UNIVERSIDAD DE EL SALVADOR FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA

ANALISIS DESCRIPTIVO DEL MEDULOBLASTOMA EN ADULTOS EN EL HOSPITAL NACIONAL ROSALES DURANTE EL PERIODO COMPRENDIDO ENTRE ENERO/1997 A JUNIO/2009. Informe Final Presentado por: HERNN EDUARDO QUINTANAR QUEZADA

Para optar al ttulo de: DOCTOR EN MEDICINA

Asesor: Dr. Sergio Arturo Caas Lpez Asesor Externo: Dr. Carlos Roberto Salinas Zelaya

SAN SALVADOR, NOVIEMBRE DE 2009.

PRLOGO

a vida es el don ms extraordinario de la creacin de DIOS y la

manifestacin ms sublime del amor de nuestro Hacedor.

En su inexorable designio el constructor de todas las cosas nos concedi la potestad de gobernar su obra con sensatez, y las herramientas necesarias para desarrollar nuestros talentos ms all de lo imaginable. Aprendimos con el paso del tiempo a navegar y a conquistar las aguas, a volar y a crear instrumentos que nos permitieran contemplar con xtasis las profundidades del universo observable. Pero no fue suficiente Aprend imos tambin a preguntar, a cuestionar y a desafiar el porqu de lo establecido; nos atrevimos a ignorar las leyes que DIOS nos obsequi para disfrutar el paraso que cre para nosotros, y nos volvimos protagonistas en el rumbo de nuestra historia.

DIOS nos regal un mundo nuevo, una estructura gentica perfecta y el albedro para elegir entre lo bueno y lo malo; nos facilito discernimiento para aligerar esa tarea y con todas estas ventajas para edificar con xito el futuro de muchas generaciones, echamos a perder con nuestros actos el elixir preparado para perpetuar nuestro bienestar: La Salud. Ahora, no slo tenemos que desarrollar tecnologa para explotar recursos que se extinguen sino tambin para curarnos del cncer, cuya sombra presencia muchas veces nos hace invertir la economa de toda una vida para contrarrestar sus efectos.

Frente a las fauces de ese monstruo llamado tumor maligno procuramos finalizar con dignidad y calidad, una vida que no nos import destruir con nuestros excesos cuando recin emprendamos el camino.

La historia sin embargo no siempre se escribe as El cncer no tiene licencia exclusiva para atacar organismos asediados por el alcohol, las drogas o conductas sexuales inapropiadas; personas con un proceder irreprochable, valiosas en nuestra sociedad y con abnegado amor por la vida han sido afectadas por este mal.

El autor de este trabajo es uno de ellos, el Dr. Hernn Quintanar fue un ser humano escogido por DIOS para que a travs de su experiencia conociera la afliccin, el dolor y la incertidumbre que sufren los pacientes con esta enfermedad frente al diagnstico y su tratamiento.

A travs de este desrtico sendero DIOS le proporcion consuelo y su infinita misericordia que lo condujo por centros especializados de USA para curarlo. Hernn, un privilegiado hijo del Altsimo, tiene ahora una enorme

responsabilidad: corresponder al amor de DIOS con sus pacientes, con la misma dedicacin y profesionalismo que recibi de sus ahora colegas en el duro proceso. Sin duda, cuando se encuentre fatigado por el desvelo en medio de las interminables horas de estudio y trabajo, bastar slo recordar que una vez estuvo en el otro lado de la barrera y reconocer lo afortunado que es. As, siempre habr espacio para una clida sonrisa y una palabra de consuelo para los atribulados pacientes que requerirn su ayuda. En ese momento, se sentir satisfecho y har propias las palabras que una vez nuestro DIOS JESUCRISTO nos legara para el resto de nuestras vidas: Amars a tu prjimo como a ti mismo

Roberto Salinas

AGRADECIMIENTOS

En primer lugar a DIOS por ser el autor de este captulo de mi vida, escrito con lneas indescriptibles del amor de mi familia (donde incluyo a mis amigos), que resumo como una mezcla sublime del m s profundo dolor que el humano puede vivir, y el precioso amanecer de un anhelo insaciable del fin de una torrencial tormenta, que slo DIOS puede apaciguar

Debo reconocer crdito y tributar agradecimiento a los siguientes profesionales: Equipo de Neurociruga, Oncologa clnica, Radio-oncologa y Enfermera, entre otros del Westwood-UCLA (University of California, Los Angeles) Medical Center, Harbor-UCLA Medical Center con su Centro de Tumores Cerebrales, y St. Francis Medical Center por su ardua par ticipacin en el diagnstico, tratamiento y seguimiento del milagro mdico que DIOS realiz en mi vida.

Direccin General (Dr. Carlos Cornejo Fortz) y Subdireccin (Dr. Rafael Menndez Minervini) del Hospital Nacional Rosales, que durante su gestin avalaron y otorgaron el permiso correspondiente para la realizacin de esta investigacin en esta institucin.

Comit de Etica de Investigacin Clnica (CEIC) del Hospital Nacional Rosales (Dr. Salvador Salgado Rauda, Presidente del CEIC-HNR), por la evaluacin y aprobacin del presente estudio.

Departamento de Patologa del Hospital Nacional Rosales a travs de la Clnica de Tumores (Dra. Lisseth Ruiz de Campos, Jefe de Patologa y personal), por la colaboracin para la bsqueda y recoleccin de expedientes que otorgaron datos de pacientes con Meduloblastoma.

Unidad de Estadsticas y Documentos Mdicos (ESDOMED) del HNR a travs de Ingrid Beatrice Renderos Orellana , por su valioso aporte al brindar la informacin solicitada para la elaboracin del acpite epidemiolgico del presente estudio.

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social (MSPAS) a travs de la Direccin de vigilancia de salud, Unidad de informacin en salud (Ing. Mayra del Carmen Hernndez) por su colaboracin al facilitar informacin que permiti completar el anlisis epidemiolgico de la investigacin. Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social (MSPAS) a travs de la Direccin Regional de Salud Paracentral (Dr. Mauricio Antonio Abarca Rivera), Metropolitana (Dr. Juan Santos Garca) y Direccin de la Unidad de Salud Monserrat (Dra. Silvia Azcnaga de Rivas y Dra. Sandra Cecilia Castro de Lemus) por su comprensin, trato digno, humano y apoyo indispensable tanto personal como laboral, como sobreviviente de cncer y los permisos otorgados para asistir a clases magistrales, asesoras, recoleccin y procesamiento de datos. Doctor Carlos Roberto Salinas Zelaya (Internista, onclogo clnico y hematlogo, maestro, amigo, hermano en Jesucristo, y mi onclogo en estos 3 aos de vida extra) quien ha contribuido con la revisin total del texto. Su experiencia, sus ideas, pero sobretodo su elegante forma de redactar y expresarse, se aprecian en todas las secciones de esta tesis, y acpites de su

vida, en los que el rengln principal lo escribe DIOS y cuya apreciacin es fcil al lector. Doctor Sergio Arturo Caas Lpez (mdico con master en Salud Pblica, maestro desde mis inicios, amigo, y apoyo en mi regreso a la carrera) quien ha participado como asesor metodolgico principal de este estudio.

Doctora Mara Anglica Cantarero (mdico con master en Salud Pblica, maestra, amiga, consejera espiritual, pero sobretodo una cimiente en mi formacin personal y profesional en el Hospital Nacional Rosales). Forma parte fundamental del presente trabajo por ser la persona que me oriento en los primeros pasos de este apasionante reto. Doctora Virginia Rodrguez Funes (mdico cirujano con master en Investigacin Cientfica, maestra de maestros en el campo de la investigacin y asesora auxiliar). Colabor al orientar la eleccin de la temtica de la investigacin para su realizacin en el Hospital Nacional Rosales.

San Salvador, Septiembre del 2009.

 Todo lo puedo en Cristo que me fortalece

Filipenses 4:13

CONTENIDO

RESUMEN ............................................................................................................i INTRODUCCIN ................................................................................................ iv I. OBJETIVOS ..................................................................................................... 1 II. MARCO TERICO ......................................................................................... 2 HISTORIA ................................................................................................ 2 EPIDEMIOLOGA ..................................................................................... 3 PATOLOGA ............................................................................................ 4 BIOLOGA MOLECULAR ......................................................................... 6 DIAGNSTICO CLNICO......................................................................... 8 DIAGNSTICO POR IMGENES.......................................................... 10 DIAGNSTICO DIFERENCIAL.............................................................. 12 ESTADIFICACIN ................................................................................. 14 TRATAMIENTO...................................................................................... 15 RIESGO MEDIO O STANDARD DEL MEDULOBLASTOMA ................ 22 ENFERMEDAD RESIDUAL ................................................................... 22

MEDULOBLASTOMA METASTSICO .................................................. 22 RECURRENCIA ..................................................................................... 23 VIGILANCIA ........................................................................................... 24 SECUELAS DEL TRATAMIENTO.......................................................... 25 DIRECCIONES FUTURAS DEL MEDULOBLASTOMA ......................... 27

III. HIPTESIS .................................................................................................. 28 IV. DISEO METODOLGICO ........................................................................ 29 V. RESULTADOS ............................................................................................. 32 VI. DISCUSIN ................................................................................................. 57 VII. CONCLUSIONES ....................................................................................... 66 VIII. RECOMENDACIONES .............................................................................. 68 IX. BIBLIOGRAFA ............................................................................................ 70 ANEXOS ........................................................................................................... 73

RESUMEN

El Meduloblastoma es un tumor maligno del Sistema Nervioso Central (SNC) que ocupa el 2 lugar en frecuencia con un 20% de los tumores del SNC en la poblacin peditrica y 40% de todos los tumores de la fosa posterior; con ligera predominancia en hombres 2 contra 1, y edad media de aparecimiento en nios de 7 aos, y 25 aos en adultos. Se describe que un 30-40% de los pacientes tienen diseminacin al fluido cerebro-espinal al momento del diagnstico, siendo este uno de los factores de mal pronstico junto al sexo y edad. As mismo, al momento del diagnstico 2/3 de los pacientes se catalogan como riesgo standard y 1/3 de alto riesgo. Suele manifestarse clnicamente con nuseas, vmitos, ataxia, cefalea, papiledema, parlisis de pares craneales y debilidad motora. Por estas caractersticas debemos diferenciarlo de masas de fosa posterior como: Ependimoma, Astrocitoma, Gliomas de tallo cerebral, Astrocitoma piloctico juvenil y tumores metastsicos. El abordaje diagnstico consiste en: una historia clnica y examen fsico minuciosos, Resonancia Magntica Nuclear (RMN) de cerebro

(preoperatoria y postoperatoria dentro de 24-48 horas despus de la ciruga), RMN de la espina para descartar diseminacin leptomenngea, Citologa LCR, Biopsia mdula sea bilateral. Debe considerarse Scan seo y completar estudio con Rayos X de trax, Audiometra de base, y Pruebas hormonales con mediciones de crecimiento. Posterior a ello, se realiza el estadiaje y se cataloga como: riesgo standard (con una sobrevida libre de cncer a los 5 aos del 60-90%) o alto riesgo (20-40% de supervivencia que se incrementa a 50-85% si se maneja el paciente con quimioterapia adyuvante). El tratamiento general se programa de acuerdo a la presentacin del caso, as, si hay presencia de hidrocefalia e hipertensin endocraneana, el paciente se maneja con esteroides y shunt venoso-portal antes de intentar la reseccin i

quirrgica. En los casos standard: con reseccin quirrgica + irradiacin crneoespinal con dosis reducida + quimioterapia. Y en pacientes con enfermedad de alto riesgo: reseccin quirrgica, irradiacin crneo-espinal con 36-39 Gray (Gy) a 1.8 Gy/da hacia toda la fosa posterior y boost a enfermedad metastsica con vincristina concurrente. En infantes menores de 3 aos: ciruga + quimioterapia intensiva, y se reserva la radioterapia para el rescate. Es importante advertir que dentro de las secuelas posteriores al tratamiento quirrgico, se observan con ms frecuencia, el sndrome de fosa posterior que debuta con: dificultad para la deglucin, ataxia de tronco, mutismo y falla respiratoria en 10-15% de los nios1.
1

Tomado de Erick K-hansen, Mack Roach III. Handbook of evidence based radiation oncology,2007.

OBJETIVO: Caracterizar clnica, y epidemiolgicamente pacientes mayores de 10 aos, con diagnstico de Meduloblastoma en el Hospital Nacional Rosales (HNR) durante el periodo comprendido entre Enero/1997 a Junio/2009.

MATERIAL Y METODOS: Estudio descriptivo, observacional de prevalencia, se analizaron todos los diagnsticos histolgicos de Meduloblastoma

comprendidos entre Enero/1997 y Junio/2009 en patologa y archivo clnico del HNR. RESULTADOS: Nuestro universo fueron 12 pacientes con promedio de edad de 26 aos. Un 75% de la poblacin estudiada fue mayor de 20 aos, con 75% del sexo masculino. El 34% provena de San Salvador, dominando el rea rural con el 67%, siendo referidos en el 52% de los casos de centros mdicos privados. Un 23% present cefalea como sntoma y 27% ataxia como signo prevalente. El 92% tuvo hidrocefalia con sintomatologa de hasta 5 meses de inicio previa al diagnstico en el 89% de los casos. El Meduloblastoma en el Hospital Nacional Rosales (HNR) se present con un estimado de 1 caso ii

diagnosticado anualmente. A pesar de ser comunes en nios, en adultos present un ndice de prevalencia del 1,3% de todos los tumores del Sistema Nervioso Central (SNC), con una incidencia anual de 1 a 2 casos por cada 100,000 habitantes en El Salvador. Desde 1997 hasta 2002 se presentaron slo 16% de los casos de los ltimos 10 aos, con promedio de edad de 19 aos, con un 50% de hombres y mujeres respectivamente. En cambio, entre el 2003 y el 2008 correspondi al 84% de todos los casos, con un

promedio de edad de 26 aos, con 80% para los hombres y 20% para las mujeres. Esto demuestra no slo el aumento de casos en los ltimos 6 aos, sino tambin el predominio en hombres. Se utiliz como mtodo de diagnstico en 1 instancia con un 75% el imagenolgico, predominando la TAC con el 50%. La ubicacin ms frecuente fue el hemisferio cerebeloso con 41%, derecho 71%. La estirpe prevalente con el 58% fue Melanotico o SAI M9470/3. El tratamiento en el 50% de los pacientes fue ciruga ms radioterapia, siendo necesaria en el 75% de los casos la derivacin de LCR. En el 58% hubo

reseccin parcial presentndose en el 42% de los casos trastornos de la marcha posterior a la ciruga. Se administr quimioterapia en el 17% de los casos y radioterapia en un 67% a travs de cobaltoterapia en una 88%. En el 75% de los casos el tumor estaba localizado, y slo en un 8% se encontraba diseminado a distancia. La recidiva se present en un 33% de los pacientes durante el 1er y 2 ao. La sobrevida promedio fue 17 meses, con un 88% entre 1 y 23 meses. La principal secuela con un 31% fue la disfuncin motora. Un 17% de los casos confirmados estaba fallecido a 12 aos.

iii

INTRODUCCIN

Los tumores del Sistema Nervioso Central (SNC), tienen una frecuencia entre 2 y 9 casos por cada 100,000 habitantes/ao. Su importancia radica, en que representan la neoplasia slida ms frecuente en la infancia, y la segunda causa de muerte por cncer en menores de 15 aos . Dentro de estos, citamos los Meduloblastomas, con una incidencia de 5,7 casos/1,000.000 nios de 0 14 aos, como neoplasias malignas e invasivas. Representan, aproximadamente el 2025% de las neoplasias primarias del SNC en nios y adolescentes, y aunque sean poco comunes, corresponden al 0.4% en adultos 6. Al momento del diagnstico, un 1035% presentan diseminacin (eje neural), y en ms del 50% durante el transcurso de la enfermedad 7. El tratamiento es quirrgico, y debe intentarse una reduccin tumoral mxima, seguida de radioterapia, que juega un papel esencial con tcnicas de irradiacin y dosis entre 35 36 Gray (Gy). Se utiliza fraccionamiento convencional e intensificacin sobre el lecho quirrgico con dosis de 55 Gy; y quimioterapia, con actividad marginal, en el tratamiento de recidivas. Algunos estudios clnicos han sugerido, que su uso con carcter neoadyuvante, podra mejorar la supervivencia global en pacientes adultos con factores desfavorables, y en menores de 3 aos.
1

A pesar de que en El Salvador (ES), no hay datos estadsticos especficos, el cncer se ha convertido en una de las principales causas de mortalidad general, tomando relevancia, las muertes ocasionadas por: Leucemias, Linfomas, y Tumores slidos3. (Ver anexo N 1)

En el Hospital Nacional Rosales (HNR), el boletn informativo de epidemiologa correspondiente al ao 2005, no reporta a la enfermedad neoplsica, dentro de las primeras 10 causas de consulta de emergencia ni consulta externa, pero s, como causa de mortalidad en esta institucion 4. (Ver anexo N 2) iv

Es por ello, que desde las primeras clasificaciones de los tumores del SNC, los diferentes autores, intentaron relacionar un tipo de tumor con una estirpe celular existente en el tejido nervioso; as, la contribucin de las tcnicas de tincin utilizando la plata, permiti reconocer diferentes tumores del tejido nervioso, siendo el Meduloblastoma, descrito por primera vez en 1924 por Bailey y Cushing9, como un tumor de clulas primitivas, ubicado en la fosa posterior en pacientes jvenes.

A finales de los aos 30, el cultivo de tejidos, permiti comprobar la estirpe tumoral, pero puso de manifiesto, que se poda alterar la morfologa celular y hasta la propia estirpe, con este tipo de estudio. En 1949 Lampe y Mac Intyre 10, demostraron la radiosensibilidad de esta neoplasia. En 1953 Paterson y Farr 11, publicaron su experiencia con la irradiacin crneoespinal, para tratar la diseminacin tumoral. En 197312 por la asociacin de sus caractersticas clnicas con tumores de histologa similar, se agruparon en el concepto PNET (Tumor Neuroectodrmico de clulas Primitivas). En 1979 el descubrimiento de Eng y Bignami 13, permiti identificar mediante la inmunohistoqumica, los componentes de los derivados del tubo neural, y de los tumores cerebrales; en esa poca, el tratamiento slo involucraba a la ciruga y radioterapia, con lo que se obtena una tasa de supervivencia del 53% planteada por Bailey y Cushing. La era actual comienza ese ao, con la publicacin de Hirsch 14, que muestra las severas e irreversibles secuelas cognoscitivas, causadas por la radioterapia crneoespinal, sustentada por estudios de Resonancia Magntica Nuclear

(RMN). Desde el inicio de la dcada de los 80, el Childrens Cancer Group (CCG), y el Pediatric Oncology Group (POG) utilizaron la estadificacin de Chang15 modificada por Harisiadis16, en la estrategia teraputica de los Meduloblastomas. v

En la actualidad, despus de la publicacin de Gilbertson en 1998 17, se sabe que no es una enfermedad homognea, especialmente en los nios menores, porque puede originarse de diferentes clulas progenitoras, tener diferente composicin gentica-molecular, diferente historia natural, y an diferente respuesta. Por ello desde los 80, comenzaron a ensayarse diferentes protocolos con drogas oncolticas, teniendo grandes avances con el tiempo. En los ltimos aos el Dr. Rutkowski 18, ha logrado excelentes resultados utilizando quimioterapia sistmica con altas dosis, y metrotexato intraventricular, especialmente en el tipo Desmoplsico. En Marzo del presente ao, se pblica uno de los ltimos avances en el campo de la biologa molecular, por la Sociedad Canadiense del Cncer en Alberta: El descubrimiento de 8 genes similares mutados que provocan Meduloblastoma.

Mientras la citogentica, influye en la nueva clasificacin de tumores cerebrales del grupo de estudio de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), las futuras investigaciones, estn orientadas a la instauracin de nuevos tratamientos, que reduzcan el dao al tejido neuronal circundante, al desarrollo de frmacos teledirigidos al rea afectada, a la utilizacin de clulas madre hematopoyticas, y ltimamente, a la implementacin de quimioterapias ms cortas e intensivas. En nuestro pas, especficamente en el HNR (hospital de 3 er nivel ms importante en la salud pblica), no contamos con ningn dato reportado del comportamiento anterior, y posterior al tratamiento del Meduloblastoma en adultos, lo cual es uno de los incentivos ms fuertes para la realizacin de esta investigacin3.

vi

Por la complejidad de la patologa en torno a lo fsico, emocional, econmico y espiritual antes descrita, este trabajo nace del corazn del autor, al retornar de una batalla de 9 meses durante el ao 2005 2006, contra dos Meduloblastomas de diferente estirpe celular, altamente agresivos, que fueron diagnosticados cuando tena 23 aos de edad. Siendo un estudiante de 5 ao de Doctorado en Medicina y sin antecedentes familiares de cncer, mi caso fue evaluado por ms de una decena de los ms prestigiosos especialistas en El Salvador, que coincidieron en afirmar: ste caso es inoperable ac. Ante el impacto de la noticia y abrumado por las circunstancias, pero siempre clamando y confiando en DIOS, este abre las puertas en tres de los hospitales norteamericanos de mayor prestigio en la esfera mundial: Westwood-UCLA (University of California, Los Angeles) Medical Center, Harbor-UCLA Medical Center con su Centro de Tumores Cerebrales, y St. Francis Medical Center; sitios donde se me brind un manejo tico, multidisciplinario, oportuno, vanguardista, pero sobretodo, humano. Es por ello que en mi tercer ao de sobrevivencia libre de cncer, en mi ao social de Doctorado en Medicina, quiero regalar a mi familia que consulta los diversos centros oncolgicos, este versculo bblico: Jehov DIOS mo, a ti clam, y me sanaste. Oh Jehov, hiciste subir mi alma del Seol; me diste vida, para que no descendiese a la sepultura Salmos 30:2-3; y por ello, sin saber cuanto tiempo ms, DIOS me regalar de vida extra, mi pasin se centra en: Ayudar a todos los que hoy estn, o estarn como yo estuve, porque no quiero que sufran lo que pas, una pintura con trasfondo de tristeza, frustracin, desesperanza, humillacin y un sombro relieve creado por las lgrimas de sangre derramadas junto a mi familia, pero s, que vivan como DIOS me tiene. (Ver anexo N 11)

El presente estudio, tiene como uno de sus objetivos primordiales, exponer las caractersticas del Meduloblastoma: que es un tumor embrionario con una vii

predominante

diferenciacin

neuronal,

muy

maligno,

que

asienta

principalmente en el cerebelo. Es una neoplasia que muestra una tendencia a producir metstasis hacia el Lquido cefalorraqudeo (LCR) en un 50% de los casos, factor que limita la supervivencia a los 5 aos en un 56% de los pacientes18,19.

Este tumor posee adems, caractersticas clnicas poco especficas, que suelen retrasar su diagnstico en una etapa precoz, y con ello su manejo oportuno.

Un punto clave para decidir investigar esta patologa en nuestro entorno, es el alto costo de su manejo, pues durante los ltimos 10 aos se ha verificado el tratamiento de nios con Meduloblastoma, a travs de distintos ensayos clnicos internacionales, con un costo que sobrepasa los US $150 millones; desafortunadamente, no se han generado avances significativos en biologa molecular, que sustenten la produccin de nuevos estudios clnicos20 en el rea del diagnstico precoz, y tratamiento oportuno. Estos datos, contrastan con nuestro sistema de salud pblica, en el que a pesar de un evidente crecimiento en el nmero de pacientes con cncer, el gasto pblico para el ltimo quinquenio, represent en promedio el 3.5% del PIB. Situacin agravada por una disminucin del apoyo financiero internacional no reembolsable, y de la asistencia tcnica que mostr una tendencia a la baja, que condicion la poca investigacin en los rubros de factores predisponentes, diagnstico, manejo y avances de esta patologa. S agregamos a ello, la falta de creacin de normas o guas de manejo en diagnstico, tratamiento y rehabilitacin, que unifiquen criterios para el manejo del paciente oncolgico en nuestro pais3, tal situacin se vuelve muy difcil.

Luego de enfrentar y descifrar algunos puntos del Meduloblastoma, el objetivo de este trabajo, es generar conocimiento en nuestro entorno al respecto de la viii

historia natural de la enfermedad, diagnstico, tratamiento, y calidad de vida de los pacientes que sobreviven al Meduloblastoma, con el fin de que se establezca una plataforma para la formulacin de polticas de salud, que favorezca el abordaje del paciente oncolgico en El Salvador.

Considero, que el diagnstico precoz es fundamental para brindar un manejo apropiado a estos pacientes, ya que se afectaran positivamente las variables de supervivencia, y calidad de vida. Para ello, se estudiarn los casos diagnosticados con reporte histopatolgico de Meduloblastoma, en pacientes de ambos sexos, y mayores de 10 aos, que consultaron el Hospital Nacional Rosales durante el periodo comprendido entre Enero/1997 a Junio/2009. (Ver anexo N 12 y 13)

ix

I. OBJETIVOS

* GENERAL Realizar una descripcin de las caractersticas clnicas, y

epidemiolgicas ms relevantes, de los pacientes con diagnstico de Meduloblastoma; en personas mayores de 10 aos, en el Hospital Nacional Rosales durante el periodo comprendido entre Enero/1997 a Junio/2009.

* ESPECFICOS a) Enumerar las caractersticas sociodemogrficas y clnicas de los pacientes diagnosticados con Meduloblastoma.

b) Determinar la prevalencia del Meduloblastoma.

c)

Detallar

los

mtodos

de

diagnstico

utilizados

hallazgos

encontrados.

d) Describir el tratamiento aplicado a pacientes con Meduloblastoma.

e) Correlacionar las variables de supervivencia y calidad de vida con dicho tratamiento.

II. MARCO TERICO

El Meduloblastoma, es el tumor ms comn a nivel del SNC en personas menores de 18 aos. Se localiza preferentemente en la fosa posterior; su origen es discutido, pero se admite que es en las clulas neuroepiteliales germinales del techo del 4 ventrculo (Fastigium) 2,5.

La localizacin tpica para los jvenes, es la lnea media y zona posterior del vermis cerebeloso, mientras que en el caso de los pacientes de mayor edad, es en los hemisferios cerebelosos.

Junto al Pineoblastoma, Ependimoblastoma, Neuroblastoma, Retinoblastoma, Tumor Neuroectodrmico de clulas Primitivas Supratentorial y los tumores Teratoides/Rhabdoides conforman el grupo PNET (corresponden al 80%).

Existen variantes histolgicas del Meduloblastoma, entre ellas cabe mencionar: Clsico, Desmoplsico, Clulas grandes, Nodular extenso, Medulomioblastoma, y Melantico6.

Esta neoplasia pertenece, dentro de la clasificacin de tumores del SNC de la OMS, al grupo de los tumores de origen embrionario. (Ver anexo N 3) HISTORIA A travs de los aos, esta neoplasia ha recibido mltiples nombres, dentro de los que citamos: Spongioblastoma cerebelli, Spongioblastoma, y

Meduloblastoma cerebelli. En el presente, el trmino Meduloblastoma se refiere especficamente al PNET de localizacin en la fosa posterior. Se han desarrollado grandes avances en su diagnstico y tratamiento durante la ltima dcada, desde las primeras experiencias descritas por Cushing en 1930 21. 2

 EPIDEMIOLOGA El Meduloblastoma comprende del 15 al 30% de los tumores del SNC en nios, con un estimado de 350 a 400 casos diagnosticados en Estados Unidos anualmente22. A pesar de ser comunes en nios, en adultos presentan un ndice de prevalencia del 1% de todos los tumores del SNC, con una incidencia anual de 0.5 a 0.6 por milln/habitantes23.

Tiene un comportamiento bimodal en su distribucin por edad, con picos de los 3 a 4 aos, y de los 8 a los 9 aos, caracterizndose por disminuir con una relacin descrita de 2:1 contra las mujeres 23. su

incidencia a medida que aumenta la edad. Los hombres son ms afectados,

Actualmente, se desconoce la causa especfica del Meduloblastoma, ya que no se ha confirmado un punto en el genoma humano, o factores predisponentes especficos asociados a su aparecimiento. Hay teoras que mencionan algunas exposiciones prenatales con dietas ricas en alimentos con N-nitroso (embutidos y cerveza), que incrementan ligeramente el riesgo a padecerlo; en contraste, multivitamnicos, frutas y vegetales en embarazadas, otorgan un pequeo beneficio protector23. Se est investigando, cierta evidencia que asocia al Meduloblastoma a nivel Cunningham)23, siendo celular, con antgenos T del virus JC (John este, el mismo virus vinculado a la

Leucoencefalopata progresiva. Estudios en roedores demuestran que el JCV, SV40 (simian virus 40), y el virus BK (iniciales del nombre del paciente donde se descubri) que conforman al grupo Poliomavirus, son neurooncognicos por la activacin del antgeno largo T, que origina sobre el gen p53 y Prb, una reduccin del potencial antioncognico 26. Tambin, se han sealado con una incidencia del 1 al 2% de casos diagnosticados con Meduloblastoma, a sndromes familiares como el de Turcot, y Gorlin que sugieren una base gentica en su desarrollo 22. 3

 PATOLOGA 1) HALLAZGOS MACROSCPICOS Es un tumor con lmites poco definidos, rosa-morado, suave, y friable, que se encuentra alrededor del vermis cerebelar, usualmente en el velo medular inferior. (Ver anexo N 4) Se suelen encontrar focos hemorrgicos o necrticos, excepcionalmente quistes. El tipo Desmoplsico se torna ms firme, como resultado de la presencia de un entramado de reticulina. Este tumor, puede extenderse hacia el cuarto ventrculo a travs del acueducto de Silvio, o hacia la cisterna magna va foramen de Magendie. La afeccin de los hemisferios cerebelares es poco comn en nios, pero frecuente en adultos.
23

El Meduloblastoma, tiene una alta tendencia de generar metstasis. Un estimado del 15 al 35% de los casos operados, presentaron infiltracin del tallo cerebral. El sitio ms comn es el espacio aracnoideo, observndose depsitos microscpicos, ndulos engrosados, o placas a lo largo del eje neural. Una serie de autopsias revelan que ms del 50% de pacientes, presentaron como va de metstasis: la cerebroespinal. La metstasis extraneural ocurre en el 5% de los casos, involucrando sobretodo la mdula sea 23. 2) HALLAZGOS MICROSCPICOS El tipo Clsico, es la presentacin ms frecuente del Meduloblastoma con un 80% de los casos, compuesta por campos homogneos de clulas pequeas, basfilas, ncleos hipercromticos, nucleolos prominentes, escaso citoplasma, y alto ndice mittico; el restante 20% corresponde al Desmoplsico, caracterizado por agrupaciones densas de pequeas clulas con tramos de reticulina. Ah pueden existir focos hemorrgicos, y reas necrticas, pero no de gran extensin. El patrn histolgico ms frecuente al teirse con la tcnica de Home-Wright (indicativa de diferenciacin neuroblstica), es el de pseudo roseta23. (Ver anexo N 5) 4

Debido a que comparte caractersticas histolgicas con otras neoplasias, como el de pequeas clulas basfilas, se agrupan dentro del concepto PNET, que se distribuyen en un 80% a nivel cerebelar, y el 20% restante en intraventricular: (Ependimoblastoma), supratentorial (Neuroblastoma), retinal (Retinoblastoma), epitelio olfatorio (Estesioneuroblastoma), y pineal (Pineoblastoma) 23.

La diferenciacin neuronal es frecuente, siendo detectada a travs de la presencia de enolasas neuronales, neurofilamentos proteicos, microtbulos con asociaciones proteicas, y tubulina23.

De acuerdo a su agresividad, la clasificacin de tumores del SNC de la OMS, clasifica a los Meduloblastomas con un grado histolgico IV 22. Ya que la reaccin inmunohistoqumica de sinaptofisina" nos indica diferenciacin neuronal, y todos los tumores del SNC esencialmente la presentan, esta no es una caracterstica patognomnica del Meduloblastoma 23.

3) HISTOGNESIS Debido a que la teora de la existencia de remanentes del meduloblasto no tiene fundamentos cientficos, y que an esta en debate la clula de donde se originan los Meduloblastomas, se citan dos hiptesis: a) La primera, describe que el origen de los tumores ubicados en los hemisferios cerebelares, se encuentra en clulas que conforman la capa granular fetal (correspondiente a una capa superficial de la corteza cerebelar presente al nacimiento), la cual desaparece durante el primer ao de vida; lo que vincula a los tumores ubicados en la lnea media, con remanentes de clulas embrionarias del velo medular posterior (sitio de origen de la capa granular externa). En conclusin, esta hiptesis asocia al Meduloblastoma, con la presencia de anormalidades en la etapa activa de histognesis cerebelar, durante la semana 13 de gestacion 25. 5

b) La segunda alternativa, explica su desarrollo a partir de clulas multipotenciales en la regin subependimal, dentro de la regin pineal fetal, que se fundamenta por la presencia de PNET en esta locacin. (Ver anexo N 6)

Basada en los fenotipos histolgicos, la clasificacin de la OMS para los tumores del SNC, define las siguientes variantes del Meduloblastoma: * Clsico. * Desmoplsico/nodular. * Con Nodularidad extensa. *Anaplsico (si la anaplasia es difusa y severa), y de Clulas grandes 24. BIOLOGA MOLECULAR As como en otros tipos de cncer a nivel molecular, el Meduloblastoma se caracteriza por mutaciones de genes en la regulacin del crecimiento,

diferenciacin, y muerte. Esta inestabilidad gentica, es evidenciada por la presencia de clulas frecuentemente aneuploides, y a una presentacin y desarrollo ms agresivo a medida que se incrementa la plodia 23.

Prdidas o ganancias de regiones de cromosomas, se tienen bien identificadas en la aparicin del Meduloblastoma, dentro de estas citamos: 1q, 5, 7, 8p, 10q, 11, 16q, y 17p; siendo la anormalidad ms frecuente la delecin a nivel del brazo corto del cromosoma 17, ya que la prdida del 17p13.3 se ha detectado en un 26% a 50% de Meduloblastomas23. Aunque existen estudios moleculares que afirman que el gen de supresin tumoral p53 (uno de los ms involucrados en la gnesis del cncer, localizado a nivel 17p13.3, y asociado al sndrome LiFraumeni), se encuentra infrecuentemente mutado en el Meduloblastoma; lleva a postular que a este nivel, existe otro gen supresor asociado a la tumorognesis del Meduloblastoma23.

La tumorognesis del Meduloblastoma antes descrita, se explica por una prdida de la regulacin en un punto de la apoptosis o muerte celular programada; corroborada por el trabajo de Haslam y colaboradores, quienes encontraron en un nmero significativo de sobrevivientes de larga evolucin, tumores que mostraban una apoptosis incrementada. Heck y colaboradores, a su vez correlacionaron el incremento de produccin de Bcl-2 (un potente inhibidor de la apoptosis), con un peor pronstico clnico23.

Un postulado en particular, es el basado en los miembros de la familia de la neurotropina (Factor de crecimiento neural, factor neurotrpico de origen cerebral, y neurotropina 3), y sus receptores (TrkA, TrKB, TRC, y p75) por su incremento en pacientes que han sobrevivido a esta neoplasia 23.

El Meduloblastoma puede formar parte de sndromes familiares severos, cuyos defectos genticos son conocidos; por ejemplo un 5% de nios menores de 5 aos con el sndrome de Gorlin, de carcter autosmico-dominante, presentan Meduloblastoma tipo Desmoplsico, y se genera a travs de la inactivacin de un gen supresor ubicado en el cromosoma 9q. Este gen, corresponde a un homlogo humano del PTCH (Drosophila Melanogaster Patched Gene), receptor del ligando Shh (Sonic HedgeHog), que forma parte fundamental en la va de sealizacin durante el proceso de desarrollo del SNC 23. El sndrome de Turcot, variante de la Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) asociado a Meduloblastomas, es de tipo autosmico-recesivo o dominante, con una frecuencia no estimada an. Estos pacientes con un tumor cerebral primario y mltiples adenomas colorectales, adenocarcinomas o ambos, presentan mutaciones a nivel del gen APC (Adenomatous Polyposis Coli), ubicado en el cromosoma 5q2123. Por lo expresado anteriormente, hay dos marcadores citogenticos de suma importancia, involucrados en el desarrollo y funcionamiento normal del cerebelo: 7

el Wnt/Wingless (Wnt/Wg) and Sonic HedgeHog (SHH), uno descrito anteriormente en el sndrome de Gorlin, y el otro (Wnt/Wg) asociado a un comportamiento clnico favorable. La importancia de estos, radica en la expresin de la -catenina (Marcador de la activacin de la va Wnt/Wg) como un factor independiente de buen pronstico (presente en > 90% de sobrevivientes observados en varios estudios clnicos) 24.

Los

amplificadores

tumorales,

son

pobremente

vinculados

con

Meduloblastomas, aunque en un 5% de casos se asocia la presencia de la variante Anaplsica de clulas grandes, con el MYC-C y el MYC-N, lo cual se asocia a un pobre pronstico24. (Ver anexo N 7) DIAGNSTICO CLNICO Las manifestaciones clnicas, dependen del sitio anatmico de localizacin (vara segn la edad), y el tamao del tumor principalmente. As, la sintomatologa que se presenta en los nios (ubicacin en la lnea media) es distinta a la del adulto (predominantemente lateral). Y como regla, las manifestaciones clnicas estn presentes de 1 a 5 meses antes del diagnstico26.

Suelen reconocerse al vmito como el signo (ya sea asociado al incremento de la presin intracraneana, o por la compresin directa del ncleo vagal a nivel medular, donde se ubica el centro del vmito), y a la inestabilidad de la marcha como el sntoma (por desplazamiento del centro de gravedad al afectar el vermis) como los elementos clnicos ms comnmente presentes en los tumores cerebelares25. Bsicamente los signos y sntomas del Meduloblastoma dependen de la edad, as en nios menores en los que an las fontanelas no se han cerrado, la signosintomatologa es compensatoria 8 al incremento de la presin

intracraneana como: macrocefalia, abombamiento de la fontanela anterior, irritabilidad, vmitos intermitentes, y el signo del sol poniente (incapacidad de elevar los prpados)23.

En nios mayores, el tumor se ubica en la lnea media, generando una obstruccin en el acueducto de Silvio a nivel del 4 ventrculo, que conlleva a la presencia de hidrocefalia, y elevacin de la presin intracraneana; esto se traduce clnicamente como: cefaleas al acostarse o despertar, nuseas y vmitos, irritabilidad y letargia.

Es importante destacar, que los sntomas de toda masa en fosa posterior con hidrocefalia obstructiva, se manifiestan con una trada clsica: cefalea al despertar, vmitos y letargia23.

Otros estudios, publican que el 80% de pacientes diagnosticados con Meduloblastoma papiledema24. refirieron: cefalea, vmitos, letargia, somnolencia y

En adultos, la ubicacin ms frecuente del Meduloblastoma es lateral (hemisferios cerebelares), comprometiendo tractos cerebrales y/o tallo cerebral, por lo que debutan clnicamente con: ataxia del tronco por afeccin del vermis, parlisis del 6 par craneal, dismetra, ataxia de las extremidades, hemiparesia, diplopa, mareos posicionales, y nistagmos22,23,24.

Otra perspectiva se basa en su evolucin, donde la sintomatologa temprana pone de manifiesto alteraciones de los movimientos en las extremidades (dismetra, adiadococinesia, enlentecimiento o disociacin de los movimientos alternantes rpidos, temblor fino), y de la postura (hipotona mas acentuada en el lado de ubicacin del tumor); mientras que en la tarda aparecen alteraciones 9

del habla (lenta, montona y con distinta acentuacin en la entonacin habla escandida)27. La sintomatologa puede ser atpica, donde encontramos como signo clsico de afeccin cerebelar al nistagmo: usualmente conjugado, con una fase rpida ms evidente en la direccin donde se ubica la neoplasia, y un retorno lento (oscilaciones de 2-3/segundo) hacia la lnea media. Tambin las convulsiones (en realidad son episodios de descerebracin) caractersticamente tnicas con retraccin de la cabeza, arqueo de la espalda, flexin de los codos, y extensin rgida de las piernas; acompaados de desrdenes respiratorios, que nos traducen la compresin a nivel del vermis o tallo cerebral bajo, que pueden terminar fatalmente25.

Un signo relevante de fcil deteccin es la tendencia a inclinar la cabeza, ya que denota la tensin que sufre el occipucio hacia fuera de la lnea del tronco, lo cual es una seal evidente de herniacin cerebelar en evolucin 26. DIAGNSTICO POR IMGENES Se puede iniciar un estudio imagenolgico ante la sospecha clnica de un tumor en la fosa posterior, a travs de una Tomografa Axial computarizada (TAC) y/o Resonancia Magntica Nuclear (RMN), siendo este ltimo el gold standard como mtodo diagnstico22.

El tipo de mtodo a utilizar depende del objetivo del estudio; as en el caso de querer una localizacin ms especfica de la neoplasia utilizamos la TAC, y cuando sea el de orientarnos acerca del tipo de tumor la RMN con refuerzo es excelente; en forma general, se visualiza como una masa a nivel central, densa, previa administracin de material de contraste, pero homognea con reforzamiento en sus bordes, posterior a ella
25

10

En la tomografa simple se observan lesiones homogneas, hiperdensas, con bordes bien definidos, localizadas en la lnea media, y acompaadas de hidrocefalia en el 95% de los casos. Puede haber calcificaciones intratumorales pequeas en un 10 al 30% de los pacientes, al igual que degeneracin qustica hasta en un 20% de los nios, y del 82% de los adultos. Los Meduloblastomas se acompaan frecuentemente de edema peri tumoral, que en el escner con contraste se observa como un refuerzo homogneo moderado o intenso de la masa tumoral; esta puede ser isodensa hasta en el 10% de los casos, y las reas correspondientes a las siembras tumorales demuestran un refuerzo homogneo similar. En la RMN son hipointensos en T1, e isointensos en T228.

El Meduloblastoma aparece bien definido, como una masa hiperdensa en la lnea media en una TAC sin contraste, correlacionndose el incremento de la densidad con su hipercelularidad o necrosis23. y cambios desmoplsicos; las pequeas

reas cicatrzales nos reflejan reas de probables hemorragias, calcificaciones,

Ahora bien, la RMN nos brindar mejores detalles en trminos de: exactitud de la localizacin, infiltrado del tallo cerebral, extensin ventricular, y metstasis por va subaracnoidea. Radilogos lo definen con este mtodo como: una zona heterognea en T1, con un cambio de hipodenso a hiperdenso en T2 23, o como una imagen con una seal intensa en T1 y T2, que reforzada se torna heterognea26. (Ver anexo N 8)

Otros expertos en el rea, definen en las imgenes por TAC a los Meduloblastomas clsicamente como: masas discretas en el rea cercana al vermis cerebelar, hiperdensos en comparacin con el parnquima cerebral adyacente, y con un refuerzo marcado al aplicar material de contraste. Las

11

imgenes varan en cada caso, pero suelen presentarse ms comnmente las formaciones qusticas, y calcificaciones (59% y 22% respectivamente) 22.

Un punto gua es, que en los nios notamos que el sitio de ubicacin ms comn es el vermis cerebeloso, a diferencia de los adultos, donde suele observarse en los hemisferios cerebelosos23.

Debido a su alta probabilidad de generar metstasis a travs del eje neural, y porque la informacin de su diseminacin es clave para su estadificacin, se recomienda el estudio imagenolgico del eje espinal. La RMN identifica las siembras va espinal como: finos ndulos con un alto grado de sensibilidad, lo que llev a sustituir a la Tomografa-Mielografa computarizada como medio de diagnstico en este rubro. Debido a que la sangre derivada de la ciruga puede interferir en el estudio por RMN, al visualizarse como reas metastsicas, se sugiere que ante la ms mnima sospecha de este tumor, se indique la realizacin de la RMN de forma preoperatoria. Para verificar la presencia o no de reas residuales del tumor en el postoperatorio, el procedimiento diagnstico, se toma dentro de las primeras 72 horas postquirrgicas 23. DIAGNSTICO DIFERENCIAL En primer lugar, debemos descartar otras neoplasias que se sitan a nivel del SNC, como son las siguientes: Ependimoma del 4 ventrculo,

Hemangioblastoma cerebelar, Pinealoma, Quiste coloide del 3 ventrculo, Neurinoma acstico, y menos frecuente el Craneofaringioma y el Glioma cerebral (ubicado en el cuerpo calloso y lbulo frontal)26.

El diagnstico diferencial debe realizarse por edades. En los nios, debe considerarse principalmente el Ependimoma, y en los adultos, a los tumores metastsicos cerebelares como las neoplasias secundarias ms comunes. 12

El Hemangioblastoma es la neoplasia primaria ms frecuente junto al Astrocitoma. La mayora se ven como masas qusticas, con realce mural nodular intenso. El 10% de los linfomas del SNC ocurre en el cerebelo, con su presentacin caracterstica de hipointensidad en T228.

Por su importancia se hace nfasis en los siguientes: * Ependimoma: con una frecuencia del 6 al 15% de los tumores cerebrales en nios, se asocia a una monosoma y delecin del cromosoma 22, trisoma del cromosoma 7, prdida de los cromosomas sexuales, y reordenamientos moleculares en el cromosoma 2. Este tumor se diferencia por su ubicacin anatmica, al encontrarse a nivel del 4 ventrculo se extiende hacia su interior desde el piso, para invadir estructuras adyacentes; macroscpicamente es gris, granular, y puede contener reas qusticas y/o hemorrgicas.

Microscpicamente se compone de una poblacin celular uniforme, con ncleos ovales, y procesos fibrilares, presentando vesculas de sangre que conforman la imagen caracterstica de pseudoroseta perivascular. Dentro de estos, el punto clave de diferenciacin son: las estructuras tubulares, y canales en su interior. Otra diferencia entre el Meduloblastoma y el Ependimoma, es que este ltimo ensancha el 4 ventrculo sin distorsin, a diferencia del Meduloblastoma que lo hace28. *Neurinoma acstico: otro diagnstico diferencial importante por su

sintomatologa, ms comn en adultos que en nios, es de presentacin bilateral, y est asociado con el sndrome de Neurofibromatosis Tipo 2 25.

Clnicamente, debido a la similitud de manifestaciones de los tumores ubicados en la fosa posterior, la duracin de los sntomas previa a la hospitalizacin es preponderante para su diferenciacin, as, si los sntomas son mayores de 12 meses los asociamos a neoplasias cerebelares benignas como el astrocitoma, pero, si son de corta duracin esta se asocia a malignidad 25. 13

 ESTADIFICACIN El estadiaje es un punto clave en la planificacin del tratamiento; en los pacientes con diagnstico de Meduloblastoma, se utiliza para ello la escala modificada de Chang22. (Ver anexo N 9) En 1969 Chang y colaboradores, fueron los primeros en proponer un sistema de estadiaje del Meduloblastoma derivado del TNM, con la nica variante de la eliminacin de la afeccin de ganglios linfticos (N). El tamao de la tumoracin (T) y su localizacin, ser determinada por los neurocirujanos durante el acto quirrgico. La metstasis (M) se evala en base a las observaciones durante la ciruga, por resultados de muestras de LCR, y elementos de diagnstico por imgenes postquirrgicas. Las modificaciones del sistema de Chang, fueron hechas a finales de 1980 con el apoyo del CCG y POG. En este sistema, los pacientes se estratificaron en dos grupos: Bajo riesgo (T1 o T2, M0) o Alto riesgo (T3 o ms, M1 hasta M4). Otro esquema alternativo lo describe Laurent Schofield y Sure con sus coautores, considerando varios componentes: caractersticas del tumor, manifestaciones clnicas, porcentaje de reseccin, hallazgos histolgicos, y diseminacin de la enfermedad. Al final, ninguno de estos sistemas se ha adoptado universalmente.

En la escena mdica actual, los sistemas de estadiaje agrupan a los pacientes de acuerdo a tres puntos (metstasis, extensin de enfermedad residual, y edad) en: bajo riesgo o standard: son aquellos con tumor residual de 1,5 cm2, y sin evidencia de diseminacin; y alto riesgo o pobre riesgo: son catalogados si despus de la ciruga hay de 1,5 cm2 de tumor residual, y alguna evidencia de diseminacin. La edad (Menores de 3 aos) es un factor de mal pronstico y viceversa. Podemos considerar un grupo de mediano riesgo que presentan un remanente tumoral de hasta 1,5 cm2 ms metstasis. De todos los predictores, la presencia de metstasis es el ms fuerte para la sobrevivencia. En un estudio de sobrevida a 5 aos, los pacientes que no mostraron metstasis (M0) 14

formaban un 70%, mientras los que presentaron diseminacin (M1), eran un 57%, y los catalogados como (M2) fueron un 40%23.

Los elementos de diagnstico son vitales para el estadiaje, pero se debe considerar que a pesar de que el estudio citolgico de LCR, es importante para descartar o confirmar la presencia de diseminacin, este no suele realizarse por la hidrocefalia obstructiva, y presin endocraneana elevada que en la mayora de casos est presente previa ciruga (valorando su toma 15 das despus de sta). Tomndose por ello como forma segura de estudio de diseminacin por el neuroeje, la RMN, que nos sugiere invasin a travs de la imagen de engrosamiento difuso del saco tecal, ndulos aumentados en la medula espinal y/o races nerviosas, o aglutinacin de las races nerviosas a predominio del cordn posterior22.

La presencia de metstasis fuera del SNC es baja con tan slo un 5%; pero entre el 20% y 30% de pacientes, presentaron diseminacin micro o macroscpica a nivel neuroaxial 22.

Los marcadores tumorales (como el Wnt/Wg), junto a la clasificacin histopatolgica, clnica, y molecular ofertan una potencial forma de estadificacin a futuro28. TRATAMIENTO El manejo standard para el Meduloblastoma consiste en: reseccin quirrgica mxima, seguida de radioterapia; que se justifica por la elevada probabilidad de diseminacin a travs del LCR24. En casos seleccionados los pacientes reciben quimioterapia.

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Los efectos secundarios del tratamiento los podemos agrupar en 3 reas: Neurocognoscitiva (estudios denotan que un 58% de nios mostraron un IQ (Intelligence Quotient) de 80 a los cinco aos despus del tratamiento, y slo el 15% conserva a los 10 aos postratamiento su IQ arriba de 80). Neuropsiquitrica (se asocian parcialmente a la disminucin del IQ, y cambios a nivel social por la presencia de secuelas fsicas como: sordera, retraso del crecimiento, cabello fino y escaso, ataxia, y alteraciones del habla). Neuroendocrina (debido a disminucin de la formacin de hormonas a predominio del Hipotlamo y Glndula pituitaria) 22. 1) CIRUGA Se convierte en el componente fundamental del abordaje teraputico en Meduloblastoma, sobretodo por la importancia de la reseccin tumoral como elemento predictor de supervivencia. Gracias a las tcnicas modernas como el neuronavegador a travs de sistemas de cmputo, su escisin total se logra en la mayora de casos24.

Diversa bibliografa, refiere que el xito de la ciruga se basa en la mxima reseccin posible del tumor, diagnstico histolgico, y alivio de la hidrocefalia 23.

Si se presenta hidrocefalia obstructiva preoperatoria en un paciente estable, se maneja de forma conservadora con corticosteroides (dexametasona), por las complicaciones que se pueden producir con una derivacin del LCR, y porque suele revertirse posterior a la ciruga. Pero si se complicara el estado clnico del paciente por la hipertensin endocraneana, secundaria a la hidrocefalia obstructiva, se justifica su uso22.

16

La mayora de los pacientes no requieren la derivacin de LCR, pero el 25 al 30% de los infantes con hidrocefalia, necesitan una despus de la reseccin tumoral. La derivacin de LCR no debe utilizarse como parte de la teraputica inicial, porque no es necesaria en un gran nmero de pacientes, y por las complicaciones que se presentan, tales como: infeccin, dependencia y/o disfuncin de la derivacin de LCR, hematoma subdural, e higroma. Tambin existe la posibilidad; si se realiza de forma preoperatoria, de una hemorragia intratumoral, herniacin supratentorial, y diseminacin de la neoplasia maligna hacia el peritoneo23.

La tcnica quirrgica requiere la colocacin del paciente en posicin sentado, prona o lateral. A menudo la posicin sentada no se utiliza en infantes, porque al colocarse se puede presentar: embolismo gaseoso, hematoma subdural supratentorial, dificultades al posicionar e hipotensin. La posicin lateral ofrece beneficios incluyendo confort al neurocirujano, mejor drenaje sanguneo y de LCR desde el campo quirrgico, mejor acceso a la intubacin endotraqueal, y disminucin de la presin endotorcica, que conlleva a una disminucin de la congestin venosa intracraneal. Se inicia la operacin con una incisin vertical en la lnea media sobre la vrtebra C2, se separan los msculos suboccipitales, posterior a lo cual se realiza la craneotoma, utilizando un taladro de alta velocidad a nivel del foramen magno. La duramadre se abre con una incisin en Y, previniendo el sangrado del seno occipital a travs de la ligadura de los vasos sanguneos o por hemoclips, que no afectan el estudio imagenolgico posterior. Cuando se visualiza el tumor en la lnea media, se apartan las amgdalas cerebelares, tomndose como referencia las vrtebras cervicales superiores, y el piso caudal del 4 ventrculo. Un punto clave para una

reseccin exitosa, consiste en la demarcacin del tumor para su correcta y completa ubicacin con respecto al tallo cerebral. Luego se utiliza, para facilitar la diseccin, la gua estereotxica computarizada, as como el equipo de 17

ultrasonido intraoperatorio. La importancia de una ptima reseccin tumoral, se deriva de resultados de estudios como el de Albright y colaboradores, donde se constat que el 11% de pacientes con tumo r residual 1.5 cm2, no tuvieron una progresin en 5 aos de la neoplasia, versus el resto con 1.5 cm2 que la presentaron. Ms importante an, infantes menores de 3 aos sin diseminacin (M0), y tumor residual 1.5 cm2, mostraron una evolucin satisfactoria al encontrarse libres de cncer a los 5 aos (77%), comparado con los que tuvieron una extirpacin parcial, con enfermedad residual 1.5 cm2 (53%)23.

En la era moderna, la mortalidad posterior a la reseccin del Meduloblastoma debe ser cero. La mayora de veces, la morbilidad neurolgica postquirrgica es del 26%, definindose sta como: ataxia cerebelar y nistagmus, la cual suele resolver con el tiempo. Con menor frecuencia se describe la dismetra cerebelar, si hay diseccin del pednculo cerebelar, y afecciones de nervios craneales bajos en el caso del tallo cerebral 23. Se refiere como la complicacin ms frecuente el mutismo, observado en un 10% de pacientes despus de una reseccin a nivel infratentorial. Debuta tpicamente despus de las primeras 24 a 48 horas con: labilidad emocional, disminucin de los movimientos voluntarios, ataxia cerebelar, y raramente con signos que denotan afeccin del tracto dorsal; perdura algunas semanas, pero se asocia la disartria como secuela permanente. La explicacin desde el punto de vista anatmico, consiste en la disrupcin de las vas aferentes y eferentes del ncleo dentado, especficamente de la conexin dentotalamocortical 23.

Otra descripcin del sndrome de fosa posterior (mutismo acintico), presente en el 20% de los pacientes, es la que se presenta con: mutismo, adormecimiento de las extremidades, parlisis de los nervios craneales, cambios de personalidad, y movimientos involuntarios 24. 18

Se suele tomar una RMN de control a las 48 a 72 horas, para evaluar la presencia de enfermedad neoplsica residual 22. 2) RADIOTERAPIA Forma parte del manejo integral del paciente, sobretodo en los casos en que hay enfermedad residual en la fosa posterior, y diseminacin microscpica neuroaxial. Histricamente se han dosificado de 36 hasta 54 Gy en la fosa posterior, fraccionndose 1.8 Gy/da exclusivamente en pacientes mayores de 3 aos, por el riesgo de daos neurolgicos debido a la inmadurez de su SNC. La IMRT (Radioterapia de Intensidad Modulada) se ha utilizado para brindar radiacin a la fosa posterior, con una reduccin de la dosis al aparato coclear del 32%, que disminuye la sordera de un 64 a un 13%. Existe polmica en la dosis ideal de radiacin, debido a reportes de estudios realizados por la Sociedad Internacional Peditrica Oncolgica (SIOP), que demuestran que si se utilizan 35 Gy versus 25 Gy, no difieren en gran medida sus resultados. Un gran avance es la radiacin basada en protones, que a pesar de que disminuye la dosis de radiacin, se asocia con un riesgo elevado de neoplasias malignas secundarias, por considerarse un factor carcingeno 22.

Cushing, define a la radioterapia como: la teraputica individual ms exitosa en el manejo del Meduloblastoma. Internacionalmente se acepta un rgimen de 36 Gy para el eje crneoespinal, y de 54 a 59.6 Gy para la fosa posterior. Otros efectos a largo plazo incluyen trastornos cognoscitivos, endocrinopatas, retardo del crecimiento, sordera, leuncoencefalopata, y tumores secundarios 23.

Por la presencia de secuelas postradiacin, se describe el manejo experimental con dosis bajas, y complemento con quimioteraputicos, sobretodo en infantes, lo que conlleva a mejores resultados23.

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Hay mucha diversidad de opiniones, ya que mientras en Estados Unidos se apoya la terapia con protones para nios con Meduloblastoma, en Europa se tiene mas inters por la radioterapia hiperfraccionada (2 veces/da) 24.

Control de calidad de la Radioterapia Muchos estudios se han llevado a cabo, para evaluar la calidad de la radioterapia en el manejo teraputico. Por ejemplo, algunos de ellos evidencian dao a nivel subfrontal, en los pacientes que recibieron radiacin a nivel de la lmina cribiforme. Debido a esto, se desarrollan estudios para conocer ms acerca de este tratamiento, y su mejor utilizacion24. 3) QUIMIOTERAPIA La mayora de Meduloblastomas son quimiosensibles, razn por la cual se convierte ahora en parte importante del tratamiento standard. Su mximo beneficio se alcanza al administrarse junto a la radiacin, con estudios de la SIOP que muestran una progresin improbable de la enfermedad con este manejo; se suele aplicar el esquema de: vincristina durante la radiacin, 8 ciclos de lomustina (CCNU), y vincristina luego de concluir la radioterapia. Packer y colaboradores a travs de un estudio, demuestran que el 88% de los pacientes a los 5 aos, estaban libres de cncer luego de su manejo con radioterapia y quimioterapia adyuvante (radiacin seguida de 8 ciclos de CCNU, vincristina, y cisplatino)23.

En pacientes con riesgo standard, la quimioterapia se utiliza slo si se desea disminuir la dosis de radiacin crneoespinal. Este manejo es avalado por un estudio de la CCG, que evidencia que cerca del 80% de los pacientes infantes sin diseminacin, se encuentran libre de cncer a los 5 aos luego de manejarse con bajas dosis de radiacin en la zona crneoespinal (23.4 Gy), y la fosa posterior (55 Gy), junto a CCNU, vincristina, y cisplatino. En nios menores 20

de 3 aos, la radioterapia se suplanta por quimioterapia hasta alcanzar la madurez neurolgica idnea, o se elimine la necesidad de su uso. La POG demuestra en un estudio, que pacientes menores de 3 aos pueden tratarse con quimioterapia neoadyuvante con: ciclofosfamida, cisplatino, vincristina, y etopsido (VP-16) hasta por 2 aos, antes de poder aplicarse la radiacin. Se ha observado una tasa de sobrevida al ao del 72%, y a los 2 aos al 46%, confirmndose as la posibilidad de administrarse de forma segura la quimioterapia neoadyuvante sola. Este abordaje demuestra sobretodo en nios, que es una buena opcin, al mnimos efectos secundarios23. producir un mximo control del tumor, con

Un caso idneo para administrar quimioterapia, es cuando tenemos una reseccin subtotal ms T3T4. Por estudios como el del CCG y de la SIOP, que denotan una sobrevivencia a 5 aos sin cncer del 59% y 55% respectivamente para radiacin ms quimioterapia, versus un 50% y 43% para radioterapia sola, es que se opta por utilizar la quimioterapia en casos de alto riesgo. En pacientes de riesgo standard, la quimioterapia slo se utiliza para disminuir la radiacin crneoespinal, necesaria para el control de una posible diseminacin microscpica22. Otros esquemas descritos utilizan: vincristina, CCNU, y prednisona con un 63% de sobrevivencia a los 5 ao s, mejor que el reportado con el rgimen 8 en 1. En casos de alto riesgo, se han utilizado altas dosis de ciclofosfamida ms rescate con clulas madre hematopoyticas autlogas, con una sobrevivencia a los 5 aos sin cncer, del 70% 22.

Entre los efectos secundarios descritos tenemos: dficit neurocognoscitivo, leucoencefalopata asintomtica, disminucin del IQ, y aparicin de neoplasias secundarias (Por uso de vincristina, nitrosoureas, procarbazina, ciclofosfamida, etopsido, y cisplatino)22. 21

 RIESGO MEDIO O STANDARD DEL MEDULOBLASTOMA Siguiendo la poltica de la primera generacin de estudios, grupos como la CCG, POG, y SIOP han revelado la necesidad de crear una poltica internacional de manejo de pacientes con riesgo standard, sobretodo en el uso de la quimioterapia, para reducir la dosis de CSRT (Radiosensitive and Craniospinal Radiotherapy). Estudios de la POG/CCG, muestran una reduccin de la sobrevivencia en nios con riesgo standard, que se les administr 23.4 Gy de CSRT, en comparacin con los que recibieron 36 Gy de CSRT, lo que confirma la necesidad de quimioterapia adyuvante al reducir la dosis de radiacin. Estudios de la CCG, confirman un 79% de pacientes con 5 aos de sobrevivencia libres de cncer al administrar 23.4 Gy de CSRT, ms vincristina, cisplatino, y CCNU. Esto ha llevado al inicio de estudios en Europa, donde se ha concluido que es apropiada la reduccin de la dosis de CSRT incluso a 18 Gy, ms quimioterapia en nios con riesgo standard 24. ENFERMEDAD RESIDUAL Las guas de manejo de la COG, para pacientes con remanentes tumorales significativos postquirrgicos, son las utilizadas actualmente. Su presencia ha llevado en Europa, a un fenmeno llamado Segundo vistazo quirrgico en el Meduloblastoma, para obtener mayor informacin de esta condicin. Estudios recientes de la SIOP PNET IV, muestran la posibilidad de transformar a pacientes con remanentes neoplsicos (alto riesgo) al nivel de bajo riesgo, a travs de una segunda ciruga de rescate 24. MEDULOBLASTOMA METASTSICO La importancia de este tpico, consiste en que el Meduloblastoma es el tercer tumor cerebral en frecuencia, que se presenta con metstasis extraneurales despus del Glioblastoma multiforme, y el Meningioma. El 5% de las metstasis son sistmicas, principalmente: localizacin sea (77%), ganglios linfticos 22

(33%), pulmn (17%), msculo (13%) e hgado (10%). Las lesiones seas, usualmente se presentan por su frecuencia como: esclerticas (65%), lticas (35%), y mixtas (5%)28.

En oposicin a la enfermedad de riesgo standard, el Meduloblastoma metastsico, se convierte en un tumor con peor pronstico, y pequea probabilidad de mejora. En general se maneja con escisin quirrgica, ms radioterapia a dosis de 3536 Gy en el eje crneoespinal, y 1820 Gy en la fosa posterior. La quimioterapia es generalmente aceptada a pesar de desconocer los esquemas teraputicos idneos, por estudios que reportan luego de su administracin una sobrevivencia de 30 a 40% de los pacientes con estadio M2/M324. Un estudio de la POG-9031, muestra que pacientes con metstasis tratados con radioterapia, y quimioterapia convencional, presentaron en el 60% de los casos una sobrevivencia de 5 aos. Estudios recientes revelan como el grupo de Miln, innova en nios con diseminacin, esquemas con altas dosis secuenciales de quimioterapia, seguido de HART (Hyperfractionated accelerated radiotherapy)24.

Entre los ltimos avances, se describe por la COG un estudio fase 1 en pacientes de alto riesgo, basado en radioterapia con el uso concomitante de carboplatino (agente con propiedades de radiosensibilizacin). Resultados preliminares, arrojan datos que en ms del 60% de los casos con diseminacin a otros sitios, presentan una sobrevivencia de 3 aos 24. RECURRENCIA En pacientes irradiados previamente como manejo del Meduloblastoma, se conoce que el sitio ms frecuente de recurrencia, son las Leptomeninges con un 80% de los casos estudiados, sola o acompaada de zonas de tumor 23

recurrente en el sitio primario. Mencionamos que apenas un 2% de los pacientes con recidiva, suelen sobrevivir a esta por su agresividad 24. El manejo en estos casos es: quimioterapia mieloablativa, ms rescate con clulas madre hematopoyticas, corroborado por estudios desarrollados desde 1990 en Estados Unidos, con ms del 30% de pacientes de un grupo selecto, curados. Asimismo, investigaciones germanas reportan datos que de 70 pacientes tratados con altas dosis de quimioterapia, un 5 a 10% se curaron 24.

El promedio de tiempo de recidiva del Meduloblastoma, despus del primer diagnstico ocurre entre 13 a 18 meses, asocindose con un pobre diagnstico, y sobrevivencia de 5 meses despus de la reincidencia. En casos donde la recurrencia es localizada, mnima, y sin diseminacin (M0), el manejo consiste en reintervenir quirrgicamente, con o sin quimioterapia a altas dosis coadyuvante23. Otros refieren que independientemente el manejo instaurado, la mitad de los pacientes adultos, presentan recidivas a los 5 aos del tratamiento29. VIGILANCIA Despus que se ha logrado la remisin, se realizan reevaluaciones peridicas, para detectar recidiva en pacientes asintomticos. Este enfoque se toma, porque estudios sugieren que La sobrevida despus de una recurrencia es mayor, si esta se detecta antes de que los sntomas se presenten, por ejemplo en un estudio, el tiempo promedio de sobrevivencia despus de la deteccin de la recidiva, fue de 20 meses en pacientes asintomticos, contra slo de 5 meses en pacientes con sintomatologa 23.

En oposicin Torres y colaboradores, cuestionan la utilidad de los controles, debido a los altos costos de la RMN, necesidad de sedacin en algunos 24

pacientes, y una baja frecuencia (relativa con un 17% en este estudio) de recurrencia detectada en ausencia de sintomatologa 23.

A pesar de ello, la CCG recomienda una vigilancia agresiva con: * RMN de cerebro Repetirse a los 3, 6, 9, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 48, 60, 84, 120 meses.

* RMN de mdula espinal Repetirse a los 12, 24, 36 meses o con cada RMN de cerebro si hay evidencia de diseminacin, tumor residual, o citologa de LCR positiva.

* Citologa de LCR Repetirse con cada RMN de cerebro, si existen antecedentes de diseminacin, de lo contrario, slo ante una sospecha clnica de recidiva 23. SECUELAS DEL TRATAMIENTO A pesar de que el tratamiento con ciruga, radioterapia y quimioterapia se vincula con sobrevivencia, estos generan serias secuelas, limitando la funcin, y calidad de vida del paciente. Dentro de los factores responsables en parte de la aparicin estn: la funcin neurolgica preoperatoria, hidrocefalia, y

complicaciones operatorias, siendo el principal predictor de una sobrevivencia complicada con secuelas: la edad del paciente al momento del diagnstico, y tratamiento23.

Aunque se considera que las secuelas tienen un origen multifactorial, se reconoce que el factor ms importante es el uso de CSRT (Radiosensitive and craniospinal radiotherapy)24.

25

Las secuelas se pueden dividir en 4 categoras: disfuncin cognoscitiva, disfuncin neuropsicolgica, endocrinopatas, y neoplasias malignas

secundarias. Dentro de las secuelas ms conocidas, se encuentran las producidas por la radiacin crneoespinal en nios (sobretodo antes de los 7 aos), con una declinacin de la inteligencia (20 a 30 puntos), que se presenta 2 a 3 aos luego del tratamiento: alteraciones del tacto fino, funciones visualesmotoras, funciones visuales-espaciales, problemas de memoria, y dificultades de la organizacin y atencin. Ms explcitamente en el rea cognoscitiva, hay estudios de la POG en nios posterior a su manejo, que evidencian una disminucin en el rea verbal, desarrollo con un IQ disminuido, que en el 57% de los pacientes los lleva a requerir de educacin especial, aproximadamente 8 aos despus del tratamiento. En lo neuropsicolgico, sobretodo en jvenes y adultos hay trastornos psicolgicos, que dificultan su desenvolvimiento en el trabajo o la sociedad. Entre las endocrinopatas, existen secuelas

documentadas de: deficiencia hormonal hipofisiaria (asociada a irradiacin del eje hipotalmico-hipofisiario con 35 a 36 Gy24) y talla baja, disfuncin tiroidea, pubertad precoz, e insuficiencia de la corteza adrenal. Finalmente, dentro de las neoplasias malignas secundarias se encuentra la Leucemia Aguda, sobretodo en nios tratados con radiacin crneoespinal, y quimioterapia, luego de un largo periodo de sobrevivencia23.

Ahora se reconoce tanto en Europa como en Estados Unidos, que la asistencia en la calidad de vida posterior al tratamiento del Meduloblastoma es importante; esto ha llevado a desarrollar evaluaciones como el Test de IQ. El foco de apoyo actual en Europa, es la evaluacin de medidas indirectas como: el ndice de los servicios pblicos de salud, y un cuestionario de calidad de vida, que mide entre otros puntos, la fuerza, y las dificultades del sobreviviente, realizndose fcilmente a un familiar del paciente o a este 24.

26

 DIRECCIONES FUTURAS DEL MEDULOBLASTOMA Gran parte de los esfuerzos de investigacin, estn enfocados en explorar modificaciones en la radioterapia, y quimioterapia, con el afn de disminuir los efectos secundarios que generan, que conlleven a un incremento de la sobrevida del paciente, y mejora de la calidad de vida. Dentro de estos esfuerzos, cabe mencionar el que se realiza con la quimioterapia intratecal (intraventricular)24.

Asimismo, es importante destacar el alto grado de conocimiento y desarrollo a nivel de la biologa molecular, como el descubrimiento d el marcador tumoral catenina como predictor de riesgo positivo en su presencia, y el amplificador tumoral MYC-C como predictor negativo. Por ltimo, un nuevo campo de la biologa molecular involucrado es el rea de la nanomedicina, con agentes quimioteraputicos de bajo peso molecular, dirigidos especficamente a un tumor24. (Ver anexo N 10)

27

III. HIPTESIS El Meduloblastoma en adultos en el Hospital Nacional Rosales tiene baja prevalencia dentro de los tumores del Sistema Nervioso Central, y por consiguiente, de los tumores de toda ndole, con un ligero predominio masculino, y edad de aparecimiento predominante entre los 20 a 30 aos. Se diagnstica tardamente con la Tomografa Axial Computarizada que es el

mtodo ms utilizado, y se maneja con ciruga, radioterapia, y quimioterapia, que conlleva a elevar la presencia de secuelas posterior al manejo, y un inadecuado seguimiento de los pacientes sobrevivientes.

28

IV. DISEO METODOLGICO

TIPO DE INVESTIGACIN

El presente estudio es de tipo descriptivo, retrospectivo, transversal.

REA DE ESTUDIO

Registro de datos, y archivos clnicos del servicio de patologa; as como los expedientes clnicos de pacientes con diagnstico de Meduloblastoma, del Hospital Nacional Rosales en San Salvador, El Salvador, Centroamrica.

PERIODO DE INVESTIGACIN

Se desarroll de Enero Septiembre del 2009.

UNIVERSO

Nuestro universo (12 casos), fueron todos los pacientes > 10 aos, de ambos sexos, con diagnstico histopatolgico de Meduloblastoma, en el Hospital Nacional Rosales durante el periodo comprendido entre Enero/1997 a Junio/2009.

MUESTRA

Debido al escaso nmero de pacientes diagnosticados con Meduloblastoma en los ltimos doce aos en el Hospital Nacional Rosales, la investigacin tomo el 100% de la muestra para su anlisis (12 casos), por lo que equivale Universo. al

29

VARIABLES Y SUB-VARIABLES

VARIABLE Caractersticas socio-demogrficas Edad. y clnicas de los pacientes Sexo.

SUB-VARIABLE

diagnosticados Meduloblastoma. Prevalencia del Meduloblastoma.

con Procedencia. Signos/Sntomas. Poblacin diagnosticada por

histopatologa con Meduloblastoma. Poblacin total. Mtodos de diagnstico utilizados y hallazgos encontrados. Resonancia Magntica Nuclear. Tomografa Axial Computarizada. Localizacin del tumor. Estirpe tumoral. Tratamiento aplicado a pacientes Ciruga: con Meduloblastoma. - Porcentaje de reseccin. - Complicaciones postoperatorias. Quimioterapia: - Protocolo de quimioterapia. Radioterapia: - Tipo de radiacin. - Dosificacin de radiacin. Resultado del tratamiento. Sobrevivencia libre de recurrencia a 5 aos. Recurrencia. Calidad de vida. Efectos adversos o secuelas. Mortalidad.

30

FUENTES DE INFORMACIN

a) Registro de estudios histopatolgicos del HNR. b) Expedientes clnicos del HNR.

TCNICA DE OBTENCIN DE INFORMACIN

Se realiz a travs del llenado manual de fichas de datos, tomados de los expedientes clnicos de todas las personas > 10 aos, de ambos sexos, con diagnstico histopatolgico de Meduloblastoma en el Hospital Nacional Rosales durante el periodo comprendido entre Enero/1997 a Junio/2009.

HERRAMIENTAS PARA LA OBTENCIN DE INFORMACIN

Ficha de recoleccin de datos de expedientes clnicos.

PROCESAMIENTO Y ANLISIS DE LA INFORMACIN

La investigacin se desarroll en las siguientes fases: a) Planificacin: en esta etapa se elabor el perfil de investigacin a inicios de Marzo; una vez aprobado el perfil, se dio inicio a la elaboracin del protocolo en Abril. b) Validacin del instrumento: esto se realizo a travs de la ejecucin de una prueba piloto, tratando de corroborar que los tems facilitaran y englobaran la informacin pertinente, o reordenarlos si era necesario. c) Ejecucin. d) Recoleccin de datos: se realiz al momento de revisar los expedientes clnicos, y trasladar la informacin. e) Tabulacin, Anlisis e Interpretacin de datos : La informacin

recolectada en las fichas se traslad a una base de datos diseada en Excel, donde luego, se interpretaron los resultados en frecuencias y porcentajes. Se cruzaron variables para tratar de establecer algunas asociaciones entre ellas. 31

V. RESULTADOS TABLA Y GRFICO N 1 DISTRIBUCIN POR EDAD DEL MEDULOBLASTOMA Hemos utilizado para nuestro estudio datos de 12 casos recogidos en el registro de tumores del Hospital Nacional Rosales entre el ao 1997 y 2009. En este grupo, la edad media al diagnstico de la enfermedad en ambos sexos fue de 26 aos (Ls=36 aos; Li=16 aos). Para los varones los valores promedio son 26.5 aos (Ls=36 aos; Li=17 aos) y para las mujeres 20 aos (Ls=24 aos; Li=16 aos). Si para el anlisis utilizamos la divisin de los casos en grupos etrios por decenio, observamos un pico inicial entre los 21-30 aos con un 42% del total de casos, seguido en importancia por aquellos diagnosticados entre los 31-40 aos, y los 11-20 aos que agrupan el 33% y 25% respectivamente. No se encontr incidencia luego de los 40 aos.

EDAD 11-20 aos 21-30 aos 31-40 aos > 40 aos TOTAL

N CASOS 3 5 4 0 12

% 25 42 33 0 100

Fuente de Informacin: Registro de estudios histopatolgicos y expedientes clnicos del HNR.

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TABLA Y GRFICO N 2 DISTRIBUCIN POR GNERO DEL MEDULOBLASTOMA En relacin al sexo, la distribucin muestra una mayor frecuencia para el diagnstico entre los hombres con 9 casos (75%) sobre las mujeres con 3 casos (25%).

SEXO Masculino Femenino TOTAL

N CASOS 9 3 12

% 75 25 100

Fuente de Informacin: Registro de estudios histopatolgicos y expedientes clnicos del HNR.

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TABLA Y GRFICO N 3 LUGAR DE PROCEDENCIA POR DEPARTAMENT OS DE LOS PACIENTES CON MEDULOBLASTOMA Por la procedencia, de acuerdo al departamento de origen, observamos que la mayora de los casos provienen de San Salvador con una tasa del 34%, seguido por La Libertad y Chalatenango que agrupan cada uno el 17%. El resto se distribuye con menor frecuencia en la Zona Occidental del pas (Ahuachapn, Santa Ana y Sonsonate).

PROCEDENCIA San Salvador La libertad Chalatenango La Paz Cabaas Usulutn San Miguel Ahuachapn Santa Ana Sonsonate Cuscatln San Vicente Morazn La Unin TOTAL

N CASOS 4 2 2 1 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 12

% 34 17 17 8 8 8 8 0 0 0 0 0 0 0 100

Fuente de Informacin: Registro de estudios histopatolgicos y expedientes clnicos del HNR.

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TABLA Y GRFICO N 4 DOMICILIO DE LA POBLACIN CONSULTANTE CON MEDULOBLASTOMA Por el tipo de poblacin de acuerdo al sitio de domicilio, los pacientes diagnosticados con Meduloblastoma provienen en mayor nmero de sitios rurales 8 casos (67%) versus urbanos 4 casos (33%).

DOMICILIO Rural Urbano TOTAL

N CASOS 8 4 12

% 67 33 100

Fuente de Informacin: Registro de estudios histopatolgicos y expedientes clnicos del HNR.

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TABLA Y GRFICO N 5 LUGAR DE DIAGNSTICO Y REFERENCIA DE LOS CASOS DE MEDULOBLASTOMA Una parte muy importante de los casos ha sido diagnosticada en un centro hospitalario distinto al que los trata, 11 casos (92%) y luego enviado con referencia al centro que informa, para el tratamiento. Finalmente un 52% de los casos provienen de centros hospitalarios privados.

SITIO REFERENCIA Hospital Privado Hospital Usulutn Hospital San Rafael Hospital Cuscatln Hospital Zacamil Hospital Rosales UCLA Medical Center TOTAL

N CASOS 6 1 1 1 1 1 1 12

% 52 8 8 8 8 8 8 100

Fuente de Informacin: Registro de estudios histopatolgicos y expedientes clnicos del HNR.

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TTTABLA N 6 MANIFESTACIONES CLNICAS MS FRECUENTES AL MOMENTO DE CONSULTAR

En adultos, los sntomas de mayor frecuencia fueron: cefalea en 9 pacientes (23%), nuseas-vmitos en 8 casos (21%), alteracin de la marcha en 7 casos (18%); y los signos en la primera consulta: ataxia en 6 casos (27%), incoordinacin cerebelosa en 3 casos (13%); nistagmo, hemiparesia, lateralizacin de la cabeza, temblor generalizado en 2 casos (10%) cada uno respectivamente.

SNTOMAS Cefalea Nuseas-vmitos Alteracin marcha Dficit visual Mareo posicional Vrtigo Dficit motor Convulsiones Alteracin conducta Adinamia TOTAL

N CASOS 9 8 7 4 4 2 1 1 1 1 38

% 23 21 18 11 11 4 3 3 3 3 100

SIGNOS Ataxia Incoordinacin Nistagmo Hemiparesia Lateralizacin cabeza Temblor generalizado Paresia N. Craneal Prdida de peso Diplopa Alteracin conciencia TOTAL

N CASOS 6 3 2 2 2 2 1 1 1 1 21

% 27 13 10 10 10 10 5 5 5 5 100

Fuente de Informacin: Registro de estudios histopatolgicos y expedientes clnicos del HNR.

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TABLA Y GRFICO N 7 PRESENCIA DE HIDROCEFALIA COMO COMPLICACIN PREOPERATORIA Tal y como describe la literatura, un porcentaje cercano al esperado (92% de los casos) presentaron hidrocefalia secundaria a la obstruccin en el acueducto de Silvio a nivel del 4 ventrculo que conllevo a la elevacin de la presin intracraneana, y tan slo el 8% no lo hace.

PRESENCIA DE HIDROCEFALIA SI NO TOTAL

N CASOS 11 1 12

% 92 8 100

PRESENCIA DE HIDROCEFALIA

20 0

11 SI NO

Fuente de Informacin: Registro de estudios histopatolgicos y expedientes clnicos del HNR.

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TABLA Y GRFICO N 8 PERIODO DE INICIO DE LAS MANIFESTACIONES CLNICAS PREVIO AL DIAGNSTICO Las manifestaciones clnicas se encontraron presentes 1 a 5 meses antes del diagnstico en 8 casos (89%), y un slo caso (11%) luego de los 6 meses.

INICIO DE MANIFESTACIONES CLNICAS PREVIO AL Dx 1-5 meses 6-12 meses TOTAL

N CASOS 8 1 9

% 89 11 100

MANIFESTACIONES CLINICAS PREVIAS AL DIAGNOSTICO

6-12 meses 11%

1-5 meses 89%

Fuente de Informacin: Registro de estudios histopatolgicos y expedientes clnicos del HNR.

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TABLA Y GRFICO N 9 PREVALENCIA DEL MEDULOBLASTOMA DURANTE LOS LTIMOS DOCE AOS Los casos reportados con diagnostico de Meduloblastoma en el Hospital Nacional Rosales entre 1997 y 2009, muestran un comportamiento bimodal con 3 casos (25%) en un primer pico en el ao 2003, y 3 casos (25%) en un segundo pico en el ao 2008, distribuyndose en pequeas cantidades el resto de los casos. Si dividimos los casos en grupos con intervalo de 4 aos, domina con un 51% (6 casos) el periodo comprendido entre el ao 2006 y 2009. Mostrando un incremento de la incidencia a partir del ao 2000. Al momento del corte el 3/Julio/2009 no se ha reportado ningn caso en el presente ao.

PREVALENCIA FECHA DE DIAGNSTICO N CASOS 1997 1 1999 1 2003 3 2005 1 2006 1 2007 2 2008 3 TOTAL 12

% 8 8 25 8 8 18 25 100

P R E VAL E NC IA
3

3 1 1 1997 1 1999 2 3 4 2003

2005

2006

2007

2008

Fuente de Informacin: Registro de estudios histopatolgicos y expedientes clnicos del HNR.

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TABLA Y GRFICO N 10 MTODO DE DIAGNSTICO INICIAL MS UTILIZADO Para llegar al diagnstico, en primera instancia se ha utilizado la base imagenolgica en 9 casos (75%), confirmndose en el 100% de los casos a travs del estudio histolgico en el centro hospitalario de manejo.

METODO DE DX Imagenolgico Histolgico Clnico TOTAL

N CASOS 9 3 0 12

% 75 25 0 100

Fuente de Informacin: Registro de estudios histopatolgicos y expedientes clnicos del HNR.

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TABLA Y GRAFICO N 11 MTODO DE DIAGNSTICO IMAGENOLGICO DE PREFERENCIA El mtodo imagenolgico de preferencia ha sido la Tomografa Axial Computarizada (TAC) con un 50% de los casos, seguida de la Resonancia Magntica Nuclear (RMN) con un 25%. Se menciona la prdida de informacin en 3 pacientes por la depuracin de expedientes que se realiza cada 10 aos en el centro hospitalario en el que se desarroll la investigacin.

DX IMAGENOLGICO TAC MRI Expediente Depurado TOTAL

N CASOS 6 3 3 12

% 50 25 25 100

DIA G NOS T IC O IMA G E NOL OG IC O

6 4 2 0 TA C MR I E x pediente Depurado 3 3 6

Fuente de Informacin: Registro de estudios histopatolgicos y expedientes clnicos del HNR.

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TABLA Y GRFICO N 12 LOCALIZACIN TOPOGRFICA MS FRECUENTE DEL TUMOR El anlisis global de todos los casos mostr que 5 pacientes (41%) tuvieron localizado el tumor en el hemisferio cerebeloso y 3 pacientes (25%) en el vermis cerebeloso. Se reportaron 2 casos (17%) que involucraban ambas zonas descritas anteriormente.

LOCALIZACIN TUMOR Hemisferio cerebeloso Vermis cerebeloso Ambos No especificado TOTAL

N CASOS 5 3 2 2 12

% 41 25 17 17 100

Fuente de Informacin: Registro de estudios histopatolgicos y expedientes clnicos del HNR.

43

TABLA Y GRFICO N 13 HEMISFERIO CEREBELAR MS AFECTADO POR EL TUMOR Siete casos de la poblacin total de pacientes estudiados cuya localizacin topogrfica de tumor se encontraba en el hemisferio cerebeloso, evidenciaron que el 71% estaba a nivel derecho, y el restante 29% en el izquierdo.

HEMIS. CEREBELOSO Derecho Izquierdo TOTAL

N CASOS 5 2 7

% 71 29 100

Fuente de Informacin: Registro de estudios histopatolgicos y expedientes clnicos del HNR.

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TABLA Y GRFICO N 14 VARIANTE HISTOLGICA PREVALENTE EN LOS PACIENTES CON MEDULOBLASTOMA Por su morfologa, los tumores registrados son clasificados mayoritariamente (58%) con el cdigo M9470/3 que corresponde con el denominado Meduloblastoma SAI, que incluye el sinnimo de Meduloblastoma Melanotico, el resto se codifican como 9471/3 que se identifica con el Meduloblastoma Nodular Desmoplstico con los sinnimos de Meduloblastoma Desmoplstico y Sarcoma cerebelar aracnoideo circunscrito. A penas en un 9% de los reportes histolgicos no se especific la estirpe del Meduloblastoma. Debido a la diversa nomenclatura del tipo histolgico de Meduloblastoma, la investigacin consider pertinente colocar especficamente el tipo descrito por la biopsia sin utilizar sinnimos.

ESTIRPE HISTOLGICA Melanotico M9470/3 Desmoplstico M9471/3 SAI M9470/3 No especificado TOTAL

N CASOS 4 4 3 1 12

% 33 33 25 9 100

Fuente de Informacin: Registro de estudios histopatolgicos y expedientes clnicos del HNR.

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TABLA Y GRFICO N 15 ABORDAJE TERAPUTICO UTILIZADO EN LOS CASOS DE MEDULOBLASTOMA El abordaje teraputico ms utilizado ha sido la ciruga mas radioterapia en el 50% de los casos, seguido de la ciruga sola con el 33% y de la ciruga ms quimioterapia ms radioterapia en el 17% de los casos. El tratamiento multidisciplinario de la enfermedad no se ha empleado en ningn caso de los analizados y nicamente un caso (8%) no ha recibido tratamiento con intencin curativa (Paciente se refiere a Hospital Divina Providencia por diseminacin avanzada de la neoplasia maligna). Desagregando las secuencias teraputicas, sabemos que como primera actuacin la ms frecuentemente empleada ha sido la ciruga (100%), seguida de la radioterapia (67%) y la quimioterapia (17%). Cabe destacar que para el manejo adyuvante con quimioterapia y/o radiacin el 100% de los casos es evaluado y manejado en el Instituto del Cncer con su propio expediente, y no se enva protocolo de manejo al archivo del HNR.
TRATAMIENTO Cx + RT Solo Ciruga (Cx) Cx + QT + RT TOTAL N CASOS 6 4 2 12 % 50 33 17 100

T R A T A MIE NT O

6 4 2 0

6 4 2 Cx + RT S olo C iruga (C x ) C x + QT + R T

Fuente de Informacin: Registro de estudios histopatolgicos y expedientes clnicos del HNR.

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TABLA Y GRFICO N 16 CASOS EN LOS QUE FUE NECESARIA LA DERIVACIN DE LQUIDO CEFALORAQUDEO De los 11 casos que presentaron hidrocefalia obstructiva, 75% de ellos fue sometido a derivacin ventricular intracraneana de forma preoperatoria.

DERIVACIN DE LCR SI NO TOTAL

N CASOS 9 3 12

% 75 25 100

DE R IVAC IO N DE L C R

NO

SI

Fuente de Informacin: Registro de estudios histopatolgicos y expedientes clnicos del HNR.

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TABLA Y GRFICO N 17 PORCENTAJE DE RESECCIN DEL TUMOR EN LA PRIMER CIRUGA La ciruga es el componente fundamental en el abordaje teraputico del Meduloblastoma y por ello, la reseccin tumoral es un elemento predictor de supervivencia. Se estudi el nmero de casos en los que se realiz reseccin total (42%) y subtotal (58%), siendo esta ltima la que predomin.

RESECCIN Cx PARCIAL TOTAL TOTAL

N CASOS 7 5 12

% 58 42 100

Fuente de Informacin: Registro de estudios histopatolgicos y expedientes clnicos del HNR.

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TABLA Y GRFICO N 18 COMPLICACIONES MS FRECUENTES EN EL PERIODO POSTOPERATORIO Las complicaciones postoperatorias ms frecuentes en los 12 casos fueron trastornos de la marcha en un 42% (5 casos) de ellos. 5 pacientes (40%) sufrieron de manera individual en forma respectiva: inflamacin e infeccin, parlisis de pares craneales, obstruccin de la vlvula ventricular intracraneana, sindrome de fosa posterior y espasmo cervical; y 2 pacientes (18%) no sufrieron ninguna complicacin.

COMPLICACIONES POSTOPERATORIAS Trastornos de la marcha Ninguna Inflamacin e infeccin quirrgica Parlisis VI, IX, X, XII pares craneales Obstruccin de vlvula ventricular Sndrome de fosa posterior Espasmo cervical TOTAL

N CASOS 5 2 1 1 1 1 1 12

% 42 18 8 8 8 8 8 100

COMPLICACIONES POSTOPERATORIAS
Trastornos de la marcha Ninguna Inflamacin e infeccin quirrgica Paralisis VI, IX, X, XII pares craneales Obstruccin de Valvula ventricular Sindrome de Fosa Posterior Espasmo Cervical

2 1 1 1 1 1

Fuente de Informacin: Registro de estudios histopatolgicos y expedientes clnicos del HNR.

49

TABLA N 19 PROTOCOLO DE QUIMIOTERAPIA MS UTILIZADO EN MEDULOBLASTOMA Se administr quimioterapia en 2 casos (17%) con un protocolo distinto para cada uno. Uno de los pacientes no recibi quimioterapia por decisin del oncologo clnico. Al da 3/7/2009 se encontr un caso pendiente de evaluacin y decisin teraputica.

PROTOCOLO DE QUIMIOTERAPIA Lomustina+Procarbazina+Vincristina Cisplatino+Vincristina Suspensin de quimioterapia Pendiente al 3/7/09 TOTAL

N CASOS 1 1 *** *** 2

% 50 50 *** *** 100

Fuente de Informacin: Registro de estudios histopatolgicos y expedientes clnicos del HNR.

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TABLA Y GRAFICO N 20 TIPO DE RADIACIN Y DOSIFICACIN APLICADA EN PACIENTES CON MEDULOBLASTOMA De un total de 8 pacientes manejados con radioterapia como tratamiento adyuvante del Meduloblastoma, el 88% recibi cobaltoterapia contra slo un 12% en el que se utiliz acelerador lineal.

TIPO (RT) Cobaltoterapia Acelerador Lineal TOTAL

N CASOS 7 1 8

% 88 12 100

Ocho casos recibieron radioterapia: se describe como tratamiento finalizado completo nicamente al caso manejado con LINAC. En el resto de los casos (7), en los que se utiliz cobaltoterapia no se unificaron criterios de dosificacin.

TIPO DE RADIACIN Acelerador Lineal (LINAC) Cobaltoterapia Cobaltoterapia Cobaltoterapia Pendiente al 3/7/09 TOTAL

DOSIFICACIN 45 Gy/sesin # 28 10 Gy Fosa Posterior Izq. 40 Gy Crneo y Raquis No especificado 0

N CASOS 1 1 1 5 0 8

Fuente de Informacin: Registro de estudios histopatolgicos y expedientes clnicos del HNR.

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TABLA Y GRFICO N 21 GRADO DE DISEMINACIN AL DIAGNSTICO

Al momento del diagnstico, la extensin tumoral estuvo confinada al rgano de origen (localizado, segn la clasificacin Program Surveillance Epidemiology and End Results, SEER 2000) en un 75% de los casos, mientras el 8% (1 caso) mostr diseminacin a distancia.

METSTASIS Localizado Distancia Expediente Depurado TOTAL

N CASOS 9 1 2 12

% 75 8 17 100

El nico caso donde se evidenci diseminacin a distancia, se present a nivel del canal espinal L1-S1 y en el ala del esfenoides.

METSTASIS A ORG. Canal Espinal L1-S1 + Ala Esfenoides TOTAL

N CASOS 1 1

% 100 100

Fuente de Informacin: Registro de estudios histopatolgicos y expedientes clnicos del HNR.

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TABLA Y GRFICO N 22 PERIODO MS FRECUENTE EN EL QUE SE PRESENT LA RECIDIVA Cuatro casos (33%) desarrollaron recurrencia tumoral: dos en fosa posterior (50%), uno en ala de esfenoides derecha y en el clibus (25%). El caso restante no pudo ser evaluado porque se depur el expediente. Desde el punto de vista cronolgico, dos casos (50%) reportaron recurrencia dentro del periodo de 1224 meses, con una media de 18 meses, un caso (25%) en el primer trimestre y en el otro (25%) se desconoce el dato.

RECIDIVA 1-3 meses 4-6 meses 7-12 meses 12-24 meses Expediente Depurado TOTAL

N CASOS 1 0 0 2 1 4

% 25 0 0 50 25 100

Fuente de Informacin: Registro de estudios histopatolgicos y expedientes clnicos del HNR.

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TABLA Y GRFICO N 23 PERIODO DE SOBREVIVENCIA PROMEDIO EN MEDULOBLASTOMA El mayor pico de sobrevivencia corresponde con un 58% de los casos al periodo comprendido entre los 12 y 23 meses con una media de 17.5 meses, el siguiente grupo, con un 33% de los casos, correspondi del primero al dcimo primer mes. Solo se report un caso con sobrevida mayor de 36 meses. A la fecha en el ao 2009 solo 6 pacientes (50%) han seguido con su vigilancia.

SOBREVIVENCIA 1-11 meses 12-23 meses 24-35 meses 36-47 meses > 48 meses TOTAL

N CASOS 4 7 0 1 0 12

% 33 58 0 9 0 100

Fuente de Informacin: Registro de estudios histopatolgicos y expedientes clnicos del HNR.

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TABLA Y GRFICO N 24 PRINCIPALES SECUELAS QUE SE PRESENTARON POSTERIOR AL MANEJO DEL TUMOR Las complicaciones observadas con mayor frecuencia posterior al tratamiento fueron: dficit motor en 7 casos (31%), neuropsiquitricas, descritas como trastorno de ansiedad y depresin en 5 casos (23%), inmunosupresin,

sobretodo anemia, leucopenia y presencia de enfermedades oportunistas en 3 casos (14%). El resto (32%) representado por un slo caso se distribuy entre neurocognoscitivas, neumolgicas, nefrolgicas e infecciones postquirrgicas, entre otras. Se report slo un caso (4%) con Sndrome de fosa posterior.
SECUELAS Dficit Motor Neuropsiquitrica Inmunosupresin Neurocognoscitiva Neumolgicas Nefrolgicas Infeccin posterior a Cx Sind. fosa posterior Obstruccin vlvula Tx. de nutricin Oftalmopata Neuroendocrina Neoplasias malignas 2 TOTAL N CASOS 7 5 3 1 1 1 1 1 1 1 1 0 0 23 % 31 23 14 4 4 4 4 4 4 4 4 0 0 100

Fuente de Informacin: Registro de estudios histopatolgicos y expedientes clnicos del HNR.

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TABLA Y GRFICO N 25 NMERO DE CASOS FALLECIDOS CONFIRMADOS POR LA INSTITUCIN En el centro hospitalario investigado se confirm la muerte de dos pacientes nicamente en el lapso de 12 aos. Un caso en el segundo mes y el otro en el cuarto mes posterior al tratamiento. Ambos pacientes fallecieron en el hospital durante su ingreso sin recibir otro manejo ms que el quirrgico. Cuatro pacientes no han seguido sus controles por lo que se desconoce su condicin clnica.

FALLECIDOS 1-3 meses 4-6 meses > 6 meses TOTAL

N CASOS 1 1 0 2

% 50 50 0 100

Fuente de Informacin: Registro de estudios histopatolgicos y expedientes clnicos del HNR.

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VI. DISCUSIN Estados Unidos de Norteamrica presenta un ndice de prevalencia del 1% de todos los tumores del SNC, con una incidencia anual de 0.5 a 0.6 por milln de habitantes23. En El Salvador no se conoce la incidencia ni prevalencia anual para esta neoplasia. En el HNR no se posee un dato estadstico certero de la frecuencia hospitalaria de esta neoplasia maligna. Los datos originados de la investigacin no difieren del concepto predominante de la literatura consultada al ser menos frecuente en adultos y rara despus de los 40 aos.

En nuestra serie, definiendo adulto a toda persona > 10 aos, la poblacin total de Meduloblastomas en los ltimos 12 aos fue de 12 casos confirmados por estudio histopatolgico, con un promedio de 1 caso por ao. A pesar de que en los estudios consultados no se brindaron datos especficos en pacientes adultos, se describe que el tumor es ms comn en aquellos < 18 aos caracterizndose por disminuir su incidencia a medida que aumenta la edad. Nuestra serie de datos mostr que la edad promedio fue de 25,17 aos. El paciente de menor edad fue diagnosticado a los 16 aos contra 36 aos del mayor. La casustica encontrada en el estudio mostr una predominancia de pacientes del sexo masculino con una relacin de 3:1 contra las mujeres, lo que corrobora los datos vertidos en la bibliografa publicada que describe mayor afeccin de los hombres con una relacin de 2:1 comparada con el sexo femenino. La poblacin diagnosticada provena mayoritariamente de la zona central, metropolitana y paracentral con un 84% de los casos, seguida de la oriental con un 16% y ningn caso reportado en el occidente del pas. El departamento con mayor incidencia correspondi a San Salvador con un 34%, seguida de La Libertad y Chalatenango, ambas con 17%. 57

Respecto al tipo de poblacin predomin la rural con un 67%, seguida de la urbana con un 33%. El 52% de los pacientes fueron diagnosticados en centros mdicos privados, seguidos de hospitales de 2 y 3 er nivel perifricos en su mayora con un 32%, un caso (8%) en USA, y tan slo un caso (8%) diagnosticado en el centro de manejo. Cabe mencionar que no existe una casustica sociodemogrfica que permita confrontar el comportamiento de esta enfermedad en el pas. En la presente serie los sntomas ms frecuentes en adultos tambin estuvieron relacionados con la presencia de hipertensin endocraneana: cefalea 23%, nuseas-vmitos 21%, alteracin de la marcha 18% y los signos de mayor presentacin correspondieron a compromiso cerebeloso: ataxia 27%, incoordinacin 13%, nistagmo 10%. La sintomatologa sigui presentndose igual a la descrita en el informe en nios mayores, ubicndose el tumor en la lnea media lo que gener hidrocefalia obstructiva y aumento de la presin endocraneana que se tradujo clnicamente como: cefaleas al acostarse o despertar, nuseas-vmitos y letargia23. Otros estudios publicaron que el 80% de pacientes diagnosticados con Meduloblastoma refirieron cefalea, vmitos, letargia, somnolencia y papiledema24. En adultos, la ubicacin mas frecuente es lateral, comprometiendo tractos cerebelares y/o tallo cerebral por lo que debutan clnicamente con: ataxia del tronco y extremidades, parlisis del VI par craneal, dismetra, hemiparesia, diplopa, mareos posicionales y nistagmos 22,23,24. Dentro de la sintomatologa atpica encontramos como signo clsico de afeccin cerebelar al nistagmo, as como la convulsin (en realidad episodios de descerebracin) por compresin del vermis o tallo cerebral bajo, y la tendencia a inclinar la cabeza que denota la tensin que sufre el occipucio hacia fuera de la lnea del tronco, lo cual es una seal evidente de herniacin cerebelar en evolucin 25,26; datos que

58

se confirman con los arrojados por nuestro estudio de baja frecuencia de convulsiones 3%, lateralizacin de la cabeza 10% y nistagmo 10%. Un postulado que nace de estudios internacionales seala que toda masa en fosa posterior suele generar obstruccin en el acueducto de Silvio a nivel del 4 ventrculo, lo que conlleva a la presencia de hidrocefalia e hipertensin endocraneana23. En el HNR 11 casos (92%) presentaron hidrocefalia y sintomatologa asociada a esta. Adams and Victor describen como regla que las manifestaciones clnicas estn presentes de 1-5 meses antes del diagnstico. El 89% de los pacientes que consultaron el HNR present manifestaciones clnicas 1-5 meses previo al diagnstico, y tan slo 11% fue en un perodo > 6 meses.

Nuestra investigacin reporta que el Meduloblastoma en el Hospital Nacional Rosales (HNR) se present con un estimado de 1 caso diagnosticado anualmente. A pesar de ser comunes en nios, en adultos present un ndice de prevalencia del 1,3% de todos los tumores del Sistema Nervioso Central (SNC), con una incidencia anual de 1 a 2 casos por cada 100,000 habitantes en El Salvador, con mayor prevalencia en el quinquenio 2003-2007 con el 59%, mostrando un ligero incremento por ao a partir del 2003. Datos que corroboran la casustica descrita por Youmans en la poblacin norteamericana.

DeVita, Hellman and Rosenberg refieren que se puede iniciar un estudio de imgenes ante la sospecha clnica de un tumor en la fosa posterior a travs de una TAC y/o RMN, siendo este ltimo el gold standard como mtodo de diagnstico. Teora que se comprueba en nuestra serie de datos con un 75% de casos diagnosticados en un 1 er contacto por estudio imagenolgico. De estos el 67% se realiz con TAC contra un 33% sometido a RMN. Por reportes histopatolgicos del registro de tumores de patologa del HNR se encontr que en el 41% de los casos la neoplasia se localiz en 59

hemisferios cerebelares, 25% en vermis, el 17% en ambas locaciones y el resto no se especific. Dentro de los hemisferios cerebelares predomin con el 71% de los casos, el derecho, seguido con un 29% del izquierdo. Nuestros datos se acercaron a los referidos por Youmans ya que la afeccin de los hemisferios cerebelares es poco comn en nios, pero frecuente en adultos. Autores como DeVita y Pfizer refieren que en los adultos la ubicacin ms frecuente del Meduloblastoma es lateral (hemisferios cerebelares). Youmans23 reporta al tipo Clsico como la presentacin histolgica ms frecuente del Meduloblastoma con un 80% de los casos, el restante, (20%) corresponde al Desmoplsico. Nuestros casos presentaron como tipos histolgicos ms frecuentes al Melanotico M9470/3 y Desmoplsico M9471/3 con un 33%, contra un 25% del SAI M9470/3. El caso restante (9%) no se especific. Se corrobora al Melanotico o SAI cdigo M9470/3 como el ms frecuente con el 58%, seguido por el Desmoplsico con un 33%.

El tratamiento del Meduloblastoma ha cambiado sustancialmente en los ltimos 20 aos. Bailey y Cushing fueron los primeros en plantear la ciruga ms radioterapia como abordaje definitivo. La terapia multimodal con radioterapia y quimioterapia complementaria a la reseccin quirrgica total es la que da mejores resultados en sobrevida. Algunos autores encuentran que hay una relacin directa con la reseccin quirrgica total que genera mejores resultados en sobrevivencia. La mayor cantidad de tumor extirpado es considerado como un factor de buen pronstico30. B. Pfizer and S. Clifford refieren como manejo standard para el Meduloblastoma la reseccin quirrgica mxima, seguida de radioterapia ,justificada por la elevada probabilidad de diseminacin a travs del LCR, y en casos seleccionados, quimioterapia. En los 12 pacientes de la presente serie el 50% fue manejado con ciruga mas radioterapia, 33% slo ciruga y el 17% restante ciruga ms radioterapia ms quimioterapia 11. De

estos no existi una gran diferencia en cuanto a una reseccin parcial (58%) y 60

la total (42%), por lo que no puedo vincularlos con la sobrevida de los pacientes (por inasistencia a sus controles de vigilancia). DeVita, Hellman and Rosemberg describen en su libro que puede comprometerse el estado clnico del paciente por la hipertensin endocraneana secundaria a hidrocefalia obstructiva, lo que requerira derivacin de LCR que aumenta la probabilidad de complicaciones como: infeccin, dependencia y/o disfuncin de la derivacin de LCR, hematoma subdural e higroma; y si se realiza de forma preoperatoria, de una hemorragia intratumoral, herniacin supratentorial y diseminacin de la neoplasia maligna hacia el peritoneo refiere Youmans. Aunque la literatura consultada refiere que la mayora de los pacientes no requieren derivacin de LCR, nuestra serie cita el 44% de los pacientes con vlvula postquirrgica. A pesar de que Youmans refiere que en la era moderna la mortalidad posterior a la reseccin del Meduloblastoma debe ser cero, en nuestro entorno 2 casos fallecieron luego de la ciruga por complicaciones no detalladas por depuracin de los expedientes. La mayora de veces, la morbilidad neurolgica postquirrgica es del 26%, definindose como: ataxia cerebelar y nistagmo la cual suele resolverse con el tiempo. Con menor frecuencia se describe la dismetra cerebelar si hay diseccin del pednculo cerebelar y afeccin de pares craneales bajos. Nuestra investigacin refiere que en el 84% de los casos se present complicaciones postoperatorias; dentro de estas la ms frecuente con un 42% fueron trastornos de la marcha, y con un 8% cada una, inflamacin e infeccin del sitio quirrgico, afeccin de los pares craneales VI, IX, X, XII, obstruccin de vlvula ventricular, sndrome de fosa posterior o mutismo acintico y espasmo cervical; no pudindose analizar de forma completa un 25% de casos por depuracin del expediente. Tal y como su comportamiento atpico lo refiere, reportamos un caso (8%) con el sndrome de fosa posterior que debuta en las primeras 24-48 horas postquirrgicas, perdura algunas semanas y que se caracteriza por disartria, secuela permanente por 61

disrupcin de las vas del ncleo dentado en un 10% de pacientes tratados con reseccin a nivel infratentorial. El mutismo puede presentarse en algunos pacientes sometidos a reseccin quirrgica de tumor del vermis cerebelar en quienes se ha realizado un abordaje amplio de la mitad superior del vermis, hallazgo corroborado por estudios de RMN en el postoperatorio 30 y observado en nuestro estudio. Lpez-Aguilar30 comunica los buenos resultados con quimioterapia en el postoperatorio con 4 cursos de carboplatino y etopsido antes y despus de la radioterapia, con una sobrevida a 5 aos de 69%. La quimioterapia juega un rol importante en el tratamiento moderno del Meduloblastoma en la serie de Kuhl 30 as, los pacientes con riesgo alto se beneficiaron con quimioterapia intensiva, que mejor el tiempo de sobrevida. Packer y colaboradores a travs de un estudio demostraron que el 88% de los pacientes a los 5 aos estaban libres de cncer luego de su manejo con radioterapia ms quimioterapia adyuvante (8 ciclos de CCNU, vincristina y cisplatino). Por lo que recomienda su uso en pacientes con reseccin subtotal ms T3-T422. Nuestro estudio detect 2 casos (18%) manejados con quimioterapia, con diferentes protocolos, en 1 caso (8%) CCNU ms procarbazina ms vincristina, y en el otro (8%) cisplatino ms vincristina, ninguno descrito en la normativa mundial. Adems, se present el caso de un paciente en el que se suspendi la quimioterapia por decisin del onclogo clnico y otro no evaluable por falta de recoleccin de datos. El POG y CCG probaron la eficiencia de la radioterapia a dosis standard (36 Gy) y con dosis reducida (23,4 Gy) en una serie de 126 nios con Meduloblastoma, y concluyeron que la radioterapia con dosis reducida aumenta el riesgo de recurrencia temprana y disminuye el tiempo de sobrevida. Debido a que el Meduloblastoma es un tumor radiosensible y que suele observarse posterior a la ciruga, enfermedad residual en la fosa posterior, y diseminacin microscpica neuroaxial, se justific en nuestro estudio que el 67% de los casos recibieran radioterapia; de estos, el 88% fue sometido a cobaltoterapia y tan 62

slo el 12% (un caso) a radiacin con acelerador lineal. De los 8 casos que recibieron radioterapia, slo en uno (12%) se utiliz un protocolo actualizado y avalado por normas internacionales con 45 Gy/sesin #28 en fosa posterior. 7 pacientes (88%) fueron manejados con un mtodo obsoleto y en desuso a nivel mundial como la cobaltoterapia (ya que estudios han demostrado ms riesgos que beneficios por sus efectos adversos, entre ellos neoplasias secundarias), 2 pacientes (25%) no recibieron un esquema standard completo, y en 5 pacientes (63%) no se especific; Un paciente esta pendiente de evaluacin y manejo al cierre de la investigacin. Luis Meja28 refiere que el Meduloblastoma es el tercer tumor cerebral en frecuencia que se presenta con metstasis extraneural. El 5% de las metstasis son sistmicas, principalmente de localizacin sea (77%). El Meduloblastoma metastsico se convierte en un tumor con peor pronstico y pequea probabilidad de mejora connota Pfizer 24. Similares datos reflejo la investigacin que report slo un caso (8%) con metstasis a distancia a canal espinal L1-S1 y ala del esfenoides, se desconoce al momento la situacin del paciente. En la presente serie 4 casos (33%) presentaron recurrencia. El 25% en el 1 Trimestre posterior al tratamiento, seguido de 2 casos (50%) entre el 1 er y 2 ao, y un caso (25%) del cual no se especifican datos por depuracin de expediente. De estos, 2 casos (50%) actualmente estn ingresados en el HNR pendiente de cupo en la UCI para ciruga de rescate. Cabe mencionar que apenas un 2% de los pacientes con recidiva suelen sobrevivir a esta por su agresividad24. Los datos antes brindados confirman el postulado de que la recurrencia despus del 1er diagnostico ocurre entre los 13 a 18 meses posterior a su manejo, asocindose a un pobre pronstico y sobrevivencia de 5 meses despus de la recidiva. Otros refieren 29 que independientemente del manejo instaurado la mitad de los pacientes adultos presentan recidivas a los 5 aos del tratamiento. 63
er

Nuestra investigacin evidenci que el 33% present una sobrevida de entre 1 a 11 meses, 58% entre 24 a 35 meses, y tan slo el 9% entre 36 a 47 meses (nico caso manejado en el exterior con los ms altos estndares de calidad) al cierre del estudio al 3/Julio/2009. Ningn paciente al momento alcanza los 5 aos de sobrevivencia libre de cncer, pero se cuenta con un promedio de sobrevivencia de 17 meses. Para ello se tom como fecha inicial la de primer diagnstico, que en nuestro estudio corresponde al diagnstico por estudio histopatolgico, y la fecha de fin de seguimiento es la de ltimo contacto, definida como visita al hospital en consulta externa o ingreso; puntos guas para la obtencin de resultados en la investigacin. Las secuelas se asocian a la aparicin de funciones neurolgicas preoperatorios, hidrocefalia y complicaciones operatorias. Dentro de estas las ms frecuentes son alteraciones motoras y problemas de organizacin y atencin, trastornos psicolgicos, endocrinopatas y neoplasias secundarias 23. Al corte del estudio la principal secuela fue con un 31% el dficit motor, seguida con un 23% de la neuropsiquitrica (trastorno de ansiedad, depresin y estrs postraumtico), inmunosupresin con un 14% (leucopenia y anemia crnica) y el resto (32%) fraccionada cada una con 4%: neurocognoscitiva, neumonitis postradiacin, nefropata por contraste, infeccin de herida operatoria, sndrome de fosa posterior, obstruccin de vlvula, trastornos de alimentacin (nutricin) y oftalmopatas. La investigacin no evidenci la presencia de endocrinopatas y neoplasias 2as en los pacientes estudiados al momento del corte. Es importante aclarar la presencia atpica de 2 efectos adversos en un paciente por parlisis del X y XII par craneal, y secuelas oftalmolgicas definida como retinopata isqumica en formacin secundaria a tumor cerebelar, que fue manejado con reseccin total del tumor de estirpe Desmoplsica en hemisferio cerebeloso derecho ms cobaltoterapia a 10 Gy en fosa posterior Izquierda; y el sndrome de fosa posterior observado despus de la reseccin total de la neoplasia, cuya estirpe no se especific, ubicado en vermis, que comprometa tallo cerebral, en 64

un paciente manejado adems con cobaltoterapia en 30 sesiones no definindose esquema, actualmente ingresado por recidiva. Confirmamos al cierre del estudio en el HNR la muerte de 2 pacientes (17%), ambos < 20 aos (promedio de 16,5 aos) estirpe Melanotico, manejados con ciruga y derivacin ventrculo peritoneal, con promedio de 3 meses de sobrevida posterior a la ciruga. Un caso se deriv con diseminacin sistmica a cuidados paliativos, desconocindose su situacin. En la mayora de los casos restantes (7 con un 58%), se ha tenido contacto entre el ao 2008/09 por consultas de vigilancia. Se reporta slo un caso (8%) en vigilancia, con chequeo clnico estricto cada 2 a 3 meses, y RMN en fosa posterior cada 6 meses, posterior a su manejo fuera del pas; actualmente con seguimiento en el Hospital de Oncologa del Instituto Salvadoreo del Seguro Social (ISSS).

65

VII. CONCLUSIONES

En el presente estudio el Meduloblastoma afect mayoritariamente a los hombres en su etapa de adulto joven, provenientes en su mayora del rea rural, y del gran San Salvador, que consultaron en primera instancia a centros de salud privados, con sntomas leves caractersticos como: cefalea, nuseas-vmitos, alteracin de la marcha, y signos: ataxia, incoordinacin, nistagmo vinculados a hidrocefalia obstructiva, que retrasaron su diagnstico varios meses.

A travs de la investigacin se perfila un aumento de casos diagnosticados como Meduloblastomas a inicios de este milenio, con acentuada tendencia al aumento en el ltimo quinquenio, conservando sus caractersticas de ser tumores poco frecuentes en adultos.

Dentro de las lneas diagnsticas, el estudio por imgenes predomina, con preferencia del personal mdico por motivos desconocidos de la TAC, relegando a la RMN como mtodo secundario de los casos vistos.

Existen varias lneas de tratamiento en las que se incluyen ciruga, radioterapia y quimioterapia siendo la ms utilizada: la combinacin de ciruga y radioterapia. De los casos estudiados la mayora necesit derivacin de LCR previo al acto quirrgico, con reseccin parcial preponderantemente, teniendo como localizacin ms frecuente del tumor al hemisferio cerebelar derecho. Existen casos espordicos de muerte posterior a la ciruga, pero s efectos adversos frecuentes dentro de los que mencionamos como los ms comunes a las alteraciones de la marcha, infeccin, afeccin de pares craneales y un gran porcentaje no report secuelas postquirrgicas. 66

Respecto a la histologa, hay 4 tipos aunque en la prctica se encontraron solo dos de ellos: el ms frecuente Melanotico o SAI M9470/3, seguido del Desmoplsico M9471/3. A pesar de ser una clave para el tratamiento exitoso, no contamos con un protocolo unificado de radioterapia, siendo el ms utilizado a pesar de sus efectos adversos confirmados, la cobaltoterapia; asimismo el tratamiento adyuvante con quimioterapia se designa a casos especficos, no siguindose en los pacientes que se utiliz un esquema standard avalado a nivel mundial.

En la mayora de casos la neoplasia estaba localizada, exceptuando un caso con metstasis a nivel seo. A pesar del avance en el diagnstico, manejo y seguimiento que en otros pases se ha tenido, nosotros aun poseemos tasas de sobrevivencia abajo de los 2 aos en su mayora. Aunado a esto, el numero de secuelas presentes es elevado tenindose como las ms frecuentes las alteraciones motoras, psicolgicas y secundarias al tratamiento, las cuales no se abordan de forma multidisciplinaria. Asimismo, existen fallecidos dentro de los 2 primeros aos posteriores a su manejo, debido a la inexistencia de polticas que mejoren la atencin del paciente antes, durante y despus de su tratamiento; incluyendo un inadecuado seguimiento para detectar recurrencia de forma precoz y abordaje oportuno.

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VIII. RECOMENDACIONES

A las instituciones de gobierno pertinentes sugiero el aumento de los fondos pblicos destinados a salud, y el inicio de gestiones para generar apoyo financiero, cientfico y tecnolgico que permitan la creacin de un verdadero centro de atencin al paciente oncolgico, con tecnologa de punta, normado por protocolos avalados internacionalmente.

A la instituciones no gubernamentales (ONGS) e instituciones privadas nacionales e internaciones, para brindar un apoyo equitativo al rea oncolgica, sin favorecer a ciertos grupos de pacientes, por intereses creados por polticas nacionales y/o internacionales.

A gobernacin para estimular la formacin de un ente nacional que integre a todos los actores en salud para unificar criterios respecto a la promocin, prevencin, diagnstico precoz, manejo oportuno y

rehabilitacin en el rea oncolgica, pero sobretodo para brindar una cobertura al 100% de la poblacin salvadorea sin importar su status socio-econmico.

A las instituciones encargadas de la formacin pre y post doctoral en el rea de medicina, se hace un urgente llamado para incentivar y generar una cultura de investigacin en el pas, especficamente en la Universidad de El Salvador (UES), que produzca avances cientficos propios para impulsar nuevamente el prestigio a nivel nacional e internacional de la nica universidad estatal.

Al

Ministerio

de

Salud

Pblica

Asistencia

Social

(MSPAS)

enfatizndose nuevamente la creacin de verdaderas polticas sanitarias y de vigilancia para su aplicacin estricta y apegadas a normas, incluyendo sanciones al personal de salud que lo incumpla, para ofertar 68

una atencin integral de calidad, calidez, sin discriminacin, digna, respetuosa, informativa, continua y cordial acerca de las interrogantes respecto a la enfermedad oncolgica por parte del paciente y su familia, cuya base descanse en la confidencialidad de la informacin del estado de salud, condicin, diagnstico y tratamiento oportuno, evidenciado por escrito; adems de respetar la libre eleccin de las opciones clnicas ofertadas que deben cumplir estndares de primer nivel, incluyendo la gestin de manejos fuera del pas de forma rpida en los casos que amerite por su complejidad. Asimismo al MSPAS para la creacin y aplicacin de forma estricta de guas de manejo para centros de primero, segundo y tercer nivel para un abordaje teraputico vanguardista, de calidad y equitativo.

Al Hospital Nacional Rosales (HNR) para la creacin de una base de datos computarizado de los expedientes existentes, y eliminar la inadecuada y perjudicial (por la prdida de datos para futuras investigaciones) depuracin de los expedientes de 10 aos de

antigedad, lo que dificulta e imposibilita la realizacin de estudios de carcter retrospectivo. Adems de impulsar una clnica de tumores con una adecuada rea de trabajo, recursos humanos y tecnolgicos asignados exclusivamente para investigacin cientfica traslacional.

No por ltimo menos importante, al personal mdico, familiares, amigos y otros para apoyar y motivar al paciente con cncer en este arduo camino en el que slo DIOS puede acompaarnos en los diferentes tramos, sin menospreciar y deshumanizar a los enfermos de cncer.

69

IX. BIBLIOGRAFA
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72

ANEXOS

73

CONTENIDO DE ANEXOS ANEXO N 1 ANEXO N 2 ANEXO N 3 ANEXO N 4 ANEXO N 5 ANEXO N 6 ANEXO N 7 ANEXO N 8 ANEXO N 9 Causas de Mortalidad General, por quinquenios 1990-2005.... 75 Causas de Mortalidad Hospitalaria, ao 2007 .......................... 76 Clasificacin de tumores del SNC de la OMS, ao 2007.......... 77 Hallazgos macroscpicos del Meduloblastoma ........................ 79 Hallazgos microscpicos del Meduloblastoma ......................... 80 Histognesis de los tumores cerebrales ................................... 81 Biologa molecular del cncer ................................................... 82 Estudio imagenlogico por RMN de Meduloblastoma .............. 83 Estadificacin del Meduloblastoma........................................... 84

ANEXO N 10 ltimos avances en la teraputica dirigida a Meduloblastoma . 85 ANEXO N 11 Imgenes del UCLA y St. Francis Medical Center, ao 2006 ... 86 ANEXO N 12 Resea histrica del Hospital Nacional Rosales, Junio 2009 ... 88 ANEXO N 13 Informacin acerca del cncer en hospitales norteamericanos 89 ANEXO N 14 Instrumento de recoleccin de datos ........................................ 92 ANEXO N 15 Aprobacin del CEIC del HNR de la investigacin ................... 98 ANEXO N 16 Cronograma de actividades .................................................... 104

74

ANEXO N 1

* Datos tomados del Perfil del sistema de salud de El Salvador 2000-2005: Monitoreo y anlisis de los procesos de cambio, ao 2007.

75

ANEXO N 2

* Datos tomados del Perfil del sistema de salud de El Sal vador 2000-2005: Monitoreo y anlisis de los procesos de cambio, ao 2007.

76

ANEXO N 3 Clasificacin del 2007 de la OMS para los tumores del Sistema Nervioso Central.

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78

ANEXO N 4

Meduloblastoma (corte transversal del tronco cerebral y del cerebelo). Voluminoso tumor de aspecto circunscrito y parcialmente hemorrgico. La localizacin en el vermis y en una amgdala cerebelosa es habitual del Meduloblastoma.

Meduloblastoma (corte sagital del tronco cerebral y del cerebelo). Tumor voluminoso de lmites definidos y localizacin central que comprime tallo cerebral.

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ANEXO N 5

Microscopa: tumor altamente celular, hecho de clulas pequeas, de escaso citoplasma y ncleo hipercromtico, generalmente con abundantes mitosis. Microarquitectura: pseudoroseta.

Inmunohistoqumica. Nido de clulas positivas para Sinaptofisina (marcador tumoral) en un Meduloblastoma.

80

ANEXO N 6

Esquema de diferenciacin histognica de tumores cerebrales por CruzSnchez y cols.,1991.

81

ANEXO N 7

Regulacin del ciclo celular de la apoptosis. La importancia radica en el gen p53 como punto primordial de la apoptosis, ya que se vincula su ausencia o alteracin con la gnesis del Meduloblastoma.

82

ANEXO N 8

Diagnstico imagenolgico por Resonancia Magntica Nuclear (RMN) de Meduloblastoma, caracterstico de un adulto por su ubicacin en hemisferios cerebelosos.

Cambios morfolgicos posteriores al tratamiento quirrgico y radioterapia en Meduloblastoma, evidenciado por RMN de seguimiento. 83

ANEXO N 9

Escala modificada de Chang para estadiaje del Meduloblastoma. 84

ANEXO N 10

Ultimos agentes quimioteraputicos teledirigidos en Meduloblastoma que estn en fase de investigacin, publicado por la Sociedad Americana de Oncologa en Abril del 2009.

85

ANEXO N 11

Westwood-UCLA Medical Center, Febrero 2006.

Harbor-UCLA Medical Center, Febrero 2006.

St. Francis Medical Center, Los Angeles, California, Marzo-Abril 2006.

86

Diploma de reconocimiento al paciente posterior a su tratamiento con radioterapia, Abril 2006.

87

ANEXO N 12

Historia del Hospital Rosales La edificacin del Hospital que iniciara con la colocacin de la primera piedra, el 9 de Abril del ao 1891. Durante la ceremonia se deposit una caja metlica que contiene una plancha de cobre con la siguiente inscripcin: "Bajo la proteccin de Dios todopoderoso, y con los cuantiosos recursos donados por Don Jos Rosales, se comienza la obra de este Hospital, siendo presidente Don Carlos Ezeta, quien puso la primera piedra; y bendijo la obra el ilustrsimo seor obispo Adolfo Prez y Aguilar. San Salvador, Abril 9 de 1981". Para la construccin del Hospital Rosales se contrat la Cociet Forges d'Aiseau, de Blgica, casa que estaba representada por el seor Carlos Kimps, siendo su apoderado el doctor Hermgenes Alvarado p. escritura que se firm el 1 de Junio de 1892. Finalmente el 13 de Julio de 1902, se inaugur el edificio, siendo de esta manera que en el ao de Gracia de 2002, despus de 100 aos, orgullosamente, es nuestro mximo Centro de Beneficencia, el Hospital Rosales honra en el patio principal una estatua al seor Jos Rosales, a su imperecedera memoria, a su elevado altruismo. Cuando se inaugur el Hospital Rosales, sendos discursos de Merecimiento nacional fueron pronunciados por el General Juan Jos Caas autor de la letra de nuestro Himno Nacional; y con emotivo agradecimiento por el doctor David J. Guzmn. Esta virtud de gratificacin de sentimientos, ha sido siempre una demostracin de coexistencia espiritual entre los salvadoreos. El Hospital Rosales consta con un terreno de 57,000 mts. cuadrados, con un rea efectiva de 151 mts. por 109.73 mts.

Resea histrica del Hospital Nacional Rosales, publicado por el MSPAS en su pgina web oficial, Junio 2009.

88

ANEXO N 13

Material informativo para pacientes con cncer y familiares, de acuerdo a su diagnstico, tratamiento y secuelas, en instituciones de salud norteamericanas, por el National Cancer Institute, Feb-Jun 2006.

89

Material informativo para pacientes con cncer y familiares, de acuerdo a su diagnstico, tratamiento y secuelas, en instituciones de salud norteamericanas, por el National Cancer Institute, Feb-Jun 2006.

90

Material informativo para pacientes con cncer y familiares, de acuerdo a su diagnstico, tratamiento y secuelas, en instituciones de salud norteamericanas, por el National Cancer Institute, Feb-Jun 2006.

91

ANEXO N 14 INSTRUMENTO DE RECOLECCIN DE DATOS

1) Edad al diagnstico: ___ 019 aos ___ 20-39 aos ___ 40-59 aos ___ > 60 aos.

2) Sexo: ___ Masculino ___ Femenino.

3) a) Procedencia: ___ Ahuachapn ___ Santa Ana ___ Sonsonate ___ San Salvador ___ La Libertad ___ Chalatenango ___ Cuscatln ___ La Paz ___ Cabaas ___ San Vicente ___ Usulutn ___ San Miguel ___ Morazn ___ La Unin ___ Guatemala ___ Honduras ___ Nicaragua ___ Costa Rica ___ Panam ___ Otros.

b) Domicilio: ___ Urbano ___ Rural.

92

4) Signosintomatologa: ___ Cefalea ___ Nusea-vmito ___ Alteracin de la marcha ___ Ataxia ___ Tronco ___ Extremidades ___ Alteracin de la conciencia ___ Papiledema ___ Nistagmo ___ Vrtigo ___ Mareo posicional ___ Discinesia ___ Otra ______________________.

5) Prevalencia ( N pacientes/Poblacin X 100 ) * N de pacientes con Meduloblastomas __________________________. * Poblacin durante los ultimos 12 aos * Tasa ________________________. __________________________.

6) Mtodo de diagnstico: ___ Clnico ___ Imagenolgico: ___ TAC ___ MRI ___ Otros ___ Histolgico ___ Otro hallazgo diagnostico _________________________________.

7) Tratamiento: ___ Solo Ciruga ___ Solo Quimioterapia ___ Solo Radioterapia

___ Ciruga + Quimioterapia ___ Ciruga + Radioterapia ___ Quimioterapia + Radioterapia ___ Ciruga + Quimioterapia + Radioterapia ___ Ninguno ___ Otro __________________________________________________. 93

8) Reseccin quirrgica: ___ Total ___ Parcial ____%.

9) Localizacin del tumor: ___ Vermis cerebeloso ___ Hemisferio cerebeloso ___ Ambos ___ Otra __________________________________________________. D I Ambos

10) Estirpe (tipo) histolgico: ___ Clsico ___ Anaplasico ___ Desmoplsico ___ Nodularidad extensa

___ Otro __________________________________________________.

11) Protocolo de quimioterapia utilizado: __________________________________________________________.

12) Protocolo de radioterapia utilizado:

_________________________________________________.
13) Mortalidad posterior al tratamiento: ___ N Fallecidos.

*Tiempo de vida que transcurre despus del tratamiento (Fecha de ltimo contacto = fecha de muerte): ___ < 1 sem ___ 1 sem-1 mes ___ 1 mes-1 ao 94 ___ 1 ao-5 aos ___ > 5 aos

14) Sobrevivencia: (Tiempo da, mes, ao desde fecha de primer diagnstico o sospecha por mdico, hasta fecha de ltimo contacto). * Fecha de 1er diagnstico _____________________________________. * Fecha de ltimo contacto _____________________________________. * Sobrevivencia _________________.

15) Extensin tumoral al diagnstico: ___ Localizado ___ Regional ___ Ganglios linfticos

___ Distancia (Organos afectados) ___ sea

___ Pulmn ___ Otro____________ ___ Ninguna.

16) Morbilidad posterior al tratamiento (Efectos adversos o Secuelas): ___ Neurocognoscitiva (declinacin de la inteligencia, problemas de memoria, dificultades de la orientacin y atencin). ___ Neuropsiquitrica (depresin, ansiedad, estrs post-traumtico,

hipocondra). ___ Neuroendocrina (deficiencia hormonal hipofisiaria, disfuncin tiroidea, insuficiencia de la corteza adrenal). ___ Neumolgicas (bronquitis aguda y crnica, disnea, neumona, neumonitis post-radiacin, atelectasia y toxicidad pulmonar). ___ Nefrolgicas (nefropata isqumica, nefritis post-radiacin, nefropata por material de contraste, nefropata txica). ___ Inmunosupresin (anemia crnica, neutropenia, plaquetopenia,

enfermedades secundarias). ___ Neoplasias malignas 2 ___ Ninguna ___ Otra _______________________________________________

95

BASE DE DATOS POR HISTOPATOLOGA

REGISTRO DE CASOS DE MEDULOBLASTOMA ENERO/97 A JUNIO/09 EN SERVICIO DE PATOLOGA DEL HNR
N FECHA DE DIAGNSTICO 19/07/1997 08/06/1999 07/10/2003 27/05/2003 18/02/2003 15/11/2005 28/08/2006 13/06/2007 21/02/2008 16/10/2008 07/06/2007 26/02/2008 03-2230 03-0618 03-2230 06-5419 07-3649 08-1134 08-6734 07-3554 08-1227 NUMERO DE BIOPSIA NUMERO DE EXPEDIENTE 14519-97 9419-99 24242-03 6464-03 1927-03 7490292 19378-06 11245-07 30087-07 23653-08 5850-07 29437-07 NOMBRE COMPLETO EDAD SEXO Dx 22 16 17 36 24 23 34 16 27 32 25 33 Mas Fem Mas Mas Fem Mas Mas Mas Mas Mas Fem Mas ESTIRPE HISTOLGICA Melanotico M9470/3 Melanotico M9470/3 Melanotico M9470/3 Desmoplsico M9471/3 Desmoplsico M9471/3 Melanotico M9470/3 SAI M9470/3 SAI M9470/3 SAI M9470/3 Desmoplsico M9471/3 Desmoplsico M9471/3 No Especificado Falleci 01/08/1999 en HNR Falleci 08/02/2004 en HNR Otros

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

MIVV JCGB WELM OAGB MGZR HEQQ VMPM FDRR JIAC ARM KEGB OAAP

Manejado en UCLA, USA.

Ingresada 3CM #11 al 03/07/09 Ingresado 3CH #7 al 03/07/09

Fuente de informacin: base de datos de reportes histopatolgicos del Servicio de Patologa del Hospital Nacional Rosales.

96

.BASE DE DATOS DE ESDOMED Datos del nmero de pacientes >10 aos que consultaron por primera vez, por ao desde 1997 hasta 2008 en el HNR sin importar la causa. Ao 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 N de personas > 10 aos atendidas en el HNR/ao 47,014 50,645 50,944 56,613 41,385 41,596 40,892 49,147 42,904 49,952 66,495 95,515

Datos del Nmero de pacientes >10 aos diagnosticados como Tumores del SNC de primera vez por ao desde 1997 hasta 2008 en el HNR Ao N de pacientes >10 aos con diagnstico de tumor del SNC en el HNR/ao 64 91 100 105 120 123 125

1997 al 2001* 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

* Es importante aclarar que debido a modificaciones en el sistema de informacin estadstica del MSPAS a partir del 2006, los datos del N de tumores del SNC de 1997 a 2001 no se encontraban en la base de datos. Fuente de Informacin: Registro diario de consulta del HNR. 97

ANEXO N 15 DOCUMENTOS DE SOLICITUD Y APROBACIN PARA LA REALIZACIN DE LA INVESTIGACIN EN EL HNR

Solicitud de permiso a Direccin del HNR para la realizacin del estudio. 98

Carta de aprobacin por la Direccin del HNR para la realizacin del estudio. 99

Solicitud de evaluacin y aprobacin de la investigacin al Comit de Etica de Investigacin Clnica (CEIC) del HNR. 100

Solicitud de evaluacin y aprobacin de la investigacin al Comit de Etica de Investigacin Clnica (CEIC) del HNR. 101

Carta de aprobacin del CEIC para la realizacin de la investigacin en el HNR. 102

Carta de aprobacin del CEIC para la realizacin de la investigacin en el HNR. 103

ANEXO N 16 CRONOGRAMA

Mes Septiembre X FIL 4:13 104

Febrero

Actividad Fase Exploratoria

Elaboracin del Perfil

Redaccin del Protocolo Validacin del Instrumento Revisin y Aprobacin del Protocolo Recoleccin de Informacin Procesamiento y Anlisis de Datos Discusin de Resultados Redaccin del Informe Final Presentacin del Trabajo

Agosto

Marzo

Enero

Junio

Mayo

Julio

Abril