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PATOLOGA PREMALIGNA DEL CRVIX UTERINO INTERPRETACIN DE LA CITOLOGA Y MANEJO DE LA NIC

Diego Gutirrez Meja Gineco - Obstetra Onclogo Docente Programa de Medicina Universidad del Quindo Octubre de 2009

CITOLOGA CERVICOVAGINAL An cuando el cncer puede surgir en cualquier sitio dentro del tracto genital bajo, el epitelio metaplsico de la unin escamocolumnar tiene la mayor propensin para la transformacin maligna. Estudios epidemiolgicos por ms de un siglo han mostrado que la neoplasia genital es iniciada por carcingenos transmitidos sexualmente. No es un instrumento diagnstico, solo de seleccin, vlido solamente para la neoplasia cervical, pues otras condiciones malignas (cuerpo, trompas y ovarios) estn infrecuentemente asociadas con hallazgos citolgicos cervicales positivos. Se indica en toda mujer que haya tenido relaciones sexuales. Tiene una sensibilidad entre el 60-85% (promedio de 51%) y una especificidad del 98%. En la actualidad hay una tasa de falsos negativos en el extendido inicial entre 2 y 20%. Para la recoleccin de muestras para la toma de citologa, se han utilizado actualmente dos tcnicas, la primera o convencional utiliza una muestra del endocrvix y una muestra del exocrvix a nivel de la unin escamocolumnar que se extiende sobre una placa de vidrio y se fija con un medio qumico, la segunda se toma y se transporta dentro de una base lquida. Para la toma de citologa se debe cumplir con algunos requisitos: - No hacer lavado vaginal. - Preferiblemente abstenerse de relaciones sexuales. - No tomarla durante la menstruacin, sin embargo una paciente con sangrado genital crnico que amerite estudio no debe ser excluida de dicho examen. - Utilizar un espculo adecuado. - Visualizar el crvix cuidadosamente para producir una ptima seguridad. - Se toma primero la muestra del canal endocervical con un aplicador o por cepillado. luego con un bajalenguas se toma la muestra del exocrvix. - Se fija con alcohol puro, laca de pelo o fijador en spray, o se transporta en un medio lquido. Para la interpretacin de la citologa se han utilizado varios sistemas de nomenclatura: PAP, WHO (Organizacin Mundial de la Salud), NIC (Neoplasia Intraepitelial Cervical) a travs de los aos, pero en la actualidad se le da ms relevancia a la clasificacin de BETHESDA.

CLASIFICACIN DE BETHESDA

Normal Otras: Infeccin reparacin ATIPIA CELULAR Clulas escamosas atpicas ASC-US ASC-H ATIPIA GLANDULAR Endocervicales atpicas Endometriales atpicas LEI (Lesin escamosa intraepitelial ) LEI bajo grado VPH-NIC I LEI alto grado NIC-II LEI alto grado NIC-III CA de clulas escamosas Anormalidad en la clula glandular Adenocarcinoma Neoplasias malignas no epiteliales

RECOMENDACIONES CON RESPECTO A RESULTADO DE CITOLOGIA

-Paciente con citologa ASC-US, hacer valoracin clnica y repetir citologa en 3-4 meses, si nuevamente ASC-US o mayor se debe hacer colposcopia. La gran mayora de extendidos ASC-US durante la evaluacin no se encontraron anormalidades epiteliales cervicales. Solo un 5-10% de todos los ASC-US fue un ASC-H. Por lo tanto esto eliminara la vasta mayora de mujeres con ASC pasando por valoraciones ms costosas y no garantizadas. La mujer embarazada con citologa ASC-US se maneja como la no embarazada. Mujer inmunosuprimida con citologa ASC-US, incluyendo HIV independiente de cuenta celular CD4, carga viral HIV o terapia anti-retroviral debe pasar por colposcopia. -Pacientes con citologa ASC-H, debido a la alta probabilidad de tener NIC II o NIC III, sern sometidas a examen colposcpico.

-Entre un 15-30% de pacientes con citologa LEI bajo grado, tienen la posibilidad de tener un NIC II-III, por lo tanto deben pasar a valoracin colposcpica. Si la colposcopia es insatisfactoria se le tomar muestra endocervical, excepto en mujeres gestantes. Si la biopsia es negativa para confirmar NIC, se debe repetir la citologa en 6-12 meses; si nuevamente el reporte es ASC o mayor o un test de HPV-DNA es positivo, se llevar a colposcopia. En adolescentes con citologa LEI bajo grado, se har seguimiento repitiendo citologa en 6-12 meses, si nuevamente ASC se har colposcopia. Otra opcin es el Test HPV-DNA a los 12 meses y si es positivo para HPV-DNA de alto riesgo, debe valorarse con colposcopia. -En mujeres con citologa LEI alto grado se les practicar colposcopia incluido endocrvix. Si no se identifica lesin despus de la colposcopia, es recomendable revisar la citologa, colposcopia e histologa. Si se reconfirma citologa, entonces se le har un procedimiento excisional (no ablacin). En la mujer embarazada la colposcopia se llevar a cabo en el segundo trimestre, se excluye toma de endocrvix. En mujeres jvenes con biopsia que no identifica NIC II-III, se har seguimiento cada 4-6 meses por un ao con citologa y colposcopia, siempre y cuando la colposcopia haya sido satisfactoria y el legrado endocervical negativo.

COLPOSCOPIA Es ms sensible que los extendidos citolgicos para detectar las anormalidades epiteliales cervicales, pero la falta de control de calidad, la relativa alta tasa de falsos positivos, el tiempo y el costo para llevar a cabo la evaluacin colposcpica hacen a esta menos efectiva que la citologa para el tamizaje del cncer cervical. Combinados la colposcopia y citologa dan una seguridad diagnstica que excede el 95 % Si durante el examen colposcpico se aprecia la unin escamocolumnar en 360 se dice que es satisfactoria, si se observa solo parcialmente o no se ve se dice que es insatisfactoria. La colposcopia sirve para tomar las biopsias dirigidas de las zonas sospechosas. El examen se practica preferiblemente cuando la paciente no presenta signos de sangrado genital.

La colposcopia est indicada en las siguientes situaciones: Pacientes con citologa cervical LEI carcinoma. de bajo grado, alto grado, o

Pacientes con citologa que reporten atipia inflamatoria, escamosa o endocervical, adems cuando reporten coilocitosis. Pacientes con crvix macroscpicamente normal pero que presente sinusorragia o descarga vaginal anormal. Pacientes con crvix macroscpicamente anormal en ausencia carcinoma obvio. Paciente con citologa ASC-H. Pacientes con citologa ASC-US, se hace valoracin clnica y si no tiene factores de riesgo como inmunosupresin, HIV, se puede dejar en observacin y solicitar nueva citologa en 3-4 meses, si nuevamente ASC-US u otro reporte de citologa anormal, entonces la paciente debe ser valorada con colposcopia y/o biopsia. Paciente con citologa que reporta atipia glandular deben ser evaluadas con colposcopia y adems legrado endocervical y/o endometrial. de

RECOMENDACIONES CON RESPECTO A LA CITOLOGIA (NIVEL A DE EVIDENCIA) Toma anual comenzando 3 aos despus del inicio de la vida sexual, pero no ms tarde de los 21 aos. Citologa anual en la mujer hasta los 30 aos. En mujeres mayores de 30 aos con 3 citologas consecutivas negativas y sin historia de NIC, HIV, inmunosupresin, exposicin in tero al DES, tendrn citologa cada 2-3 aos. Mujeres con antecedente de histerectoma por patologa benigna sin NIC, pueden descontinuar la citologa de rutina. La citologa por el mtodo convencional y la base lquida son aceptables para el tamizaje.

TEST DEL HPV (HYBRID CAPTURE 2) PARA LA DETENCIN DEL ADN DEL VPH

El VPH es un virus de ADN, del cual se conocen ms de 120 tipos diferentes, aproximadamente 40 tienen relacin con patologa anogenital. La presencia de VPH en casi todos los cnceres del cuello uterino representa la mayor proporcin imputable sealada hasta el momento en el mundo para una causa especfica de cualquiera de los principales cnceres humanos. Ms del 85% de los carcinomas del crvix contiene secuencias de VPH de alto riesgo. En las lesiones precursoras benignas, el DNA-HPV es episomal (la replicacin es extracromosmica), pero en el carcinoma el DNA se integra dentro del genoma humano. Todos los VPH contienen al menos 7 genes tempranos (E1-E7) y 2 tardos (L1-L2). La integracin ocurre usualmente en la regin E1/E2 y se presenta disrupcin en la integridad del gene. La mayora de las mujeres sexualmente activas se exponen a contraer la infeccin por VPH con el inicio de sus relaciones sexuales, sin embargo las relaciones por VPH suelen ser transitorias en las mujeres jvenes y desaparecen entre 9 meses y 2 aos despus. La mujer joven tiene una respuesta inmune efectiva que aclara o reduce la carga viral a niveles indetectables entre los 8 y 24 meses. La prevalencia de la infeccin vara segn la edad de la poblacin estudiada encontrando valores altos (26%) alrededor de los 20 aos que descienden gradualmente a 12% a los 30 aos y a 2.3% a los 45 aos. En el estudio de Bogot sobre la historia natural del VPH, se encontr una prevalencia de 14.9% en mujeres con citologa normal, 11.4% corresponde a virus de alto riesgo y 3.2% a virus de bajo riesgo, en 0.4% no se logr caracterizar el tipo de virus. La OMS y la IARC (Agencia Internacional para la Investigacin en Cncer), clasifican el VPH en alto y bajo riesgo segn su potencial oncognico: ALTO RIESGO: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82. BAJO RIESGO: 6, 11, 26, 34, 40, 42, 43, 44, 53, 54, 55, 57, 61, 66, 70, 71, 72, 81, 83, 84.

No todas las infecciones por los tipos 16 y 18 progresan a carcinoma, el 16 se asocia a carcinoma epidermoide y el 18 a adenocarcinoma. Algunos investigadores indican que VPH-DNA es endmico, y la va ms comn de transmisin es la sexual. Se han detectado anticuerpos para los tipos 6,16, 18, entre un 28-65% en nias de 10 aos. La prevalencia se ha asociado a actividad sexual, pero deteccin de DNA se ha encontrado coasociada en vrgenes. La prevalencia de deteccin de VPH-DNA parece incrementarse

durante el embarazo y la transmisin al hijo en el parto se acepta como mecanismo. El HPV-DNA se ha detectado en mujeres entre los 15-25 aos sin evidencia de NIC, todo depende de la tcnica utilizada (hibridacin, mancha puntiforme, PCR). L a deteccin de VPH es usualmente alta en mujeres con mltiples compaeros sexuales, aun cuando un estudio mostr que la tasa disminua significativamente, cuando el nmero fue mayor de 10. La tasa de deteccin no se correlaciona con los aos de actividad sexual, usualmente disminuye con la edad, cuando se controlan otros factores. De Villeirs encontr que 9% de todas las mujeres de todas las edades con citologa normal tenan HPV-DNA en el primer test y se increment a 26% en test repetidos en un perodo de 5 aos. Ms de un milln de personas en los Estados Unidos buscan atencin cada ao por lesiones inducidas por el virus, la incidencia parece alta por hallazgos de VPH-DNA en el tracto genital. Las infecciones con virus de alto riesgo causan cambios citolgicos leves transitorios y raramente llevan a NIC significante o a carcinoma invasor. La captura hibrida de segunda generacin fue aprobada por la FDA para test del crvix uterino que identifica tanto virus de alto como de bajo riesgo, por lo tanto se requieren pruebas separadas de RNA. Por eso el uso rutinario de screening utilizando pruebas de HPV-DNA no parece estar indicado clnicamente en pacientes jvenes. Se ha sugerido que el test HPV-DNA coadyuva en pacientes con citologas anormales para determinar quienes necesitan ms investigacin (ASC-US, LEI bajo grado), ya que los ASC-H y los LEI alto grado van a estudio colposcpico Recientemente el camino de la proliferacin celular ha sido evaluado mirando el HPV y esto ha llevado a valorar genes y factores del crecimiento. Se ha sugerido que la progresin de NIC a CARCINOMA puede llevar a una sobreregulacin del receptor del Factor de crecimiento epidrmico (EGF-R), sta sobre-regulacin es comn en todos los carcinomas epidermoides pero en el Carcinoma del crvix la sobre-regulacin del EGF-R lleva a una regulacin especfica del Factor II del crecimiento ligado a la insulina (IGF-II). El factor I pero no el II est elevado en otros tipos de CA ginecolgico, mama y prstata. Se ha sugerido entonces que los niveles del Factor II podran ser utilizados para monitorizar NIC y CA de crvix post-tratamiento. Niveles sricos aumentados del Factor II en cncer de crvix, se acompaan de niveles reducidos sricos de Factor del crecimiento ligado a la insulina ligado a protena 3 (IGF-BP3); sta ltima parece ser un regulador celular y un agente pro-apropttico, cuya elevacin de sus niveles ofrece un excelente pronstico para la regresin del CARCINOMA DE CERVIX a travs de efectos centro-reguladores sobre EGF-R, IGF-II y un factor de crecimiento vascularendotelial (VEGF).

El VEGF-B es conocido a estar elevado durante la extensin metastsica de muchos carcinomas. Una reduccin en los niveles de IGF-BP3, se ha observado despus del tratamiento con VEGF en lneas celulares HPV positivas y negativas. El VEGF-C se eleva en mujeres con carcinoma persistente o LEI de alto grado y parece ser efectivo en el diagnstico temprano del CARCINOMA DE CERVIX METASTASICO. El VEGF-C parece ser nico para el carcinoma de crvix en que interacta con IGF-II y el IGF-BP3 a travs de EGF-R. Estas interacciones pueden llevar no solo a un mejor entendimiento de CARCINOMA DE CERVIX y sus precursores, sino que pueden incrementar su capacidad para predecir que NIC progresa, as como para monitorizar el CARCINOMA post-tratamiento y la identificacin de persistencia o recurrencia tempranamente. La importancia de controlar la enfermedad en el compaero sexual ha sido sobrevalorada. Ha sido generalmente aceptado ahora que el virus por si mismo no puede ser eliminado con ninguna terapia conocida, y en algunos estudios se ha encontrado persistencia histolgica de infeccin subclnica documentada en 88% de los pacientes despus del tratamiento, por lo tanto ningn tratamiento ni la abstinencia sexual mejoraron significativamente los resultados.

APLICACIONES CLINICAS DE LA PRUEBA DE ADN PARA EL VPH En el manejo de mujeres con citologa ASC-US. La prueba permite estratificar los ASC-US VPH negativos (usualmente distcicos inflamatorios) y los VPH positivos (con probabilidades de generar cambios neoplsicos). En el manejo de mujeres con citologa reportada LEI de bajo grado, luego de pasar por colposcopia y biopsia, si estas son negativas, la prueba tiene aplicacin para saber si se trata de un falso positivo de la citologa o si realmente corresponde a cambios asociados a VPH de alto riesgo, para un seguimiento especial. En adolescentes y mujeres postmenopusicas se recomienda la tipificacin a los 12 meses despus de la citologa inicial de LEI de bajo grado para seleccionar el grupo de riesgo. En el seguimiento despus de colposcopia en casos especiales: en pacientes con citologas ASC-US con tipificacin positiva para virus de alto riesgo o con citologa LEI de bajo grado en quienes no se encuentran lesiones de NIC II-III en la biopsia, se debe hacer el test a los 12 meses y segn resultado referir a nueva colposcopia. El test tuvo una sensibilidad del 92% para detectar NIC II-III a los 12 meses. En el seguimiento despus de tratamiento de NIC III para predecir lesin residual o recadas. Para el tamizaje en cuello uterino, una serie de estudios mostr que era entre un 25% y 40% ms sensible que un nico examen de Papanicolau

para la deteccin de NIC II o mayor. Si las dos pruebas son negativas el tamizaje se har cada 3 aos. En la mujeres menores de 30 aos no se recomiendo la combinacin VPH/citologa dada la alta prevalencia (15%46%) de infecciones por VPH que casi siempre son transitorias en esta edad. Para la toma de la muestra se tienen en cuenta los mismos requisitos que para la citologa, con una abstinencia sexual por 72 horas, esperar 30 das despus de toma de biopsia o terapia local, esperar 60 das luego de tratamiento LLETZ, conizacin,etc).

La FDA, aprob una vacuna tetravalente y recombinante para prevenir infeccin de los tipos 6, 11, 16 y 18 del VPH, para nias y mujeres entre 9 y 26 aos.

MANEJO DE LA NEOPLASIA INTRAEPITELIAL CERVICAL

En el tratamiento del NIC se han utilizado diferentes mtodos teraputicos como: Observacin Uso de preservativos Mtodos destructivos locales (electrocauterizacin, radiofrecuencia, vaporizacin con lser) Mtodos conservativos quirrgicos (conizacin) Mtodos no conservativos (histerectoma, braquiterapia)

crioterapia,

1- NIC de bajo grado a- Observacin en lesiones mnimas, pacientes sin hijos y de fcil control. b- Tratamiento mdico segn agente etiolgico. c- Mtodos destructivos locales. Actualmente se recomienda no hacer ningn tipo de tratamiento, solo observar y controlar 2. NIC de alto grado - NIC II: Similar al NIC de bajo grado, pero preferencialmente se utilizan los mtodos destructivos locales y la conizacin. - NIC III-CA in situ: a- Mtodos conservativos (mtodos destructivos locales y la conizacin) b- Mtodos no conservativos (histerectoma ampliada, braquiterapia) La decisin para elegir uno de estos tratamientos depende de la edad, deseo de reproduccin, extensin de la lesin, riesgo quirrgico, facilidad del seguimiento 3. NIC y embarazo: a- Observacin b- Seguimiento citolgico y colposcpico cada 3 meses c- Va del parto segn condicin obsttrica que se presente. d- Reevaluacin despus del puerperio y se har tratamiento de acuerdo a hallazgos

SEGUIMIENTO Controles cada 4 meses durante los primeros dos aos y posteriormente segn evolucin. La paciente se someter a examen fsico, citologa y colposcopia. En caso de lesin endocervical el control debe incluir toma de biopsia de endocrvix

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