo, no possui os domnios finger, epidermal growth factor e kringle-1, existentes no tPA humano. Assim, a afinidade de ligao da reteplase bem mais baixa que a do rtPA, sendo tambm menos seletiva para cogulos. O desenvolvimento de trombolticos seletivos para cogulos baseou-se na suposio de que a seletividade para os mesmos forneceria rpida lise sem causar um estado ltico sistmico, comprometimento hemosttico ou reocluso prematura. Alm disto, acredita-se que agentes especficos para fibrina evitem o fenmeno do roubo de plasminognio, o processo pelo qual o plasminognio sofre depleo do trombo enquanto tenta manter um equilbrio com o plasminognio circulante decomposto por agentes no seletivos para fibrina. A perda de plasminognio no cogulo deixa menos material para ser convertido em plasmina pelo agente tromboltico dentro do cogulo,
In vitro, o rtPA tem alta afinidade de ligao para fibrina, o que permite que atue rapidamente na superfcie e nos interstcios do cogulo. um agente tromboltico altamente seletivo para cogulos e especfico para fibrina.
Pontos-chave:
> O restabelecimento do FSC em uma artria obstruda fundamental para o salvamento do tecido neuronal em risco; > Logo aps a obstruo do vaso, mecanismos fibrinolticos endgenos entram em ao; > A ativao do plasminognio em plasmina, de uma forma geral, quebra a malha de fibrina, dissolvendo o trombo.
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teoricamente diminuindo a atividade ltica do agente tromboltico.
Estudos com rtPA

Com base no sucesso do rtPA em promover recanalizao em modelos experimentais, estudos pilotos com esta droga foram iniciados na dcada de 80, a fim de se estabelecer o tempo ideal e a dose segura no AVCI. Os resultados dos estudos pilotos foram fundamentais para o planejamento do NINDS tPA Stroke Study, o primeiro grande estudo randomizado que demonstrou benefcio do uso de um agente tromboltico no AVCI na fase hiperaguda. Foram basicamente os resultados desse estudo que fundamentaram a aprovao do uso do rtPA pela Food and Drug Administration (FDA), para o tratamento do AVCI, desde que usado numa janela de at trs horas do incio da instalao do quadro. O estudo NINDS foi executado em duas partes, e foi o primeiro estudo randomizado a demonstrar o benefcio do uso do rtPA em at trs horas de instalao do quadro. A primeira parte do estudo foi desenhada com o objetivo de se evidenciar a proporo de pacientes com melhora ou resoluo completa e precoce dos sintomas neurolgicos, o que era definido como uma reduo de quatro pontos ou mais na escala NIHSS (escala de dficit neurolgico), dentro de um perodo de 24 horas. Pacientes foram randomizados para receberem placebo ou rtPA na dose de 0,9mg/kg, sendo 10% da dose administrados em bolus e o restante atravs de infuso contnua em uma hora, sem exceder a dose mxima de 90mg. Tais valores foram determinados a partir dos estudos pilotos que precederam o estudo NINDS. Pacientes com todos os tipos de AVC isqumico foram includos, desde que a durao dos sintomas no ultrapassasse 180 minutos. Foram includos 291 pacientes, 139 (48%) com at 90 minutos de incio dos sintomas. Dos 144 pacientes randomizados para o tratamento com rtPA, 67 (46%) apresentaram melhora precoce, enquanto 57 (39%) dos 147 que receberam placebo apresentaram o mesmo grau de melhora (risco relativo: 1,2; p = 0,21). Hemorragia intracraniana sintomtica aconteceu em 6% dos pacientes que receberam rtPA e no foi observada em nenhum paciente randomizado para o placebo.
Pontos-chave:
> Com base no sucesso do rtPA em promover recanalizao em modelos experimentais, estudos pilotos com esta droga foram iniciados na dcada de 80; > O primeiro grande estudo randomizado demonstrou benefcio do uso de um agente tromboltico no AVCI na fase hiperaguda; > Foi desenhado com o objetivo de se evidenciar a proporo de pacientes com melhora ou resoluo completa e precoce dos sintomas neurolgicos.
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Embora o desfecho j estivesse definido desde o protocolo do estudo, os resultados da primeira parte do estudo no foram suficientes para se estabelecer um benefcio claro, tendo sido necessria a extenso do mesmo, utilizando a mesma droga na mesma dose, mas com objetivos um pouco diferentes. Desta vez, a varivel testada foi uma boa recuperao funcional dos pacientes trs meses aps o tratamento, definida como: escala NIHSS (que mensura o dficit neurolgico), ndice de Barthel (que mensura a independncia para as atividades cotidianas), Rankin modificada (que mensura a incapacidade fsica) e a escala de evoluo de Glasgow, ou outcome scale (que mensura o estado funcional). Nesta segunda parte do estudo, 333 pacientes foram randomizados para receberem rtPA ou placebo, e 163 (49%) pacientes foram tratados com at 90 minutos da instalao do quadro. Os pacientes que foram randomizados para receberem rtPA apresentaram resultados melhores que os pacientes submetidos ao tratamento com placebo. A razo de probabilidade para um resultado favorvel no grupo tratado com rtPA foi de 1,7 (IC: 1,2-2,6; p = 0,008). Ao se analisar a diferena absoluta das propores de bons resultados nos dois grupos, seriam necessrios oito pacientes tratados com rtPA para que um paciente adicional apresentasse resoluo completa ou recuperao com dficits mnimos. Numa anlise combinada das partes 1 e 2 do estudo NINDS, os benefcios do rtPA em trs meses foram comprovados em cada escala de avaliao funcional utilizada. Hemorragia intracraniana sintomtica em at 36 horas aps o incio do quadro foi observada em 7% dos pacientes do grupo tratado com rtPA, comparado a apenas 1% dos pacientes que fizeram uso do placebo na parte 2 do estudo. A anlise combinada das duas partes do estudo evidenciou uma incidncia de hemorragia intracraniana sintomtica em 6,4% dos pacientes que fizeram uso de rtPA, em comparao com 0,6% dos pacientes tratados com placebo (p < 0,001). Em uma anlise multivariada, os nicos fatores que contriburam independentemente para um risco maior de sangramento foram a gravidade do dficit clnico medido pela escala do NIHSS (> 20), com uma razo de
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probabilidade de 1,8 (IC: 1,2-2,9), e a presena de edema cerebral, evidenciado por hipodensidade hiperaguda ou efeito de massa razo de probabilidade: 7,8 (IC: 2,2-27,1). Entretanto, os benefcios do tratamento se mantiveram nesse grupo de pacientes que apresentavam estes achados clnicos ou radiolgicos de, em tese, maior risco de sangramento, com melhor recuperao funcional em trs meses e semelhante probabilidade de bito ou incapacidade fsica grave, quando comparado ao grupo placebo. Ainda no NINDS, numa anlise diferenciada de subtipos de AVCI, os benefcios do uso do rtPA no estudo foram observados em pacientes representativos de diferentes graus de comprometimento neurolgico assim como em todos os tipos de AVCI, segundo a escala TOAST (elaborada em 1990, e que pode ser subdividida em evidente, provvel ou possvel), em cinco modalidades de AVC: aterotrombtico de grandes vasos, de pequenos vasos lacunar, cardioemblico, outras etiologias e criptognico. A probabilidade do uso do rtPA resultar em recuperao completa ou quase completa no grupo tratado em at 90 minutos da instalao do quadro (razo de probabilidade: 2,11; IC: 1,33-3,35) foi maior que a do grupo tratado entre 90 e 180 minutos (razo de probabilidade: 1,69; IC: 1,09-2,62), quando comparados ao grupo placebo. Os benefcios do tratamento com rtPA mantiveram-se por um perodo mnimo de um ano. Outros estudos com rtPA foram realizados no intuito de se analisar a possibilidade do uso dessa droga em uma janela de tempo superior a trs horas como o ECASS III. Antes deste, dois grandes estudos randomizados foram realizados na Europa com este objetivo. O ECASS I foi publicado dois meses antes da publicao do estudo NINDS e sete meses antes da aprovao do uso do rtPA pela FDA. O ECASS foi o primeiro grande estudo multicntrico, duplo-cego, randomizado, que comparou o uso do rtPA com placebo. O ECASS incluiu pacientes maiores de 18 anos, com diagnstico clnico de AVCI moderado a grave e com at seis horas de instalao do quadro clnico. Um total de 620 pacientes foram randomizados para receberem rtPA ou placebo. A dose recomendada
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para ser administrada no grupo que receberia rtPA foi de 1,1mg/kg. Foram excludos pacientes que apresentassem coma, hemiplegia associada a desvio conjugado do olhar, afasia global, AVC do sistema vertebrobasilar ou TC inicial evidenciando hipodensidade em mais de um tero do territrio da artria cerebral mdia. Os objetivos primrios foram a anlise da melhora funcional, definida por ndice de Barthel em 15 pontos e escala de Rankin modificada em 1 ponto, com avaliao tendo sido realizada 90 dias depois do tratamento. O objetivo secundrio foi a anlise da mortalidade em 30 dias. Os resultados do ECASS no foram empolgantes, pois no houve diferena significativa na anlise dos resultados dos objetivos primrios entre os grupos rtPA e placebo. A mortalidade em 90 dias foi de 22,4% no grupo tratado com rtPA e de 16% no grupo placebo (p = 0,04). Entretanto, houve inmeras violaes de protocolo nesse estudo. Dos pacientes includos, 18% apresentavam algum critrio de excluso. A violao de protocolo mais comum foi a incluso de pacientes com hipodensidade maior que 30% da rea da artria cerebral mdia. Em uma anlise diferenciada excluindo os pacientes com violao do protocolo, observou-se uma diferena significativa nos resultados da escala Rankin modificada, favorecendo o grupo que recebeu rtPA. A mortalidade no foi diferente entre os dois grupos. Infartos hemorrgicos aconteceram com maior frequncia no grupo placebo (30,3% versus 23%; p < 0,001). Entretanto, hematomas intracranianos foram mais comuns no grupo que recebeu rtPA (19,8% versus 6,5%; p < 0,005). Com o objetivo de excluir o excesso de violaes de protocolo e responder outras questes, foi planejado o ECASS II. O estudo foi tambm duplo-cego, randomizado, multicntrico, e testou a eficcia e segurana do rtPA em at seis horas da instalao do quadro clnico. Diferente do ECASS I, a dose de rtPA utilizada foi de 0,9mg/kg, e antes do incio do estudo os centros envolvidos foram instrudos a cumprir rigorosamente os critrios de incluso e excluso, tendo sido inclusive treinados para uma avaliao mais precisa da TC de crnio. Mesmo com todos estes cuidados, houve 72 violaes de protocolo no universo de 800 pacientes randomizados.
Outros estudos com rtPA foram realizados no intuito de se analisar a possibilidade do uso dessa droga em uma janela de tempo superior a trs horas como o ECASS III.
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Pontos-chave:
> Duas grandes meta-anlises foram realizadas para avaliar o benefcio do tratamento tromboltico no AVCI; > Os pacientes tratados com tromboltico apresentaram leve tendncia de reduo da mortalidade quando tratados at trs horas do incio dos sintomas; > A hemorragia intracraniana foi mais comum entre os pacientes que receberam o tratamento do que entre aqueles que receberam placebo.
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O objetivo principal desse estudo era avaliar a escala de Rankin modificada em 90 dias, sendo os resultados dicotomizados em favorveis (escores 0-1) ou desfavorveis (escores 2-6). Nesta anlise no houve diferena significativa na proporo de resultados favorveis ou desfavorveis entre os dois grupos ( 40,3% versus 36,6%). Entretanto, numa anlise post-hoc, foram redefinidos dois grupos fisicamente independentes (mRS 0-2) e dependentes (mRS 3-6). Esta anlise revelou um maior nmero de pacientes independentes entre aqueles que foram tratados com rtPA, quando comparados com o grupo que recebeu placebo (54,3% versus 46%; p = 0,024). A incidncia de hemorragia intracraniana sintomtica foi significativamente maior no grupo tratado com rtPA (8,8% versus 3,4%), mas no houve diferena significativa na mortalidade em 30 ou 90 dias entre os dois grupos. Em setembro de 2008 (The New England Journal of Medicine) foi publicado o ECASS III, que alargou o tempo para 4,5 horas. Foram 821 pacientes, dentre os quais 418 utilizaram alteplase e 403, placebo. O tempo mdio do uso de alteplase (rtPA) foi de 3 horas de 59 minutos. Mais pacientes tiveram desfecho favorvel com rtPA do que com placebo (52,4% versus 45,2%; razo de probabilidade: 1,34; IC 95%: 1,02-1,76; p = 0,04). Esse ensaio clnico foi de 3 a 4,5h apenas, tendo como desfecho mRS 1, da mesma forma que os estudos anteriores. Numa anlise geral, a melhora com rtPA foi maior do que com placebo (razo de probabilidade: 1,28; IC 95%: 1 a 1,65; p < 0,05). A incidncia de hemorragia intracraniana foi maior com rtPA do que com placebo (para qualquer hemorragia intracraniana, 27% versus 17,6%; p = 0,001; hemorragia intracraniana sintomtica, 2,4% versus 0,2%; p = 0,008). A mortalidade no foi estatisticamente diferente entre rtPA e placebo (7,7% e 8,4%, respectivamente; p = 0,68). Com isto, uma janela maior para o tratamento foi estabelecida, propiciando maior oportunidade de combate doena. O ECASS III foi realizado porque, na meta-anlise dos estudos com rtPA em Hacke (Lancet, 2004), o intervalo de confiana para mRS 1 tocava a unidade at 4,5h da instalao dos sintomas, mas isto no tinha sido desfecho primrio de nenhum estudo at ento.
Outro estudo que avaliou a eficcia do rtPA foi o ATLANTIS. Tal estudo foi duplo-cego, randomizado e inicialmente tentou estudar o uso do rtPA em pacientes com AVCI at seis horas de instalao do quadro. Aps randomizao de 142 pacientes, o comit de segurana do estudo mudou os critrios de incluso para at cinco horas, pois havia uma grande preocupao com o grupo de pacientes com 5-6 horas de instalao do quadro. Aps a aprovao do uso do rtPA em 1996 dentro da janela de at trs horas, o protocolo desse estudo foi mais uma vez alterado e focalizou a anlise de um eventual benefcio em pacientes tratados com 3-5 horas do ictus. Em 1998 esse estudo foi prematuramente interrompido, com base no parecer do comit de segurana, que concluiu pela improbabilidade do estudo em demonstrar benefcio com o tratamento tromboltico. Duas grandes meta-anlises foram realizadas para avaliar o benefcio do tratamento tromboltico no AVCI. A primeira delas, publicada em 1999, incluiu 2.044 pacientes dos estudos NINDS e ECASS I e II (1.034 pacientes submetidos tromblise). Os pacientes tratados com tromboltico apresentaram leve tendncia de reduo da mortalidade quando tratados at trs horas do incio dos sintomas (razo de probabilidade: 0,91; IC: 0,63-1,32). J a varivel morte ou dependncia foi reduzida em 37% entre aqueles tratados com tromboltico, independente da janela temporal (razo de probabilidade: 0,63; IC: 0,53-0,76). A hemorragia intracraniana foi mais comum entre os pacientes que receberam o tratamento (144/1.034) do que entre aqueles que receberam placebo (43/1.010). A outra meta-anlise do banco de dados da Cochrane e avaliou 17 estudos, incluindo aqueles que usaram estreptoquinase, alm dos estudos intra-arteriais randomizados (PROACT I e II). Apesar dos pacientes submetidos tromblise demonstrarem aumento do nmero de hemorragias intracranianas sintomticas (razo de probabilidade: 3,53; IC: 2,79-4,45) e fatais (razo de probabilidade: 4,15; IC: 2,96-5,84), menos pacientes apresentaram morte ou dependncia ao final de 3-6 meses (razo de probabilidade: 0,83; IC: 0,73-0,94). Quando o tratamento foi realizado nas primeiras trs horas aps o incio dos sintomas, a reduo de morte ou
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dependncia foi ainda maior (razo de probabilidade: 0,58; IC: 0,46-0,74) Warlaw, Neurology 1999; Hacke, Lancet 2004; e Lees, Lancet 2010. Avaliando-se somente os pacientes tratados com rtPA, evita-se morte ou dependncia em 57/1.000 pacientes tratados dentro das seis horas do incio dos sintomas, e em 140/1.000 se antes das trs horas, um resultado de alto impacto clnico. Assim, fica comprovado mais uma vez que se torna m prtica mdica a negligncia do uso do rtPA intravenoso nas primeiras 4,5 horas do AVCI quando se estabelecem os critrios de incluso.
Estudos com outros trombolticos

A estreptoquinase e a uroquinase so os agentes fibrinolticos de primeira gerao e, apesar de serem efetivos, no tm especificidade para fibrina, criando um estado tromboltico sistmico. Os agentes trombolticos de segunda gerao (alteplase e pr-uroquinase) j so seletivos fibrina, e apesar de terem sido desenvolvidos para reduzir os efeitos sistmicos, as doses necessrias para recanalizao com estas drogas podem levar a uma reduo do plasminognio e fibrina sistmicos. Tentando extrapolar os resultados obtidos no tratamento do infarto agudo do miocrdio (IAM), vrios estudos com estreptoquinase foram planejados e executados. Entretanto, tais estudos evidenciaram altos nveis de hemorragia intracraniana, hipotenso e desfechos desfavorveis. Os estudos MAST-E, ASK e MAS-I avaliaram o uso de estreptoquinase intravenosa na dose de 1,5MUI em pacientes com AVCI na fase hiperaguda. Tiveram que ser prematuramente encerrados, em razo da excessiva mortalidade e das hemorragias intracranianas sintomticas nos pacientes tratados, quando comparados com o grupo que fez uso de placebo. A estreptoquinase foi a primeira droga tromboltica utilizada em seres humanos, mas sua eficcia no AVCI no pde ser comprovada. Vrios fatores contriburam para o insucesso da estreptoquinase. Os pacientes foram tratados em mdia 4,2 horas aps a instalao dos sintomas, janela temporal maior que a utilizada nos estudos posteriores com rtPA. Os critrios de incluso tambm no
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foram to rigorosos quanto os estudos com rtPA, e pacientes com sinais precoces de infarto maior TC no foram excludos. bom lembrar que tambm no houve excluso de pacientes com base em rea extensa (> 1/3 da artria cerebral mdia) de hipodensidade nos estudos de rtPA com o NINDS, ECASS I e II e ATLANTIS. Este critrio somente veio a ser adotado no ECASS III e nos estudos de janela mais tardia como DEDAS e DIAS. Outro aspecto negativo na metodologia desses estudos foi que a dose da estreptoquinase utilizada foi a mesma usada nos estudos de IAM, e no houve escalonamento prvio da dose a fim de se estabelecer qual seria a menor dose eficaz. Tais crticas suscitam a possibilidade de uma eventual eficcia da estreptoquinase no AVCI, caso a mesma seja utilizada em doses menores e numa janela de tempo mais curta. Esta hiptese ainda no foi testada. O ancrod, por exemplo, uma droga derivada do veneno de uma cobra existente na Malsia. Seu comportamento biolgico o de uma serase com propriedades de retirar o fibrinognio do sangue. O STAT um grande estudo duplo-cego, randomizado e multicntrico, que avaliou a eficcia do ancrod no AVCI hiperagudo. Nesse estudo foram randomizados 500 pacientes para receber ancrod ou placebo, sendo o incio do tratamento com at trs horas da instalao do quadro. Os pacientes que receberam ancrod apresentaram menor incapacidade fsica aps trs meses do tratamento, comparados ao grupo que recebeu placebo. Houve tambm maior tendncia a sangramento intracraniano no grupo que recebeu a droga do que no grupo placebo. Em recente reviso do banco de dados da Cochrane, concluiu-se que apesar de o ancrod ser promissor, ainda no existem dados suficientes para garantir o seu uso em AVCI na fase hiperaguda. Uma quinase com altssima seletividade para fibrina, promissora, pois seu mecanismo de ao voltado para o plasminognio ligado fibrina parcialmente degradada e plasmina, facilitando sua ao sobre o trombo em lise, a estafiloquinase. At o momento, porm, esta droga s foi utilizada em estudos experimentais. A tenecteplase uma droga ativadora do plasminognio, 14 vezes mais seletiva para a
Pontos-chave:
> A estreptoquinase e a uroquinase so os agentes fibrinolticos de primeira gerao; > Apesar de serem efetivos, no tm especificidade para fibrina, criando um estado tromboltico sistmico; > Os agentes trombolticos de segunda gerao (alteplase e pr-uroquinase) j so seletivos fibrina.
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O abciximab um bloqueador dos receptores IIb/IIIa (GPIIb/IIIa), que so os mediadores finais da agregao plaquetria intermediada pelo fibrinognio. um frmaco amplamente usado em Cardiologia.
fibrina que o alteplase, e tambm apresenta relativa resistncia ao inibidor do ativador de plasminognio (PAI). Apresenta tambm meia-vida maior, sendo possvel o seu uso em bolus. Esta droga j foi utilizada em alguns estudos de IAM e parece no estar associada com maior chance de hemorragia intracraniana. Para o tratamento do AVCI, esta droga ainda no foi testada em humanos, mas estudos com ratos j demonstram alguns benefcios. Um estudo experimental testou a associao tenecteplase-alteplase, com bons resultados. A desmoteplase outro ativador do plasminognio gerado por biotecnologia, a partir de clulas de ovrios de hamsters chineses. O composto original foi isolado na saliva de um morcego chamado Desmodus rotundus. provvel que esta droga tenha uma afinidade seletiva pela fibrina maior que o alteplase, e, portanto, com menor probabilidade de transformao hemorrgica do AVCI. J foi realizado um estudo de fase IIA com esta droga em IAM, e um estudo em AVC, denominado Dose Escalation Study of Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke (DEDAS), j foi publicado Furlan, Stroke, 2006. O DIAS-4 um estudo randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, controlado por placebo e fase III, para avaliao de segurana da desmoteplase em indivduos com AVCI hiperagudo. Com aproximadamente 80 centros participantes, com planejamento de aproximadamente 160 indivdos por grupo, tem como objetivo avaliar a desmoteplase na dose de 90mcg/kg versus placebo em relao ao resultado favorvel em trs meses. Estudo em andamento, tem ainda uma alquota pequena de pacientes selecionados, devido aos rgidos critrios de incluso e excluso. Esforos da bioengenharia para a criao de mutantes moleculares do rtPA mais eficazes levaram ao desenvolvimento do reteplase obtido atravs da Escherichia coli. Tem menor afinidade de ligao s clulas endoteliais e moncitos, e maior meia-vida, comparado ao alteplase. Estudos realizados com pacientes com IAM revelaram maior potncia tromboltica que o alteplase. Tambm apresenta menor especificidade pela fibrina e nenhum grande estudo em AVC usou a droga como tromboltico de escolha.
O abciximab um bloqueador dos receptores IIb/IIIa (GPIIb/IIIa), que so os mediadores finais da agregao plaquetria intermediada pelo fibrinognio. um frmaco amplamente usado em Cardiologia para reduo da incidncia de complicaes isqumicas periprocedurais em angioplastia/stent coronarianos. Apesar de ser considerado um agente antitrombtico, h um corpo crescente de evidncias demonstrando seu efeito tromboltico. O estudo AbESTT fase II (Stroke, 2005) avaliou o abciximab no AVCI e demonstrou que ele uma droga segura, mas com eficcia muito discreta. Nenhum dos pacientes que recebeu a droga apresentou hemorragia intracraniana sintomtica e ainda houve tendncia a um melhor prognstico entre estes pacientes, comparados ao grupo que recebeu placebo. Na fase III o estudo foi interrompido, devido a um aumento na frequncia de hemorragia intracraniana sintomtica e fatal (Adams AbESTT II, Stroke, 2008). A combinao da tromblise intravenosa e intra-arterial parte do princpio do potencial aproveitamento do que h de melhor em cada uma destas modalidades, a rapidez de incio do tratamento intravenoso associada melhor definio diagnstica e efetividade do tratamento intra-arterial. Aps excluso inicial de hemorragia intracraniana, inicia-se a tromblise intravenosa enquanto se aprimora o diagnstico (angiografia precedida ou no por outros exames de neuroimagem), e na presena de ocluso arterial que sabidamente responde melhor tromblise arterial (ocluso de tronco da artria cerebral mdia), interrompe-se a tromblise intravenosa e inicia-se a intra-arterial. Alguns estudos j mostraram resultados bastante encorajadores com esta estratgia, mas estudos controlados com maior nmero de pacientes precisam ser realizados, para melhor apreciao. J existe um grande corpo de evidncias sobre o efeito tromboltico do ultrassom, sobretudo em baixas frequncias (< 300kHz). O mecanismo de ao mais provvel a facilitao da quebra de ligaes moleculares dos polmeros de fibrina, aumentando assim a superfcie de exposio do trombo aos trombolticos endgenos ou exgenos. Algumas sries de pacientes com AVCI hiperagudo submetidos insonao proJBM
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longada da artria obstruda sugerem que o Doppler transcraniano (DTC) exerce efeito potencializador na recanalizao arterial, com ou sem o uso concomitante de trombolticos. Esta uma estratgia teraputica bastante interessante, devido ao baixo custo e fcil disponibilizao do DTC. A simples manipulao do trombo com um microcateter pode promover recanalizao do vaso ocludo. A tcnica aparentemente mais eficaz quando associada tromblise qumica, j que a fragmentao do trombo permite maior superfcie de contato do trombo com a droga tromboltica. Nestes casos o tromboltico pode ser usado em doses menores e de grande utilidade, devido potencial embolizao distal ps-manipulao do trombo. Vrios dispositivos tm sido desenvolvidos com o objetivo de quebrar ou at mesmo retirar o trombo com a maior rapidez e menores riscos de complicaes possveis. Entre estes dispositivos destacam-se microbales e microcateteres com alas de suco ou captura de trombos, alm de dispositivos para ablao do trombo atravs de ultrassom ou laser. Uma das razes mais importantes para eventual ineficcia do tratamento tromboltico a resistncia tromblise de um mbolo de maiores dimenses ou de uma ocluso aterotrombtica, no permitindo uma recanalizao adequada e, quando permite, apresenta grandes chances de reocluso. Embora o uso de stents intracranianos no caracterize boa estratgia, a restaurao do fluxo sanguneo por meio de trombectomia mecnica e o rtPA intravenoso ainda constituem as nicas opes autorizadas pela FDA nos Estados Unidos. O manejo clnico do paciente com suspeita de AVCI na fase hiperaguda requer inicialmente a pronta confirmao do evento isqumico, alm da definio do tipo de AVC (lacunar, emblico, etc.), do territrio arterial acometido (grandes vasos, pequenos vasos) e, se possvel, tambm do mecanismo etiolgico envolvido (tromboemblico, cardioemblico, lacunar, hipotenso, etc.). Devido grande heterogeneidade dos pacientes com AVCI, absolutamente necessria a definio de critrios cada vez mais refinados para seleo dos pacientes nos quais o tratamento tromboltico eficaz.
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Evitar-se-ia assim o aumento do risco de sangramento intra e extracraniano em pacientes nos quais a tromblise no tem utilidade. A neuroimagem tem sido uma das ferramentas que mais tm proporcionado progressos na preciso da seleo de pacientes, ajudando a predizer quais deles se beneficiaro com o tratamento tromboltico. O objetivo principal do tratamento tromboltico a recanalizao precoce de uma artria intracraniana ocluda. O candidato ideal tromblise aquele com um grave dficit neurolgico em que se identifica ocluso de grande vaso sem sinais precoces de infarto no parnquima cerebral. Apesar de no ser indispensvel, a identificao de ocluso arterial altamente recomendvel. Um dos mtodos mais disponveis para o acesso no invasivo do status neurovascular intra e extracraniano o eco-Doppler, que permite no s a identificao da ocluso arterial pr-tratamento, mas possibilita tambm a monitorizao do processo de recanalizao. O grupo de pesquisadores da Universidade do Texas-Houston, liderado por Andrei Alexandrov, realizou vrios estudos demonstrando excelente acurcia do DTC na identificao de ocluso arterial e acompanhamento da recanalizao aps tromblise, alm de tima correlao com os achados da angiografia digital. O DTC tem a vantagem do baixo custo e de ser porttil, podendo ser realizado beira do leito do paciente quantas vezes for necessrio, mas apresenta potenciais desvantagens em relao a outros mtodos de neuroimagem: depende muito da experincia do examinador e em at 10% dos indivduos a janela de insonao no adequada. Da mesma forma que o DTC, a angiografia por TC ou por ressonncia magntica (RM) mtodo reconhecidamente sensvel para a deteco de ocluso intra-arterial nos segmentos proximais dos principais vasos intracranianos, mas pouco sensvel na deteco de ocluses em ramos mais distais. A angiografia outra ferramenta de grande valor, mas seu uso deve ser habitualmente reservado aos pacientes candidatos tromblise intra-arterial, aps anlise no invasiva do status neurovascular. O estudo NINDS usou como nico critrio de neuroimagem para excluso de pa-
Pontos-chave:
> Vrios dispositivos tm sido desenvolvidos com o objetivo de quebrar ou at mesmo retirar o trombo com a maior rapidez e menores riscos de complicaes possveis; > Entre estes dispositivos destacam-se microbales e microcateteres com alas de suco ou captura de trombos; > Uma das razes mais importantes para eventual ineficcia do tratamento tromboltico a resistncia tromblise de um mbolo de maiores dimenses ou de uma ocluso aterotrombtica.
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Pontos-chave:
> Um dos conceitos mais relevantes no tratamento do AVC na fase hiperaguda o de penumbra isqumica; > Este tecido potencialmente vivel deve ser distinguido do tecido j com morte irreversvel (centro do infarto); > E tambm do tecido que no est em risco de desenvolver leso, apesar de apresentar leve hipoperfuso.
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cientes a presena de hemorragia na TC. O estudo ECASS analisou a presena de sinais precoces de infarto na TC e o impacto sobre o prognstico. Os sinais de infarto precoce mais comuns so hipodensidade do parnquima cerebral, desaparecimento da fita insular (borramento da interface entre o crtex, substncia branca e ncleos da base), apagamento de sulcos por edema e o sinal hiperdenso da artria cerebral mdia. O tratamento tromboltico no se mostrou eficaz na presena de hipodensidade precoce maior que um tero da extenso do territrio da artria cerebral mdia, e ainda aumentou o risco de hemorragia intracraniana. Quanto aos sinais precoces mais sutis de infarto, ainda no se pode definir com segurana se estes tm real impacto no resultado do tratamento tromboltico. Alm disso, a deteco destes sinais por neurologistas e radiologistas tem baixa uniformidade e sensibilidade, o que os torna ferramentas pouco acuradas na seleo de pacientes. Um bom sistema de pontuao, em que o territrio da artria cerebral mdia dividido em 10 regies, para melhor definir a extenso de sinais de infarto precoce, o ASPECTS, na TC. Tem sido utilizado em vrios centros de AVC, como mais um instrumento para o neurologista no AVC hiperagudo. Um dos conceitos mais relevantes no tratamento do AVC na fase hiperaguda o de penumbra isqumica. Este tecido potencialmente vivel deve ser distinguido do tecido j com morte irreversvel (centro do infarto) e do tecido que no est em risco de desenvolver leso, apesar de apresentar leve hipoperfuso. A RM, particularmente as tcnicas ponderadas em difuso e perfuso, revolucionou o papel da neuroimagem na avaliao dos pacientes com doena cerebrovascular aguda. As imagens ponderadas em difuso refletem o status bioenergtico do crebro, enquanto as imagens ponderadas em perfuso refletem o status hemodinmico. A anlise conjunta destas duas tcnicas propicia um modelo bastante atraente para a delimitao da rea de penumbra isqumica: a anormalidade de difuso representaria o tecido com leso irreversvel, enquanto a margem externa da anormalidade perfusional representaria a periferia da regio de penumbra isqumica. A regio de mismatch aquela com perfuso
alterada, mas sem alterao de difuso, e representaria a regio de penumbra isqumica. H um robusto corpo de evidncias que apoiam o modelo de mismatch para a identificao da penumbra isqumica. Em pacientes no tratados, anormalidades de difuso precocemente discordantes das de perfuso evoluem rapidamente para as dimenses da anormalidade perfusional inicial. Por outro lado, em pacientes em que a reperfuso foi possvel, h inibio do crescimento da anormalidade de difuso. A durao do mismatch depende de inmeros fatores; entre eles talvez o mais importante seja a competncia da circulao colateral. Bastante relevante o fato de ainda se poder observar mismatch mesmo aps 24h do incio do processo isqumico, o que sugere que, em pacientes selecionados, a janela temporal para se atuar na preservao da regio de penumbra isqumica poderia ser maior que as tradicionais 4,5 horas. O modelo de penumbra isqumica pelo mismatch, entretanto, no exato. H dados suficientes demonstrando que a extenso da anormalidade de perfuso superestima a regio de penumbra isqumica ao incluir regies de oligoperfuso benigna. Alm disto, as anormalidades de difuso precoces so parcialmente reversveis, sugerindo que as mesmas refletem uma combinao de tecido com infarto irreversvel e penumbra isqumica. Vrios grupos de pesquisa tm investido no aperfeioamento deste modelo, atravs de anlises envolvendo mltiplas variveis obtidas de diferentes aquisies de imagens de RM, no sentido de obter uma delimitao mais exata da penumbra isqumica. Caplan e colaboradores chegam a considerar a deciso de tromblise guiada pela TC sem contraste como uma estratgia do tipo roleta russa. A simples excluso de hemorragia ou sinais precoces de edema extenso pela TC no suficiente para prevenir a indicao de tromblise em pacientes com grave dficit neurolgico, mas com quadros que sabidamente no respondem bem ao tratamento tromboltico. Apesar da menor disponibilidade da RM em comparao TC, a RM na avaliao do AVC hiperagudo j uma rotina em vrios centros, e crescente o nmero de hospitais que vm disponibilizando servio de RM em
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regime de 24h. Alm disto, j h evidncias de que a RM capaz de detectar hemorragia intraparenquimatosa hiperaguda de forma acurada, sugerindo que a TC possa vir a ser dispensada para excluso de hemorragia. Talvez o maior impacto do modelo do mismatch no AVC seja a possibilidade de otimizar a seleo de candidatos tromblise, mesmo numa janela temporal maior que trs horas. Apesar de o PET (tomografia por emisso de psitrons) e o SPECT (tomografia computadorizada por emisso de ftons nicos) permitirem valiosas anlises da hemodinmica cerebral, so modalidades de neuroimagem que tm aplicabilidade limitada no paciente com AVC, na fase hiperaguda, alm da baixa disponibilidade.
Concluses
O paradigma no tratamento do AVCI hiperagudo mudou completamente nos ltimos anos, colocando o neurologista na ponta do atendimento, e o neurointensivismo como foco horizontal na gesto intra-hospitalar destes pacientes. Apesar do ganho de 4,5h para a introduo do rtPA nos pacientes elegveis, ainda se observa grande necessiReferncias
11. HACKE, W.; KASTE, M. et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study. JAMA, 274: 1017-25, 1995. 12. SOCIEDADE BRASILEIRA DE DOENAS CEREBROVASCULARES Brazilian consensus for the thrombolysis in acute ischemic stroke. Arq. Neuropsiquiatr., 60(3-A): 675-80, 2002. 13. CAPLAN, L.R. (ed.) Stroke: A clinical approach. Boston, Butterworth-Heinemann, 2000. p. 115-61. 14. ZIVIN, J.A.; FISH, M. et al. Tissue plasminogen activator reduces neurological damage after cerebral embolism. Science, 230(4731): 1289-92, 1985. 15. MULTICENTER ACUTE STROKE TRIAL-ITALY (MAST-1) GROUP Randomised controlled trial of streptokinase, aspirin, and combination of both in treatment of acute ischemic stroke. Lancet, 346: 1509-14, 1995. 16. MULTICENTER ACUTE STROKE TRIAL-EUROPE STUDY GROUP Thrombolytic therapy with streptokinase in acute ischemic stroke. N. Engl. J. Med., 335: 145-50, 1996. 17. DONNANM, G.A.; DAVIS, S.M. et al. Streptokinase for acute ischemic stroke with relationship to time of administration: Australian Streptokinase (ASK) Trial Study Group. JAMA, 276: 961-6, 1996. 18. THE NATIONAL INSTITUTE OF NEUROLOGICAL DISOR DERS AND STROKE rtPA STROKE STUDY GROUP Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N. Engl. J. Med., 333: 1581-7, 1995. 19. HACKE, W.; KASTE, M. et al. Randomized double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Lancet, 352: 1245-51, 1998.
dade de informao e educao continuada na abordagem da doena. As doenas cerebrovasculares andam em disparada como causa mais comum de bito no Brasil. Com o envelhecimento da populao e a modificao de nossa pirmide etria, o AVC ganha propores de peso como um fato real de sade pblica, aquilatando a gravidade e impondo uma necessidade de tratamento mais integrado. Como vimos anteriormente, fica claro que o uso do rtPA, hoje, se assemelha ao uso de ceftriaxona nas meningites ou de corticoide no herpes temporal. Seu impacto muda a histria natural da doena, e o no uso, quando indicado, constitui m prtica mdica. A estreptoquinase, por exemplo, causou hipotenso e hemorragia, ficando atrs do rtPA nos AVCIs hiperagudos. A tenecteplase, a desmoteplase e outras substncias que possam vir ficam na fila de horizontes claros de uma mudana que pode ser prxima e que nos ajude a combater a doena. As abordagens arteriais tm em si prprias tanto facilidades como alto poder iatrognico intrnseco, deixando-nos uma impresso de que ensaios clnicos ainda precisam acontecer.
10. CLARK, W.M.; WISSMAN, S. et al. Recombinant tissue-type plasminogen activator (alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after symptom onset. The ATLANTIS Study: A randomized controlled trial. Alteplase thrombolysis for acute noninterventional therapy in ischemic stroke. JAMA, 2019-26, 1999. 11. WARDLAW, J.M.; DEL ZOPPO, G. & YAMAGUCHI, T. Thrombolysis for acute ischaemic stroke. In: The Cochrane Library, Issue 4. Oxford, Update Software, 2001. 12. SHERMAN, D.G.; ATKINSON, R.P. et al. Intravenous ancrod for treatment of acute ischemic stroke: The STAT study: A randomized controlled trial. Stroke treatment with ancrod trial. JAMA, 283(18): 2395-403, 2000. 13. THE ABCIXIMAB IN ISCHAEMIC STROKE INVESTIGATORS Abciximab in acute ischaemic stroke: A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation study. Stroke, 31: 601-9, 2000. 14. ALEXANDROV, A.V.; DEMCHUK, A.M. et al. High rate of complete recanalization and dramatic clinical recovery during tPA infusion when continuously monitored with 2MHz transcranial Doppler monitoring. Stroke, 31: 610-4, 2000. 15. SCHELLINGER, P.D.; FLEBACH, J.B. & HACKE, W. Imaging-based decision making in thrombolytic therapy for ischaemic stroke. Present status. Stroke, 34: 575-83, 2003. 16. Estudo randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, controlado por placebo e fase III para avaliao da eficcia e segurana de desmoteplase em indivduos que apresentam acidente vascular cerebral isqumico agudo. DIAS 4 International Clinical Research H. Lundbeck A/S 2500 Valby Copenhagen/Denmark 2008. Obs.: As quatro referncias restantes que compem este artigo se encontram na Redao disposio dos interessados.
Endereo para correspondncia: Victor Massena Rua So Francisco Xavier, 150 Tijuca 20550-012 Rio de Janeiro-RJ victormassena@uol.com.br
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gastroenterologia
Microbiota intestinal
Sua importncia e funo
Claudio Fiocchi
Do Departamento de Patobiologia, Instituto de Pesquisa Lerner. Do Departamento de Gastroenterologia e Hepatologia, Instituto de Doenas Digestivas Cleveland Clinic.
Heitor Siffert Pereira de Souza
Da Universidade Federal do Rio de Janeiro Hospital Universitrio Clementino Fraga Filho, Servio de Gastroenterologia e Laboratrio Multidisciplinar de Pesquisa.
Resumo
O corpo humano alberga mais microrganismos do que as prprias clulas constituintes do corpo. O trato gastrointestinal o local de maior densidade e diversidade de comunidades bacterianas, e a microbiota intestinal exerce enorme impacto sobre a funo e a sade do sistema digestivo e sobre a sade do organismo humano como um todo. Evidncias indicam que a dieta pode determinar a quantidade e o tipo de microrganismos da microbiota gastrointestinal, mesmo quando h entertipos estabelecidos por padres dietticos de longo prazo. A microbiota intestinal tambm constitui fator ambiental capaz de aumentar o rendimento energtico a partir da dieta, e de regular o metabolismo perifrico, podendo resultar em ganho de peso. Nesta reviso abordaremos o desenvolvimento, a composio e a funo da microbiota intestinal, oferecendo uma viso geral de como suas anormalidades podem relacionar-se com enfermidade, incluindo doenas intestinais.
Summary
The human body hosts more microbial cells than our own body cells. The gastrointestinal tract is the site where bacterial communities reach the greatest density and diversity within the body, and the intestinal microbiota plays a crucial role on the function and health of the digestive system, and the health of the whole human organism. Recent evidence indicates that the diet can affect the gut microbiome composition even when there are enterotypes established by long-term dietary patterns. The intestinal microbiota also constitutes an environmental factor capable of increasing the energy yield from diet, regulating peripheral metabolism and increasing body weight. In this review, we discuss the development, composition, and function of the intestinal microbiota presenting an overview of how its derangements may relate to diseases in general, including intestinal diseases.
Unitermos: Microbiota
in testinal; dieta; imunidade; homeostase.
Introduo
Os micrbios, infinitamente mais numerosos, diversos e complexos que os seres humanos, so representados por vrias comunidades que, em conjunto, formam o que atualmente se intitula microbioma, constitudo por trs grupos principais: Archaea, Bacteria e Eucarya. Humanos e micrbios tm coexistido e evoludo juntamente por milhares e milhares de anos. O propsito desta coevoluo o
Keywords: Intestinal microbiota; diet; immunity; homeostasis.
de alcanar e manter um equilbrio (homeostase) que beneficie tanto micrbios quanto seres humanos de maneira mutualstica e simbitica. Diferentes componentes do corpo humano so povoados por comunidades bacterianas que, embora relativamente restritas e personalizadas para cada indivduo, variam constantemente ao longo do espao e do tempo. Por conseguinte, se o microbioma humano dinmico, isso implica que interaes ativas e variveis entre bactrias e
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Atualmente a microbiota intestinal reconhecida como tendo no somente enorme impacto sobre a funo e a sade do sistema digestivo, mas tambm sobre a sade do organismo humano como um todo.
hospedeiro estejam ocorrendo continuamente. No h nenhum outro local onde a diversidade do microbioma seja mais pronunciada do que no trato gastrointestinal, e em particular no clon, com significante variabilidade interindividual e notveis diferenas entre a composio de comunidades bacterianas no lmen e na mucosa. Atualmente a microbiota intestinal reconhecida como tendo no somente enorme impacto sobre a funo e a sade do sistema digestivo, mas tambm sobre a sade do organismo humano como um todo. De fato, a anlise comparativa da composio celular e gentica do hospedeiro e de sua microbiota intestinal revela o seguinte: o corpo humano contm aproximadamente 1012 clulas e 104 genes, constituindo o metaboloma mamfero; enquanto a microbiota intestinal contm 1014 bactrias e 106 genes, constituindo o metaboloma microbiano; a combinao dos dois metabolomas forma o superorganismo que depende da funo e de interaes apropriadas entre eles para alcanar e manter a sade (ver figura).
testinal. Este captulo introdutrio destina-se principalmente abordagem do desenvolvimento, da composio e da funo da microbiota intestinal e pretende oferecer uma viso geral de como suas anormalidades podem relacionar-se com enfermidade, incluindo doenas intestinais. Captulos subsequentes iro abordar o papel da microbiota intestinal em relao a anormalidades gastrointestinais especficas, tais como constipao e diarreia, doenas inflamatrias intestinais, infeces, bem como outras condies clnicas.
Aquisio e desenvolvimento da microbiota intestinal

Durante a vida intrauterina o trato gastrointestinal completamente estril, mas torna-se colonizado imediatamente aps o parto. O tipo de parto influencia a colonizao, conforme resultados de estudos demonstrando que bebs nascidos atravs de parto vaginal e aqueles nascidos por parto cesreo apresentam diferenas significantes na composio do microbioma gastrointestinal.
1012 clulas
104 genes
Metaboloma mamfero
Hospedeiro
1014 bactrias Microbiota intestinal
106 genes
Metaboloma microbiano Superorganismo
Pontos-chave:
> Durante a vida intrauterina o trato gastrointestinal completamente estril, mas torna-se colonizado imediatamente aps o parto; > O tipo de parto influencia a colonizao; > Bebs nascidos atravs de parto vaginal e cesreo apresentam diferenas na composio do microbioma gastrointestinal.
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Sade
Adaptado de: Eberl G. Mucosal Immunol 2010; 3:450-460.
Figura: Sade: a homestase do superorganismo, a combinao do metaboloma mamfero e microbiano.
Recentemente o inesperado papel dominante da microbiota comensal intestinal sobre a sade em geral e as consequncias de alteraes da microbiota na patognese de doenas tm despertado grande interesse na pesquisa, rendendo um nmero crescente de informaes relacionadas sade gastroin-
Aps o nascimento, a exposio ao leite, alimentos e outros fatores ambientais tambm tm poderoso impacto no desenvolvimento da microbiota intestinal. Por sua vez, a microbiota tambm afeta o desenvolvimento do sistema imunitrio precocemente na vida, e tanto os ramos inato quanto o adaptativo
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da imunidade so afetados pela composio microbiana e sua variao com alimentos e outros agentes ambientais. O desenvolvimento e a adaptao da microbiota gastrointestinal, de fato, continuam atravs da vida. Cedo na infncia, novas cepas suplantam as anteriores, a diversidade microbiana aumenta e a composio bacteriana torna-se mais suscetvel a modificaes causadas pela dieta e doenas; na vida adulta, a microbiota torna-se mais estvel e comunidades microbianas podem ainda se modificar, todavia em ritmo mais lento do que na infncia; posteriormente, em fases mais avanadas da vida, as comunidades bacterianas so substancialmente diferentes daquelas observadas em adultos jovens.
Composio da microbiota intestinal

Conforme mencionado anteriormente, o corpo humano pode ser visto como um superorganismo composto por 10 vezes mais clulas microbianas do que as prprias clulas constituintes do corpo. A microbiota comensal distribuda por toda a extenso do trato gastrointestinal, e sua densidade e diversidade aumentam progressivamente dos segmentos superiores aos inferiores, atingindo as mais altas concentraes no clon e no reto. Estudos metagenmicos do microbioma humano tm demonstrado que existem 3,3 milhes de genes no trato gastrointestinal, 150 vezes mais do que o nosso prprio genoma, e a anlise da diversidade bacteriana revela que cerca de 1.000 espcies bacterianas vivem no trato gastrointestinal, sendo a maioria pertencente s divises Firmicutes e Bacteroidetes. Isto mostra que um enorme grau de diversidade est presente no intestino e principalmente no clon, que contm um nmero de bactrias muito maior do que qualquer outro rgo do corpo humano, incluindo a pele, a boca, o trato respiratrio e a vagina. A classificao da composio da microbiota intestinal humana com as mais modernas tcnicas moleculares tem sido pesquisada por diversos grupos, em vrias partes do mundo, como, por exemplo, o Projeto Microbioma Humano, nos EUA. Contudo, trata-se de um empreendimento altamente complexo e dispendioso, tamanha a compleJBM
xidade da microbiota. Entretanto, registros recentes, baseados em anlise metagenmica de amostras de fezes, identificaram agrupamentos bacterianos robustos ou entertipos estveis e independentes da origem das amostras. Esses entertipos baseiam-se na composio de espcies bacterianas e apoiam a hiptese da existncia de um nmero relativamente limitado de estados de simbiose hospedeiro-micrbio bem estabelecidos que, todavia, podem comportar-se diferentemente em resposta a alimentos, medicamentos e xenobiticos. Para aumentar ainda mais a complexidade do estudo em questo, h que se considerar a organizao espacial e a variabilidade dos microrganismos ao longo da luz intestinal. Diferentes bactrias vivem em diferentes segmentos do clon (ascendente, transverso, descendente, reto), e at mesmo a amostragem de bactrias pode representar um grande desafio, uma vez que comunidades bacterianas diferem, em amostras de fezes obtidas do lmen, daquelas obtidas junto mucosa ou embebidas na camada de muco. Tais achados tm sido interpretados como uma indicao de que a microbiota autctone provavelmente vem sofrendo modificaes significativas para promover uma especializao funcional, de tal forma que cada nicho do intestino abrigue os microrganismos que sejam mais teis para manter a homeostase tecidual local e, consequentemente, um mutualismo benfico global com o hospedeiro como um todo. Um componente importante da homeostase intestinal a secreo de peptdeos antimicrobianos naturais, que eliminam seletivamente certas bactrias a fim de manter controle quantitativo e qualitativo, de forma que a composio da microbiota intestinal permanea relativamente constante. Um exemplo de tais peptdeos antimicrobianos so as defensinas, tipicamente secretadas de grnulos contidos nas clulas de Paneth, clulas epiteliais especficas do intestino delgado.
Pontos-chave:
> Estudos tm demonstrado que existem 3,3 milhes de genes no trato gastrointestinal, 150 vezes mais do que o nosso prprio genoma; > Um enorme grau de diversidade est presente no intestino e principalmente no clon; > O clon contm um nmero de bactrias maior do que qualquer outro rgo.
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Impacto da dieta sobre a microbiota intestinal

A importncia da nutrio logo no incio da vida, moldando a microbiota intestinal, j bem reconhecida. Entretanto, esta importncia parece ser muito maior do que a pre-
Pontos-chave:
> A homeostase energtica regulada por dois fatores bsicos, a entrada e a sada de energia; > Estudos apontam a microbiota intestinal como um fator capaz de aumentar o rendimento energtico; > A microbiota tambm desempenha um papel no metabolismo, atravs da influncia e modulao da expresso gnica em vrios tecidos do hospedeiro.
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sumida, com efeitos de longa durao sobre o risco futuro de desenvolvimento de doenas, como consequncia direta ou indireta do impacto inicial causado pela dieta e de como ela continua a modular a composio microbiana intestinal. Todavia, a ideia de que o alimento ingerido pode afetar a quantidade e o tipo de microrganismos no trato gastrointestinal h muito aceita com base no senso comum, mas carecendo de evidncias experimentais. Recentemente, contudo, surgiram dados cientficos mais consistentes que do suporte a tais conjecturas. A dieta influencia a diversidade bacteriana, que aumenta do carnvoro para o onvoro e para o herbvoro, e as comunidades bacterianas sofrem uma codiversificao com seus hospedeiros. A microbiota gastrointestinal de pessoas levando um estilo moderno de vida a mesma tpica dos primatas onvoros, fato no observado em pessoas vivendo estilo mais primitivo de vida. Um estudo comparando a microbiota intestinal de crianas residentes na Europa com aquelas vivendo em remotas comunidades rurais africanas revelou diferenas dramticas: o intestino das crianas africanas rico em Bacteroidetes, mas significantemente deficiente em Firmicutes e Enterobacteriaceae. Evidncia adicional de que a dieta afeta fortemente a composio do microbioma intestinal foi publicada recentemente, mostrando que dietas baseadas em carboidratos e em gordura animal resultam, respectivamente, em um enriquecimento de Bacteroides e Prevotella em indivduos adultos. interessante notar que quando os indivduos eram submetidos a uma dieta rica em gorduras e pobre em fibras, ou pobre em gorduras e rica em fibras, a composio do microbioma intestinal mudava em 24 horas, sugerindo a possibilidade de que manipulaes dietticas poderiam ainda modificar a microbiota intestinal, mesmo quando h entertipos estabelecidos por padres dietticos de longo prazo.
naturalmente dotados de todos os produtos gnicos necessrios para a otimizao da utilizao de nutrientes, dependendo do auxlio de produtos do genoma bacteriano para alcanar tal xito. Consequentemente, tanto um metabolismo normal quanto a disponibilidade de energia suficiente para as tarefas dirias esto intimamente relacionados com a composio e a funo de bactrias intestinais. A homeostase energtica regulada por dois fatores bsicos, a entrada e a sada de energia. Vrios estudos tm se dirigido microbiota intestinal como um fator ambiental capaz de aumentar o rendimento energtico a partir da dieta, e de regular o metabolismo perifrico, podendo resultar em ganho de peso. Esses eventos crticos ocorrem como resultado das interaes entre a composio da microbiota intestinal, a extrao de energia dos alimentos, a sntese de hormnios gastrointestinais envolvidos na homeostase energtica, a produo de butirato e a regulao do acmulo de gordura. Diversos metablitos humanos esto associados ao metabolismo microbiano ou ao cometabolismo micrbio-hospedeiro; alguns exemplos incluem os cidos graxos de cadeia curta, poliaminas, metilaminas, bozoatos, cidos clorognicos, produtos da putrefao proteica, tirosina, triptofano, fenilalanina e cidos biliares, todos podendo estar associados com estados de doena. Alm disso, a microbiota tambm desempenha um papel no metabolismo, atravs da influncia e modulao da expresso gnica em vrios tecidos do hospedeiro.
Moldando a imunidade local e sistmica pela microbiota intestinal

Uma das funes essenciais da microbiota intestinal, no relacionada com a nutrio, o metabolismo e a produo energtica, a educao do sistema imunitrio. Tal processo educacional pode ser demonstrado em animais criados em condies livres de germes, resultando no desenvolvimento precrio e esparso do tecido linfoide associado mucosa e na suscetibilidade a vrias imunodeficincias, tanto locais quanto sistmicas. Em condies fisiolgicas, bactrias intestinais so reconhecidas pelo sistema imunitrio inato, principalmente por receptores Toll-like e NOD-like, predominantemente encontrados
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Efeitos da microbiota intestinal sobre metabolismo e energia

Um aspecto fundamental da simbiose entre o hospedeiro humano e seu microbioma a dependncia da microbiota intestinal para a gerao de produtos essenciais para a nutrio e, portanto, para a sade. Os humanos no so
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em clulas epiteliais e imunitrias, em um processo de reconhecimento que induz a ativao da resposta imunitria, sendo tambm essencial para a homeostase intestinal. A colonizao bacteriana molda a resposta imunitria no somente no trato gastrointestinal como tambm no nvel sistmico, e j existe um considervel acmulo de evidncias mostrando que a microbiota intestinal modula amplamente a imunidade em estados de sade e de doena. Complementando a resposta moldada pela microbiota e executada pelo sistema imunitrio, aparece a dieta, criando uma combinao poderosa de trs elementos biolgicos capazes de controlar a sade e induzir doena, em interaes que sero mais detalhadas a seguir.
Interaes da microbiota intestinal com o hospedeiro no desenvolvimento de doenas

O interesse em investigar o papel da microbiota intestinal como um determinante de sade e doena ganhou maior impulso na ltima dcada. De fato, a melhor compreenso das interaes hospedeiro-microbiota intestinal certamente auxiliar no entendimento de como essa relao pode desvirtuar e contribuir para uma gama de transtornos imunolgicos, inflamatrios e metablicos, alm de poder revelar os mecanismos patognicos subjacentes aos respectivos transtornos. A microbiota gastrointestinal tem agora um reconhecido papel na regulao da imunidade, e alteraes de sua composio podem constituir a base para explicar o aumento recente na incidncia de doenas autoimunes e inflamatrias. Uma das linhas de evidncia mais consistentes, demonstrando a poderosa influncia da microbiota intestinal na patognese de doenas, est relacionada s doenas inflamatrias intestinais. A hiptese de que anormalidades da microbiota intestinal estejam presentes na doena de Crohn, em que ocorre uma alterao da composio da microbiota ou uma resposta imunitria anormal contra a microbiota comensal, ou ambas, tem sido amplamente aceita. Na retocolite ulcerativa idioptica, por outro lado, evidncias de uma importante participao da microbiota na patognese da doena so muito limitadas, mas no podem ser descartadas ainda. A investigao continuada de outras doenas
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intestinais tambm vem gerando novas evidncias que sugerem a participao da microbiota em condies comuns, tais como a sndrome do intestino irritvel e a diarreia crnica idioptica. A influncia da microbiota intestinal na patognese de doenas vai muito alm das doenas gastrointestinais, incluindo uma variedade de condies mediadas imunologicamente, como o diabetes mellitus tipo 1, doenas cardiovasculares, doenas desmielinizantes autoimunes, alergia e asma. Outro exemplo drstico de como as bactrias, em associao com a dieta, podem causar impacto sobre a sade do hospedeiro est no desenvolvimento da obesidade. Pesquisas mostram que a microbiota do intestino distal de camundongos obesos, assim como a microbiota de pacientes obesos, est associada com alteraes na abundncia relativa das duas divises dominantes de bactrias, Bacteroidetes e Firmicutes. Essas alteraes afetam o potencial metablico da microbiota gastrointestinal, indicando que o microbioma do paciente obeso tem uma capacidade aumentada de extrair energia da dieta. Evidncias mostram que a microbiota intestinal pode afetar a resistncia insulina, inflamao e acmulo de adiposidade, atravs de interaes com clulas epiteliais e endcrinas. Tomados em conjunto, esses resultados consolidam a microbiota intestinal como um fator de importante contribuio para a fisiopatologia da obesidade. Finalmente, a importncia da microbiota intestinal talvez alcance reas da fisiopatologia humana previamente impensveis, tais como a funo cerebral e possivelmente at mesmo o comportamento. Alguns achados recentes apontam para uma localizao fora do crebro como a origem de transtornos da alimentao, bem como de alguns outros transtornos neuropsiquitricos, sugerindo a existncia de associao dessas condies com uma possvel disfuno do eixo intestino-crebro.
A microbiota gastrointestinal tem agora um reconhecido papel na regulao da imunidade, e alteraes de sua composio podem constituir a base para explicar o aumento recente na incidncia de doenas autoimunes e inflamatrias.
Implicaes teraputicas da microbiota intestinal

A melhor compreenso de ambos os parceiros na interao intestino-microbiota poder esclarecer como defeitos dessa relao contribuem para o desenvolvimento de doenas imunitrias, inflamatrias e metablicas, mas tambm ajudar a revelar mecanismos pelos quais essa interao pode
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ser manipulada com finalidade teraputica. Portanto, chegada a hora de explorar por completo o potencial teraputico da microbiota intestinal. Uma abordagem lgica seria tentar modular a microbiota atravs do uso de antibiticos, prebiticos, probiticos e simbiticos para condies clnicas comuns comprometendo o trato gastrointestinal, tema que ser discutido posteriormente. Contudo, j tempo tambm de considerar mesmo novas e mais ousadas abordagens teraputicas, tais como o transplante da mi-
crobiota intestinal, um processo em que a microbiota patolgica puta tiva eliminada, para ser ento substituda por outra saudvel. Tal procedimento pode parecer uma forma muito radical de terapia; no entanto, j se demonstrou sua efetividade em pacientes com infeces recorrentes por Clostridium difficile, por exemplo. Talvez esses resultados favorveis constituam apenas um preldio para benefcios teraputicos ainda mais amplos e abrangentes para doenas intestinais e no intestinais no futuro.
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Obs.: As sete referncias restantes que compem este artigo se encontram na Redao disposio dos interessados.
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atualidades mdicas
Profa. Dra. Andra F. Mendes

da doena, favorecendo o prognstico. Dois artigos publicados recentemente no peridico The New England Journal of Medicine reforam o valor da colonoscopia e demonstram seu real impacto no sentido de reduzir a mortalidade por CCR. Os resultados do primeiro estudo (National Polyp Study NPS) foram descritos por Zauber, A.G. et al. no artigo intitulado Colonoscopic Polypectomy and Long-Term Prevention of Colorectal-Cancer Death (N. Engl. J. Med. 2012; 366:687-96). O NPS teve como objetivo avaliar a eficcia da polipectomia colonoscpica no sentido de reduzir a mortalidade por CCR. Para isso, foram analisados prospectivamente 2.602 pacientes que tiveram plipos adenomatosos removidos colonoscopia. A mortalidade por CCR nesse grupo foi comparada de um grupo-controle e quela de pacientes com plipos no adenomatosos (este ltimo denominado grupo-controle interno). Aps um perodo mdio de acompanhamento de aproximadamente 16 anos, verificou-se que a polipectomia colonoscpica foi capaz de reduzir a mortalidade por CCR em 53%. No segundo estudo randomizado e controlado, envolvendo mais de 50 mil pacientes assintomticos, com idades entre 50 e 69 anos buscou-se comparar a eficcia dos dois principais mtodos atualmente disponveis para rastreamento do CCR em populaes de risco: a colonoscopia e a pesquisa de sangue oculto nas fezes, atravs de teste imunoqumico fecal (TIF). A colonoscopia foi realizada em uma nica ocasio e o TIF a cada dois anos. O desfecho primrio avaliado foi o ndice de mortalidade por CCR, aps 10 anos. Os resultados so descritos no artigo Colonoscopy versus Fecal Immunochemical Testing in Colorectal-Cancer Screening (N. Engl. J. Med. 2012; 366:697-706). Quintero et al. verificaram que o diagnstico de CCR foi semelhante em ambos os grupos, mas a colonoscopia foi superior ao primeiro TIF na deteco de adenomas avanados (1,9% versus 0,9%) ou no (4,2% versus 0,4%). Cabe ressaltar que os pacientes aderiram melhor ao rastreamento quando esse foi realizado atravs de TIF. Finalmente, os editorialistas da edio de 23 de fevereiro de 2012 do The New England Journal of Medicine (N. Engl. J. Med. 2012; 366:759-760) concluem que a colonoscopia um teste eficaz para o rastreamento do CCR e, apesar de os pacientes aderirem melhor ao TIF, a colonoscopia deve ser o mtodo preferido, por ser superior na deteco de leses adenomatosas.
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Diretrizes da Sociedade Americana de Doenas Infecciosas para o manejo de pacientes com p diabtico
Clin. Infect. Dis.
Entre as diversas complicaes que podem acometer o portador de diabetes mellitus (DM), contribuindo para a morbidade e mortalidade relacionadas doena, esto as complicaes infecciosas dos ps o chamado p diabtico. Constitui um problema clnico frequente na prtica mdica que, quando bem conduzido, pode ser curado. Entretanto, no incomum que pacientes venham a necessitar amputao, especialmente quando o diagnstico e o tratamento no so realizados de modo rpido e eficaz. O peridico Clinical Infectious Diseases traz o artigo 2012 Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Treatment of Diabetic Foot Infections (Lipsky, B.A. et al. Clin. Infect. Dis. (2012) 54(12): 1679-1684), que resume diretrizes recentemente elaboradas por membros da Sociedade Americana de Doenas Infecciosas a respeito do manejo das infeces do p diabtico. Os autores lembram que as leses nos ps de pacientes com DM geralmente tm incio como pequenas feridas ulceradas, relacionadas existncia de vasculopatia e neuropatia diabticas. A presena de dois ou mais dos clssicos sinais inflamatrios (calor, rubor, eritema, edema), em associao secreo purulenta, indica que a ulcerao est infectada. Nesses casos, as leses podem ser classificadas, conforme a gravidade, em leves (superficiais e limitadas em tamanho e profundidade), moderadas (profundas e extensas) ou graves (acompanhadas por manifestaes sistmicas e distrbios metablicos). Tal classificao fundamental para a deciso sobre a necessidade ou no de internao hospitalar e de procedimento cirrgico associado s medidas farmacolgicas.
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Em geral, as infeces do p diabtico so polimicrobianas, sendo os cocos Gram-positivos os principais agentes etiolgicos, em especial o Staphylococcus. Em situaes especficas, as leses podem estar coinfectadas, seja por bacilos aerbios Gram-negativos (quadros crnicos, nos quais j se tentou uma ou mais opes antimicrobianas) ou por anaerbios (lceras necrticas ou isqumicas). Assim, uma vez indicada a terapia antimicrobiana, pode-se realiz-la empiricamente, mas sempre que possvel deve-se preferir a realizao de cultura (tecido necrtico, ps-desbridamento). A avaliao por imagem radiografia simples, ressonncia nuclear magntica til ao permitir a identificao de acometimento sseo. Se houver osteomielite, o tratamento ainda mais desafiador, pois frequentemente requer terapia antimicrobiana prolongada, desbridamento, resseco ou mesmo amputao. A documentao de leses de carter isqumico fundamental, pois exigem revascularizao. Os autores destacam que o sucesso do tratamento depende diretamente de um rigoroso acompanhamento desses pacientes, preferencialmente por uma equipe multidisciplinar.
Estudos reforam a importncia da colonoscopia no rastreamento do cncer colorretal

N. Engl. J. Med.
Em todo o mundo, o cncer colorretal (CCR) a terceira neoplasia mais comum, representando a segunda maior causa de bito por cncer. As manifestaes clnicas podem desenvolver-se tardiamente no curso da doena, sendo fundamental detectar leses precursoras (adenomas), por serem essas facilmente removidas colonoscopia. Diversos estudos comprovam que o rastreamento da populao de risco realizado por colonoscopia e pesquisa de sangue oculto nas fezes eficaz no sentido de promover a deteco precoce
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Diarreia aguda
Antnio Carlos Moraes
Gastroenterologista. Membro da Federao Brasileira de Gastroenterologia. Chefe do Servio de Clnica Mdica do Hospital Copa DOr Rio de Janeiro.
Fernando M. M. Castro
Membro do Servio de Clnica Mdica do Hospital Copa DOr.
Resumo
Diarreia aguda a passagem de quantidade acima do normal de fezes amolecidas associada ao aumento do nmero de evacuaes. No diagnstico diferencial das diarreias agudas devem ser enfocados as infeces, as alergias alimentares, a intoxicao alimentar, o uso de medicaes e a apresentao inicial de diarreia crnica. Dentre estas possveis etiologias, especialmente em nosso meio, as causas infecciosas devem sempre vir mente e constituir uma das primeiras opes na investigao diagnstica. As infeces intestinais associadas a quadros diarreicos so a segunda causa de mortes de origem infecciosa em todo o mundo, com prevalncia estimada de 3 a 5 bilhes de casos/ano. Os autores atualizam as novidades e peculiaridades a respeito do diagnstico e dos tratamentos geral e/ou especfico dos diferentes agentes associados diarreia aguda infecciosa.
Summary
Acute diarrhea is the passage of above normal quantities of soft faeces also associated with increased bowel movements. Differential diagnosis of acute diarrhea should be focused on infections, food allergies, food poisoning, use of medications and the initial presentation of chronic diarrhea. Among these possible etiologies, given the environment we live in, infectious causes should always be taken into account and be one of the first options in diagnostic investigation. Intestinal infections associated with diarrheal frames are the second leading cause of infectious deaths worldwide, with an estimated to 3-5 billion cases/per year. In this review, the authors intend to review the new features and aspects concerning diagnosis and treatment general and/or specific of the different agents associated with acute infectious diarrhea. microrganismos levam diarreia atravs de interaes variadas com a mucosa intestinal. Por exemplo, a E. coli enterotxica e o Vibrio cholerae no se disseminam alm da mucosa intestinal e causam o quadro sem qualquer invaso do epitlio intestinal, atravs da produo de enterotoxinas, que induzem secreo de fluidos. Apesar de menos comuns, alguns casos so por microrganismos invasivos. Estes penetram o epitlio intestinal, resultando em distrbio inflamatrio. O melhor exemplo o da infeco por Shigella. Segundo a mais recente edio do livro-texto Sleisenger and Fordtrans gastrointestinal and liver disease (2), o diagnstico diferencial nos casos de diarreia aguda deve ter como enfoque cinco fatores principais (Quadro 1): infeces (Quadro 2), alergias alimentares, intoxicao alimentar, uso de medicaes (Quadro 3) e apresentao inicial de diarreia crnica.
Introduo
Segundo a Organizao Mundial de Gastroenterologia (WGO), diarreia aguda a passagem de uma quantidade maior do que o normal de fezes amolecidas, alm do aumento do nmero de evacuaes, que durem menos de 14 dias (1). Pode ser interpretada como um aumento na quantidade de gua e eletrlitos nas fezes, levando produo frequente de fezes malformadas. esse comprometimento no equilbrio entre reabsoro e secreo pela mucosa intestinal que leva liquidificao das fezes. As causas da diarreia aguda podem ser agrupadas em quatro categorias principais: bacterianas, virais, parasitrias e no infecciosas. Frequentemente, nos quadros infecciosos, esto envolvidos microrganismos no invasivos, que so especialmente ativos no intestino, causando diarreia aquosa. Esses
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Unitermos: Diarreia;
etiologia; abordagem diagnstica; teraputica geral; teraputica especfica.
Keywords: Diarrhea; etiology; diagnostic approach; treatment generally; specific therapy.
clnica mdica
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Diarreia aguda
Diarreia aguda
QUADRO 1: Diagnstico diferencial da diarreia aguda

Infeco Bactrias Parasitas Protozorios Viroses Alergia alimentar Intoxicao alimentar Medicamentos Quadro inicial de diarreia crnica
Fonte: Sleisenger and Fordtrans gastrointestinal and liver disease. 9. ed., p. 217.
QUADRO 2: Infeces que causam diarreia

Bacterianas Aeromonas spp. Campylobacter spp. Clostridium difficile Escherichia coli (ntero-hemorrgica, enterotoxignica, ntero-invasiva) Plesiomonas spp. Salmonella spp. Shigella spp. Virais Adenovrus Norovrus Rotavrus Parasitas ou protozorios Criptosporidia Cyclospora Entamoeba histolytica Giardia lamblia Microsporidia
QUADRO 3: Medicamentos e toxinas associadas diarreia

Redutores da secreo cida (p. ex.: antagonistas H2, IBPs) Anticidos Antiarrtmicos Antibiticos Anti-inflamatrios (AINEs) Anti-hipertensivos Antineoplsicos Antirretrovirais Colchicina Metais pesados Anlogos da prostaglandina (p. ex.: misoprostol) Suplementos vitamnicos e minerais
Fatores de risco para diarreias

Conforme exposto, as gastroenterites apresentam grande gama de etiologias possveis. No contexto das gastroenterites infecciosas, determinados comportamentos e/ou circunstncias s quais os pacientes se expem, bem como algumas comorbidades que apresentam, so considerados fatores de risco para a doena. So eles: viagem recente (especialmente para pases em desenvolvimento reas tropicais); alimentos ou circunstncias alimentares incomuns (frutos do mar, especialmente crus; refeies em restaurantes ou lanchonetes); homossexualidade, atividade sexual remunerada, uso de drogas intravenosas (pessoas em risco de infeco por HIV e de desenvolvimento de SIDA); uso recente de antibiticos. Convm ressaltar tambm que diversos dados epidemiolgicos contribuem para o raciocnio diagnstico. Tendo em vista a epidemiologia de cada caso, possvel identificar maior suspeio sobre determinados agentes etiolgicos. As associaes mais clssicas entre veculo de contaminao e patgeno esto dispostas no Quadro 4 (1).
Pontos-chave:
> As gastroenterites apresentam grande gama de etiologias possveis; > Comportamentos e/ou circunstncias so considerados fatores de risco para a doena; > Dados epidemiolgicos tambm contribuem para o raciocnio diagnstico.
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Diarreias agudas infecciosas

Nos ltimos anos, estudos, pesquisas e revises especialmente na rea de Gas-
troenterologia tm sido direcionados para doenas neoplsicas e autoimunes. Com isso, as doenas infecciosas esto recebendo menor investimento. H autores que chegam a afirmar que vivemos uma verdadeira epidemia de doenas neoplsicas e imunolgicas. Tal afirmao baseada na simples observao de que, nos rounds e discusses de casos clnicos, nas escolas de Medicina, frequente a dificuldade dos estudantes em pensar em causas infecciosas, em detrimento das mais diversas e raras doenas inflamatrias, neoplsicas e at genticas, como possveis diagnsticos diferenciais. Contudo, em virtude de sua importncia e prevalncia, especialmente em nosso meio, as causas infecciosas devem sempre vir mente e figurar como uma das primeiras opes dentre os possveis diagnsticos diferenciais. Segundo dados da Organizao Mundial da Sade, as infeces intestinais associadas a quadros diarreicos so a segunda causa de morte de origem infecciosa em todo o mundo (3). A prevalncia estimada de 3 a 5 bilhes de casos por ano. Nos pases em desenvolvimento estima-se a ocorrncia de quatro a 10 episdios por habitante/ano.
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Diarreia aguda
QUADRO 4
Veculo gua Alimentos Aves domsticas Carne bovina Carne suna Frutos do mar Queijo Ovos Alimentos contendo maionese Tortas Patgeno clssico Vibrio cholerae, agente Norwalk, Giardia sp. e Cryptosporidium sp. Salmonella, Campylobacter e Shigella sp. E. coli ntero-hemorrgica, Taenia saginata Tnia Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus e Vibrio vulnificus; Salmonella sp.; tnia e anisaquase Listeria sp. Salmonella sp. Intoxicaes alimentares por Staphylococcus e Clostridium; Salmonella Salmonella, Campylobacter, Cryptosporidium e Giardia sp.
Zoonoses (animais de estimao e gado) Maioria das bactrias, vrus e parasitas entricos Interpessoal (incluindo contato sexual) Creches Hospital, antibiticos ou quimioterapia Piscina Viagem internacional Shigella, Campylobacter, Cryptosporidium e Giardia sp.; vrus; Clostridium difficile Clostridium difficile Giardia e Cryptosporidium sp. E. coli de vrios tipos; Salmonella, Shigella, Campylobacter, Giardia e Cryptosporidium sp.; Entamoeba histolytica
Fonte: WGO practice guidelines Diarreia aguda em adultos, p. 3.
Diarreia aguda de etiologia viral

A gastroenterite viral muito frequente, com distribuio mundial. Estudos epidemiolgicos mostram que a segunda doena mais frequente entre as famlias norte-americanas (4). Afeta as diversas faixas etrias em todos os perodos do ano, embora eventualmente apresente picos sazonais. A gastroenterite viral causa um significativo nmero de mortes nos pases em desenvolvimento. Estima-se que apenas o rotavrus seja responsvel pela morte de aproximadamente 500 mil indivduos/ano (5). Nos EUA ocorrem algumas centenas de mortes por gastroenterite, especialmente devido ao rotavrus e ao norovrus. No entanto, o nmero de hospitalizaes causadas por rotavirose e norovirose significativo, ultrapassando a marca de 65 mil/ano. Durante o furaco Katrina, o norovrus foi responsvel por um grande nmero de gastroenterites agudas nos desabrigados, rapidamente acometendo profissionais de sade, policiais, bombeiros e equipes de resgate, que tinham contato direto com estes pacientes (6).
Agentes etiolgicos
A maioria dos casos de gastroenterite causada por vrus, como observado em
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estudos que avaliaram coproculturas de pacientes com diarreia aguda. Apenas 1,5% a 5,6% das coproculturas foram positivas (7). No entanto, os casos mais graves em adultos geralmente se devem a agentes bacterianos. H quatro agentes virais causadores de gastroenterite aguda: norovrus, rotavrus, adenovrus entrico e astrovrus. Mais de 90% dos surtos de gastroenterite viral nos EUA so causados por norovrus. Os cenrios so os mais variados possveis, tais como cruzeiros, asilos e quartis. Dentre os mtodos diagnsticos, a microscopia eletrnica considerada o padro ouro, porm um exame caro, sendo mais indicado para pesquisa. Outro exame caro, apesar de sua boa sensibilidade e especificidade, a anlise por PCR. Assim sendo, os mtodos imunolgicos de diagnstico so os mais valorizados na prtica clnica. So capazes de diagnosticar infeces pelos trs principais agentes com sensibilidade entre 80% e 90% e especificidade de 98% (8). Em publicao recente (9), um novo teste de PCR com transcriptase reversa o Seeplex Diarrhea-V ACE (Seeplex DV) demonstrou resultados promissores no diagnstico de cinco agentes virais comumente causadores de diarreia: adenovrus, rotavrus, norovrus genogrupos I (GI) e II (GII) e astrovrus.
Pontos-chave:
> A maioria dos casos de gastroenterite causada por vrus; > Os casos mais graves em adultos geralmente se devem a agentes bacterianos; > Os mtodos imunolgicos de diagnstico so os mais valorizados na prtica clnica.
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Diarreia aguda
A diarreia o principal problema de sade durante viagens, afetando 10% a 50% dos viajantes. Anualmente, um nmero estimado de 10 milhes de pessoas 20% a 50% dos viajantes internacionais desenvolve a doena.
Diarreia aguda de etiologia bacteriana

As gastroenterites bacterianas apresentam prevalncia de aproximadamente 2 bi lhes de casos/ano e so a segunda causa de morte em menores de cinco anos (3). O diagnstico laboratorial feito atravs de coprocultura, nos casos em que este exame est indicado (ver adiante). Uma vez solicitado, importante que a coleta do material seja apropriada, bem como a entrega, que deve ser feita em at duas horas, para anlise. Alm disso, de grande valia o conhecimento de uma possvel deficincia do mtodo, mesmo que sejam respeitadas todas as medidas i deais de coleta. Os germes pesquisados va riam entre os diferentes laboratrios e, em muitos casos, o Campylobacter jejuni e a E. coli O157 H7 no so pesquisados. O Campylobacter jejuni apresenta frequncia duas e sete vezes maior do que a Salmonella sp. e a Shigella sp., respectivamente, como agente etiolgico de diarreia aguda. A apresentao clnica pode cursar com diarreia sanguinolenta, associada ou no a dores intensas do tipo clica. Geralmente o quadro autolimitado, com durao de trs a sete dias, apesar de o agente continuar sendo eliminado por at um ms. Uma importante complicao desta infeco o desenvolvimento da sndrome de Guillain-Barr. Um em cada mil pacientes ir desenvolver esta sndrome uma a trs semanas aps o quadro diarreico inicial. Em relao s diarreias nosocomiais e institucionais, o Clostridium difficile o agente bacteriano que merece maior destaque. A transmisso deste bacilo Gram-positivo feita por mos contaminadas, e a infeco est fortemente relacionada ao uso de antibiticos. Os esporos sobrevivem por longos perodos no ambiente e so extremamente resistentes, inclusive higienizao com lcool gel. O controle ambiental deve ser feito com soluo de hipoclorito. Um novo ribotipo foi detectado no Canad e nos EUA a partir de 2003, o Clostridium difficile ribotipo-PCR 027 (10). Em diversos estudos, conduzidos entre 2001 e 2009, no foi evidenciada a presena deste sorotipo em pases da Amrica do Sul (11). Contudo, em pesquisa conduzida entre junho e novembro de 2011, em um hospital chileno, foram
rea lizadas as primeiras identificaes deste agente em um pas sul-americano (12). Est associado a uma produo 16 vezes maior de toxina A e 23 vezes maior de toxina B, gerando com isso maior risco de complicaes, como o megaclon txico. O diagnstico para esta infeco geralmente feito atravs da pesquisa das toxinas. Apesar de ter sensibilidade varivel, este o teste mais usado, por ser mais rpido e mais disponvel do que a cultura. Ainda no contexto das diarreias hospitalares, cabe ressaltar que estudos recentes (13) vm demonstrando uma etiologia polimicrobiana para estes casos. Em reanlises de amostras fecais pelo mtodo de SYBR-Green-based real-time PCR comprovou-se maior prevalncia de infeces polimicrobianas nos casos de diarreia em Kolkata, ndia. Aguardemos novos estudos que corroborem ou no esta informao. Dados epidemiolgicos do CDC, de junho deste ano, revelam um surto recente de diarreia por Escherichia coli O145 produtora da toxina de Shiga, nos EUA (14). Esta a E. coli produtora de toxina de Shiga (sorogrupo STEC) mais prevalente naquele pas. Em abril e maio de 2012 foram diagnosticadas 14 pessoas com gastroenterite por esse agente. Os casos ocorreram em seis estados: Alabama (dois), Georgia (cinco), Louisiana (quatro), Califrnia, Flrida e Tennessee (um em cada). O intervalo entre a contaminao e o incio dos sintomas foi, em mdia, de duas a trs semanas. A gravidade variou, ocorrendo uma morte e trs hospitalizaes.
Diarreia dos viajantes

A diarreia o principal problema de sade durante viagens, afetando 10% a 50% dos viajantes. Anualmente, um nmero estimado de 10 milhes de pessoas 20% a 50% dos viajantes internacionais desenvolve a doena (15). O termo diarreia dos viajantes define um grupo de doenas resultante da ingesto de gua e alimentos contaminados por agentes infecciosos e que tem a diarreia como manifestao principal. O incio dos sintomas se d, geralmente, na primeira semana de viagem. Contudo, eles podem surgir em qualquer momento, e at aps o retorno.
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Pontos-chave:
> Infeces parasitrias so responsveis por grande parte dos casos de diarreia aguda; > O exame parasitolgico de fezes (EPF) um bom mtodo para o diagnstico destes agentes causais; > importante o conhecimento no s de algumas de suas limitaes, mas tambm da forma correta de coleta.
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O maior fator de risco para o desenvolvimento da patologia o local de destino. Os pases da Amrica Latina, da frica, do Oriente Mdio e da sia so destinos com maior risco associado. Dentre os fatores de risco populacionais especficos, adultos jovens, pessoas imunocomprometidas, portadores de doenas inflamatrias intestinais, diabetes e indivduos em uso de inibidores da bomba de prtons e/ou anticidos representam grupos de maior risco (15). As bactrias so responsveis por cerca de 80% dos casos. Dentre elas, o agente causal mais isolado tem sido a Escherichia coli enterotoxignica (ETEC). Esta cepa chega a ser responsvel por 25%-50% dos casos, seguida em frequncia por espcies de Shigella, Salmonella e Campylobacter. Os vrus (adenovrus, astrovrus, rotavrus e calicivrus) podem ser causa significativa de diarreia em viajantes, e surtos em navios causados pelo norovrus (um dos calicivrus) so relativamente comuns. Os parasitas intestinais (Giardia lamblia, Entamoeba histolytica, Cryptosporidium parvum e Cyclospora cayetanensis) geralmente so os responsveis pelas diarreias mais prolongadas, com durao superior 14 dias. As principais causas de intoxicaes alimentares so as enterotoxinas produzidas por Staphylococcus aureus e Bacillus cereus (toxina emtica e toxina diarreica), bactrias que podem contaminar os alimentos antes, durante ou depois da preparao. A influncia do consumo de bebidas alcolicas, do estresse e da mudana na dieta como causas de diarreia ainda no est claramente definida e, provavelmente, estes fatores so responsveis por uma parcela dos casos leves que evoluem sem febre ou comprometimento significativo da sade do viajante (16). O risco de infeco pode ser significativamente reduzido com a adoo sistemtica de medidas de proteo contra doenas transmitidas por gua e alimentos. A seleo de alimentos seguros e o consumo de gua tratada so essenciais, ainda que no sejam tarefas simples, por envolverem mudanas individuais de percepo de riscos, atitudes e hbitos (16).
Diarreia aguda de etiologia parasitria

As diversas formas de infeces parasitrias so responsveis por grande parte dos casos de diarreia aguda, especialmente em regies com ms condies higinico-sanitrias. Devido imensa diversidade epidemiolgica e aos diferentes ciclos de vida apresentados pelos parasitas intestinais, o principal enfoque do presente texto ser em medidas diagnsticas, bem como nas suas caractersticas. O exame parasitolgico de fezes (EPF) um bom mtodo para o diagnstico destes agentes causais. Contudo, importante o conhecimento no s de algumas de suas limitaes, mas tambm da forma correta de coleta. O exame deve ser feito com mltiplas coletas, para que haja boa sensibilidade e, com isso, maior valor diagnstico. Idealmente, devem ser colhidas trs a seis amostras, consecutivas ou no, em at 10 dias (17). De acordo com a OMS (3), anualmente ocorrem 50 milhes de casos e 10 mil mortes por conta da amebase. O EPF no mais considerado o teste de primeira escolha para o diagnstico desta enfermidade. Apesar de mais caros, os mtodos de PCR (sensibilidade entre 98% e 100% e especificidade de 100%) e os testes imunolgicos de pesquisa de antgenos fecais (sensibilidade de 95% a 100% e especificidade de 100%) tm maior valor, j que so capazes de fazer a diferenciao entre a E. histolytica e a E. dispar. Outra disenteria causada por protozorios a giardase. Para seu diagnstico por EPF geralmente so necessrias cinco a seis amostras. Existem dois fatores associados a essa dificuldade: so expelidos nas fezes em ciclos e so organismos aderidos mucosa atravs do disco sugador. O diagnstico com testes imunolgicos mais simples, rpido e menos dependente do observador. Apresenta sensibilidade entre 95% e 100% e especificidade de 98%. Convm ressaltar que, nos casos de elevada suspeio, pode ser necessrio mais de um teste para a confirmao diagnstica (17). A estrongiloidase tambm merece destaque. Esta parasitose intestinal causada pelo nemtode Strongyloides stercoralis. Ao contrrio de outros parasitas, estes nemtodes podem viver indefinidamente no solo
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como formas livres e, com isso, apresentam alta prevalncia de infeco. Segundo a OMS (3), existem cerca de 100 milhes de pes soas infectadas em todo o mundo. O contgio se d pela penetrao das larvas na pele. A localizao preferencial deste nemtode no trato gastrointestinal no duodeno e jejuno proximal. Isto confere enorme importncia doena, quer pela multiplicidade de sintomas, quer pela dificuldade no diagnstico diferencial. Com relao ao diagnstico, solicitar o mtodo de Baermann-Moraes fundamental. Idealmente, deve-se solicitar, pelo menos, trs amostras (18). Abordagem diagnstica Na abordagem do paciente com quadro de diarreia aguda, a anamnese e o exame fsico so fundamentais. No s pela contribuio para a suspeio quanto a determinados agentes etiolgicos, mas tambm na orientao das prximas medidas diagnsticas a serem institudas. A solicitao de exames laboratoriais no custo-efetiva; assim, a maioria dos pacientes no necessita dos mesmos (19). A presena de pelo menos um dos sinais de alarme expostos a seguir justifica a solicitao de exames laboratoriais: 11. Desidratao grave e/ou repercusses sistmicas (taquicardia, hipotenso ortosttica, reduo da diurese, letargia). 12. Idade maior ou igual a 70 anos. 13. Diarreia por mais de trs ou sete dias (apesar de adequadamente tratada). 14. Sangue/muco nas fezes. 15. Imunossupresso (por droga/HIV). 16. Dor abdominal em paciente com mais de 50 anos. 17. Temperatura axilar maior ou igual a 38,5C. 18. Mais de seis a 10 evacuaes/dia. 19. Diarreia do viajante (se cursar com disenteria). 10. Diarreias nosocomiais e/ou institucionais. Uma vez que a solicitao de exames necessria, devem ser priorizadas as pesquisas de coprocultura, pesquisa de leuccitos fecais, testes imunolgicos (ELISA) e a pesquisa de sangue oculto nas fezes. Conforme previamente exposto, a solicitao de coprocultura de rotina no se justifica, j que
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apresentaria diversos fatores negativos, como positividade menor do que 10%. Vale ressaltar tambm que, de acordo com dados norte-americanos (20), em relao a valores financeiros o custo do exame de rotina ficaria entre 950 e 1.200 dlares (1.920 e 2.420 reais) por caso positivo. A solicitao do exame parasitolgico de fezes tambm no deve ser feita rotineiramente, sendo sua indicao reservada a casos especiais, como diarreia persistente ou diarreia do viajante (Giardia, Cryptosporidium, Entamoeba histolytica, Cyclospora); cuidadores de crianas em escolas ou creches (Giardia, Cryptosporidium); surto diarreico associado gua contaminada; diarreia hemorrgica com pouco ou nenhum leuccito nas fezes (amebase). Abordagem teraputica Na abordagem teraputica, a principal medida a ser instituda a terapia de reidratao. Independentemente de sua etiologia e forma de apresentao clnica, as medidas de suporte so fundamentais para o manejo adequado da doena. De acordo com orientao da OMS, a terapia de reidratao deve ser por via oral, sempre que possvel. Convm ressaltar que de fundamental importncia que os antidiarreicos (por exemplo, a loperamida) no sejam administrados nos casos de diarreia com sangue ou na suspeita de infeco por E. coli, sob risco de desenvolvimento de complicaes, como o megaclon txico e a sndrome hemoltico-urmica. Alm da loperamida, outro antidiarreico que pode ser utilizado atualmente o racecadotril. Este um frmaco que age como inibidor da encefalinase e se mostrou eficaz na reduo do tempo da terapia de reposio hdrica em adultos e crianas com diarreia aguda (21). Estudos posteriores (22) demonstraram que ele apresenta ao to efetiva quanto a da loperamida na resoluo da diarreia aguda, mas proporciona maior reduo da dor e distenso abdominais. Os probiticos tm sido cada vez mais valorizados em diversas reas da Gastroenterologia, mas nos casos de diarreia aguda sua indicao permanece controversa. Em reviso sistemtica publicada em 2010 (23), o S. boulardii foi fortemente recomendado
Na abordagem do paciente com quadro de diarreia aguda, a anamnese e o exame fsico so fundamentais. A solicitao de exames laboratoriais no custo-efetiva; assim, a maioria dos pacientes no necessita dos mesmos.
Pontos-chave:
> A anamnese e o exame fsico so fundamentais; > Devem ser priorizadas as pesquisas de coprocultura, pesquisa de leuccitos fecais, testes imunolgicos (ELISA) e a pesquisa de sangue oculto nas fezes; > Exame parasitolgico tem indicao reservada a casos especiais.
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QUADRO 5: Terapia antimicrobiana em adultos (via oral)

Causa Shigelose grave S. (para)typhi Outras salmoneloses Campylobacter (queixas graves e persistentes) Yersinia Disenteria amebiana Vibrio cholerae Giardia lamblia Schistosoma spp. Strongyloides stercoralis Trichuris trichiura Criptosporidiose; recuperao espontnea em imunocompetentes; se imunocomprometido com diarreia persistente Cyclospora Isospora belli Clostridium difficile geralmente h recuperao espontnea aps suspenso dos antibiticos Terapia Ciprofloxacino 500mg 2x/d, 3 dias Ciprofloxacino 500mg 2x/d, 10 dias (primeira escolha); amoxicilina 750mg 4dd, 14 dias (alternativa 1); cotrimoxazol 960mg 2x/d, 14 dias (alternativa 2) Ciprofloxacino 500mg 2x/d, 10 dias (primeira escolha); amoxicilina 750mg 4dd, 14 dias (alternativa 1); cotrimoxazol 960mg 2x/d, 14 dias (alternativa 2) Eritromicina 250mg 4x/d, 5 dias; claritromicina 250mg 4x/d, 5 dias Doxiciclina 200mg no primeiro dia, depois 100mg 1x/d, 4 dias; cotrimoxazol 960mg 2x/d, 5 dias (alternativa 1); ciprofloxacino 500mg 2x/d, 5 dias (alternativa 2) Tinidazol 2g 1x/d, 3 dias (primeira escolha); metronidazol 750mg 3dd, 5 dias (alternativa 1) (seguida de furoato de diloxanida 500mg 3x/d, 10 dias) Ciprofloxacino 1g dose nica; doxiciclina 300mg dose nica Tinidazol 2g dose nica Praziquantel 40mg/kg dose nica Albendazol 400mg 1x/d, 3 dias; ivermectina 150-200mcg/kg dose nica; tiabendazol 25mg/kg 2x/d, 2 dias (mximo 1.500mg por dose) Mebendazol 100mg 2x/d, 3 dias Paromomicina 500-1.000mg 3x/d, 14 dias; azitromicina 500 mg 1x/d, 3 dias
Sulfametoxazol + trimetoprima 960mg 3x/d, 14 dias Sulfametoxazol + trimetoprima 960mg 3x/d, 14 dias Metronidazol 500mg 3x/d, 7-10 dias (se necessrio); vancomicina 125mg 4x/d, 7-10 dias (alternativa)
Fonte: WGO practice guidelines diarreia aguda em adultos, p. 6.
para preveno dos casos de diarreia associada ao uso de antibitico e diarreia dos viajantes. Alm das medidas de suporte, pode ou no haver necessidade de antibioticoterapia. Em mdia, apenas 1% a 5% dos casos necessitaro de antibiticos. A imensa maioria dos pacientes responde terapia de reposio hidroeletroltica adequada em trs a sete dias, com melhora evidente nas primeiras 48 horas. Com isso, os antibiticos devem ser indicados para pacientes que cursem com: seis a 10 evacuaes dirias; diarreia com sangue, muco ou pus;
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pesquisa de polimorfonucleares positiva nas fezes; presena de dor abdominal significativa; repercusses sistmicas e/ou instabilidade hemodinmica; sintomas h mais de 48 horas; diarreia dos viajantes em casos moderados a graves; presena de focos metastticos extraintestinais; necessidade de internao hospitalar e/ou pacientes imunocomprometidos. Para a maioria dos pacientes com 18 anos ou mais est indicada a terapia com ciprofloxacino (500mg, de 12/12h) ou azitromicina (500mg, de 24/24h), por trs a cinco dias. O esquema com sulfametoxazol 800mg-trimetoprima 160mg a
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cada 12h no deve ser recomendado empiricamente, principalmente nos casos graves, em funo da crescente resistncia bacteriana. Convm ressaltar que nos ltimos anos o padro de resistncia s fluoroquinolonas vem aumentando e, por isso, importante observar o padro local antes de decidir a medicao a ser prescrita. O Quadro 5 relaciona alguns dos principais agentes etiolgicos e a orientao teraputica especfica. Terapia com nitazoxanida Atualmente no possvel falar em terapia para casos de diarreia sem conside-
rar a nitazoxanida (NTZ). Este frmaco, da classe de drogas das tiazolidas (nitro-drug family), possui amplo espectro de ao documentado contra parasitas (especialmente protozorios e helmintos) e bactrias aerbicas (25). Diferentemente da maioria das drogas de sua classe (26-28), a NTZ metabolicamente estvel e no reduzida como parte do mecanismo de ao (MoA) (29, 30). Assim, este frmaco representa um avano significativo no tratamento das infeces parasitrias intestinais em todo o mundo (31).
Referncias
Endereo para correspondncia: Antnio Carlos Moraes Rua Dona Mariana 143, sala A-29 Botafogo 22280-020 Rio de Janeiro-RJ, ancamoraes@uol.com.br
11. WGO Practice Guidelines Diarreia aguda em adultos. 12. FELDMAN Sleisenger and Fordtrans gastrointestinal and liver disease. 9. ed., p. 211-32. 13. http://apps.who.int/ghodata/?vid=2250-global_burden_disease_death_estimates_sex_age_2008. 14. BLACKLOW, N.R. & GREENBERG, H.B. Viral gastroenteritis. N. Engl. J. Med., 325(4): 252, 1991. 15. PARASHAR, U.D.; BURTON, A. et al. Global mortality associated with rotavirus disease among children in 2004. N. Engl. J. Med., 360(11): 1063, 2009. 16. CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION Norovirus outbreak among evacuees from hurricane Katrina Houston, Texas, September 2005. MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep., 54(40): 1016, 2005.
17. GUERRANT, R.L.; VAN GILDER, T. et al. Practice guidelines for the management of infectious diarrhea. Clin. Infect. Dis., 32(3): 331, 2001. 18. KONEMANS Color atlas and textbook of diagnostic microbiology. 6. ed., 2005. 19. HIGGINS, R.R.; BENIPRASHAD, M. et al. Evaluation and verification of the Seeplex Diarrhea-V ACE assay for simultaneous detection of adenovirus, rotavirus, and norovirus genogroups I and II in clinical stool specimens. J. Clin. Microbiol., 49(9): 3154-62, 2011. 10. http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=COM :2009:0228:FIN:PT:PDF. Obs.: As 21 referncias restantes que compem este artigo se encontram na Redao disposio dos interessados.
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panorama internacional
Profa. Dra. Andra F. Mendes

trico familial positivo. As manifestaes clnicas so heterogneas, mas a maioria dos pacientes descreve sintomas sistmicos (febre, astenia, anorexia, perda ponderal), alm de exibir a tpica leso eritematosa cutnea em regio malar, descrita como em asa de borboleta. Pode haver acometimento articular (artrite, sinovite), alopecia, serosites (pleurite, pericardite) e manifestaes oftalmolgicas (conjuntivite, fotofobia, perda de viso transitria ou permanente), alm de leso em sistemas vitais, como sangue (citopenias), sistema nervoso central (psicose, comprometimento de pares cranianos, convulses) e rins (glomerulonefrite GMN). O American College of Rheumatology (ACR) publicou recentemente novas diretrizes sobre o manejo da nefrite lpica (Hahn, B.H. et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res., 2012; 64:797-808), que, de acordo com os autores, acomete cerca de 35% dos portadores de LES poca do diagnstico e est presente em at 50%-60% dos casos, aps 10 anos de doena. O acometimento renal considerado o principal fator capaz de predizer a morbidade e a mortalidade entre os portadores de LES. Entre as principais recomendaes do ACR esto: 1. todos os pacientes com evidncias clnicas de nefrite lpica devem ser submetidos biopsia renal, exceto se houver contraindicao formal; 2. a base do tratamento de todos os pacientes deve ser com hidroxicloroquina, exceto se contraindicada; 3. aqueles com proteinria 0,5g/24h devem usar inibidores da ECA, os que tiverem colesterol LDL > 100mg/dl devem receber estatinas e a presso arterial no deve ultrapassar 130/80mmHg; 4. as nefrites lpicas classes I (GMN lpica mesangial mnima) e II (GMN lpica mesangial proliferativa) de acordo com os critrios da Sociedade Internacional de Nefrologia/Sociedade de Patologia Renal, ISN/RPS no necessitam terapia imunossupressora, devendo-se reservar o micofenolato mofetil e a ciclofosfamida intravenosa, em associao aos glicocorticoides, para os casos classe III (GMN lpica focal) ou IV (GMN lpica difusa segmentar ou global); 5. tanto a azatioprina quanto o micofenolato mofetil podem ser usados como terapia de manuteno naqueles que responderam terapia inicial; e, finalmente, 6. os autores fornecem instrues sobre as doses ideais de glicocorticoides (inclusive pulsoterapia), alm de instrues sobre como alterar o esquema medicamentoso naqueles que no respondem inicialmente (incluindo a possibilidade de usar rituximabe).
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Sndrome de Guillain-Barr
N. Engl. J. Med.
A sndrome de Guillain-Barr (SGB) representa a causa mais frequente de paralisia muscular flcida em todo o mundo. Apesar de, felizmente, o prognstico ser bom na maior parte dos casos, at 20% dos pacientes acometidos podem evoluir com incapacidade fsica, e a mortalidade chega a 5%. O peridico The New England Journal of Medicine traz o artigo Guillain-Barr Syndrome, no qual Yuki, N. e Hartung, H.P. revisam aspectos relacionados fisiopatologia, diagnstico e manejo dos pacientes acometidos pela doena, com foco em novos conhecimentos cientficos (NEJM 2012; 366:2294-304). Em dois teros dos casos, a SGB que tem etiologia de base autoimune precedida por sintomas infecciosos do trato respiratrio superior ou gastroenterite aguda (diarreia). Os principais agentes etiolgicos identificados como desencadeantes so Campylobacter jejuni (cerca de 30% dos casos) e citomegalovrus (cerca de 10%), apesar de j terem sido descritos casos relacionados ao vrus Epstein-Barr, varicela-zoster e ao Mycoplasma pneumoniae. O mimetismo molecular entre esses agentes etiolgicos e estruturas neurais parece ser o mecanismo principal que desencadeia o desenvolvimento de autoanticorpos. Desse modo, os pacientes referem que, cerca de trs dias at seis semanas aps o quadro infeccioso intestinal ou respiratrio, surge o cortejo sintomtico tpico da SGB: fraqueza muscular dos membros (bilateral, simtrica, progressiva e ascendente), parestesia e dor neurognica. Hipo ou arreflexia generalizada esto presentes em praticamente todos os pacientes e constituem um forte indicativo da doena. Com a evoluo do quadro podem ocorrer incapacidade de deambulao e insuficincia respiratria. Os bitos, quando ocorrem, correlacionam-se a complicaes como infeco respiratria grave e sepse, embolia pulmonar, sangramento gastrointestinal ou instabilidade hemodinmica por distrbios autonmiJBM
cos. Entende-se atualmente que as manifestaes neurolgicas decorrem de polineuropatia desmielinizante inflamatria aguda e degenerao axonal, esta ltima detectada tanto nas razes neurais quanto nos pequenos e grandes nervos sensoriais e motores. Em relao confirmao do diagnstico da SGB, os autores destacam que cerca de 50% dos pacientes apresentam a dissociao albuminocitolgica, ou seja, alto teor proteico com celularidade normal anlise do fluido cerebroespinhal (por puno lombar). Sobre o tratamento, descrevem que os pacientes devem ser mantidos em ambiente hospitalar, sob monitoramento cardiorrespiratrio, at que se defina a progresso clnica do quadro neurolgico. A terapia de suporte visa medidas como controle da dor (opioides, gabapentina ou carbamazepina), profilaxia de fenmenos tromboemblicos e programas individualizados de reabilitao fsica. Finalmente, destacam que a pedra angular do tratamento da SGB a imunoterapia, atravs de plasmafrese ou de imunoglobulinas por via intravenosa. Deve ser iniciada preferencialmente nas primeiras duas semanas aps o incio do quadro, em especial nos casos em que h comprometimento da capacidade de deambular. Seu uso capaz de melhorar o prognstico, por resultar em menor ndice de leso neural e recuperao clnica mais rpida.
Nefrite lpica
Arthritis Care Res.
O lpus eritematoso sistmico (LES) um distrbio sistmico de etiologia autoimune, no qual ocorre acometimento de rgos e sistemas diversos, com evoluo clnica caracterizada por perodos de remisso espontnea e recorrncias, variando em gravidade desde formas leves at quadros rapidamente progressivos e que pem em risco a vida dos pacientes. Acomete principalmente mulheres em fase reprodutiva, da raa negra e com his-
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Patologista clnico, diretor mdico do Laboratrio Richet (RJ). Presidente regional RJ da Sociedade Brasileira de Patologia Clnica (SBPC).
Helio Magarinos Torres Filho
Tuberculose
Introduo Resumo
O diagnstico laboratorial da tuberculose de fundamental importncia para o correto tratamento e controle da disseminao da doena. Dentre os principais mtodos diagnsticos, os testes baseados em biologia molecular vm ocupando cada vez mais um papel de destaque; entretanto, ainda no substituem por completo os mtodos tradicionais, como a cultura e a pesquisa direta. A dosagem da adenosina deaminase (ADA) tem utilidade no diagnstico de doena extrapulmonar e o teste de liberao de interferon gama linfocitrio (IGRA) de utilidade no diagnstico de tuberculose latente. A utilizao conjunta dos diferentes mtodos disponveis tem trazido grandes vantagens clnicas. De todas as doenas que afetam a humanidade, a tuberculose (Tb) uma das mais antigas e tambm uma das que mais desafiam mdicos e pesquisadores. A proximidade do M. tuberculosis com o M. bovis leva estimativa de que a doena circule entre a humanidade desde que os humanos comearam a conviver com animais domesticados, h aproximadamente 15 mil anos. Diversos achados arqueolgicos evidenciam a sua presena nas antigas civilizaes, como Antigo Egito, Grcia Antiga e Imprio Inca. Uma das primeiras descries foi registrada por Hipcrates, entre 400 e 350 a.C. Calcula-se que um tero de toda a populao mundial se encontre infectada pelo bacilo da tuberculose, e que a cada segundo ocorra um novo caso. Em 2009, a Organizao Mundial da Sade (OMS) registrou 9,4 milhes de novos casos de doena em atividade, sendo 1,1 milho em pacientes HIV+, e 1,7 milho de mortes, o que corresponde a 4.700 mortes/dia. Em regies mais pobres, a tuberculose peditrica avana, correspondendo a 15%-20% dos casos. O Brasil, apesar de ter apresentado progressos em relao diminuio de novos casos, ainda figura entre os 22 pases detentores de 80% de todos os casos do mundo, ocupando a 19a posio. O Ministrio da Sade anunciou que houve reduo na taxa de novos casos entre os anos de 2008 e 2010, que representa cerca de 3 mil novos casos a menos no perodo; entretanto, na quantidade de casos totais, a doena ainda representa um grave problema de sade pblica, atingindo cerca de 38 a cada 100 mil pessoas. A tuberculose a terceira maior causa
Unitermos: Tuberculose; PCR MTB;

IGRA; GeneXpert MTB.
Summary
The laboratory diagnosis of tuberculosis is of fundamental importance for the correct treatment and control the spread of the disease. Among the main diagnostic methods, the tests based on molecular biology are occupying an increasingly prominent role, however, has not yet completely replace traditional methods such as culture and direct sear ch. The determination of adenosine deaminase (ADA) has useful in diagnosis of extrapulmonary disease and the interferon gamma release assay (IGRA) is useful in the diagnosis of latent tuberculosis. The combination use of different methods available has brought great clinical advantages.
Keywords: Tuberculosis; MTB PCR; IGRA; MTB GeneXpert.
de morte por doenas infecciosas e a primeira entre pacientes com AIDS. O Estado do Rio de Janeiro ocupa a primeira posio do Brasil em nmero de casos, com cerca de 70 a cada 100 mil habitantes. Durante muitos anos a tuberculose permaneceu de certa forma controlada e decrescente; entretanto, nos ltimos anos no apenas a quantidade de casos aumentou, como tambm ocorreu o aumento dos casos de resistncia antimicrobiana. Em algumas regies da Europa Oriental e da sia j se registram at 20% de casos de resistncia a pelo menos duas das drogas primrias, caracterizada como multirresistncia (MDR-TB). Em 2009 foram registrados cerca de 250 mil casos de MDR-TB, correspondendo a 3,3% de todos os novos casos. Metade de todos os casos de MDR-TB est concentrada na China e ndia. A OMS estima que apenas 2% de todos os casos de MDR-TB sejam corretamente diagnosticados e tratados. A emergncia de casos de super-resistncia, tambm conhecidos como XDR-TB, nos quais existe resistncia no apenas s drogas primrias, como tambm s drogas secundrias, se tornou mais acentuada nos ltimos anos. Em julho de 2010, casos de XDR-TB j haviam sido reportados em 58 pases. A mortalidade nestes casos atinge 65% a 100% dos pacientes. Uma das dificuldades no combate tuberculose est no carter fastidioso do M. tuberculosis, que faz com que o seu isolamento seja difcil e demorado. A histria dos mtodos laboratoriais para o auxlio no diagnstico da tuberculose comeou junto com a descoberta do agente etiolgico, pelo prprio Robert Koch, em 1882, h 130 anos.
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diagnstico laboratorial
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Amostras
Uma das etapas mais importantes no diagnstico a seleo da amostra correta. Principalmente nas fases iniciais, nas quais as leses produzem pouca quantidade de bacilos (paucibacilares), a escolha da amostra correta de fundamental importncia. As amostras de escarro, apesar de serem de fcil obteno, com coleta no invasiva, devem ser avaliadas quanto sua qualidade. A presena de leuccitos e macrfagos pulmonares e a sua relao com a quantidade de clulas epiteliais (presentes somente em saliva) devem ser maiores que 2:1. Esta relao pode ser facilmente obtida, mesmo durante o exame para a pesquisa de BAAR, e alguns servios optam por inclu-la nos seus laudos. Quando a suspeita de Tb pulmonar, as amostras de escarro so preferenciais. O paciente deve ser orientado a coletar amostras matinais, sem secreo nasal ou sa liva. O acrscimo de mais amostras au menta a sensibilidade do teste (ideal: trs amostras matinais, coletadas em dias consecutivos, usando-se frascos distintos, encaminhadas ao laboratrio no mesmo dia). O volume mnimo de escarro de 10 a 15ml e as amostras, quando no entregues no laboratrio em at duas horas, devem ser mantidas
sob refrigerao (2C-8C). Em pacientes que no produzem expectorao, a induo com soluo de salina hipertnica (5%-15%), com inalador ultrassnico, pode ser considerada entretanto, este procedimento requer ambiente especial para coleta, o que dificulta a disponibilidade do teste na maioria dos servios. No caso de negatividade da amostra de escarro e necessidade de definio diagnstica em curto prazo, a broncoscopia com coleta de lavado broncoalveolar deve ser o prximo passo. Neste caso ser necessrio um mnimo de 100ml, coletados em frasco de Lukens. Amostras de lquido pleural devem ser coletadas em frascos e seringas que no contenham heparina, pois a reao enzimtica de PCR pode ser inibida. Como neste tipo de amostra a sensibilidade de todos os testes bastante limitada, quanto maior o volume enviado ao laboratrio melhor, limitando-o entre 10 e 100ml. Vale lembrar que se for solicitada citometria, a coleta de um frasco com anticoagulante, preferencialmente EDTA, ser necessria. Outros tipos de amostra, como liquor, lquidos pericrdico, sinovial e peritoneal, devem seguir as mesmas recomendaes, com exceo do volume.
Linfonodos, fragmentos pulmonares e outros tecidos obtidos por biopsia devem ser coletados em frascos contendo soro fisiolgico (soluo de NaCl a 9%), com o cuidado de que o tecido fique totalmente submerso na soluo, para evitar o seu dessecamento. As secrees, purulentas ou no, devem preferentemente ser coletadas com uma seringa, que deve ser encaminhada ao laboratrio sem a agulha. Amostras coletadas em zaragatoas (swabs) no so apropriadas, porque os bacilos podem ficar aderidos. A coleta de aspirados gstricos, utilizados para a pesquisa de Tb em crianas, no apresenta bons resultados, e requer processamento rpido. As amostras de fezes, utilizadas para a pesquisa de Tb intestinal, apresentam elevado grau de contaminao, tendo suas indicaes limitadas ao diagnstico de M. avium em pacientes com AIDS. O diagnstico de tuberculose renal pode ser feito atravs de amostras de urina, trs a cinco amostras matinais, jato mdio, em frascos distintos, em dias consecutivos. Amostras de urina de 24 horas so inapropriadas.
Testes
Basicamente, dispomos atualmente de cinco tipos de testes diagnsticos laboratoriais para a tuberculose: pesquisas diretas, cultura, testes moleculares, diagnstico de tuberculose latente (PPD e IGRA) e adenosina deaminase.
Pesquisas diretas
As pesquisas diretas se baseiam na colorao dos bacilos. O componente lipdico do Mycobacterium torna o corante fucsina resistente descolorao pelo lcool e pelo cido (bacilo lcool-cido resistente, ou BAAR). Trata-se de um mtodo j com mais de 130 anos, introduzido pelo prprio Robert Koch, ainda muito utilizado em todo o mundo. A realizao do teste muito simples, rpida e barata; entretanto, a sua eficcia bastante limitada. A sensibilidade bastante varivel e dependente
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Figura: Frasco de Lukens, utilizado para a coleta de lavado broncoalveolar. 54
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TABELA 1: Tipo de amostra e forma de coleta para cultura de micobactrias

Amostra Coleta Escarro 3 amostras matinais dias consecutivos Lquido pleural Liquor Lavado broncoalveolar Lquido peritoneal Lquido sinovial Fragmentos de tecido Secrees Medula ssea Urina 10-100ml 1-100ml 100-500ml 100-500ml 1-100ml Mnimo de 1cm Mnimo de 0,5ml Mnimo 1ml 3 amostras matinais (jato mdio) dias consecutivos Acondicionamento Frascos estreis separados Frasco estril sem heparina Frasco estril Frasco de Lukens Frasco estril Frasco estril Frasco estril com soro fisiolgico Conservao 2C-8C 2C-8C 2C-8C 2C-8C 2C-8C 2C-8C 2C-8C
Seringa ou frasco estril (no usar swab) 2C-8C Seringa sem anticoagulantes Frascos estreis separados 2C-8C 2C-8C
da quantidade de bacilos na amostra. Enquanto amostras com 106 bacilos/ml apresentam sensibilidade de 100%, este ndice cai para 60% se a quantidade de bacilos for de 104 por ml. Estudos mostram uma variao de 22% a 80% na sensibilidade da pesquisa de BAAR. A composio lipdica da parede celular do Mycobacterium contribui para que ele no se sedimente facilmente em amostras aquosas, como aquelas preparadas no laboratrio, o que faz com que o processo de centrifugao e de liquefao seja fundamental para a sensibilidade de todos os testes diagnsticos para Tb. Existem algumas variaes das pesquisas diretas. A pesquisa utilizando um corante que se torna fluorescente (auramina-rodamina) bastante popular nos EUA, pois permite a visualizao de maior quantidade de campos em menor tempo, diferente da colorao de Ziehl-Neelsen, em que os bacilos s podem ser visualizados com grande aumento. A falta de sensibilidade da pesquisa de BAAR causa um grande impacto no controle da disseminao da tuberculose. Estima-se que 30% das amostras podem ser BAAR-negativas e culturaJBM
-positivas, e que estes casos correspondem a 20% das transmisses da doena.
Cultura
A primeira descrio de um meio de cultura especfico para micobactrias data de 1902 (Dorset), aperfeioado em 1915 por Lwenstein. O meio de Lwenstein-Jensen, at hoje utilizado, um dos mais eficazes; entretanto, o tempo para o surgimento de colnias em geral superior a 20 dias, devido reproduo demorada do M. tuberculosis in vitro. Outros meios de base lquida foram desenvolvidos e se mostraram um pouco mais eficazes. Quando associados a equipamentos capazes de detectar componentes do metabolismo bacteriano, como o CO2, antes da formao de colnias visveis, o tempo para a deteco se reduz consideravelmente para 12-14 dias. Existem diversos equipamentos automatizados para a cultura de micobactrias, sendo os mais utilizados em nosso meio o MGIT (Becton Dickinson) e o MB/BACT (Biomerieux). O MGIT tem a vantagem de tambm possibilitar a realizao do teste de sensibilidade para drogas primrias.
Assim como acontece com a pesquisa direta, a eficcia da cultura depende essencialmente da amostra e de como ela processada. Amostras contaminadas por outras bactrias, como escarro, necessitam ser submetidas a um processo de descontaminao, geralmente utilizando uma soluo de agentes antimicrobianos aos quais as micobactrias so resistentes. O processo de concentrao da amostra atravs da liquefao do escarro utilizando enzimas e a centrifugao tambm so de extrema importncia. A sensibilidade em amostras centrifugadas aproximadamente o dobro da que ocorre em amostras sem centrifugao. Outro dado importante o agrupamento dos organismos em grumos coesos, que acontece com maior frequncia em amostras de pacientes paucibacilares. O processo de digesto e centrifugao ajuda a desfazer os grumos, tornando o teste mais sensvel. Existem espcies de micobactrias que crescem melhor em meios lquidos, como os utilizados nos equipamentos automatizados, e outras que crescem melhor em meios slidos, como o meio de Lwenstein55
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-Jensen. Portanto, importante que o laboratrio utilize sempre mais de uma metodologia de cultivo.
Testes moleculares
Os testes moleculares surgiram nos laboratrios clnicos nos meados da dcada de 90, e o teste para deteco de DNA de M. tuberculosis foi um dos primeiros a ser lanado pela indstria diagnstica. Na poca, havia a perspectiva de que o teste viria para resolver todas as dificuldades que tnhamos com o diagnstico de Tb; entretanto, os estudos clnicos ainda no eram inteiramente conclusivos e havia certa confuso em relao interpretao dos resultados. Havia os que acreditavam que o teste fornecesse resultados falso-positivos, por ser capaz de detectar fragmentos de DNA bacteriano em casos de tuberculose latente, ou at mesmo de simples contato com o bacilo, sem o desenvolvimento de qualquer tipo de processo infeccioso. Chegamos a presenciar relatos em apresentaes que afirmavam que se o teste fosse feito em todos os que estavam na sala, o resultado seria positivo na maioria, pelo simples fato de j terem lidado com pacientes portadores de bacilo. Entretanto, com o tempo, os estudos mais robustos mostraram que a limitao do teste era justamente o contrrio. O resultado no se mostrava suficientemente sensvel para a deteco de todos os casos, deixando ainda uma parcela de cerca de 10% a 15% de Tb sem o diagnstico definitivo at a obteno do resultado da cultura. Atualmente sabemos que os testes moleculares de Tb evoluram consideravelmente e se tornaram uma ferramenta de fundamental importncia para o diagnstico rpido. No entanto, apesar de mais sensveis, os testes ainda deixam de diagnosticar cerca de 5% a 10% dos casos. Em amostras BAAR-positivas, a sensibilidade prxima a 100%, mas nas amostras BAAR-negativas, que so justamente os casos de maior dificuldade diagnstica, a sensibilidade ainda menor do que a da cultura. Algumas explicaes foram postuladas, sendo
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uma das principais o fato de que em alguns casos os bacilos so expelidos em grupamentos coesos e de difcil dissociao. Portanto, como a quantidade de amostra utilizada na realizao do teste bastante reduzida, se no houver um grupo coeso de bacilos o resultado acaba sendo falso-negativo. E este fenmeno ocorre com maior frequncia justamente nos casos paucibacilares. Por este motivo, o processo de concentrao da amostra de fundamental importncia. Outro detalhe que aumenta consideravelmente a sensibilidade a realizao em mais de uma amostra. Estudos mostram que ao realizarmos o teste em pelo menos trs amostras de escarro temos um aumento da sensibilidade em cerca de 10%. A evoluo dos testes moleculares para Tb atingiu grande importncia com o lanamento de um novo equipamento, no qual o teste, que anteriormente demandava um grau considervel de complexidade tcnica, passou a ser feito de forma muito mais simples e rpida. O teste chamado GeneXpert MTB (Cepheid, EUA) capaz de fornecer resultados em menos de duas horas, pode ser realizado em ambientes laboratoriais menos complexos e dispensa mo-de-obra especializada. Na verdade, continua sendo um teste de biologia molecular, utilizando tcnica de PCR em tempo real como os outros, entretanto, feito de uma forma bastante simples e prtica. Outro importante ponto a ser destacado que o resultado semiquantitativo, dando uma ideia da quantidade de DNA de M. tuberculosis presente na amostra. Alm disso, ele tambm fornece informao sobre a presena de mutaes que conferem resistncia rifampicina,
quando a pesquisa se encontra positiva. A codificao para a resistncia rifampicina se localiza no gene rpoB, e 95% a 98% de todos os casos de resistncia rifampicina tambm apresentam resistncia isoniazida, caracterizando multirresistncia. O estudo que consagrou a utilizao clnica deste teste foi publicado em 2010 (Boheme C. et al., NEJM, 363: 105, 2010) e utilizou 4.386 amostras, de 1.462 pacientes. Alm de apresentar graus de sensibilidade e especificidade bastante semelhantes e at um pouco superiores ao descrito com as tcnicas de PCR em tempo real tradicionais, foi assinalado pelos autores um ponto extremamente importante: em amostras BAAR-negativas, a sensibilidade, tal como acontece com os outros testes de PCR, no era boa quando o teste era rea lizado com amostra nica (72,5%), mas passou para 85,1% acrescentando-se uma segunda amostra do mesmo paciente e para 90,2% com o acrscimo da terceira amostra, aumentando o grau de sensibilidade em 17,7% e atingindo um ndice bastante razovel para amostras BAAR-negativas. Alguns estudos mostram que o teste pode tambm ser aplicado com razovel xito em amostras extrapulmonares; entretanto, a configurao do kit apenas para amostras pulmonares.
Diagnstico de tuberculose latente teste de estmulo produo de interferon gama linfocitrio

Estima-se que cerca de 2 bilhes de pessoas em todo o mundo possam ser portadoras da forma latente da tuberculose, na qual tiveram contato com o bacilo, que foi inativado pelo sistema de
TABELA 2: Sensibilidade e especificidade do teste GeneXpert MTB Cultura+ Cultura+ Resistncia BAAR+ BAAR rifampicina 2 amostras 3 amostras
Sensibilidade (%) 98,20 72,50 99,10 85,10 90,20 Especificidade (%) 99,20 99,20 100 98,60 98,10
Adaptado de Boheme, C. et al., NEJM, 363: 105, 2010.
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defesa, mas no completamente destru do, podendo se reativar e gerar doena em ocasies de fragilidades imunolgicas, como estados de imunossupresso, m nutrio e doenas crnicas. A resposta infeco pelo bacilo da tuberculose comea cerca de duas semanas aps a infeco. A imunorrea o acontece aps a fagocitose dos bacilos pelos macrfagos pulmonares, que enviam a mensagem antignica aos linfcitos T, que produzem citocinas que mediam todos os mecanismos de defesa, sendo as principais do grupo Th1 (interleucina 2, interleucina 12 e interferon gama). Com base neste princpio, foi desenvolvido um teste em que o sangue do paciente coletado em tubos impregnados com antgenos do bacilo da tuberculose sinteticamente produzidos (ESAT-6, CFP-10 e TB 7.7/p4). Aps um perodo de incubao, medida a quantidade de interferon gama produzida pelos linfcitos do paciente. Em alguns estudos, o teste denominado IGRA (interferon gama release assay), mais conhecido e disponvel em nosso meio como QuantiFERON-Tb Gold
(Cellestis/Quiagen, EUA), se mostra quando comparado com o teste tradicionalmente utilizado para deteco de tuberculose latente, o PPD ou o teste de Mantoux com sensibilidade semelhante (91% versus 95%), mas significativamente mais especfico (99% versus 85%). Esta diferena acontece pelo fato de o PPD poder apresentar reatividade cruzada com a BCG e tambm com outras espcies de micobactrias diferentes do M. tuberculosis. Em um estudo conduzido nos EUA, em profissionais de sade, Baha, A. et al., utilizando o teste PPD como rastreamento e o Tb Gold como confirmatrio nos casos de PPD+, detectaram significativa reduo de 50% nos custos com a preveno teraputica de Tb latente. A limitao do teste recai sobre o diagnstico de doena ativa, j que no possvel fazer distino entre Tb ativa e latente.
Tem utilidade no diagnstico de tuberculose extrapulmonar, principalmente em amostras de lquido pleural e li quor, apresentando sensibilidade maior que 90% e especificidade em torno de 88% (Morrison, P. et al., J. Bras. Pneum., 2008). Suas limitaes consistem nos casos de doenas linfoproliferativas e imunodeficincias.
Concluso
A tuberculose uma doena que, apesar de ter etiologia e tratamento bem conhecidos e definidos, vem desafiando a Medicina h milhares de anos. Com o avano dos mtodos diagnsticos, temos mais condies de combat-la de forma mais eficaz, com o diagnstico e instituio de tratamento precoces, evitando a disseminao de novos casos.
Agradecimento
equipe de mdicos, bilogos, biomdicos, farmacuticos, analistas e demais profissionais do Laboratrio Richet, que com muito afinco nos ajuda na implementao e estudo de novos testes diagnsticos.
Adenosina deaminase
A adenosina deaminase (ADA) uma enzima produzida pelos linfcitos durante a resposta do tipo celular em alguns processos, incluindo a tuberculose.
Referncias
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and rifampicin resistence identification in patients with substantial clinical indications of tuberculosis and smear-negative microscopy results. J. Clin. Microbiol., 49: 8, 2011. 5. BAHA, A. et al. Utilization of the QuantiFERON-TB Gold Test in a two-step process with the tuberculin skin test to evaluate health care workers for latent tuberculosis. J. Clin. Microbiol., 48: 8, 2010. 6. MORRISON, P. et al. J. Bras. Pneum., 2008. 7. SCHLOSSBERG, D. Tuberculosis and nontuberculous mycobacteria infection. 6. ed., ASM Press, 2012.
Endereo para correspondncia: Helio Magarinos Torres Filho Av. das Amricas, 4801/Loja D 22631-004 Rio de Janeiro-RJ hmtf@richet.com.br
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Alan Yazaldy Chambi Cotrado Maria Fernanda Rezende Bernardo Sanches L. Vianna Rodrigo Rodrigues Batista Marcos F. H. Cavalcanti Marcelo Csar G. Carneiro Jader Cunha de Azevedo Renata Christian Martins Felix Nilton Lavatori Correa Evandro Tinoco Mesquita Marcus Vinicius J. Santos Claudio Tinoco Mesquita Jos Galvo-Alves
Do Hospital Pr-Cardaco, da Universidade Federal Fluminense e da Santa Casa da Misericrdia do Rio de Janeiro.
Tumor secretor de catecolamina negativo para cintilografia com 123 Iodo-MIBG

o anormal focal na regio abdominal superior. O corregistro das imagens cintilogrficas com tomografia computadorizada de baixa dose, realizada no aparelho hbrido de SPECT-CT (do ingls single photon emission computed tomography-computed tomography), demonstrou projeo da anormalidade em uma leso expansiva na rea para-artica direita, aps a origem do tronco celaco, sugerindo a presena de tecido com expresso de receptores com afinidade por somatostatina. A paciente foi encaminhada para a realizao de tomografia computadorizada de alta resoluo e contrastada, de abdome e pelve, a qual evidenciou formao ovalada, slida, medindo 2,7 x 0,8cm, na regio para-artica celaca, entre a cabea do pncreas e a veia cava inferior, relacionada captao anmala descrita no exame SPECT-CT. Foi submetida cirurgia para retirada da leso, sendo que a histopatologia por congelao intraoperatria confirmou o tumor neuroendcrino. O ato operatrio transcorreu sem complicaes e a paciente evoluiu bem aps o procedimento, com normalizao dos nveis tensionais, sem necessidade de manuteno do esquema anti-hipertensivo. hipertenso secundria encontramos o incio da HAS em extremos de idade, a presena de hipertenso grave, a presena de distrbios eletrolticos secundrios ou sintomas associados. A suspeio de um tumor produtor de catecolaminas frequentemente ocorre frente ao quadro de HAS associada a outras manifestaes adrenrgicas, como taquicardia, piloereo e sintomas paroxsticos. Os tumores secretores de catecolaminas derivados das clulas cromafins da medula adrenal e gnglios simpticos so denominados feocromocitomas (85%) e paragangliomas (15%), respectivamente (1). Os stios de localizao extra-adrenal destes tumores podem ser to diversos como o rgo de Zuckerkandl (na bifurcao da aorta) e a bexiga. Os tumores localizados nos nervos simpticos se encontram mais frequentemente no abdome e na pelve e com menor frequncia no trax (< 2%) e pescoo (< 0,1%), sendo estes ltimos derivados parassimpticos com rara produo de catecolaminas (2). A distino entre feocromocitoma e paraganglioma importante, devido s associaes com outras neoplasias, risco de malignidade e necessidade de testes genticos especficos, embora tenham apresentao clnica e tratamento semelhantes. Estes tumores ocorrem em menos de 0,05% dos pacientes com hipertenso arterial, so mais comuns entre a quarta e a quinta dcada da vida e sua distribuio semelhante entre homens e mulheres (3).
Relato do caso
F.C.B., sexo feminino, 35 anos de idade, casada, natural do Rio de Janeiro, com queixa de palpitaes, cefaleia occipital, calor na face e picos hipertensivos com trs meses de evoluo. H um ms apresentou episdio de angina pectoris, associado a pico hipertensivo e taquicardia. Foi submetida a cineangiocoronariografia, que no evidenciou leso coronariana obstrutiva, apenas ponte intramiocrdica na artria descendente anterior. poca a paciente estava em uso regular de atenolol, besilato de anlodipino, cido acetilsaliclico e alprazolam. A investigao atravs de exames laboratoriais evidenciou: cido vanilmandlico duas vezes acima do valor de referncia; nveis sricos de adrenalina (94pg/ml; valor de referncia: at 85pg/ml), noradrenalina (681pg/ml; valor de referncia: 420pg/ml) e dopamina (90pg/ml; valor de referncia: 64pg/ml) aumentados. Com a suspeio de tumor produtor de catecolaminas, foi iniciada a investigao por mtodos de imagem, sendo realizada cintilografia com 123Iodo-MIBG, que foi normal. Aps, foi solicitada cintilografia com 99mTc-octreotida, um peptdeo anlogo somatostatina, que demonstrou a presena de captaJBM
Introduo
A hipertenso arterial uma das doenas mais prevalentes em nossa sociedade. No Brasil, segundo as estatsticas, at um tero da populao apresenta esta condio. Entretanto, na maioria das vezes sua causa desconhecida, sendo o diagnstico de hipertenso secundria uma exceo. Entre as apresentaes que levam suspeio de
Etiologia
A grande maioria destes tumores espordica; entretanto, 15% a 20% dos pacientes possuem histria familiar,
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relato de caso
sendo estes mais suscetveis a desenvolverem comprometimento bilateral de adrenais ou paragangliomas. Os tumores familiares se apresentam numa idade menor em relao doena espordica (4). A sndrome de von Hippel-Lindau (VHL), a sndrome de neoplasia endcrina mltipla tipo 2 (NEM 2) e, menos comum, a neurofibromatose tipo 1 esto relacionadas ao feocromocitoma familiar, o qual tem herana autossmica dominante. As manifestaes das sndromes genticas incluem feocromocitoma (bilateral), paraganglioma, hemangioblastoma (sistema nervoso central), angioma de retina, carcinoma de clulas renais e tumores neuroendcrinos do pncreas, entre outros (5). O gene supressor de tumor VHL, localizado no cromossomo 3p25-26, codifica uma protena que regula a hipoxia induzida por protenas. Foram identificadas mais de 500 mutaes que levam perda da funo da protena de VHL (6). Os pacientes com VHL so divididos em dois tipos, e somente os do grupo VHL II desenvolvem feocromocitoma. Estes, por sua vez, so subdivididos em tipos IIA (baixo risco para carcinoma de clulas renais), IIB (alto risco para carcinoma de clulas renais) e IIC (apenas feocromocitoma) (7). A sndrome de NEM 2 subdivide-se em NEM 2A e NEM 2B. A NEM 2A abrange carcinoma medular da tireoide, feocromocitoma (50%), hiperparatireoidismo, amiloidose e lquen cutneo, a maioria com mutaes envolvendo um dos seis resduos de cistena na regio rica em cistena no domnio extracelular da protena RET. A NEM 2B representa somente 5% de todos os casos de NEM 2. Caracteriza-se por carcinoma medular de tireoide em todos os pacientes, feocromocitoma (50%), neuromas mucocutneos, deformidades sseas, instabilidade articular e ganglioneuromas intestinais (8). Existem ainda outras mutaes descobertas e em fase de estudo, como as do gene FP/TMEM127, encontradas nos pacientes com feocromocitomas familiar e espordicos, mas no nos paragan60
gliomas (9); mutaes do gene MAX (componente dos fatores MYC-MAX-MXD1 de transcrio, que regulam a proliferao, diferenciao e apoptose) foram identificadas em pacientes com feocromocitoma familiar (10). O paraganglioma familiar uma doena autossmica dominante de localizao mais frequente na cabea e pescoo, mas tambm em abdome, pelve e bexiga; 50% dos abdominais produzem catecolaminas, ao contrrio de 5% dos cervicais (11). A maioria dos paragangliomas familiares causada por mutaes na succinato desidrogenase, nas subunidades (SDHC, SDHD, SDHAF2 e SDHA) que compem o complexo mitocondrial II. Este complexo um gene supressor de tumor envolvido na cadeia de transporte de eltrons e cido tricarboxlico. Os portadores da mutao SDHB desenvolvem doena mais precoce (idade mdia: 34 anos) e possuem maior tendncia a malignidade e a neoplasia adicional, como carcinoma renal (12). Em relao ao feocromocitoma espordico, os resultados so conflitantes. Em mutaes estudadas nos genes de populaes da Alemanha e Polnia, 66 (24%) dos pacientes apresentavam uma mutao, sendo 30 (11%) no gene VHL, 13 (4,8%) no gene RET, 11 (4,4%) no gene SDHB e 12 pacientes (4%) no gene SDHD; todos tinham histria familiar negativa, porm tornou-se positiva no acompanhamento em 12 de 30 pacientes com mutao no VHL, em seis de 13 no RET e em nenhum no SDHD (4).
Alguns com hipertenso arterial podem apresentar sintomas paroxsticos (13) (Tabela 1). Sinais e sintomas como disria, poliria e hematria sugerem comprometimento vesical. Alguns so pouco frequentes, como constipao, hiperglicemia devido resistncia insulnica, distrbios psiquitricos, cardiomiopatia por excesso de catecolaminas estresse-induzida (Takotsubo), hipertenso paradoxal em procedimentos diagnsticos (p. ex., colonoscopia), induo de anestesia, cirurgia, alimentos contendo tiramina ou drogas (p. ex., inibidores da monoaminoxidase).
Quando suspeitar de feocromocitoma

Deve ser suspeitado em pacientes que apresentam uma ou mais das seguintes condies: Crises hiperadrenrgicas (p. ex., episdios autolimitados de palpitaes no relacionadas ao exerccio, diaforese, cefaleia ou palidez). Hipertenso arterial resistente. Sndrome familiar de tumor secretor de catecolaminas. Histria familiar de feocromocitoma. Descoberta de massa adrenal incidental. Hipertenso e diabetes mellitus de incio recente ou atpicos. Resposta hipertensiva durante anestesia, cirurgia ou angiografia. Hipertenso de incio recente em jovens (menos de 20 anos de idade). Cardiomiopatia idioptica dilatada. Histria de tumor gstrico estromal ou condromas pulmonares (trade de Carney).
Apresentao clnica
Geralmente suspeitado pela histria de um paciente sintomtico, pela descoberta de massa adrenal incidental ou atravs da histria familiar. A apresentao clnica pode manifestar a trade clssica, que consiste em cefaleia episdica, sudorese e taquicardia. A maioria dos pacientes no apresenta a trade clssica. Metade deles parece ter hipertenso arterial paroxstica e a grande maioria hipertenso essencial ou presso arterial normal (5% a 15%).
Testes diagnsticos
Muitos pacientes com suspeita de feocromocitoma no tm o diagnstico confirmado. Numa srie, por exemplo, somente um diagnstico foi estabelecido em 300 casos suspeitos investigados (14).
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TABELA 1: Manifestaes clnicas mais frequentes nos pacientes hipertensos com suspeita de tumor produtor de catecolamina Sintomas Cefaleia Sudorese excessiva Palpitaes com ou sem taquicardia Ansiedade Tremores Dor torcica ou abdominal Nuseas com ou sem vmitos Fraqueza, fadiga, prostrao Perda de peso Dispneia Calor ou intolerncia ao calor Sinais Hipertenso associada ou no com flutuaes Hipertenso induzida por atividade fsica Hipotenso ortosttica Resposta paradoxal a anti-hipertensivos, induo anestsica Taquicardia Palidez em face ou trax (raramente flushing)
Modificado de Clinical and experimental pheochromocytoma (13).
Interferncia medicamentosa
Embora seja prefervel que o paciente no receba medicaes durante a avaliao diagnstica, anti-hipertensivos podem ser continuados. Os inibidores da monoaminoxidase interferem na interpretao de catecolaminas urinrias. Entre outras drogas que aumentam os nveis de catecolaminas e metanefrinas se encontram: antidepressivos tricclicos, levodopa (principalmente da dopamina), drogas contendo agonistas adrenrgicos (p. ex., descongestionantes), anfetaminas, buspirona, procloroperazina, reserpina, retirada de clonidina e similares, etanol e acetaminofeno.
Paroxstica (%) 92 65 73 60 51 48 43 38 14 11 13
Persistente (%) 72 69 51 28 26 28 26 15 15 18 15
Outros testes
Supresso de clonidina Tem por objetivo diferenciar o feocromocitoma de falsas elevaes das catecolaminas plasmticas e metanefrinas fracionadas. realizada com a ingesto oral de 0,3mg de clonidina, que tem efeito central (alfa-2) que suprime a retroalimentao de catecolaminas na hipertenso essencial, provocando queda na concentrao plasmtica de catecolaminas (queda > 50%) e de normetanefrina (queda > 40%) ao contrrio do feocromocitoma, no qual os valores permanecem elevados. Cromogranina A No especfica para feocromocitoma. O neuropeptdeo Y plasmtico menos acurado que a dosagem de catecolaminas urinrias. O cido vanilmandlico em urina de 24 horas apresenta sensibilidade insuficiente, em comparao com catecolaminas e metanefrinas urinrias.
Catecolaminas e metanefrinas fracionadas em urina de 24 horas A maior parte do metabolismo de catecolaminas intratumoral, com formao de catecolaminas fracionadas (dopamina, norepinefrina e epinefrina) e metanefrinas (metanefrina e normetanefrina). Este mtodo tem sensibilidade e especificidade de 98% (15). Sempre deve incluir a medida de creatinina urinria, para garantir colheita adequada. Um caso positivo de feocromocitoma inclui um dos seguintes achados: Norepinefrina > 170g/24 horas. Epinefrina > 35g/24 horas. Dopamina > 700g/24 horas. Normetanefrina > 900g/24 horas ou metanefrina > 400g/24 horas. A dosagem urinria o teste de primeira escolha nos pacientes com suspeita clnica baixa de feocromocitoma (Tabela 2). Metanefrinas fracionadas plasmticas Preferidas por alguns devido facilidaJBM
de na colheita da amostra e ao seu valor preditivo negativo elevado, um valor normal exclui feocromocitoma, exceto em pacientes com doena precoce pr-clnica ou tumor estritamente secretor de dopamina. Possuem sensibilidade de 96% a 100% e especificidade de 85% a 89%. Esta ltima cai para 77% em pacientes maiores de 60 anos de idade. Apresentam elevado ndice de falso-positivos, e por isto sua medida reservada para casos com suspeita clnica elevada (Tabela 3) e para crianas, nas quais a colheita de urina de 24 horas mais difcil (15, 16).
TABELA 2: Cenrios de baixa suspeio de tumor secretor de catecolaminas Hipertenso resistente Crises hiperadrenrgicas Descoberta incidental de massa adrenal que no contempla as caractersticas de feocromocitoma
Mtodos de imagem
Uma das regras da investigao do feocromocitoma que a confirmao bioqumica deve preceder a investigao radiolgica, no devendo acontecer o contrrio. A tomografia computadorizada (TC) e a ressonncia magntica (RM) so capazes de detectar tumores > 3cm com
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TABELA 3: Cenrios de alta suspeio de tumor secretor de catecolaminas Histria familiar de feocromocitoma Sndrome gentica que predispe a feocromocitoma (p. ex., NEM 2) Histrico de feocromocitoma ressecado Descoberta incidental de massa adrenal com caractersticas de feocromocitoma (TC sem contraste com alta densidade, marcado realce na TC com contraste com clareamento tardio do contraste < 50% em 10 minutos, sinal alto em T2 na RMN) Alteraes csticas ou hemorrgicas nas adrenais Presena de leses bilaterais ou tamanho > 4cm
sensibilidade de 98% a 100%, porm com especificidade de 70%. Um dos riscos inerentes tomografia a exacerbao dos sintomas com contraste venoso, porm o uso de contraste de baixa osmolaridade seguro para pacientes com feocromocitoma sem pr-tratamento com alfa ou betabloqueadores (17). A ressonncia magntica apresenta a vantagem de no expor o paciente radiao e distingue outras massas adrenais de feocromocitomas, aparecendo nestas como reas hiperintensas em T2.
-vida curta (13 horas), melhor resoluo espacial e pela possibilidade de realizar imagens tomogrficas; o I-131 tambm til para o tratamento, porm com baixa resoluo espacial (18).
Para a correta interpretao do exame preciso preparo, j que algumas drogas interferem na captao da MIBG, como mostra a Tabela 4. A cintilografia com MIBG frequentemente no beneficia os pacientes com feocromocitoma com identificao radiolgica da massa adrenal, exceto aqueles com tumor > 10cm, j que apresentam maior risco de malignidade e tambm de paragangliomas, pelo risco de mltiplos tumores e malignidade (19). O tratamento cirrgico no deve ser guiado apenas pela captao da MIBG; deve ser associado imagem da tomografia. Eventualmente a cintilografia da adrenal normal pode captar a MIBG, e esta pode ser assimtrica (20).
Cintilografia com metaiodobenzilguanidina (MIBG)

Quando a TC ou RM so negativas e existe evidncia bioqumica de feocromocitoma, a cintilografia com I-123 MIBG (metaiodobenzilguanidina) pode ser realizada. Esta se baseia na captao do radiotraador nos tecidos que possuem inervao adrenrgica ou que excretam catecolaminas. A MIBG anloga da noradrenalina, sendo captada ativamente nas terminaes pr-sinpticas por mecanismos de captao de aminas precursoras adrenrgicas e de receptao de noradrenalina, com posterior armazenamento nas vesculas pr-sinpticas dos nervos adrenrgicos e medula adrenal. liberada nas vias excretrias comuns da noradrenalina, porm sem ser metabolizada. Pode ser marcada com I-123 ou I-131, sendo prefervel o primeiro, pela meia62
Figura 1: Cintilografia com 99mTc-octreotida nos cortes coronal e tranversal do abdome demonstrando captao anmala para-artica (setas).
Figura 2: SPECT-CT com 99mTc-octreotida. Demonstra fuso de imagens nos cortes coronal e tranversal do abdome, indicando que a captao anmala para-artica se projeta em massa ganglionar (setas).
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TABELA 4: Medicamentos que interferem na captao de MIBG Classe de droga Labetalol Reserpina Bloq. dos canais de clcio Antidepressivos tricclicos Fenilefrina Pseudoefedrina Fenilpropanolamina Efedrina Antidepressivos atpicos Cocana Terbutalina, salbutamol, fenoterol Suspender antes de MIBG 72 horas 21 dias 72 horas 21 dias 48 horas 48 horas 48 horas 48 horas 21 dias 14 dias 7-14 dias Mecanismo Inibio da captao Depleo de grnulos Captao aumentada e reteno Depleo de grnulos Depleo de grnulos Depleo de grnulos Depleo de grnulos Depleo de grnulos Inibio da captao Inibio da captao Depleo de grnulos
Extrado de Solankiet et al. Pharmacological guide to medicines which interfere with the biodistribution of radiolabeled meta-iodo-benzylguanidine. Nucl. Med. Commun., 13: 513-30, 1992.
Extrado do algoritmo de investigao proposto por Young Jr., W.F. Trends in Endocrinology and metabolism, 1993. p. 122.
A interpretao da cintilografia obedece ao critrio da intensidade de captao. Captaes mais intensas sero mais sugestivas de leses verdadeiras. A avaliao obedece ao seguinte escore: 1. captao ausente ou inferior ao fgado; 2. captao equivalente ao fgado; 3. captao moderadamente intensa em relao ao fgado; 4. captao intensa. Um resultado positivo corresponde captao maior ou igual a 3 neste escore. Pode haver resultados subtimos, devido a tumores neuroendcrinos com baixa afinidade por MIBG, interferncia de algumas medicaes (Tabela 4) e tamanho do tumor gerando resultados falso-negativos. Tem sido descrita sensibilidade reduzida MIBG na sndrome de paraganglioma familiar e doena maligna, com reduo da sensibilidade (58%) na localizao extra-adrenal (21). A cintilografia com anlogos da somatostatina (111In ou 99mTc-octreotida) pode ser usada para localizaes incomuns (p. ex., corao) ou quando os outros mtodos no foram conclusivos (22). Em geral empregada para deteco de tumores neuroendcrinos, como os carcinoides e gastrinoma; entretanto, tumores simptico-adrenais podem expressar receptores de somatostatina na superfcie da membrana celular. A sensibilidade desta tcnica menor do que a da MIBG para feocromocitomas, porm no caso de paragangliomas, especialmente os de cabea e pescoo, a cintilografia com octreotida pode ser mais sensvel do que a MIBG. Outra limitao para a cintilografia com MIBG o adequado preparo, com a suspenso dos medicamentos que podem interferir na captao do traador, o que pode explicar a MIBG negativa neste caso (23). Em resumo, este caso demonstra que a investigao de etiologia secundria de HAS deve ser realizada dentro do contexto de suspeio adequada. Esta investigao pode requerer mltiplos testes laboratoriais e de imagem, com o objetivo de descobrir uma condio passvel de tratamento.
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Endereo para correspondncia: Jos Galvo-Alves Rua Real Grandeza, 108/Sala 123 Botafogo 22281-034 Rio de Janeiro-RJ jgalvaorj@terra.com.br
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Chefe da 18a Enfermaria do Hospital Geral da Santa Casa da Misericrdia do Rio de Janeiro Servio de Clnica Mdica. Professor titular de Clnica Mdica da Faculdade de Medicina da Fundao Tcnico-Educacional Souza Marques. Professor titular de Ps-graduao em Gastroenterologia da Pontifcia Universidade Catlica do Rio de Janeiro. Membro titular da Academia Nacional de Medicina. Presidente da Federao Brasileira de Gastroenterologia (2010-2012). Professor de Clnica Mdica da UniFOA Universidade da Fundao Osvaldo Aranha.
Jos Galvo-Alves
Resumo
A doena do refluxo gastroesofgico (DRGE) uma afeco crnica frequente na prtica mdica, interferindo negativamente na qualidade de vida dos pacientes. Apresenta um amplo espectro de sintomas, classificados como tpicos e atpicos, sendo a pirose a principal manifestao. O tratamento inclui medidas comportamentais farmacolgicas e eventualmente cirrgicas.
Summary
Gastroesophageal reflux disease (GERD) is a common chronic condition that affects negatively the patients quality of life. Patients with GERD can exhibit a wide variety of symptoms, both typical and atypical. Heartburn is the main clinical presentation. Treatment consists of supportive and pharmacological measures; surgery may eventually be required.
Introduo
A doena do refluxo gastroesofgico representa uma frequente afeco crnica na prtica mdica, que, por vezes, interfere na qualidade de vida do paciente. Estima-se que 20% a 44% da populao ocidental apresentem sintomas mensais e 20%, sintomas semanais (1). Em nosso meio, o problema tambm atinge nmeros considerveis, conforme estudos citados por Moraes-Filho e Pereira Lima (2, 3).
Definio
Afeco crnica decorrente do fluxo retrgrado de parte do contedo gastroduodenal para o esfago ou rgos adjacentes a ele, acarretando um espectro varivel de sintomas e/ou sinais esofagianos e/ou extraesofagianos, associados ou no a leses teciduais (4).
Quando a ocorrncia deste refluxo adquire uma frequncia mais elevada, torna-se patolgico, devido intensa exposio da mucosa esofagiana ao contedo cido do estmago. Advm, portanto, a DRGE, manifestando-se de formas as mais variadas, porm classicamente por azia (pirose). A DRGE apresenta uma variedade de mecanismos patognicos (Quadro 1), sendo considerada uma doena multifatorial. Porm, a incompetncia do esfncter esofagiano inferior (EEI) a mais significativa alterao funcional, e est presente em mais de 50% das esofagites ppticas graves (5). QUADRO 1: DRGE fisiopatologia EEI incompetente Hrnia hiatal Clearance esofagiano anormal Esvaziamento gstrico diminudo Efeito lesivo do cido na mucosa esofagiana
Unitermos: Refluxo
gastroesofgico; fisiopatologia; tratamento; medidas comportamentais.
Gastroesophageal reflux; pathophysiology; treatment; behavioral measures.
Keywords:
Fisiopatologia
O refluxo do contedo gstrico ocorre de forma fisiolgica aps as refeies, quando se acompanha frequentemente de eructao, e, em pequena quantidade, nos perodos interprandiais.
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gastroenterologia
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A principal e mais comum manifestao da DRGE a pirose, referida pelos pacientes como azia, que a sensao de queimao que se inicia no epigstrio e ascende para a regio retroesternal, podendo atingir a hipofaringe.
O EEI perde sua capacidade de vlvula antirrefluxo quando sua presso de repouso (normal: 10-30mmHg) torna-se anormalmente baixa, ou seja, inferior a 10mmHg (esfncter hipotenso); quando seu comprimento pequeno (esfncter curto), menor que 2cm; ou quando sua localizao na juno toracoabdominal inadequada (esfncter intratorcico). A hrnia de hiato definida como mais de 2cm de mucosa gstrica acima do pinamento diafragmtico isoladamente no causa de refluxo; no entanto, sua presena em vigncia de DRGE agrava o quadro, tornando-o mais sintomtico e mais grave. O clearance esofagiano, ou seja, a limpeza do esfago do contedo gstrico re fludo, d-se atravs dos movimentos peristlticos e do efeito anticido da saliva. Quando este clearance se encontra anormal, o fluido cido do estmago (pH < 4) permanece em contato com a mucosa esofagiana por mais tempo, sendo um grande agente lesivo na DRGE. Condies como a sndrome de Sjgren, que cursa com dbito baixo de saliva, bem como as doenas que diminuem a motilidade esofagiana (esclerose sistmica progressiva), so causas de clea rance esofagiano diminudo (6). Por fim, estados de comprometimento do esvaziamento gstrico gastroparesia ou obstruo potencializam o refluxo gastroesofgico.
cebidas pelos especialistas, j que podem simular condies cardacas, pulmonares ou mesmo otorrinolaringolgicas, atrasando o diagnstico da DRGE (7, 8). QUADRO 2: DRGE manifestaes atpicas Vias areas superiores Eroses dentrias Sensao de globus Sndrome de queimao da boca Dor de garganta crnica Laringoespasmo (sensao de asfixia) Apneia central reflexa Laringite posterior Estenose subgltica Vias areas inferiores Asma Pneumonite por aspirao Abscesso pulmonar Displasia broncopulmonar Bronquiectasia Fibrose pulmonar Bronquite crnica Outras Dor torcica atpica Bradicardia
Manifestaes clnicas
A principal e mais comum manifestao da DRGE a pirose, referida pelos pacientes como azia, que a sensao de queimao que se inicia no epigstrio e ascende para a regio retroesternal, podendo atingir a hipofaringe (1, 5). Outra manifestao muito comum a regurgitao do contedo esofagiano at a cavidade oral, podendo ser cida ou no. Na DRGE, a regurgitao cida a mais frequente. Neste caso, o paciente refere a percepo de um lquido azedo na boca, podendo estar associado a tosse, sensao de asfixia, disfonia e mesmo dor nos ouvidos. Considerao importante deve ser feita em relao s manifestaes atpicas (Quadro 2), cuja incidncia parece estar aumentando e, por muitas vezes, passam desper-
Diagnstico
O diagnstico da DRGE deve ser baseado inicialmente na histria clnica do paciente, valorizando os sintomas tpicos de pirose e regurgitao, avaliando sua intensidade, durao e frequncia, bem como seus fatores desencadeantes. Algumas vezes, tais sintomas podem estar ausentes ou mesmo acrescidos dos sintomas atpicos, citados anteriormente, podendo dificultar um pouco mais o diagnstico (1). Alm da anamnese, o exame fsico deve ser feito de forma detalhada, principalmente para excluir outras patologias cardacas e pulmonares que podem simular os sintomas de DRGE ou mesmo com eles coexistir. Diante de um paciente com sintomas tpicos, na ausncia dos sinais de alarme (anemia, disfagia, sangramento ou perda de
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Pontos-chave:
> A principal e mais comum manifestao da DRGE a pirose; > a sensao de queimao que se inicia no epigstrio e ascende para a regio retroesternal, podendo atingir a hipofaringe; > Outra manifestao comum a regurgitao do contedo esofagiano at a cavidade oral.
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peso), a conduta inicial o tratamento emprico com inibidores de bombas de prtons, em dose nica, por seis a oito semanas. Se no houver melhora dos sintomas, deve-se avaliar a adeso ou aderncia ao uso da medicao. Se mesmo com o tratamento correto no h resposta adequada, est indicada a endoscopia digestiva alta (EDA). importante salientar que a EDA deve ser a primeira conduta complementar diante de um paciente com os sinais de alarme. A EDA o mtodo mais utilizado na avaliao do paciente com suspeita de DRGE. No entanto, este exame no se presta para diagnstico da doena, e sim para avaliar a presena de doena erosiva ou no erosiva. Nesta ltima, o paciente pode ser portador de DRGE endoscopicamente negativa, mesmo quando de alteraes mnimas, como eritema, espessamento de mucosa, etc. (8). Se a EDA demonstra doena erosiva no paciente com sintomas do tipo pirose, est confirmada a hiptese de DRGE. J a EDA normal no exclui este diagnstico, devendo haver progresso na investigao. Neste caso, a realizao de pHmetria ambulatorial de 24 horas deve ser considerada, para identificar a presena de refluxo. Considera-se o refluxo cido quando o pH do esfago se encontra abaixo de 4. Para identificarmos o paciente como refluidor, o refluxo cido deve ocorrer em mais de 4% das 24 horas. Outros parmetros que devem ser avaliados so o nmero de episdios de refluxo e o episdio de maior durao. Alm disso, a pHmetria pode correlacionar o momento do refluxo com a manifestao clnica e, quando coincidentes, refora nossa hiptese de DRGE. Logo, uma pHmetria positiva em paciente sintomtico, mesmo com EDA normal, confirma o diagnstico de DRGE (no ero siva), enquanto que uma pHmetria normal praticamente no o faz, e este paciente deve ser enquadrado no grupo de doena funcional, ou seja, indivduos que so hipersensveis a quantidades mnimas de refluxo ou portadores de refluxo no cido. Este diagnstico deve ser confirmado por impedanciometria (9). Portanto, diante de um paciente com sintomas de pirose, a orientao responder a duas questes:
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1. H DRGE? 2. H esofagite? Com isso, obtemos trs situaes (Quadro 3): 1. No h DRGE. Neste grupo deve-se prosseguir a avaliao com outros exames (esofagomanometria, esofagografia baritada, impedanciometria). 2. H DRGE no erosiva. 3. H DRGE erosiva. A DRGE com manifestaes atpicas comumente endoscopicamente negativa e a pHmetria tem papel relevante na investigao desta condio (7, 8). A dor torcica no cardaca (DTNC) e os sintomas otorrinolaringolgicos e respiratrios, sem sinais endoscpicos de esofagite, tm nos mtodos complementares, como pHmetria prolongada e impedanciopHmetria prolongada, um grande aliado para a confirmao diagnstica. QUADRO 3: Sintomas de DRGE EDA normal + EDA normal + pHmetria positiva DRGE no erosiva 50%-60% EDA com esofagite + pHmetria no necessria DRGE erosiva 30%-40%
pHmetria negativa
No DRGE/funcional
5%-10%
Complicaes
A DRGE pode evoluir de forma grave, com complicaes que elevam a morbidade dos pacientes, principalmente quando seu tratamento negligenciado. Dentre as complicaes mais graves, encontra-se a estenose pptica do esfago, que ocorre em aproximadamente 10% dos casos, sendo mais frequente naqueles com esofagite grave. Inicialmente, manifesta-se apenas no tero inferior do esfago, com progresso ascendente, cursando com disfagia por obstruo mecnica. lceras esofagianas tambm podem advir de quadros arrastados de esofagite, manifestando-se com dor e sangramentos.
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O tratamento da DRGE baseia-se em medidas no farmacolgicas e farmacolgicas, com o objetivo de aliviar os sintomas e cicatrizar a mucosa esofgica, prevenindo o desenvolvimento das complicaes.
Alguns sintomas respiratrios podem decorrer da evoluo da doena, como asma, faringite (o paciente refere pigarro frequente), laringite (rouquido) ou tosse seca, principalmente noturna. Entretanto, uma das complicaes mais importantes o esfago de Barrett, encontrado em 4% a 10% das EDAs, que consiste na substituio do epitlio escamoso do esfago pelo epitlio colunar intestinal (10). Tal condio decorre de refluxo extenso e persistente, especialmente em pacientes com predisposio gentica, que desencadeia metaplasia, podendo progredir para displasia e adenocarcinoma.
Os inibidores de bombas de prtons (IBPs) so as drogas de primeira escolha neste tratamento, proporcionando rpido alvio dos sintomas e cura das leses da mucosa esofgica em cerca de 80%-90% dos pacientes. Quando estes no esto disponveis, podem ser utilizados os bloqueadores H2, o sucralfato e o alginato (11). Porm, estes so comprovadamente menos eficazes (Quadros 4 e 5). O sucralfato e o alginato tm a vantagem de no apresentarem teratogenicidade, podendo ser usados durante a gravidez. QUADRO 4: Inibidores de bombas de prtons Sal Dose convencional
Tratamento
O tratamento da DRGE baseia-se em medidas no farmacolgicas e farmacolgicas, com o objetivo de aliviar os sintomas e cicatrizar a mucosa esofgica, prevenindo o desenvolvimento das complicaes. Medidas no farmacolgicas Embora haja uma controvrsia atual em relao s restries alimentares, hbitos como repouso ps-prandial e outros, esses recursos so considerados teis, por serem medidas comportamentais e consagradas pelo tempo. As principais recomendaes so: 1. Elevar a cabeceira da cama (30 a 45). 2. Evitar alimentaes copiosas. 3. Evitar a ingesto de alimentos gordurosos, frutas cidas, condimentos, cafena, chocolate e lcool. 4. No se deitar imediatamente aps as refeies (menos de duas horas). 5. Suspender o fumo. 6. Reduo de peso em pacientes acima do peso ideal. 7. Uso cuidadoso de drogas que relaxem o esfncter esofagiano inferior, como os bloqueadores do canal de clcio. Alm destas recomendaes, deve-se individualizar a dieta dos pacientes, levando em considerao as queixas individuais com relao a cada alimento. Tais medidas melhoram a relao mdico-paciente e aumentam a adeso ao tratamento. Medidas farmacolgicas O princpio bsico da terapia farmacolgica da DRGE a supresso cida.
Omeprazol 20mg/dia Lansoprazol 30mg/dia Pantoprazol 40mg/dia Rabeprazol 20mg/dia Esomeprazol 40mg/dia QUADRO 5: Bloqueadores H2 de histamina Sal Cimetidina Ranitidina Nizatidina Famotidina Dose convencional 200 a 800mg/dia 150 a 600mg/dia 300 a 600mg/dia 20 a 40mg/dia
Pontos-chave:
> A DRGE com manifestaes atpicas comumente endoscopicamente negativa; > A pHmetria tem papel relevante na investigao desta condio; > A dor torcica no cardaca tem nos mtodos complementares um grande aliado para a confirmao diagnstica.
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Outras classes de medicamentos tambm podem ser usadas no tratamento da DRGE: Anticidos Proporcionam alvio imediato dos sintomas; no devem ser utilizados regularmente. Mais recentemente temos recomendado a associao de alginato de sdio, bicarbonato de sdio e carbonato de clcio, que provoca um rpido alvio da azia, atravs da formao de uma camada protetora, quando em contato com o cido gstrico. utilizado especialmente no alvio dos sintomas (11). Procinticos Os disponveis tm ao apenas como aceleradores do esvaziamento gstrico e estariam bem indicados quando o componente de gastroparesia estivesse presente.
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Os representantes desta classe so: metoclopramida, domperidona e bromoprida, todos na dose de 10mg via oral, trs vezes ao dia. DRGE no erosiva (12, 13, 14) Alm das medidas no farmacolgicas, deve-se utilizar IBPs em dose convencional diria por seis a oito semanas, quando o paciente deve retornar para reavaliao. Estudos demonstram que o uso de bloqueadores H2 acarreta uma resposta inferior, quando comparados aos IBPs. O alvio completo dos sintomas esperado em 80% dos casos, devendo-se suspender ou reduzir metade a droga, mantendo apenas as medidas gerais. Naquele que permanecer com sintomas ou que apresentar recidiva com esta conduta, deve-se manter o tratamento anterior por perodo mais prolongado. Este tipo de paciente pode ainda se beneficiar do uso on demand, que consiste na utilizao irregular do medicamento, conforme a necessidade. A associao de bloqueadores H2 antes de dormir com a terapia de IBPs foi amplamente difundida a partir da dcada de 90. Porm, estudos recentes demonstram que, devido tolerncia desenvolvida ao uso regular de bloqueadores H2, no h benefcio desta associao na melhora dos sintomas.
DRGE erosiva (12, 13, 14) Da mesma forma que o anterior, este grupo de pacientes se beneficia com as medidas gerais, devendo associ-las ao uso de IBPs em dose dupla (em jejum e antes do jantar) por oito a 12 semanas. O alvio dos sintomas esperado em uma a duas semanas, sendo importante alertar o paciente quanto a esta demora na resposta. Ao final deste perodo (trs meses), repete-se a EDA, para decidir quanto manuteno ou modificao do tratamento. Se h cicatrizao completa, reduz-se a dose para uma vez ao dia por mais trs meses, quando se deve reavaliar o quadro. Se, na tentativa de retirada da droga, h recidiva do quadro, deve-se tentar a terapia de manuteno com IBPs em baixa dose, por perodo indeterminado. Se no evidenciada qualquer melhora com o tratamento, deve-se considerar cirurgia antirrefluxo. Cirurgia antirrefluxo O tratamento cirrgico visa restabelecer a competncia do EEI. Est indicado quando h recidiva frequente da esofagite ou quando no verificada melhora do quadro com seis meses de tratamento adequado (15). A cirurgia antirrefluxo deve ser precedida de um estudo manomtrico do esfago e seus esfncteres, para que possamos avaliar, em especial, a fora contrtil do corpo esofgico (16).
Referncias
1. DEVAULT, K.R. & CASTELL, D.O. Guidelines for the diagnosis and treatment of gastresophageal reflux disease. Arch. Intern. Med., 155: 2165, 1995. 2. MORAES-FILHO, J.P.P.; CHINZON, D. et al. Prevalence of heartburn and gastroesophageal reflux disease in the urban Brazilian population. Arq. Gastroenterol., 42: 122-7, 2005. 3. PEREIRA-LIMA, J.; BLAYA, C. et al. Prevalncia da doena do refluxo gastroesofgico: estudo populacional em Porto Alegre. GED, 19(2): 73-8, 2000. 4. MORAES-FILHO, J.P.; NAVARRO-RODRIGUEZ, T. et al. Guidelines for the diagnosis and management of GERD: An evidence-based consensus. Arq. Gastroenterol., 47: 99-115, 2010. 5. LEMME, E.P.O. Doena do refluxo gastroesofgico como diagnosticar? J. Bras. Gastroenterol., 12(1): 27-31, 2012. 6. KAHRILAS, P.J. et al. American Gastroenterological Association Medical Position Statement on the management of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology, 135(4): 1383-91, 2008. 7. HIRANO, I. & RICHTER, J. ACG Practice Guidelines: Esophageal reflux testing. Am. J. Gastroenterol., 102: 668-85, 2007. 8. DENT, J.; BRUN, J. et al. An evidence based appraisal of disease management. The Genval Work-shop report. Gut, 44(Suppl.): S1-S16, 1999.
9. SAVARINO, E. et al. Characteristics of reflux episodes and symptom association in patients with erosive esophagitis and nonerosive reflux disease: Study using combined impedance-pH off therapy. Am. J. Gastroenterol., 105(5): 1053-61, 2010. 10. SHARMA, P. Barretts esophagus. N. Engl. J. Med., 361(26): 2548-56, 2009. 11. MENDEL, K.G.; DAGGY, B.P. et al. Review article: Alginate-raft formulations in treatment of heartburn and acid reflux. Aliment. Pharmacol. Ther., 14: 669-90, 2000. 12. TYTGAT, G.N. Management of mild and severe gastroesophageal reflux disease. Aliment. Pharmacol. Ther., 17(Suppl. 2): 52, 2003. 13. SPECHLER, S.J. Medical or invasive therapy for GERD: An acidulous analysis. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 1: 81, 2003. 14. WANG, C. & HUNT, R.H. Medical management of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterol. Clin. Am., 37: 879-99, 2008. 15. LUNDELL, L. et al. Comparison of outcomes twelve years after antireflux surgery or omeprazole maintenance therapy for reflux esophagitis. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 7(12): 1292-8, 2009. 16. KAHRILAS, P.J. Refractory heartburn. Gastroenterology, 124: 1941, 2003.
Endereo para correspondncia: Jos Galvo-Alves Rua Real Grandeza, 108/Sala 123 Botafogo 22281-034 Rio de Janeiro-RJ jgalvaorj@terra.com.br
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imagem e diagnstico
Coordenao:
Marta Carvalho Galvo Marta Carvalho Galvo
Sua capacidade de crescer, de se infiltrar e disseminar-se demonstra comportamento semelhante a tecido neoplsico. Os locais mais comuns de acometimento so os ovrios (55%), ligamento uterossacral, fundo de saco, peritnio plvico, trompa e crvix. Stios distantes de acometimento (pulmo, pleura, extremidades e linfonodos) podem derivar de disseminao metasttica linfovascular. A trade clssica inclui infertilidade, dispareunia e dismenorreia, que esto presentes em 40% das pacientes. A dor resulta de crescimento cclico do tecido endometrial ectpico, seguido por necrose hemorrgica e extravasamento de sangue e debris para os tecidos vizinhos. A patognese da doena ainda controversa, sendo aceitas trs principais categorias (isoladamente ou em combinao) que buscam explicar sua ocorrncia: embriognica (crescimento atravs de restos embrinicos), migratria (regurgitao tubria ou extenso direta) e imunolgica (eliminao deficiente ou sobrecarga de debris de menstruao retrgrada). A teoria migratria parece ser hoje a mais difundida e aceita. As pacientes propensas so aquelas com condies que aumentam a quantidade de debris menstruais, como obstrues anatmicas ao fluxo menstrual, menarca precoce ou ciclos curtos com longos perodos de fluxo, e as obesas com nveis aumentados de estrognio. O envolvimento do trato urinrio (bexiga, ureter, rim ou uretra) incomum, ocorrendo em cerca de 1% a 2% dos casos. Quando acometido, a bexiga o stio mais comum, seguida pelo ureter e rins, numa razo estimada de 40:5:1. H envolvimento do msculo detrusor, frequentemente afetando a parede vesical de forma transmural, sendo a mucosa envolvida com menos frequncia. Clinicamente os sintomas variam em funo da localizao e tamanho da leso e da fase do ciclo menstrual. O local mais acometido na bexiga o trgono vesical, obrigando-nos, portanto, a afastar o diagnstico de neoplasia atravs de material biopsiado. A dor resulta de crescimento cclico do tecido endometrial ectpico, seguido por necrose hemorrgica e extravasamento de sangue e debris para os tecidos vizinhos. mais intensa durante o perodo pr-menstrual. O diagnstico usualmente baseado na apresentao clnica e no exame fsico. A laparoscopia e a biopsia do tecido suspeito so os mtodos mais teis. Tem sido relatado aumento do CA-125 nestas pacientes, um antgeno presente, mas no especfico de neoplasias do epitlio derivado do ducto mlleriano. Este antgeno tem sido usado para monitorar o tratamento.
Professora de Radiologia da Fundao Tcnico-Educacional Souza Marques FTESM. Radiologista do Hospital Federal da Lagoa, RJ. Professora mestre responsvel do Curso de Radiologia da UniFOA Universidade da Fundao Osvaldo Aranha.
Carolina Souza Nogueira Edson Balieiro Junior Guilherme Tabet
Residentes (R2) do Hospital Federal da Lagoa, RJ.
Introduo
Endometriose a presena de tecido endometrial funcionante fora de sua localizao normal na cavidade uterina. Endometrioma refere-se ao aspecto tumoral ou invasivo em determinado rgo. A doena afeta cerca de 3% a 10% das mulheres em idade reprodutiva, sobretudo na segunda e terceira dcadas da vida. Estima-se que seja a segunda condio patolgica mais comum da pelve feminina. Embora seja condio benigna, pode exibir um comportamento agressivo e afetar a qualidade de vida das mulheres em sua fase reprodutiva. O crescimento dos endometriomas estrognio-dependente; portanto, fatores hormonais influenciam no seu desenvolvimento. Esta entidade nunca acontece antes da menarca e rara na ps-menopausa e em homens, nos quais pode raramente ocorrer naqueles pacientes em terapia estrognica para tumores prostticos. Estas leses ectpicas contm glndulas endometriais e/ou estroma e podem causar distrbios funcionais ou anatmicos, por sua natureza infiltrativa e propenso formao de aderncias.
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Figura 1: Ultrassonografia da pelve observa-se massa ecognica de contornos lobulados, medindo aproximadamente 2,4cm, junto parede pstero-lateral direita da bexiga. No se observou mobilidade com mudana de decbito.
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O diagnstico por imagem usual mente iniciado com ultrassonografia, que poder demonstrar a massa junto parede vesical. A tcnica endovaginal pode ser mais acurada que a suprapbica. Usualmente complementada com tomografia computadorizada e/ou ressonncia magntica, para melhor definio e delimitao do grau de invasibilidade da leso, mas nenhuma delas tem especificidade diagnstica, obrigando-nos a colher material para estudo histopatolgico. A ressonncia magntica mais til para diferenciar o endometrioma de teratomas, cistos hemorrgicos e cistoadenomas. O mtodo de melhor custo-efetividade a cistoscopia, com biopsia. O diagnstico diferencial da imagem inclui cistite intersticial, carcinoma in situ, tuberculose, angioma e leiomioma. O tratamento deve ser individualizado (mdico-hormonal e/ou cirrgico), variando de acordo com a idade da paciente, seu desejo de engravidar, a gravidade dos sintomas e os rgos afetados. Esterilizao cirrgica pode ser necessria. A endometriose raramente torna-se maligna, o que pode acontecer em 0,3%-0,8% dos casos de localizao ovariana. A ultrassonografia usualmente o primeiro mtodo de investigao, baseado nos sintomas urinrios. capaz de distinguir entre uma leso cstica ou slida, e avaliar o envolvimento do trato urinrio, como infiltrao do stio ureteral com dilatao a montante do ureter e dos sistemas pielocalicinais. A tcnica transvaginal tambm pode complemen-
Figura 3: Tomografia computadorizada com contraste venoso, em fase tardia pelve. Massa de contornos lobulados condicionando falha de enchimento no interior da bexiga em seu aspecto pstero-lateral direito.
tar os achados, pela proximidade com a parede vesical. A tomografia corrobora os achados da ultrassonografia, e a ressonncia magntica o mtodo mais til para diferenciar o endometrioma de teratomas, cistos hemorrgicos e cistoadenomas.
Relato do caso
Paciente com 38 anos de idade, parda, domstica. Queixava-se de dor plvica, infeces urinrias de repetio, urgncia urinria, hematrias ocasionais e irregularidade nos ciclos menstruais. Negava histria pregressa de cirurgia. Foi encaminhada ultrassonografia e posteriormente tomografia computadorizada, que demonstraram massa envolvendo a parede pstero-lateral direita da bexiga e o stio ureteral, que condicionava dilatao a montante do ureter e sistemas pielocalicinais ipsilaterais. Foi investigada com cistoscopia e biopsia, que confirmou o diagnstico de endometriose vesical. Como em nosso servio no dispomos de ressonncia magntica, a paciente foi encaminhada para sua realizao. Resultado histopatolgico: endometriose vesical. Foi tratada clinicamente com te rapia hormonal, apresentando recidivas do quadro. Posteriormente reali zou-se cirurgia para resseco parcial da bexiga. Referncias
1. COMITER, C.V. Endometriosis of the urinary tract. Urol. Clin. N. Am., 29: 625-35, 2002. 2. BERLANDA, N.; VERCELLINI, P. et al. Ureteral and vesical endometriosis. Two different clinical entities sharing the same pathogenesis. Obstet. Gynec. Survey, 64(12): 830-42, 2009. 3. PASTOR-NAVARRO, H.; GIMNEZ-BACHS, J.M. et al. Update on the diagnosis and treatment of bladder endometriosis. Int. Urogynecol. J., 18: 949-54, 2007.
Figura 4: Tomografia computadorizada sem contraste corte coronal. Nota-se dilatao dos sistemas pielocalicinais direita.
Figura 5: Tomografia computadorizada com contraste moderada dilatao do ureter direito em sua poro mediana, que apresentava retardo na eliminao do contraste.
Endereo para correspondncia: Figura 2: Tomografia computadorizada sem contraste venoso pelve: massa hiperdensa condicionando falha de enchimento vesical junto parede pstero-lateral direita da bexiga, em topografia do stio ureteral deste lado.
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Figura 6: Tomografia computadorizada com contraste pelve. Dilatao do ureter distal prximo a sua implantao vesical, com retardo na eliminao do contraste.
Marta Galvo Santa Casa da Misericrdia do RJ Enfermaria 18 Rua Santa Luzia, 206 Centro 20030-041 Rio de Janeiro-RJ
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noticirio
prorroga o uso da levodopa, e isso traz um benefcio ao paciente, diz Nancy Huang, gerente-mdica de sistema nervoso central do Ach.
Toxina botulnica contra o bruxismo

A utilizao da toxina botulnica agora extrapola o tratamento esttico. Ultimamente ela tem sido usada com muita frequncia para o controle dos quadros de bruxismo, uma disfuno que atinge pelo menos 30% dos brasileiros durante o sono e que pode ter diversas causas, variando de distrbios neurolgicos, como o mal de Parkinson, a distrbios do sono, como a apneia e o ronco. No combate ao bruxismo, a toxina botulnica aplicada em pontos localizados nos msculos temporal anterior e masseter, na mandbula. Ela age no neurnio motor, impedindo a liberao de acetilcolina, que a substncia que promove a contrao da musculatura. Quando aplicada nos msculos mastigatrios, a toxina botulnica impede a contrao, que ocasiona o ranger dos dentes, explica a dentista Juliana Stuginski-Barbosa, membro da Sociedade Brasileira de Disfuno Temporomandibular e Dor Orofacial. No obstante os resultados satisfatrios, a aplicao da toxina botulnica no garante a cura, mas controla o quadro, devendo ser aliada s placas de mordida e correo da mordida. Ainda so necessrios estudos cientcos que comprovem a real eccia do tratamento.
FDA aprova stent vascular da Abbott

A FDA aprovou um novo stent para tratamento da doena arterial ilaca nos membros inferiores. Trata-se do Sistema de Stent Vascular Expansvel por Balo Omnilink Elite, que deve estar disponvel tambm no Brasil no prximo ano. A aprovao se baseou em dados clnicos positivos do estudo MOBILITY, que demonstrou que o Omnilink Elite seguro e ecaz, inclusive quando usado em pacientes difceis de tratar devido complexidade da doena, resultante de leses bastante calcicadas. O Omnilink Elite tem como base o design do stent MULTI-LINK, e produzido com uma liga de cromo-cobalto de ltima gerao. O cromo-cobalto mais exvel e mais radiopaco do que o ao inoxidvel, permitindo que o stent seja facilmente visualizado em exames de raios-X, ao mesmo tempo em que mantm sua exibilidade e navegabilidade. Estas caractersticas facilitam o transporte do stent por uma anatomia complexa e permitem a colocao precisa do dispositivo importante para resultados em longo prazo. O estudo MOBILITY demonstrou que o tratamento com o Omnilink Elite resultou em maior qualidade de vida para os pacientes difceis de tratar, como acontece na prtica clnica real. Em nove meses, os pacientes apresentaram melhoras signicativas em caminhadas de curta distncia e foram capazes de subir mais degraus do que podiam antes do tratamento, disse o mdico Tony S. Das, diretor da Diviso de Intervenes Perifricas Vasculares em Cardiologia do Instituto Presbiteriano do Corao, em Dallas, Texas, e um dos principais pesquisadores do estudo. Tony S. Das arma quemelhorar a qualidade de vida dos pacientes continua a ser um objetivo fundamental no tratamento da doena arterial perifrica. Com o MOBILITY temos novas evidncias de que podemos tratar com sucesso pacientes com leses graves com o stent Omnilink Elite e alcanar resultados clnicos signicativos.
Osteoban: preveno e tratamento da osteoporose

Osteoban (ibandronato de sdio) o novo medicamento da classe dos bifosfonatos de terceira gerao do laboratrio Ach para o tratamento da osteoporose. Indicado para mulheres na ps-menopausa, auxilia na preveno da osteoporose e das fraturas vertebrais (coluna). A adeso ao tratamento facilitada atravs de uma posologia cmoda de uma nica dose mensal, aliada a um custo mais acessvel, quando comparado s outras opes disponveis com a mesma posologia.
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Ach lana Stabil

O laboratrio Ach est lanando o primeiro medicamento de seu portflio para o tratamento da doena de Parkinson. Stabil (dicloridrato de pramipexol) uma molcula de perl nico que age como agonista de receptores de dopa74
mina, oferecendo certa proteo aos neurnios. Stabil, que promove estabilidade motora desde o incio dos sintomas da doena, chega ao mercado em trs apresentaes: 0,125mg, 0,250mg e 1mg. Pode ser usado como monoterapia ou em associao com a levodopa, o tratamento mais tradicional para a doena de Parkinson. O uso de Stabil no incio do aparecimento dos sintomas
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Julho/Agosto 2012 Volume 100 Nmero 3

Tratamento da brilao atrial

A razo do uso do rtPA na tromblise do AVE isqumico Microbiota intestinal

Diarreia aguda Doena do reuxo gastroesofgico

Tuberculose Endometriose da bexiga

Prof. Ismar Chaves da Silveira

Professor Affonso Berardinelli Tarantino

Prof. Ismar Chaves da Silveira

Tratamento da fibrilao atrial O estado da arte

A razo do uso do rtPA na tromblise do AVE isqumico

Microbiota intestinal Sua importncia e funo

Doena do refluxo gastroesofgico

Dr. Helio Magarinos Torres Filho

Tumor secretor de catecolamina negativo para cintilografia com 123Iodo-MIBG

Tratamento da fibrilao atrial

atrial; tratamento; anticoagulantes; ablao; tromboembolismo.

Keywords: Atrial fibrillation; treatment; anticoagulation; catheter ablation; thromboembolism.

JULHO/AGOSTO VOL. 100 No 3

Tratamento da fibrilao atrial

Tratamento da fibrilao atrial

Tratamento da fibrilao atrial

JULHO/AGOSTO VOL. 100 No 3

Tratamento da fibrilao atrial

Preveno de fenmenos tromboemblicos

Tratamento da fibrilao atrial

Warfarina Fatores dependentes de vitamina K (II, VII, IX e X)

X Rivaroxabana Apixabana HBPM

farina em relao ocorrncia de fenmenos tromboemblicos.

JULHO/AGOSTO VOL. 100 No 3

Tratamento da fibrilao atrial

Tratamento da fibrilao atrial

JULHO/AGOSTO VOL. 100 No 3

Tratamento da fibrilao atrial

QT, fotossensibilidade, toxicidade pulmonar e heptica, bradicardia, polineuropatia, disfuno tireoidiana

Tratamento da fibrilao atrial

JULHO/AGOSTO VOL. 100 No 3

Tratamento da fibrilao atrial

Leses de RF ao redor das VPs

Veias Pulmonares Esquerdas Veias Pulmonares Direitas

Tratamento da fibrilao atrial

Tabela 3: Principais complicaes maiores em procedimentos de ablao de FA

Tratamento da fibrilao atrial

radores e indicada mais frequentemente na prtica clnica.

ACP no stio do AAE

A razo do uso do rtPA na tromblise do AVE isqumico

vascular cerebral; isquemia cerebral; tromblise; rtPA.

Keywords: Stroke; cerebral ischemia; thrombolysis; rtPA.

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A razo do uso do rtPA na tromblise do AVE isqumico

A razo do uso do rtPA na tromblise do AVE isqumico

Fisiopatologia breve do AVCI hiperagudo

A razo do uso do rtPA na tromblise do AVE isqumico

Racional do uso de trombolticos mecanismo de ao

JULHO/AGOSTO VOL. 100 No 3

A razo do uso do rtPA na tromblise do AVE isqumico

teoricamente diminuindo a atividade ltica do agente tromboltico.

Estudos com rtPA

A razo do uso do rtPA na tromblise do AVE isqumico

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A razo do uso do rtPA na tromblise do AVE isqumico

A razo do uso do rtPA na tromblise do AVE isqumico

Estudos com outros trombolticos

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