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PSICOPATOLOGA

Carol Calvo Ayala

TEMA 15- LAS ESQUIZOFRENIAS: HIPTESIS PSICOBIOLGICAS.


1.- GENTICA Y ESQUIZOFRENIA.
1.1.- EPIDEMIOLOGA GENTICA.

La esquizofrenia es una enfermedad familiar. La desarrolla un 1% de la poblacin general (El 10% entre los parientes de primer grado). Los estudios con familiares inducen a pensar en una transmisin gentica de la esquizofrenia, pero, los miembros de una familia estn expuestos a las mismas influencias ambientales que el esquizofrnico. Estudios con gemelos: La tasa promedio de concordancia es del 46% para monocigticos, frente al 14% para dicigticos. Este hecho apoya suficientemente el hecho de la importancia de los factores genticos, sin embargo, el que la concordancia no sea del 100%, deja abiertos los interrogantes acerca de la importancia de los factores ambientales. Estudios de adopcin: Suponen una oportunidad de estudiar por separado los factores ambientales y las influencias de la herencia. La prevalencia de esquizofrenias es significativamente mayor en los hijos de madres esquizofrnicas.

1.2.- MARCADORES GENTICOS.

Los marcadores genticos son caractersticas heredadas, polimrficas y su modo de transmisin y localizacin cromosmica es conocido, encontrndose entre ellos los grupos sanguneos, determinados enzimas y los antgenos de histo-compatibilidad (HLA).

El sistema HLA: se halla asociado a algunas enfermedades que presentan en su origen mecanismos de tipo autoinmune, y stas presentan algunas caractersticas compartidas con la esquizofrenia: son heterogneas en la presentacin de tipos clnicos o fisiopatolgicos, pueden tener distintos grados de severidad e incluso casos subclnicos y en su desencadenamiento intervienen mltiples factores. Los resultados en la bsqueda de asociaciones entre HLA y esquizofrenia son inconsistentes y no presentan un patrn claro de asociacin. Slo cuando se consideran subtipos de esquizofrenia hay menos diversidad, en partculas, hay evidencia de asociacin entre esquizofrenia paranoide y el antgeno HLA A9 y entre el subtipo hebefrnico y el antgeno A1.

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Estudios de anlisis de ligamiento (gentica molecular): Detectar un gen marcador que est prximo al gen causante de una enfermedad, basndose en el hecho conocido de que dos genes que se encentran muy prximos en el mismo cromosoma se transmiten unidos a la descendencia. La construccin de mapas cromosmicos de determinados genes pueden ser muy prometedores. Diferentes estudios de ligamiento de todo el genoma sugieren mltiples loci de susceptibilidad en diferentes regiones cromosmicas, aunque an quedan muchos interrogantes por resolver. Estas tcnicas presentan ciertas limitaciones: Asumen un modelo de herencia mendeliano que posiblemente no sea el que corresponde a la esquizofrenia. La penetrancia de gen o genes de la esquizofrenia e reducida. Se constata la existencia de fenocopias (distinta expresividad de los genes o distintas formas de presentarse la esquizofrenia).

1.3.- MODELOS DE TRANSMISIN GENTICA.

Modelos de gen nico (monognicos): Herencia mendeliana. No pueden explicar por qu se hereda el riesgo de padecer una esquizofrenia, sta difiere de los trastornos mendelianos clsicos (enfermedad de Huntington, distrofia muscular) al menos en cuatro aspectos:

Penetrancia reducida: En los trastornos mendelianos si se hereda el gen patolgico, siempre se padecer el trastorno (penetrancia completa), mientras que en la esquizofrenia, un individuo puede tener un alto riesgo gentico y no manifestarla nunca (penetrancia reducida). Fenocopias: En los trastornos mendelianos en los individuos que aparecen los sntomas tpicos del trastorno, son causados por un gen enfermo (efecto directo), mientras que en la esquizofrenia existes diversas formas de presentarse (fenocopias). Heterogeneidad: La mayor parte de las condiciones mendelianas son homogneas en su etiologa (causadas por alteraciones en el mismo gen). La esquizofrenia es un trastorno heterogneo desde un punto de vista gentico (alteracin de varios genes). Lmites diagnstico no estn claros: En la mayor parte de los trastornos mendelianos hay una clara discontinuidad entre individuos afectados y no afectados, cosa que no est clara en la esquizofrenia (trastorno esquizoafectivo, delirante)
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Modelos polignicos: Proponen que la esquizofrenia puede estar causada por una combinacin de un nmero especfico de genes en interaccin y ciertos factores ambientales prenatales y postnatales. Por tanto el riesgo a desarrollar esquizofrenia puede estar ligado a un rasgo con una distribucin continua, donde habra un umbral para la expresin clnica de la enfermedad y slo los individuos que lo sobrepasan desarrollaran la enfermedad. Aunque se admite que los factores genticos pueden estar implicados, no son la nica causa que condiciona su existencia clnica.

2.- NEUROQUMICA Y ESQUIZOFRENIA.


2.1.- NEUROTRANSMISORES. 2.1.1.- Dopamina (DA).

Hiptesis de la dopamina: Sugiere una hiperactividad de las neuronas dopaminrgicas, presente en algunos esquizofrnicos. El incremento de la DA se relaciona con los sntomas positivos (alucinaciones y delirios) de la esquizofrenia.

La hiperactividad podra explicarse por: Excesiva produccin de DA. Exceso de DA en la unin sinptica por alteraciones en su catabolismo y recaptacin. Hiperactividad funcional de las neuronas receptoras.

Se bas en la observacin de 2 hechos: Eficacia de los neurolpticos (bloqueadores dopaminrgicos) como drogas antipsicticas. Exacerbacin de dopaminrgicos). los sntomas por las

de

los

receptores

anfetaminas

(agonistas

Hoy no existe consenso sobre cul es el papel de DA en la esquizofrenia.

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Limitaciones de la formulacin inicial: Falta de evidencia directa de un incremento en la liberacin de DA: Estudios de los niveles de HVA (indicador de la actividad cerebral dopaminrgica) en el LCR no ha dado resultados convincentes. No incremento de DA ni de sus metabolitos en estudios postmortem. DA y heterogeneidad de la esquizofrenia: La alteracin dopaminrgica no puede, por s misma, explicar la sintomatologa de la esquizofrenia. Diferente respuesta de los sntomas al tratamiento con neurolpticos: Slo son eficaces con los sntomas positivos y, adems tambin lo son con los sntomas positivos de otros trastornos (Carlson prefiere hablar de "Hiptesis dopamnicas de las psicosis").

Dos tipos de receptores dopamnicos:

Receptores D1. Receptores D2: En las neuronas que contienen DA. Son sensibles a bajas concentraciones de DA o de frmacos agonistas, y provocan una inhibicin de la liberacin de DA, lo que explicaba por qu, a bajas dosis de agonistas dopaminrgicos, pueden tener efectos antipsicticos. Parecen ser los ms implicados en la esquizofrenia. Estudios en cerebros postmortem refieren un aumento de la densidad de los receptores D2 en pacientes esquizofrnicos. Mediante TEP se ha hallado un aumento de los receptores D2 en los ganglios basales.

Modelo propuesto por Wimberger: Relaciona las alteraciones dopaminrgicas con una alteracin en el crtex frontal. Las vas dopaminrgicas, desde su origen en el tallo cerebral (tegmentum y sust. negra) se proyectan hacia:

Regiones subcorticales a travs de haz dopamnico mesolmbico. Hacia estructuras corticales a travs del haz mesocortical.

La existencia de una lesin en el crtex prefrontal, destruira las aferencias hacia esa zona, provocando una hiperactividad crnica en los sistemas subcorticales (Provoca los sntomas positivos.) Un cortex prefrontal hipodopamnico: Provoca los sntomas negativos y dficits cognitivos.

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Se estn descubriendo interacciones entre el sistema dopaminrgico y otros sistemas de neurotransmisores.

2.1.2.- Noradrenalina (NA).

A partir de la hiptesis de Stein y Wise, la esquizofrenia poda explicarse por alteraciones en la transmisin noradrenrgica que conducira a los estados de "anhedonia". Sin embargo, no evidencia clnica que demuestren medidas anormales de actividad NA en pacientes esquizofrnicos. Van Kammen: La concentracin de NA y de su metabolito en LCR, se asociaba con recadas en el curso clnico por la retirada de neurolpticos y con la severidad de los sntomas positivos y negativos: Los sistemas de NA intervienen en los estados psicticos agudos y que sufren algn tipo de alteracin durante los periodos de exacerbacin de la sintomatologa.

2.1.3.- Serotonina (5-HT).

La relacin entre serotonina y esquizofrenia se estableci a partir de la observacin de que algunos compuestos simpaticomimticos (LSD), tienen una estructura indlica, y su propiedad farmacolgica ms importante es su afinidad con los receptores serotoninrgicos, que estn distribuidos en regiones cerebrales con importantes funciones comportamentales, incluyendo al crtex frontal. Los resultados son contradictorios y no concluyentes.

2.1.4.- Gaba.

Es el neurotransmisor inhibidor ms abundante en el cerebro. Numerosos estudios postmortem han detectado alteraciones en la actividad neuronal del GABA en pacientes esquizofrnicos, aunque los resultados no han sido consistentes. Recientemente, la identificacin de subtipos de receptores GABA y la clonacin de los genes, han hecho ms prometedora la investigacin, aunque se han realizado pocos estudios.

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2.2.- PPTIDOS.

Algunos neuropptidos actan como neurotransmisores y neuromoduladores. Se ha intentado explicar cmo funcionan stos en la patologa de la esquizofrenia interaccin con los sistemas dopaminrgicos:

2.2.1.- Colecistoquinina (CCK).

Segn estudios la CCK coexiste con la DA en un grupo de neuronas dopaminrgicas mesenceflicas. Investigaciones actuales aportan datos de que la interaccin entre CCK y DA se produce en los niveles presinpticos y postsinpticos en el ncleo accumbens.

2.2.2.- Neurotensina (NT).

Se ha demostrado mediante estudios fisiolgicos, anatmicos y comportamentales que interacta con la DA. La NT se localiza con la DA en neuronas hipotalmicas e imita muchas de las acciones de las drogas antipsicticas. El tratamiento agudo o crnico con haloperidol incrementa las concentraciones de NT en los ncleos accumbens y caudado. Los cambios en la concentracin de NT parece que son epecficos de la esquizofrenia.

2.2.3.- Somatostatina.

Se distribuye de forma abundante en el SNC con altas concentraciones en regiones subcorticales y crtex. Estimula la liberacin de DA del estriado, y la DA sucesivamente estimula la liberacin de somatostatina en varias regiones. Tambin incrementa el circuito de DA, NE, 5-HT y acetilcolina. Su inters en el estudio de la esquizofrenia radica en la interaccin entre los sistemas dopaminrgicos y la somatostatina (crtex prefrontal, estriado, amgdala y ncleo accumbens), as como algunos datos clnicos que sugieren una interaccin funcional entre somatostatina, dopamina y psicopatologa.
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3.- NEURODESARROLLO Y ESQUIZOFRENIA. Dado que la herencia no puede explicar por s sola la esquizofrenia y que ciertas variables ambientales pueden ser decisivas, los modelos etiolgicos actuales proponen efectos aditivos y/o interactivos entre mltiples genes y factores ambientales. Hiptesis del neurodesarrollo: Trata de explicar el modo en que factores de muy diversa ndole, inciden sobre momentos clave de la organizacin histolgica y estructural del SNC, generando lesiones objetivables que permanecen estables a lo largo de la vida de los sujetos que padecen la enfermedad. Estas lesiones ataen en ltima instancia a circuitos neuronales responsables de los sntomas que muestran los pacientes. Se sustenta sobre una serie de hallazgos en diferentes reas de investigacin:

Elevada frecuencia de historia de exposicin a noxas durante el desarrollo embrionario o de complicaciones perinatales en pacientes afectos de esquizofrenia. Elevada frecuencias de signos neurolgicos, menores y anomalas fsicas en pacientes y en poblacin de alto riesgo. Anomalas estructurales y metablicas en el cerebro de pacientes con primer episodio de esquizofrenia y sus familiares no psicticos. Presencia habitual en pacientes de dficit premrbidos en variables relacionadas con el rendimiento cognitivo y el funcionamiento sociolaboral y acadmico. Hallazgos neuropatolgicos postmortem que orientan hacia posibles alteraciones en los procesos de organizacin histolgica durante el neurodesarrollo.

3.1.- ESQUIZOFRENIA Y NEUROVIRUS.

Que el agente causante de la esquizofrenia sea algn tipo de virus, es una hiptesis apoyada por una serie de evidencias indirectas:

Las pequeas malformaciones fsicas, alteracin de los dermatoglifos o la ocurrencia de mayores complicaciones en el embarazo y el nacimiento en personas esquizofrnicas, pueden ser tambin causados por exposicin prenatal a epidemias vricas.

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Variacin geogrfica en la prevalencia de la esquizofrenia, y variacin estacional en los nacimientos de esquizofrnicos que concuerdan con la incidencia estacional de muchos agentes infecciosos (final de invierno y primavera). Pruebas de laboratorio: marcadores de activacin inmunolgica.

Formulacin ms simple de la hiptesis: La esquizofrenia, al menos en algunos casos, es el resultado de una infeccin del SNC, producida por un virus o como resultado de una actividad celular patolgica contra el tejido del SNC, originada por anticuerpos. Hiptesis ms especficas:

La esquizofrenia puede ser el resultado directo de una infeccin activa producida por un agente patgeno: Existe una conocida afinidad de algunos virus por el tejido nervioso. Existencia de "virus lentos" o "no convencionales" que causan sndromes neurodegenerativos (kuru y enfermedad de Creutzfeld-Jakob).

Las protenas virales pueden imitar a los transmisores endgenos del SNC o bloquear los receptores. El agente causante es un virus latente que se reactiva peridicamente: Estimulacin del alfa-interfern por varios virus que pueden estar latentes en el cerebro. Las secuencias retrovricas pueden interferir en la funcin normal del SN y ser el agente causante de la esquizofrenia. Ms que una infeccin inicial, la causa estara en respuestas de inmunidad alteradas. La autoinmunidad, que puede ser el resultado patognico de la respuesta inmunolgica a una infeccin anterior, puede ocurrir en el SNC (lupus eritematoso).

3.2.- SISTEMA INMUNITARIO.

Los primeros estudios inmunopatolgicos haban mostrado una elevacin en el nmero de leucocitos (especialmente durante las fases agudas de la enfermedad).

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Estudios ms sofisticados, sealan cambios en la forma de los leucocitos circulantes en las clulas de la mdula sea de los pacientes esquizofrnicos. Aunque, al principio se achacaron esos cambios a la medicacin con neurolpticos, en los pacientes sin medicacin tambin se encontraron linfocitos atpicos. Actividad deficitaria de subtipos funcionales de linfocitos: Actividad de las clulas NK, porcentajes elevados de clulas B y disminuidos de linfocitos T. Parece que los datos no son especficos de la esquizofrenia y, los neurolpticos pueden alterar el sistema inmunitario. Pudiera existir un trastorno hereditario del sistema inmunolgico, o bien que dicho trastorno, aumentara la vulnerabilidad a las infecciones vricas. Los antgenos de histocompatibilidad (HLA) son sustancias genticamente determinadas que determinan la heterogeneidad de la respuesta inmune. Se podra investigar una posible asociacin del sistema HLA con la esquizofrenia, y su posible valor como "marcador gentico" ligado a un hipottico "gen esquizofrnico".

4.- ALTERACIONES CEREBRALES. La investigacin de la esquizofrenia est plagada de estudios que establecen alguna relacin entre patologa cerebral y esquizofrenia. En la actualidad, dichas alteraciones pueden ser objetivadas mediante tcnicas de neuroimagen que permiten explorar in vivo la estructura y la funcin cerebral.

4.1.- ALTERACIONES ESTRUCTURALES.

Alteraciones estructurales en la esquizofrenia detectadas por TAC craneal:

Delatacin ventricular: (la ms consensuada) Incremento en el tamao de los ventrculos cerebrales en pacientes esquizofrnicos, y relacin de sta alteracin con variables como el deterioro intelectual. En una revisin de los estudios que han utilizado el ndice VBR (cociente ventricular cerebral) para comparar el tamao de las cavidades ventriculares, se ha constatado la dilatacin ventricular. Son importantes las relaciones encontradas con distintas variables clnicas y demogrficas. Hallazgos ms significativos: La dilatacin ventricular se confirma en muestras de pacientes esquizofrnicos crnicos y en pacientes con un primer episodio esquizofrnico.
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Se confirma la relacin con sintomatologa predominantemente negativa (tipo II). La presencia de sta alteracin correlaciona con la presencia de dficits cognitivos, evaluados por distintos procedimientos (evaluacin neuropsicolgica).

Reducciones globales del volumen de sustancia gris cerebral. Atrofia cerebral. Asimetra hemisfricas: reduccin sustancia gris en ambos lbulos temporales y del lbulo temporal izquierdo. Disminucin de radiodensidad del tejido en diversas zonas.

Dos conclusiones de este tipo de investigaciones:

Las alteraciones estructurales ocurren solo en algunos pacientes esquizofrnicos y sus causas pueden ser mltiples, incluyendo factores ambientales. La dilatacin ventricular puede ser un marcador til para delimitar un grupo de pacientes con sntomas negativos, dficits cognitivos, ajuste premrbido ms pobre, peor respuesta al tratamiento con neurolpticos y mayores efectos extrapiramidales como consecuencia de ste tipo de tratamiento.

4.2.- ALTERACIONES FUNCIONALES.

Tcnicas como el riego sanguneo cerebral (RSC) y el riego sanguneo cerebral regional (RSCr), permiten obtener imgenes de la fisiologa circulatoria cerebral en relacin a tareas concretas. Mediante estudios de RSCr, el grupo sueco de Ingvar, aport el primer testimonio de hipofrontalidad en esquizofrnicos: En condiciones de reposo y de activacin, los esquizofrnicos no mostraban un patrn normal de riego cerebral. Estos resultados han sido replicados por otros autores, aunque algunos no han encontrado el patrn de hipofrontalidad. Investigacin de Weinberger: encontr diferencias en RSCr entre sujetos normales y esquizofrnicos al realizar una tarea de sobrecarga frontal, sealando que, los pacientes esquizofrnicos manifiestan una disfuncin fisiolgica en una regin especfica del lbulo frontal: el crtex prefrontal dorsolateral (CPDL).

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El RSCr, no permite obtener imgenes de estructuras subcorticales, limitacin superada por l a Tomografa pro emisin positrones (TEP) y la Tomografa Computerizada pro emisin de fotones (SPECT) Los hallazgos ms significativos relacionan la esquizofrenia con alteraciones en:

4.2.1.- Estructuras corticales.

Lbulos frontales: hipofrontalidad. La disminucin de la actividad metablica frontal est asociada con la duracin de la enfermedad y con lo sntomas negativos. Lbulos temporales: hallazgos de incremento y de decremento del metabolismo de la glucosa. Se relacionan patrones anormales con:

Presencia de sntomas positivos. Asimetras en el lbulo temporal en pacientes con alucinaciones. Relacin entre la severidad de la sintomatologa e incremento de la actividad metablica en el lbulo temporal izquierdo.

Los resultados convergen con estudios neuroanatmicos y neuropsicolgicos: Disfunciones lateralizadas (hemisferio izquierdo) en estructuras temporolmbicas en relacin con trastornos del pensamiento, alucinaciones auditivas y trastornos del lenguaje.

4.2.2.- Estructuras subcorticales:

Disfuncin de los ganglios basales en la esquizofrenia. Mayor densidad de receptores D2 en ganglios basales (putamen y caudado).

4.3.- ALTERACIONES ELECTROFISIOLGICAS.

Las tcnicas EEG, permiten captar las diferencias de potencial de origen neuronal entre dos puntos determinados de la superficie craneal, lo que permiti observar los correlatos fisiolgicos de la actividad mental, fue Berger quin aplic esta tcnica al estudio de los trastornos mentales, incluyendo la esquizofrenia.

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La difusin de las tcnicas de computacin, fundamentalmente el anlisis espectral y los mapas de a actividad elctrica cerebral (cartografa cerebral), han facilitado la presentacin y comprensin de esta compleja informacin sobre la esquizofrenia. Los primeros estudios reflejan:

Una actividad alfa desorganizada, menor actividad y desplazamiento del pico de frecuencia alfa hacia frecuencias ms bajas. Tienen ms ritmos lentos delta y theta. Tienen mayor porcentaje de actividad beta rpida.

Otros estudios realizados ha sido el de las diferencias interhemisfricas encontradas en la poblacin esquizofrnica, apuntando un mayor nmero de alteraciones en el hemisferio izquierdo (reas temporal y frontal)
Alteraciones del EEG en pacientes con esquizofrenia
Bien establecidas: Mayor incidencia de registros con algn tipo de alteracin. Las diferencias son ms sensibles a los procedimientos de activacin cerebral. Alteraciones sealadas con ms frecuencia: Disminucin y desorganizacin de la actividad alfa. Incremento de actividad lenta (delta y theta). Hallazgos controvertidos: Actividad epileptiforme y paroxstica. Localizacin en el hemisferio izquierdo.

4.3.1.- Cartografa cerebral:

El desarrollo de las tcnicas de cartografa cerebral que permiten valorar la actividad bioelctrica del cerebro mediante la cuantificacin y representacin en imgenes de los datos suministrados por el EEG y los potenciales evocados, representan mayores posibilidades de aplicacin para el estudio electrofisiolgico de la esquizofrenia.
Cartografa cerebral y esquizofrenia:
Actividad lenta delta y theta: Predominio de actividad lenta delta en regiones frontales. Actividad alfa: Predominio de actividad alfa de baja frecuencia. Actividad beta: Incremento de actividad beta rpida. Diferencias hemisfricas: Hiporreactividad del hemisferio izquierdo

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Tambin se han encontrado diferencias entre subgrupos positivos y negativos:

Subgrupo negativo: Mayor potencia en la banda theta en regiones frontales en situacin de activacin cortical y actividad alfa hiperestable de baja frecuencia. Subgrupo positivo: El pico dominante en la frecuencia alfa alcanza los 10.5 Hz.

4.4.- ALTERACIONES NEUROFISIOLGICAS.

La demostrada sensibilidad de los test neurofisiolgicos al dao cerebral les convirti en un excelente instrumento para la investigacin de las funciones cognitivas en la poblacin esquizofrnica, utilizndose:

Tradicionalmente bateras de tests vlidos y fiables sensibles a la alteracin de ciertos sistemas funcionales (lenguaje, memoria, habilidades espaciales, procesos de pensamiento, integracin sensorial, etc.). Elemplo: HRB, LNNB o la Batera Lria-DNA. Tests ms especficos para el estudio de las funciones del lbulo frontal (Wisconsin Card Sorting)

Los primeros estudios que utilizaron bateras neuropsicolgicas comparaban los resultados de los pacientes esquizofrnicos con los obtenidos por pacientes con dao cerebral, contrastndose en los resultados una pauta ejecutiva general en los esquizofrnicos ms parecida a los sndromes orgnicos

5.- MODELOS EXPLICATIVOS DE LA ESQUIZOFRENIA. Se pueden identificar 3 modelos identificativos:

Existe un nico proceso etiopatognico que origina los distintos sndromes esquizofrnicos: Cada sujeto tendr un proceso patolgico central a pesar de las diferencias en la manifestacin de sus sntomas. (Bleuer, Schneider). Distintos procesos o causas conducen a la esquizofrenia. Existen diversos sndromes (o subtipos) esquizofrnicos que tienen una etiologa diferente y un tratamiento diferente. (Hiptesis de trabajo ms probable)

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