MBITO FARMACUTICO

Farmacoterapia

Enfermedad de Paget sea

Manifestaciones clnicas, diagnstico y tratamiento

La enfermedad de Paget, descrita en Inglaterra por James Paget en 1877, tambin llamada ostetis deformante, es una enfermedad del esqueleto en cuya primera fase aumenta la resorcin sea producida por los osteoclastos (fase osteoltica-destructiva), seguida de formacin de un nuevo hueso, duro, denso y menos vascularizado que el anterior (fase osteoblsticaesclertica), lo que da pie a un tejido seo anmalo, muy propenso a la deformidad y las fracturas. El autor revisa las manifestaciones clnicas, diagnstico y tratamiento de esta enfermedad.

a enfermedad de Paget sea es un proceso crnico caracterizado por reas focales de reabsorcin sea acompaadas de un aumento en la actividad osteoblstica. Produce dolor, deformidad y complicaciones como fracturas, deformidades y atrapamientos nerviosos. Responde al patrn descriptivo de ostetis deformante, como se denomin clsicamente. Es una enfermedad poco frecuente antes de los 55 aos (muy rara antes de los 40 aos) con una frecuencia mxima hacia la sexta dcada, aumenta su prevalencia con la edad y es ligeramente ms comn en el hombre que en la mujer.

JOS ANTONIO LOZANO

FARMACUTICO COMUNITARIO. MSTER EN INFORMACIN Y CONSEJO SANITARIO EN LA OFICINA DE FARMACIA.

64

O F F A R M

VOL 26 NM 1 ENERO 2007


Su presentacin clnica es muy variable. No es infrecuente el diagnstico de casos asintomticos por un aumento de la fosfatasa alcalina o como hallazgo casual en una radiografa sea. Otras formas de presentacin son: dolor, artropata, deformidad, fracturas, sntomas neurolgicos por atrapamiento e incluso una complicacin tumoral como el osteosarcoma. La transformacin maligna del hueso pagtico ocurre en menos del 1% de los casos. Se manifiesta como dolor intenso que no responde al tratamiento supresor, suele aparecer una masa de partes blandas adyacente y en la radiografa se observa un patrn infiltrado agresivo con destruccin de la cortical. Los huesos que con ms frecuencia se afectan son: pelvis, columna vertebral, crneo, fmur y tibia. Pueden estar afectadas una o ms estructuras seas. El dolor es un sntoma que ocurre en una minora de pacientes, suele ser constante (diurno y nocturno), pobremente localizado y quemante. Si se localiza puede corresponder a microfracturas en un rea ltica. La complicacin neurolgica ms frecuente se relaciona con la afectacin del hueso temporal a nivel intrapetroso, lo que produce sordera, de conduccin (por afectacin de la cadena de huesecillos), neurosensorial (por compresin del nervio auditivo) o mixta. Puede producir vrtigo, compresin medular y sndrome de compresin radicular perifrica.

Etiologa, patogenia y epidemiologa

En los osteoclastos de los pacientes con enfermedad de Paget se han descrito partculas que recuerdan los nucleocpsides de los mixovirus, lo que sugiere un origen vrico de la enfermedad. Inclusiones similares se han descrito en la panencefalitis esclerosante subaguda. Podra tratarse, por tanto, de una enfermedad por virus lentos. Estudios de inmunofluorescencia indirecta e hibridacin in situ han identificado antgenos del virus del sarampin y del virus respiratorio sincitial. Sin embargo, con la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) no se han detectado paramixovirus. Otro virus que se ha implicado en el origen de la enfermedad de Paget es el virus del moquillo del perro, de la misma familia que el virus del sarampin, como sugieren diversos estudios epidemiolgicos que han encontrado mayor prevalencia de enfermedad de Paget en las personas que tienen perros. Otros estudios epidemiolgicos, sin embargo, no han encontrado tal asociacin. La enfermedad es ms frecuente en Europa y Amrica que en frica o Asia, aunque su prevalencia vara mucho de unas regiones a otras, incluso dentro de un mismo pas. Estudios familiares y de tipificacin de HLA sugieren la intervencin de un factor gentico. Considerados todos los aspectos en conjunto, probablemente la enfermedad resulta de la actuacin de un factor exgeno (presumiblemente vrico) en individuos genticamente predispuestos. La prevalencia de la enfermedad aumenta con la edad. En Espaa probablemente se sita, como media, en torno al 2% para las personas de ms de 40 aos. En los ancianos puede superar el 5%. La caracterstica fundamental de la enfermedad de Paget es el aumento de la remodelacin sea. Inicialmente, la proliferacin y la hiperactividad funcional de los osteoclastos predominan sobre la actividad osteoblstica (fase osteoltica). A continuacin, se activan los osteoblastos, que sintetizan la nueva matriz sea (fase mixta). En una tercera fase predomina la osteoformacin (fase esclertica). Debido a la intensidad del proceso, las fibras de colgeno se disponen desordenadamente, con lo que se forma un tejido seo primitivo de tipo plexiforme, muy vascularizado y de menor resistencia que el hueso laminar del adulto, de ah que, pese al aumento de densidad radiolgica que se observa cuando predomina la formacin, est aumentada la incidencia de fracturas. Por otra parte, esta alteracin hace a los huesos no slo ms frgiles, sino tambin ms blandos, de manera que tienden a deformarse. El exceso de formacin provoca que el hueso aumente de tamao, lo que puede determinar compresiones de estructuras vecinas. Si la enfermedad afecta a uno de los elementos seos de una articulacin, la incongruencia articular que supone tanto el aumento de tamao como la deformidad del hueso, facilita el desarrollo de artrosis. La propia lesin sea, bien sea por distender el periostio, bien por aumentar la presin intramedular como consecuencia de la hipervascularizacin, puede producir dolor, lo mismo que la artrosis. El aumento de circulacin es suficientemente importante como para determinar una situacin circulatoria hiperdinmica con gasto alto. La repeticin de frentes de reabsorcin y formacin confiere al hueso pagtico una estructura abigarrada caracterstica (estructura en mosaico).

VOL 26 NM 1 ENERO 2007

O F F A R M

65

MBITO FARMACUTICO

Farmacoterapia

Manifestaciones clnicas
Hay una gran variabilidad clnica, desde casos asintomticos, que se detectan de forma casual, hasta formas con complicaciones graves. En la prctica hospitalaria, la proporcin de casos sin sntomas alcanza el 40%, y se incrementa hasta el 80% en estudios realizados en la poblacin general (tabla 1).

Artropata de vecindad

Las lesiones prximas a las superficies articulares pueden ocasionar una artropata degenerativa de vecindad (artropata pagtica). La articulacin afectada con mayor frecuencia es la cadera (coxopata pagtica). A diferencia del dolor seo primario, el debido a la coxopata aumenta con el movimiento. Es frecuente el desarrollo de una protrusin acetabular que, en casos avanzados, da lugar a una diferencia de longitud de las extremidades inferiores y a la cojera.
Complicaciones neurolgicas

Tabla 1. Clnica y complicaciones de la enfermedad de Paget

Musculoesquelticas Dolor Deformidad Artrosis secundaria Degeneracin tumoral Neurolgicas Sordera Compresiones nerviosas Estenosis de la mdula espinal Debilidad muscular Incontinencia urinaria y fecal Hidrocefalia Demencia Cardiovasculares Alto gasto cardaco Insuficiencia cardaca congestiva Metablicas Hipercalcemia Hiperuricemia Hipercalciuria (nefrolitiasis)

Las lesiones vertebrales pueden originar sndromes medulares radiculares o de cola de caballo. El estrechamiento del canal y la obliteracin de los agujeros de conjuncin se deben sobre todo al aumento del tamao del cuerpo vertebral y a la expansin de las estructuras vasculares. Las lesiones localizadas en los huesos de la cabeza se pueden asociar a diversos sntomas compresivos: hipoacusia, vrtigo, cefalea y alteracin del comportamiento. La isquemia producida por la redistribucin del flujo sanguneo hacia el hueso daado puede ser un factor adicional (sndrome del hurto pagtico). La sordera es el sntoma craneal ms frecuente. En el 30% de los casos con lesiones en la base del crneo se produce invaginacin basilar que, aunque a menudo es asintomtica, en ocasiones origina alteraciones graves, como compresin del tronco del encfalo, insuficiencia vertebrobasilar, disfuncin cerebelosa, afeccin de pares craneales e hidrocefalia a presin normal. sta puede evolucionar a demencia y coma, por lo que requiere tratamiento quirrgico de derivacin.

Sntomas locales y cardiovasculares

El sntoma ms frecuente es el dolor seo, que suele ser de comienzo insidioso e intensidad moderada, no aumenta con el movimiento y, a menudo, va acompaado de deformidad

El sntoma ms frecuente es el dolor seo, que suele ser de comienzo insidioso e intensidad moderada, no aumenta con el movimiento y, a menudo, va acompaado de deformidad local. El arqueamiento se produce en la direccin de menor resistencia: el fmur y el hmero lateralmente y la tibia hacia delante (tibia en sable). En la piel adyacente se puede apreciar un aumento de temperatura y una circulacin sangunea superficial prominente. La redistribucin del flujo que supone la dilatacin de los vasos cutneos y el aumento de la circulacin sangunea sea aumenta el retorno venoso y el volumen latido. Como consecuencia, se produce un aumento del gasto cardaco que puede dar lugar a cardiomegalia y a un estado hiperdinmico que, en ocasiones, precipita una insuficiencia cardaca.

Otras complicaciones

La presencia de trastornos bucodentales es uno de los aspectos que est mereciendo mayor atencin. Se estima que el 15% de los pacientes con lesiones craneofaciales presenta alteraciones en los maxilares. stas incluyen malaclusin, hipercementosis, excesivo sangrado tras extraccin de piezas y osteomielitis.

66

O F F A R M

VOL 26 NM 1 ENERO 2007


Finalmente, hay que considerar dos complicaciones poco frecuentes, pero de gran significado: las fracturas y la degeneracin sarcomatosa. Se estima que el 10% de los pacientes desarrolla fisuras corticales en el borde convexo del hueso, perpendiculares a su eje mayor. Casi siempre se localizan en la regin subtrocantrea del fmur o en el tercio superior de la tibia. Pueden dar lugar a una fractura completa de forma espontnea o como consecuencia de un traumatismo. La transformacin tumoral es la complicacin ms grave de la enfermedad de Paget. Su incidencia en las revisiones antiguas se estimaba cercana al 10%. En las actuales, que incluyen un mayor nmero de pacientes leves, se considera inferior al 1%. Las manifestaciones tpicas son: dolor intenso refractario y masa de partes blandas en la zona adyacente. En las radiografas se observa un patrn infiltrativo muy agresivo, con destruccin de la cortical.

Tratamiento
A pesar de los avances producidos en el conocimiento de la enfermedad de Paget, todava no se ha descifrado de forma completa su cadena causal. En ausencia de un tratamiento curativo, los esfuerzos deben orientarse a la obtencin de un frmaco que permita aliviar los sntomas (objetivo a corto plazo) y minimizar las complicaciones evolutivas (objetivos a largo plazo). Lo primero requiere corregir la alteracin patgena primordial, es decir, disminuir, y eventualmente normalizar, la intensa actividad del remodelado presente en las lesiones seas. Esto se manifiesta como una vuelta a la normalidad de los marcadores bioqumicos de formacin y resorcin. Para prevenir el desarrollo de las complicaciones evolutivas, es preciso que la normalizacin del remodelado se mantenga en el tiempo. Adems, aunque ste es un aspecto peor conocido y ms difcil de medir, proba-

Diagnstico
Se realiza por radiografa simple. La imagen suele ser caracterstica en la mayora de los casos, aunque en ocasiones hay que realizar el diagnstico diferencial con lesiones metastsicas lticas o esclerticas. Se recomienda que el diagnstico est confirmado al menos por la afectacin de un hueso mediante radiografa simple. La gammagrafa es til para conocer la extensin del proceso y para el estudio de probables complicaciones neurolgicas por afectacin de huesos de la base del crneo, columna vertebral o huesos largos. Es ms sensible que la radiografa simple para identificar los huesos afectados (un estudio ha demostrado que detecta un 50% ms de lesiones que la radiografa). La tomografa axial computerizada se utiliza para diagnosticar estenosis de canal vertebral, afectacin craneal o complicaciones neurolgicas. Un 85% de los pacientes sin tratamiento presenta elevacin de los valores plasmticos de fosfatasa alcalina. Puede estar normal en afectacin de un solo hueso o de huesos pequeos. La fosfatasa alcalina total es el marcador ms sensible. En pacientes sin elevacin de la fosfatasa alcalina total, as como en pacientes con enfermedad heptica, se recomienda la determinacin de la fraccin sea como marcador de remodelado. Hay una correlacin entre la extensin de la afectacin y los valores de fosfatasa alcalina. Para el seguimiento, sta es el indicador de actividad ms utilizado.

El tratamiento comienza a ser necesario cuando hay complicaciones como dolor persistente en algunos huesos, compresin neural, deformidades seas que afectan a la marcha, hipercalciuria grave con o sin formacin de clculos renales y la repeticin de fracturas

blemente se requiera un control de las alteraciones del modelado, responsable del aumento de tamao del hueso. Muchos pacientes no requieren tratamiento al estar la enfermedad localizada y ser asintomtica. El tratamiento comienza a ser necesario cuando hay complicaciones como dolor persistente en algunos huesos, compresin neural, deformidades seas que afectan a la marcha, hipercalciuria grave con o sin formacin de clculos renales y la repeticin de fracturas (tabla 2).

VOL 26 NM 1 ENERO 2007

O F F A R M

67

MBITO FARMACUTICO

Farmacoterapia

Tabla 2. Indicaciones de tratamiento en la enfermedad de Paget

Dolor seo o articular Deformidad sea Complicaciones seas, articulares o neurolgicas Pacientes asintomticos Riesgo de complicaciones segn localizacin: Base del crneo (riesgo de sordera o afeccin de otros pares craneales) Columna vertebral (riesgo de compresin medular o radicular) Huesos largos de extremidades inferiores (riesgo de fracturas o artrosis) Preparacin para la ciruga ortopdica

cos coinciden en que el hueso formado durante el tratamiento con estos compuestos es de estructura lamelar. Si la formacin de hueso normal se mantiene, y si los dems factores implicados en la alteracin del remodelado son, asimismo influenciados positivamente, se podra postular que la supresin a largo plazo de la enfermedad de Paget previene el desarrollo de complicaciones evolutivas. De confirmarse esta idea, se podran utilizar estos frmacos con carcter preventivo en los pacientes ms predispuestos: menores de 60 aos con una concentracin de fosfatasa alcalina superior al doble del valor de referencia o que presentan lesiones susceptibles de ocasionar complicaciones graves (las situadas en el crneo, en las vrtebras o en las extremidades inferiores). El tratamiento supresor se basa en le uso de frmacos antirresortivos (calcitonina o bifosfonatos), con capacidad para disminuir la velocidad de recambio seo y reducir la actividad de los osteoclastos, ncleo patgeno fundamental de la enfermedad.
Calcitonina

Los frmacos antiinflamatorios no esteroideos, el paracetamol o los inhibidores de la COX2 pueden ser tiles para aliviar el dolor. Los pacientes con dolores graves de cadera o de rodilla pueden ser candidatos a una sustitucin de estas articulaciones. Estas intervenciones conducen en muchos casos a excelentes resultados. Las manifestaciones que dependen directamente del remodelado anmalo (dolor seo primero, algunos sntomas neurolgicos, hipercalciuria, hipercalcemia, insuficiencia cardaca, etc.) responden de manera satisfactoria al tratamiento con inhibidores de la resorcin y son indicaciones absolutas del tratamiento supresor. Tambin se debe administrar tratamiento durante las semanas previas a la ciruga ortopdica, pues reduce el sangrado masivo que resulta habitual en estos casos. Las fisuras corticales y la mayora de las fracturas completas tambin responden adecuadamente al tratamiento antirresortivo. La artropata pagtica de vecindad y los sndromes neurolgicos por compresin son indicaciones de tratamiento relativas. En general, las complicaciones evolutivas que dependen de las alteraciones estructurales del hueso acaban evolucionando de forma autnoma respecto a la lesin original, por lo que la eficacia del tratamiento supresor es menor cuanto ms evolucionada se encuentre la enfermedad. Con varios de los bifosfonatos ms potentes se ha comprobado una mejora en el aspecto radiogrfico de las lesiones y una menor velocidad de progresin. Por otra parte, los resultados de los estudios histopatolgi-

Se utiliza mucho menos desde la introduccin de los bifosfonatos. Sin embargo, la calcitonina es todava til en los pacientes que no toleran los bifosfonatos. La administracin de calcitonina humana, de cerdo o de salmn reduce la hiperfosfatasemia alcalina y la excrecin urinaria de hidroxiprolina. La administracin de calcitonina disminuye el dolor debido a la supresin de la lesin pagtica, pero tambin por mecanismo analgsico central. La dosis de calcitonina suele ser de 50-100 U diarias administradas por va subcutnea, aunque a veces es posible reducir la dosis a 3 das a la semana. Las dosis de la calcitonina en spray nasal suelen ser de 200 U. La calcitonina inhibe la actividad del hueso afectado, reduce los sntomas y previene la aparicin radiolgica de lesiones. Su vida media es corta y tiene ms efectos secundarios que los bifosfonatos (nuseas y vmitos, enrojecimiento y sofoco facial).

La calcitonina inhibe la actividad del hueso afectado, reduce los sntomas y previene la aparicin radiolgica de lesiones

68

O F F A R M

VOL 26 NM 1 ENERO 2007

Papel del farmacutico

El farmacutico tiene un papel limitado en la enfermedad de Paget, no as en su tratamiento, donde podr hacer un seguimiento farmacoteraputico y sobre todo aconsejar al paciente cmo tomar correctamente sus frmacos e informar de los posibles efectos secundarios que le pueden provocar. Tambin tendr especial inters en las posibles interacciones con otros medicamentos. En el caso de la calcitonina, los efectos secundarios son leves pero frecuentes. El enrojecimiento del rostro, las nuseas y a veces los vmitos pueden ser molestos y en algn paciente obligan a retirar el frmaco. Normalmente, se observa una tolerancia progresiva que los hace imperceptibles o incluso llegan a desaparecer. La administracin nasal carece de estos efectos adversos. Los pacientes que utilicen bifosfatos han de saber que los efectos adversos ms comunes son epigastralgias, diarrea, hiperfosfatemia leve y ocasionalmente osteomalacia. Estn contraindicados en caso de insuficiencia renal, osteomalacia o lesiones lticas de gran tamao en hueso de extremidades inferiores, debido al riesgo de fractura que ello implica. Su tendencia a provocar esofagitis obliga a adoptar precauciones contra el reflujo gastroesofgico, por lo que el paciente no debe permanecer en decbito durante los 30 min que siguen a la toma del medicamento. Como los alimentos reducen considerablemente su absorcin oral, se tomaran en ayunas, 30 min antes de ingerir cualquier alimento, con agua corriente nicamente, ya que cualquier otra bebida, incluida el agua mineral, los alimentos y algunos medicamentos pueden reducir su absorcin. Cuando se tenga que tomar otros medicamentos, sobre todo calcio o anticidos, se har 2-3 h despus de la administracin de los bifosfonatos. I

El pamidronato se administra de forma intravenosa en dosis de 60 mg en 3 o 4 dosis semanales y se emplea en enfermeLos bifosfonatos de segunda y tercera generacin son el dad grave. El zoledronato es el otro bifosfonato utilizado de tratamiento de eleccin (tabla 3). Son ms efectivos que forma intravenosa. Por va oral, los ms recomendados son los de primera generacin y que la calcitonina. Ensayos alendronato, en dosis de 40 mg al da durante 3-6 meses y el clnicos controlados a doble ciego han demostrado que risedronato en dosis de 30 mg al da, durante 2 meses. El tralos bifosfonatos de segunda y tercera generacin son ms tamiento con alendronato ha demostrado una eficacia supeefectivos para reducir los valores de fosfatasa alcalina que rior a placebo. etidronato. No se demostr que fuesen significativamenEn pacientes sin tratamiento previo, la infusin i.v. de pamite ms eficaces en control del dolor que el etidronato. El dronato en dosis de 60 mg mensual y la administracin oral tratamiento con bifosfonatos suprime la reabsorcin sea de alendronato en dosis de 40 mg diarios durante 3 meses oby las lesiones en la gammagrafa sea. tuvieron una remisin bioqumica similar. No hay evidencia de que el tratamiento intensivo con bifosfonatos pueda prevenir Tabla 3. Tipos de bifosfonatos las complicaciones a largo plazo de la enfermedad de Paget ni modificar su evoluGENERACIN PRINCIPIO ACTIVO DOSIS cin. Primera Etidronato 400 mg/da v.o. durante 6 meses Los pacientes tratados con bifosfonatos Segunda Pamidronato 30-60 mg/da i.v. durante 3 das deben recibir suplementos de calcio (entre Alendronato 40 mg/da v.o. durante 6 meses 1 y 1,5 g) y 400 U de vitamina D.
Bifosfonatos
Clodronato Tiludronato Tercera Neridronato Olpadronato Risedronato Ibandronato Zolenxdronato 800 mg/da i.v. durante 5 das 400 mg/da v.o. durante 3 meses 200 mg/da i.v. 200 mg/da v.o. durante 12 das 30 mg/da v.o. durante 2 meses 2 mg i.v. en dosis nica 400 g i.v. en dosis nica

Tratamiento quirrgico

Se realiza si hay fractura del cuello femoral, compresin radicular, huesos muy deformados o cuando la enfermedad motive una gran impotencia funcional. I

VOL 26 NM 1 ENERO 2007

O F F A R M

69