Inhibicin de enzimas e inhibidores de la biosntesis de esteroides

CABALLERO PALOMINO, Miguel A., HUMAN PALOMINO, Ren F., HUAYANAY PALOMINO, Franco J., QUINTEROS QUISPE, Amrico, VELAZCO FLORES, Carlos A., YANCE BAUTISTA, Jos.

UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTBAL DE HUAMANGA FACULTAD DE CIENCIAS BIOLOGICAS EFP FARMACIA Y BIOQUMICA

RESUMEN Las enzimas son protenas responsables de los procesos catalticos en el medio biolgico, pudiendo ser inhibidas por un inhibidor enzimtico competitivo o un inhibidor no competitivo, de manera reversible, como por ejemplo los aldehdos y cetonas que inhiben proteasa de serina, enzima que catalizan la hidrlisis de amidas mediante la formacin de un intermediario acil-enzima que se debe formar y romper, anlogamente a lo que ocurre en la hidrlisis no enzimtica; o de manera irreversible, como por ejemplo algunas cetonas -halogenadas que se disean introduciendo un agrupamiento de este tipo en un sustrato especifico de proteasas de serina. En la inhibicin de la biosntesis de esteroides como el colesterol, lanosterol, pregnenolona. Las estatinas, los fibratos, los gemfibrozilos, la (R)-aminoglutetimida, antifngicos, la finasterida, etc son frmacos inhibidores de enzimas tales como los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la aromatasa, inhibidores de la 14-desmetilasa, inhibidores de la 5-reductasa e inhibidores de la 17-hidroxilasa/17,20-liasa ya que estas enzimas se encuentran involucradas en procesos patolgicos como cncer de mama, hiperplasia prosttica benigna e hipercolesterolemia, entre otros. 1. Inhibicin competitiva: cuando se compite con el sustrato por el centro activo de la enzima. Ejemplo: la 5-aminoimidazol-4-carboxamida inhibe a la guanina desaminasa (guanasa), que cataliza la desaminacin hidroltica de guanina transformndola en xantina.
O N HN H2N NH N
Guanina

INTRODUCCIN La inhibicin enzimtica y los procesos de la biosntesis de esteroides, tienen su aplicacin en la prevencin y tratamiento de enfermedades como el cncer de mama, hiperplasia prosttica benigna, hipercolesterolemia, micosis, etc. En el presente trabajo exponemos los tpicos bsicos para entender las diferentes funciones que cumplen las enzimas en los procesos bioqumicos de los sistemas biolgicos, en particular la del hombre. Dichos conocimientos posteriormente sern usados para explicar los mecanismos de la inhibicin de la biosntesis de esteroides como el colesterol, el lanosterol, la pregnenolona, etc. Asimismo, pretendemos contribuir al conocimiento de dichos fundamentos ya que constituyen un adelanto para la farmacoqumica en general y nuevas herramientas para el diseo de frmacos inhibidores enzimticos en particular. I. INHIBICIN DE ENZIMAS A. INHIBICIN REVERSIBLE

O N guanasa O HN NH N H
Xantina

O N H2N NH H2N
5-aminoimidazol-4- carboxamida

2. Inhibicin no competitiva. No se establece competencia por el centro activo. As ocurre con el L-Aspartato de N-Fosfonoacetilo (PALA, del ingls Phosphono-Acetyl-L-Aspartate), que es una combinacin de los dos sustratos de la Aspartato transcarbamoilasa: el L-Aspartato y el fosfato de carbamoilo.

O O
-

CO 2H O CH 2 H O CO 2H
L -a sp rtico
-

P O O

P O O

CO 2H
2 H CH

CO 2H CH 2

II. INHIBIDORES DE LA BIOSNTESIS DE ESTEROIDES

+
Pi

O N H 2
F o sfa to d e ca rb a m o ilo

H N 2

N H 2

N H

H CO 2H

O N H 2

N H CO 2H

A sp a rta to tra n sca rb a m o ila sa

O O
-

P O CH 2

CO 2H CH 2 N H H CO 2H

O C

A. INHIBIDORES DE LA HMG-CoA REDUCTASA. En la biosntesis del colesterol a partir del acetil-CoA, una de etapas es paso de 3hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) a cido mevalnico, proceso catalizado por el enzima HMG-CoA reductasa. - Estatinas. Son inhibidores competitivos reversibles del enzima HMG-CoA reductasa. Son selectivas frente a este enzima y no interfieren en ningn otro punto con la biosntesis del colesterol.
HO COOH O H H3C H3C O H CH3 H3C H3C CH3 O H CH3 OH O O HO O

P A L A (N -fo sfo n o a ce til L -a sp rtico )

B. INHIBICIN IRREVERSIBLE. Cuando se forman enlaces covalentes entre el I y la E o entre el inhibidor y la zona alostrica que da un cambio conformacional no productivo.
E CH2 OH
+

HO

H3C

Pravastatina

Simvastatina

H3C CH H3C O

F P O O HC

CH3

CH3

E CH2 O H3C CH H3C O F P O O HC CH3 CH3

+

HF

Como en el caso de la inhibicin irreversible dirigida hacia reas adyacentes a la regin activa de varios derivados del cido saliclico, que son capaces de inhibir la enzima lcticodeshidrogenasa, que cataliza la conversin del lactato a piruvato con el concurso de NAD o NADH
OH H3C H NAD ICH2-CO.NH NADH CH3 COO H3C O COO-

COOH
Derivaddo del acido salicilico

Fibratos. Derivados de cidos ariloxicarboxlicos que se emplean teraputicamente como hipocolesterolmicos. Clofibrato, un profrmaco del cido clofbrico, que es la especie activa aunque escasamente absorbible por va oral, lo

que justifica el empleo de steres como profrmacos. El cido clofbrico presenta numerosos efectos secundarios, algunos con potencial utilidad teraputica, como la inhibicin de la agregacin plaquetaria resultante del bloqueo de la biosntesis de prostaglandinas.
O CO 2C2H5 CH3 CH3 Cl Cl O COOH CH3 CH3

metabolismo

clofibrato (profrmaco)

cido clofibrico (forma activa)

Gemfibrozilo. Su accin farmacolgica ms notable es la reduccin de los niveles plasmticos de colesterol, triglicridos y lipoprotenas. En algunos aspectos, es ms eficaz que el clofibrato y comparable a otros fibratos de reciente introduccin como el benzafibrato y anlogos. En la actualidad es uno de los frmacos hipolipemiantes ms descritos tras las estatinas.
CH3

Los inhibidores no competitivos reversibles de la aromatasa utilizados en teraputica figuran ciertos compuestos no esteroideos, tales como la (R)-aminoglutetimida y anlogos relacionados con la piperidin-2,6-diona. El mecanismo de inhibicin enzimtica parece estar relacionado con la interaccin del sistema heterocclico con el tomo de hierro del grupo hemo presente el citocromo P450.
H2N CH3 O O HN H2N

HN

(R)-aminoglutetimida

COOH H 3C O CH3 CH3

g e m fib ro z ilo

B. INHIBIDORES DE LA AROMATASA La aromatasa es una enzima ligada al citocromo P450 que cataliza la aromatizacin del anillo A de la testosterona para dar lugar al estradiol.
CH3 CH3 CH3 CH3

C. INHIBIDIRES DE LA 14-DESMETILASA La enzima 14-desmetilasa interviene en las primeras etapas de la biosntesis de esteroles. Cataliza la prdida del grupo metilo en C14 del lanosterol, un triterpeno, para dar lugar a un intermedio de 29 tomos de C a partir del cual los procesos biosintticos divergen hacia el colesterol y el ergosterol.

CH3

aromatasa cit. P450

O HO

Testoterona

Estradiol

El proceso por el que tiene lugar la aromatizacin del anillo A de la testosterona se inicia con la oxidacin del grupo metilo angular 19 a aldehdo y la posterior hidroxilacin de la posicin 2, seguida de sendas reacciones de deshidratacin y descarbonilacin El inters teraputico de los inhibidores de la aromatasa est relacionada con la disminucin de los niveles de estrgeno, especialmente elevados en los cnceres de endometrio y de mama.

Los inhibidores de la 14-desmetilasa se emplean, como antifngicos derivados imidazlicos (N-tritilimidazol y clotrimazol), a partir de los cuales se desarrollan otros anlogos de

uso ms extendido en la actualidad como el miconazol o el ketoconazol

teraputicamente tiles para el tratamiento de procesos dependientes de los niveles de andrgenos, como el cncer de prstata.
H C 3 C H 3 O O H C H 3

-h id ro xilasa/17,20-liasa
C H 3

C H 3

H O

H O

-pre en o lo n a

deshidroepiandrosterona

D. INHIBIDORES DE LA 5-REDUCTASA La 5-reductasa es una de las enzimas implicadas en la biosntesis y en el metabolismo de los andrgenos. Uno de los compuestos con accin andrognica ms potente es la 5dihidrotestosterona (5-DHT), resultante de la reduccin de la testosterona por la enzima 5reductasa de los tejidos diana. La reduccin, de naturaleza irreversible, requiere la participacin de NADPH como cofactor.

-d esh id ro testo stero n a

testosterona

Algunos ejemplos de este tipo de inhibidores son:

N H N C H 3

C H 3

N H H O C l N

M D L27,302

R 75,251

La inhibicin de la 5-reductasa puede utilizarse con fines teraputicos para dar lugar a antagonistas de los andrgenos. La finasterida es un potente inhibidor de la 5-reductasa que se utiliza en el tratamiento de la hiperplasia benigna de prstata.

E. INHIBIDORES DE LA 17HIDROXILASA/17,20-LIASA Esta enzima interviene en la conversin de la 17hidroxipregnenolona en deshidroepiandrosterona, un precursor metablico de la testosterona y la 5-dihidrotestosterona (5-DHT) los inhibidores de la enzima pueden dar lugar a compuestos

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS 1. AVENDAO M, Introduccin a la qumica farmacutica, Espaa: Editorial McGraw-Hill Interamericana, 1997. 2. DELGADO A, Introduccin a la qumica teraputica; Espaa: Ediciones Daz de Santos, 2004. 3. GOODMAN A, Las bases farmacolgicas de la teraputica, Espaa: Mc Graw Hill Interamericana; 1998. 4. GONZLES DE BIUTRAGO, Bioqumica y biofsica para estudiantes de enfermera, Espaa: Editorial Alhambra, 1980. 5. MADROERO R, Qumica mdica: mtodos fundamentales en la bsqueda de nuevos frmacos, Espaa: Editorial Alhambra, 1980. 6. MARN C, Revista de Medicinas Complementarias. Inhibidores de la aromatasa para el cncer de mama / WDDTY, Julio, 2004, vol 15 n 4. Medicina Holstica. N. 75 7. MORRIS J, Fisicoqumica para bilogos: conceptos bsicos para las facultades de medicina, farmacia y biologa, Barcelona: Editorial Revert, 1976.