Pharmacologie de lAngor

Physiopathologie (1)

Physiopathologie (2)
Angor stable deffort: ) Crises angineuses leffort ( besoins en O2 du myocarde non compense) ) Stnose(s) coronarienne(s) serre(s) Angor instable: ) Douleurs angineuses au repos ( aigu apports en O2 du myocarde) ) Occlusion partielle / complte dune artre coronaire (thrombus) ) Urgence mdicale : prise en charge rapide pour prvenir IDM Angor spastique (+ rare): ) Crises angineuses au repos de dure brve cdant spontanment ( aigu apports en O2 du myocarde) ) Spasme artriel sur coronaire apparemment saine

Traitement de langor
Prvention (tabac, cholestrol, HTA, surpoids, sdentarit) valuer le rapport bnfice/risque dune revascularisation Traitement mdicamenteux

Diffrents mdicaments existants

Bta-bloquants Acbutolol Atnolol Btaxolol Bisoprolol Cliprolol Mtoprolol Nadolol Oxprnolol Pindolol Propranolol Amlodipine Flodipine Nifdipine Bpridil Diltiazem Vrapamil Trinitrine Isosorbide dinitrate Molsidomine Nicorandil Ivabradine Trimtazidine Ranolazine

Inhibiteurs calciques Dihydropyridines Non-dihydropyridiniques

Drivs nitrs Autres

Les drivs nitrs

Monoxyde d'azote

Relaxation des fibres vasculaires lisses (vasodilatation) Inhibition de l'agrgation plaquettaire et de l'adhsion des plaquettes l'endothlium Inhibition prolifration CML . Utilisation : KINOX, gaz pour inhalation (HTAP et syndrome dtresse respiratoire)

Origine des drivs nitrs

Drivs de la nitroglycrine (trinitrine)

Dans les prparations pharmaceutiques, la trinitrine est stabilise sous forme de solutions alcooliques

Classification
Forte analogie structurale : Esters de nitrates (R-O-NO2) Trinitrine : TRINITRINE, NATISPRAY, LENITRAL, NITRIDERM, CORDIPATCH Isosorbide dinitrate : RISORDAN, LANGORAN Isosorbide mononitrate : MONICOR LP
=> Ne diffrent entre eux que par le nombre de NO2 et la longueur de la chane carbone qui conditionne la lipophilie

La transformation des drivs nitrs en NO

ncessite dans le milieu intra- et extra-cellulaire des molcules groupe SH, telles que la cystine et le glutathion. SH absent: quand imprgnation 24H/24H en drivs nitrs Restauration par administration de N-actylcystine Drivs nitrs R(ONO2)n + RSH R(ONO2)n + RSNO + OH RSNO NO

Proprits
Vasodilatation artrielle avec des rsistances priphriques (hypotension orthostatique) Vasodilatation veineuse avec de la pression dans lOD

) de la consommation dO2
Vasodilatation coronaire (+ opposition aux spasmes)

) des apports en O2
Vasodilatation des artres crbrales responsables des cphales Vasodilatation des vaisseaux de la face et du cou => flush

Indications
Coronaropathies TT de fond de angor stable : associs aux -bloquants ou inhibiteurs calciques (orale ou transdermique) Crise angineuse : utilisation de drivs nitrs demi-vie brve (spray) Angor instable : en association aux antithrombotiques et bloquants, par voie IV puis orale ou transdermique Insuffisance cardiaque chronique en association aux IEC (2me intention) ncessit de respecter un intervalle libre (8h), gnralement nocturne, pour viter les phnomnes d'chappements Oedme aigu pulmonaire par voie IV ou sublinguale

Autres molcules
Prcurseurs du NO
1. Nitroprussiate de sodium, Na2 [Fe (CN)5 NO]2- : NITRIATE Traitement des pousses hypertensives aigus Hypotension artrielle contrle, au cours de certaines interventions chirurgicales Traitement des insuffisances cardiaques aigus avec rsistances priphriques leves, ne rpondant pas aux autres traitements Attention intoxication aux ions cyanures

2. Molsidomine et linsidomine : CORVASAL Traitement du spasme artriel coronaire Coronarodilatateur lors de certaines explorations cardiovasculaires

PROBLEMES MAJEURS AVEC DERIVES NITRES: TOLERANCE et DEPENDANCE

Prsentations pharmaceutiques
Effet immdiat et de courte dure => voie sublinguale (spray et solution) + forme injectable (dme aigu pulmonaire) Effet prolong => voie orale ou percutane (glules transdermique) + forme injectable pour perfusion Nicorandil (IKOREL Cp) : driv de l'amide nicotinique qui, en plus de librer du NO, est un ouvreur des canaux potassiques

Effets indsirables
Cphales Bouffes de chaleur Vasodilatation cutane avec rougeur Hypotension orthostatique Attention - L'association avec anti-HTA (diurtiques, -bloquants, vasodilatateurs) expose au risque d'hypotension artrielle et ncessite une surveillance tensionnelle. - Attnuation d'une symptomatologie douloureuse thoracique en cas de spasme oesophagien ->la nitrosensibilit d'une douleur thoracique n'a donc pas de caractre spcifique - L'association des mdicaments prsentant un risque de mthmoglobinmie est dconseille

-bloquants

Effets cardiaques des -bloquants

Agoniste Ca 2+
Canal Ca2+ VOC I

Gs
GTP

Adnylate cyclase

Pi

GDP

[Ca 2+]i
ATP

AMPc PKA Contraction myocardique

FC force contractile QC conso O2 vitesse de conduction

Indications
Coronaropathies TT de fond de angor stable : morbimortalit CV Angor instable : en association aux antithrombotiques et drivs nitrs Objectif : FC entre 50 et 60 bpm Hypertension artrielle Insuffisance cardiaque

Pharmacocintique Contre-indications Effets secondaires

COURS HYPERTENSION ATTENTION ANGOR SPASTIQUE

Les inhibiteurs calciques

Effets vasculaires des inhibiteurs calciques

Agoniste des canaux K+ Hyperpolarisation Ca2+
Canal Ca2+ VOC

K+

[Ca 2+]i

Relaxation muscle lisse

Vasodilatation coronaire ) apports en O2

Effets cardiaques des inhibiteurs calciques

automatisme nuds SA et AV de lentre de Ca2+ lors du PA

Effets cardiaques du diltiazem et vrapamil

Rduction de la contractilit (fortes doses) I ngatif Effets bloquants sur lexcitabilit des cellules des nuds SA et AV : D ngatif : ralentissement de la conduction auriculoventriculaire C ngatif : par rduction de lautomaticit sinusale

) de la consommation myocardique en O2

Effets cardiaques des DHP

Effets sur la conduction AV et la contractilit .. souvent masqus .. par stimulation sympathique rflexe suite la baisse de PA (lgre de la FC) par facilitation ljection via postcharge aucun usage en rythmologie de l'hypertrophie cardiaque et lsions vasculaires (action protectrice en partie indpendante des effets sur PA)

ATTENTION
Au niveau de coronaires athrosclreuses (territoires ischmiques): => Risque de vol coronaire (= dviation du sang des zones ischmiques vers les zones saines) suite dbit au niveau des coronaires saines versus coronaires ischmiques/stnoses dj dilates au max. => douleur angineuse paradoxale chez le patient angineux trait par les inhibiteurs calciques

Indications
Coronaropathies Angor spastique : TT de 1re intention Angor stable : alternative aux -bloquants Angor instable : DIL et VER (rsistant aux -bloquants et nitrs)

Hypertension artrielle Troubles du rythme

Pharmacocintique Contre-indications Effets secondaires

COURS HYPERTENSION

Autres

Ivabradine (Procoralan)
Premier inhibiteur du courant If, (f pour funny = bizarre) => courant sodique et potassique qui intervient dans la dpolarisation diastolique lente

Angor stable en cas dintolrance ou CI aux -bloquants Phosphnes

Trimtazidine (Vastarel)
Pas deffets hmodynamiques directs Favorise le maintien du mtabolisme nergtique du coeur pendant l'ischmie (maintien production ATP par mitochondries) Veinopathies et artriopathies angor stable

Ranolazine (Latixa)
Bloque le courant calcique tardif activ en cas d'ischmie => surcharge calcique de la cellule myocardique

Rsum

Mcanismes daction
Augmentation des apports Vasodilatation coronaire Btabloquants Drivs nitrs Dihydropyri dines Diltiazem et vrapamil 0 ++ Frquence cardiaque 0 ou Rduction des besoins Contractilit myocardique Tension paritale du ventricule gauche

+++

0 ou

++

Utilisation
Angor stable -bloquants +/- driv nitrs Inhibiteurs calciques +/driv nitrs Angor instable -bloquants + driv nitrs + antithrombotiques Rsistance DIL / VER Angor spastique Inhibiteurs calciques

Crise angineuse Driv nitrs