ANTIDEPRESIVOS Introduccin Hasta la dcada de 1960, nicamente la terapia electroconvulsiva (TEC) posea una eficacia contrastada en el tratamiento de la depresin.

A partir de entonces se introdujeron en el mercado los primeros frmacos antidepresivos: la imipramina como representante de los tricclicos y la iproniazida como primer inhibidor de la monoaminooxidasa (MAO). Este hecho releg a la TEC como tratamiento de segunda eleccin. Los medicamentos disponibles hasta 1980 crecieron poco en nmero y novedades, pero a mediados de la pasada dcada fueron introducidos los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) que, sin aumentar eficacia, poseen un mejor perfil de efectos indeseables, lo cual implica una drstica mejora en el cumplimiento teraputico y por lo tanto en la calidad de vida del paciente y en su reintegracin familiar, social y laboral. De hecho, ante la proliferacin de nomenclaturas que hacen referencia a la selectividad por la recaptacin de serotonina (ISRS), noradrenalina (ISRN) o ambos (ISRSN), parece ms coherente emplear el trmino ISR, es decir, inhibidores selectivos de la recaptacin, ya que la proporcin en que lo hacen sobre ambos transmisores es ms bien variable y si adscripcin a uno de estos grupos obedece en ocasiones a estrategias de venta en las que se transmite una impresin de ser inslito que no se corresponde con la realidad.

Disfunciones de la neurotransmisin en la enfermedad depresiva La implicacin de dos neurotransmisores clsicos en la etiopatogenia de las enfermedades depresivas, la serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT) y la noradrenalina (NA), es bien conocida desde hace 30 aos, y los datos obtenidos posteriormente no han hecho sino abundar en este sentido. En concreto, la hiptesis de la hipofuncin 5-HT en la depresin es la ms estable a lo largo de la historia de la psiquiatra moderna y, sin duda, la mejor contrastada. En la actualidad, la disminucin de la actividad sinptica de la 5-HT es considerada como una alteracin funcional estable, es decir, de rasgo, mientras que el decremento de la transmisin NA aparece slo con el inicio de la patologa y, por lo tanto, es una alteracin de estado. El tratamiento farmacolgico de la depresin implica siempre el aumento de la actividad o trfico cerebral de ambos neurotransmisores o bsicamente de 5-HT. De hecho, incidir en el incremento de la actividad 5-HT supone en muchos casos la mejora y normalizacin de la actividad NA. En una proporcin discutible de casos, pero no inferior al 30%, la restauracin de ambos sistemas ser imprescindible; con frecuencia, se tratar de paciente con caractersticas melanclicas y claras disfunciones cognitivas o sntomas de inhibicin.

Antidepresivos: mecanismo de accin, efectos adversos e indicaciones

Funcionamiento de la sinapsis Para comprender con la adecuada precisin el mecanismo de accin de los antidepresivos, resulta imprescindible realizar una visin superficial del funcionamiento sinptico. Los neurotransmisores son sintetizados mayoritariamente en el soma neuronal a partir de aminocidos precursores: la serotonina (5-HT) a partir del triptfano, la adrenalina a partir de la va fenilalanina tirosina, y la acetilcolina tiene como precursores la lisina y la colina. Aunque el proceso de sntesis es el mismo que fuera del sistema nervioso central y cualquier cambio suele ser comn a ambas vas, la neurona fabrica la mayor parte de los neurotransmisores que utiliza. Posteriormente el neurotransmisor se desplaza hacia las terminaciones axonales y se almacena en forma de vesculas presinpticas. Cuando llega una nueva despolarizacin, el neurotransmisor es vertido al espacio sinptico por exocitosis. Una vez en la sinapsis, el neurotransmisor se acopla a la mayora de estructuras por las que tiene afinidad: Receptores postsinpticos: diana principal de los neurotransmisores. Al unirse a este receptor, se producen las seales adecuadas para poner en marcha los cambios intracelulares en la siguiente neurona que implicarn su despolarizacin y la continuacin en la transmisin sinptica. Cada receptor tiene afinidad por un solo neurotransmisor, pero un neurotransmisor posee afinidad para distintos receptores que constituyen los subtipos de una misma familia. Receptores presinpticos: se encuentran en el soma neuronal de la misma clula que ha liberado el neurotransmisor. Su misin es actuar como inhibidor en el mecanismo de contrarregulacin que controla la liberacin de neurotransmisor. Cuando es saturado por ste, indica a la neurona que hay suficiente neurotransmisor en la sinapsis e inhibe su liberacin. Transportadores: son molculas proteicas cuya misin es la recaptacin del neurotransmisor a la propia neurona que lo ha liberado. Se inicia casi a la vez que la liberacin del neurotransmisor y se trata de un mecanismo de limpieza de la sinapsis y no solo de ahorro como se haba postulado. Es un mecanismo mucho ms rpido que la metabolizacin de las aminas a travs de las enzimas correspondientes. Su importancia reside en que es el mecanismo que regula prioritariamente el tiempo de exposicin del neurotransmisor al receptor postsinptico. Por otra parte, los neurotransmisores son metabolizados por la monoaminooxidasa (MAO) y la COMT (catecol-O-metiltransferasa).

Posibles mecanismos de accin antidepresivos

Si en las enfermedades depresivas existe una hipofuncin serotoninrgica y/o noradrenrgica, el objetivo de un frmaco antidepresivo ser aumentar la disponibilidad del neurotransmisor a nivel sinptico. Cules son las acciones a travs de las cuales puede lograrse este objetivo? El aporte de precursores, por ejemplo, el aporte de triptfano como precursor de la 5-HT. El empleo de anlogos del neurotransmisor, es decir agonistas directos con la misma actividad intrnseca que las aminas bigenas. Actualmente no estn disponibles frmacos utilizables en teraputica con estas caractersticas. Impedir la metabolizacin de las aminas neurotransmisoras. Este grupo de frmacos es conocido como IMAO. Actan impidiendo la metabolizacin del neurotransmisor. Bloquear el receptor presinptico, es decir, frenar al frenador de la liberacin del neurotransmisor. Este mecanismo lo poseen algunos antidepresivos, pero constituye el dispositivo principal para dos frmacos: mianserina y mirtazapina, cuyo mecanismo de accin ms importante es el bloqueo o antagonizacin del 2-adrenoceptor resultando en un aumento en la neurotransmisin noradrenrgica. Bloqueo o antagonizacin de los transportadores. Bloquear el transportador de serotonina y/o el transportador de noradrenalina implica reducir notablemente la recaptacin y aumentar bruscamente la disponibilidad de neurotransmisor en los receptores postsinpticos correspondientes.

Concepto de selectividad La actividad sinptica de todos los antidepresivos es la misma: antagonizar (bloquear) todas las estructuras proteicas de la sinapsis: transportadores y receptores. La antagonizacin de los receptores postsinpticos no se ha podido relacionar con la accin antidepresiva y su bloqueo producir nicamente efectos no deseados. Un frmaco selectivo es el que acta con mucha ms potencia antagonizando el o los transportadores que los receptores postsinpticos. Dada su relevancia como estructura diana de la mayora de antidepresivos se hipotetiza sobre una probable implicacin de la actividad del transportador en la etiopatogenia de la depresin.

Efectos adversos El perfil de efectos secundarios de un medicamento antidepresivo depende de sus actividades a nivel sinptico. El bloqueo del transportador de serotonina puede producir nuseas, diarreas, sudoracin e inhibicin discreta del impulso sexual. Su supresin brusca produce el denominado sndrome de descontinuacin caracterizado por intranquilidad, nerviosismo, nuseas, reaccin anserina y sensacin febril.

Los frmacos selectivos con actividad antagonista sobre el transportador de noradrenalina, como la reboxetina (selectivo para este transportador) y ms dbilmente la venlafaxina, pueden inducir efectos secundarios por exceso de actividad adrenrgica a nivel perifrico y central. Los ms comunes son ansiedad, sequedad de boca y trastornos del ritmo intestinal. Los tricclicos, frmacos no selectivos, producen adems otros efectos adversos fruto de su actividad antagonista receptorial postsinptica en otros sistemas de neurotransmisin: aumento de apetito y peso (histamina), sntomas atropnicos como sequedad de boca, retencin de orina, estreimiento, disfunciones cognitivas (acetilcolina), sntomas extrapiramidales (dopamina) y ortostatismo (adrenalina). Loa antagonistas de los autorreceptores, concretamente de los 2--adrenoceptores, mianserina y mirtazapina, presentan efectos indeseables de tipo adrenrgico.

El conocimiento de actividad sinptica de un antidepresivo es esencial para tener una informacin objetiva sobre su eficiencia basada en pruebas cientficas y alejada de opiniones personales o acciones de venta.

Farmacocintica de los antidepresivos Actualmente, los antidepresivos de primera eleccin son sin duda los ISR o en su defecto antagonistas presinpticos tipo mirtazapina. Los antidepresivos ISR son los siguientes: Reboxetina Venlafaxina Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Citalopram Escitalopram

Los frmacos antidepresivos, al igual que la mayora de los psicofrmacos, son liposolubles y requieren ser transformados en hidrosolubles y ser eliminados por va renal. Esta metabolizacin se produce en el citocromo heptico P450.

Otros grupos farmacolgicos: inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) Los IMAO forman una familia de frmacos cuyos efectos secundarios, hasta hace poco, limitaban su uso. Cayeron en desgracia hace aos porque algunos pacientes experimentaban hepatotoxicidad y crisis hipertensivas despus e ingerir sustancias de consumo habitual, como el 4

queso, el chocolate y los pltanos. La enzima MAO, presente en el cuerpo, inactiva la tiramina (precursor de las catecolaminas) que contienen estos productos. La inhibicin de dicha reaccin por parte del frmaco da lugar a niveles elevados de tiramina en la sangre, fenmeno que puede desencadenar la liberacin de noradrenalina por parte del sistema simptico y causar una vasoconstriccin que comporta un aumento de la presin arterial. Por ello, cuando se efecta un tratamiento con IMAO, el paciente debe llevar a cabo una dieta pobre el tiramina, lo que supone evitar los alimentos mencionados y limitar otros como los avinagrados, aguacates, entre otros. Los IMAO tienen una indicacin preferente en determinadas subcategoras de los trastornos afectivos. As, han demostrado una especial eficacia en casos de depresin atpica, depresin bipolar (subtipo ciclacin rpida) y depresiones que no hayan respondido satisfactoriamente a otros frmacos antidepresivos en monoterapia o convenientemente potenciados. En estas indicaciones hay estudios que demuestran una mayor eficacia de los IMAO frente al resto de frmacos antidepresivos. Por otra parte, parecen existir unos rasgos clnicos que caracterizan al paciente susceptible de responder satisfactoriamente a los IMAO, como los sntomas fbicos, ansiosos o histricos, molestias somticas, cansancio y sueo excesivos y aumento del apetito. Algunos de los pacientes con los sntomas ms comunes de la depresin pueden asimismo beneficiarse de la terapia con IMAO, pero resulta difcil predecir quienes son los ms adecuados; en consecuencia, cuando el paciente presenta los sntomas tpicos de depresin, muchos mdicos reservan los IMAO como frmaco de segunda o de tercera eleccin. Los IMAO tienen muchas interacciones medicamentosas, que incluye a los ISR.

Uso clnico de los antidepresivos El empleo de antidepresivos en clnica se centra principalmente, aunque no de forma exclusiva, en el tratamiento de las enfermedades depresivas. El abordaje teraputico de la depresin supone ante todo informacin. El paciente y su entorno deben saber lo que supone sufrir una enfermedad depresiva y la relativizacin de situaciones ambientales y biogrficas que pueden empeorar, pero difcilmente provocar, una depresin. Se debe suministrar al paciente suficiente informacin sobre la efectividad del tratamiento farmacolgico que va a recibir y de los efectos adversos que puede implicar. Es bsico comunicarle que, efectuando correctamente las prescripciones mdicas, la recuperacin es la regla, no la excepcin. Tanto el paciente como su entorno deben saber que el tratamiento monoterpico implica unas posibilidades de mejora que se acercan al 70%, aunque puede demorarse entre 2 y 6 semanas, y que, en caso de no presentarse una respuesta teraputica, existen varios estadios de potenciacin. El objetivo del tratamiento antidepresivo es la mejora completa de los sntomas evitando a lo largo de la vida un deterioro en la autonoma personal del paciente. Sin embargo, a pesar de este relativo buen pronstico, una proporcin entre un 30 y un 40% de pacientes no mejora de forma 5

satisfactoria con tratamiento monoterpico, y son considerados como pacientes con depresin resistente al tratamiento. Se considera afecto de depresin resistente al tratamiento a cualquier paciente que no ha mostrado una mejora suficiente despus de ser tratado con un frmaco con actividad antidepresiva contrastada, a dosis suficientes y durante el tiempo adecuado. El mtodo ms fiable para valorar la respuesta al tratamiento es el consenso entre paciente, familia y terapeuta de que se ha conseguido una mejora. Desde un punto de vista cuantitativo, se suele utilizar la disminucin del 50% en la puntuacin de una escala de severidad de sntomas depresivos como la Escala de Hamilton para la Depresin (HDRS). El concepto de remisin completa suele situarse en puntuaciones de la HDRS por debajo de 9 puntos.

Conclusiones Los frmacos antidepresivos tricclicos clsicos en ISRS tienen como mecanismo de accin comn el bloqueo del transportador de serotonina y/o del transportador de noradrenalina. El bloqueo de estas estructuras proteicas evita el transporte activo a travs de la membrana celular impidiendo la recaptacin de aminas e incrementando la disponibilidad sinptica de ambos neurotransmisores. Otro mecanismo de accin de inters es el bloqueo de los autorreceptores noradrenrgicos, el cual implica un aumento en la liberacin de neurotransmisor. Este es el mecanismo a travs del cual actan la mianserina y la mirtazapina. Los frmacos ISR poseen una significativa mayor potencia a nivel sinptico bloqueando los transportadores (de serotonina y noradrenalina) que los receptores postsinpticos. Los ISR de serotonina ms selectivos son citalopram, escitalopram, venlafaxina y fluoxetina. Ello les confiere una potencia antidepresiva parecida a los frmacos no selectivos, pero un perfil de efectos adversos ms favorable al carecer de actividad antagonista postsinptica. Slo existe un ISR de noradrenalina: la reboxetina. Los antidepresivos ISR constituyen la primera eleccin de tratamiento. El frmaco ms adecuado se escoger en funcin del perfil del paciente y el de los distintos ISR.