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Camila Da R 10/01 PROCESSOS FARMACOCINTICOS Frmaco qq subst.

t. qumica que gere efeito por interao com um sistema, podendo ser um medicamento ou veneno. quantitativo (ao contrrio dos qualitativos da gentica), com efeito teraputico de corrigir uma disfuno (se funo est aumentada, o frmaco a diminui). Nem todos atuam em receptor. Um frmaco pode tratar a causa o sintoma. O efeito farmacolgico proporcional dose. Qto maior o n de receptores ocupados (pela maior concentrao da droga), maior o efeito. A faixa teraputica situa-se entre as concentraes geradoras de efeitos parcialmente eficazes (limite mnimo) e potencialmente txicos (limite mximo). A esse intervalo se denomina janela teraputica. Se a dose for exagerada, e efeito pode ser txico ou letal. Se a dose for subadministrada, pode no fazer efeito. Latncia o tempo entre a administrao da droga e o incio do efeito. A VO tem maior perodo de latncia que a IV. A via direta tem menor latncia que a indireta. O efeito do frmaco depende de sua concentrao plasmtica. Com o tempo o frmaco circulante eliminado (excreo e biotransformao), o que reduz sua concentrao e, ento, seu efeito, e o sintoma volta. Meia-vida ou meia-vida () o tempo para a droga reduzir pela metade, dependendo da eliminao. J a meia-vida a de distribuio. Redistribuio: qdo o frmaco sai de um lugar onde faz efeito para outro onde no faz efeito (reservatrio), indiferentes provavelmente por no ter receptor. Isso reduz a concentrao sg do frmaco, contribuindo para a reduo do efeito, apesar de ainda no ter sido eliminado. Reservatrio circulante formado pela poro do frmaco que est ligada a protenas plasmticas. O frmaco chega mais rapidamente nos rgos altamente perfundidos, como crebro e rins. Farmacognosia: saber a origem do frmaco. Farmacocintica: estudo do destino dos frmacos no organismo aps a administrao, e abrange os processos de absoro, distribuio, biotransformao e excreo. O que ligado ao efeito no farmacocintica. Farmacodinmica: mecanismos de ao dos frmacos para produzirem seus efeitos, sejam eles teraputicos ou adversos. O efeito pode ser mensurado ou relatado (sintomas). A ao refere-se ao mecanismo de ao do frmaco. O frmaco tem afinidade pelo receptor, por afinidade molecular. O ideal seria uma droga s com efeitos teraputicos, mas isso no existe. Seletividade, isto , uma droga seletiva, qdo seu efeito teraputico maior que o efeito adverso, seno seria veneno. Qto maior a seletividade, maior o efeito teraputico. Podem ser feitas modificaes moleculares para ficar mais seletivo. Qdo h uma molcula nova, submetida a muitos testes antes de ser usada. Farmacologia comparada: compara os efeitos que as drogas tm nas diferentes espcies. S se a droga mantiver seu efeito sem causar efeitos colaterais importantes em diferentes espcies, que poder ser testada em humanos voluntrios. ABSORO Transferncia do frmaco do local de aplicao ao sg. Frmacos passam atravs da MP de cls, no por espaos intercelulares, que so muito estreitos, e ainda h as junes na membrana epitelial. A absoro por via oral, por ex., ocorre no intestino delgado (maioria dos frmacos) e no estmago (minoria, sendo tb absorvidos no delgado). Mecanismos de transporte: 1- passivos: - difuso simples: dissoluo da droga lipossolvel, maioria. - poros/canais: minoria, hidrossolveis, pq s conseguem atravessar os de pequeno tamanho. 2- especializados: para hidrossolveis de maior tamanho, por carreadores. Pode ser por difuso facilitada, difuso por troca, bomba (ativo, contra gradiente de concentrao e/ou eltrico), fagocitose ou pinocitose (ativos). Principais fatores que interferem na velocidade de absoro (em relao aos LS por VO):

Camila Da R 10/01 1- gradiente de concentrao: qto maior, mais rpido o transporte. Controlado pela dose externamente (qto maior a dose, maior o gradiente) e pelo fluxo sg internamente (qto maior o fluxo, mais rpido remove o frmaco do local onde entrou, e maior o gradiente). Obs: s drogas altamente LS podem penetrar na pele. Para ajud-la a penetrar, aumenta-se a T da pele, o que causa aumento do fluxo e maior gradiente. 2- superfcie de absoro: qto maior, mais rpido absorve. 3- velocidade de dissoluo do frmaco slido no estmago. 4- tempo de permanncia no estmago: qto mais demora o esvaziamento gstrico, menor a velocidade de absoro, pois a maioria absorvida no intestino, e as que so absorvidas tb no estmago, so absorvidas em maior qtde no intestino. 4- pH do meio: * pKa (cte de dissociao): para cada frmaco, h um valor de pH do meio em que 50% do frmaco esto ionizados. Qq pH diferente desse origina propores diversas das formas ionizada e no-ionizada. * frmacos cidos: no meio cido: no se dissociam, ficando na forma apolar, LS, com maior capacidade de difuso. no meio bsico: se dissociam, ficando polares, HS, tendo mais dificuldade de transpor a MP. * frmacos bsicos: no meio cido: se dissociam, ficando polares, HS, tendo mais dificuldade de transpor a MP. no meio bsico: no se dissociam, ficando na forma apolar, LS, com maior capacidade de difuso. * assim, a) frmacos cidos podem ser absorvidos no estmago, bsicos no; b) droga com mesmo pH que o meio favorece a absoro, pois no se dissocia. * o gradiente de concentrao se d entre as formas no-ionizadas. Assim, uma MP que separa fluidos com diferente pH ter maior concentrao de um frmaco cido no lado alcalino e vice-versa. * o pH de alguns meios pode ser modificado para facilitar ou dificultar os transportes. Fatores Dose Peso molecular Solubilidade Ionizao Forma farmacutica Maior absoro Menor absoro Menor Grande HS Ionizado Slida Pequena Bases fracas cidos fracos Pequena Maior Pequeno Edema, choque

Maior Pequeno LS No-ionizado Lquida aquosa>oleosa> suspenso Dissoluo das formas Grande slidas pH local cido cidos fracos bsico Bases fracas rea absortiva Grande Espessura da MP Menor Fluxo sg Grande Condies fisiolgicas Menstruao, puerprio Condies patolgicas Inflamao, ulcerao, queimadura

A absoro um dos determinantes de escolha da via de administrao e doses, e influencia o incio e a magnitude do efeito. Ex: Se um frmaco pouco absorvido pelo TGI, sua dose oral deve ser maior que a parenteral; se destrudo por sucos digestivos, deve ser usada outra via... Vias de administrao: so estruturas com as quais o frmaco tem contato para sofrer absoro. Esse contato, salvo para frmacos de ao local, ocorre longe do stio de ao. 1- enteral: entra em contato com qq parte do sist. digestivo (oral, bucal, sublingual, retal). 2- parenteral: fora do sist. digestivo, que podem ser:

Camila Da R 10/01 - diretas: por injeo, no precisado ser absorvidas (intravenosa, intramuscular, subcutnea, intradrmica, intra-arterial, intra-articular...). - indiretas: precisam de absoro (cutnea, respiratria, conjuntival, geniturinria, nasal...). Geralmente, cada via pode ser abordada por vrios mtodos de administrao (injeo, inalao, deglutio, sondagem...), nela se usando vrias formas farmacuticas (creme, comprimido, cpsula, aerossol, gel, plula, pomada, inalante, pastilha, xarope...). Os frmacos podem ter efeitos locais ou sistmicos. H vias com finalidade mais tpica (pele), e outras mais sistmica (IV). Administrao enteral: - oral: no adequada para frmacos que se absorvem mal pela mucosa digestiva, que se inativam pelos sucos digestivos, que formam complexos insolveis com alimentos quelando sais metlicos e sendo excretados nas fezes, irritantes para a mucosa, etc. Latncia de 5 a 60 minutos. Alimentos ricos em gordura aumentam a absoro de LS. Formas farmacuticas: comprimidos, cpsulas, drgeas, suspenses, emulses, xaropes, solues. Mtodos de administrao: deglutio ou sondagem. - bucal: absoro pelo epitlio da cavidade oral. Pouco usada pela diluio salivar. Formas: solues, gel, cremes. Mtodos: aplicao, bochecho, aerossol, irrigao, instilao (gotas). - sublingual: formas: comprimidos. - retal: em pctes com vmitos, inconscientes ou que no deglutem. Formas: solues, suspenses, supositrios. Mtodos: aplicao, enema. Administrao parenteral: - cutnea: para efeitos tpicos e sistmicos. A pele ntegra uma barreira, com absoro lenta e ineficaz, sendo usada para efeitos locais. A absoro aumentada por uso de veculos LS, efrao do tegumento (queimaduras, ulceraes, laceraes), aumento da T e grau de hidratao (curativos oclusivos e adesivos cutneos). Formas: solues, cremes, pomadas, leos, loes. Mtodos: aplicao, banhos. - respiratria: efeitos locais ou sistmicos. Picos sricos precoces como os da via IV pela grande rea absortiva (nariz aos alvolos), vascularizao justaposta smembranas e rico fluxo sg. Formas: gs, aerossol (contm partculas slidas ou lquidas). Mtodo: inalao. - conjuntival, rinofarngea, orofarnfea, geniturinria: efeitos locais. Formas: solues, vulos, cremes, pomadas. Mtodos: instilao, aplicao. - intravenosa: administrao de solues puras. Efeito imediato e nveis plasmticos inteiramente previsveis. 100% de biodisponibilidade. Indicada em emergncias mdicas, doenas graves, qdo as subst. so irritantes para outras vias e qdo grandes volumes precisam ser infundidos. Precisa de antissepsia, aspirar antes de injetar. Injees em bolo (administrao muito rpida) podem alcanar imediatas e altas concentraes, indutoras de efeitos adversos no relacionados ao frmaco, mas chegada de solues muito concentradas a alguns tecidos. As reaes mais comuns so respirao irregular, queda da PA e arritmias.Outro perigo a injeo de ar, causando embolizao. A infuso pode ser perifrica para administrao intermitente ou contnua de frmacos pouco irritantes, ou centrais para administrao contnua de frmacos irritantes ou de grandes qtdes, pela subclvia ou jugular. - intramuscular: absoro rpida, com rpido incio do efeito. Os frmacos precisam ficar em soluo no interstcio at serem absorvidos, sendo preciso suficiente solubilidade em gua no pH fisiolgico, seno precipitam, tendo absoro incompleta e lenta. Formas: solues, emulses, suspenses. Pode ser depositria. - subcutnea e submucosa: absoro rpida. O fluxo sg local o maior determinante da velocidade da absoro. Vasoconstritor prolonga efeitos locais; calor ou massagem acelera a absoro. Pode ser depositria. No adequada para grandes volumes (0,5 a 2ml) ou de subst. irritantes. - intradrmica: por injeo ou raspado da epiderme. Absoro mais lenta que subcutnea. S para testes diagnsticos, anestesia. Frmacos equivalentes: qdo apresentam as mesmas qtdes e concentraes dos mesmos princpios ativos, a mesma forma farmacutica e de idntica via de administrao. Frmacos bioequivalentes: qdo as tx de biodisponibilidade dos princpios ativos dos dois frmacos no diferem significativamente. Biodisponibilidade: descreve a proporo e a velocidade de aparecimento no sg de certa dose administrada. Qdo 100% da dose atingem o sg, a biodisponibilidade 1. Propores menores ficam entre 0 e 1.

Camila Da R 10/01 Isso deve ser levado em conta para a dosagem e via de administrao. Absoro adequada no garante biodisponibilidade, pois frmacos podem ser metabolizados princ. no fgado antes de atingirem a circulao sistmica (metabolismo de 1 passagem). DISTRIBUIO Ao atingir o sg, o frmaco se distribui para tecidos: 1- suscetveis: sofrem efeito do frmaco. 2- ativos: metabolizam o frmaco. 3- indiferentes: reservatrio temporrio. 4- emunctrios: eliminam o frmaco. O frmaco distribudo nos seguintes compartimentos: circulao, IC, intersticial, transcelular (LCR, lquido sinovial). Fatores que interferem na velocidade e extenso da distribuio: 1- qto + LS o frmaco, maior distribuio (pq tb tem que passas por MP). 2- fluxo sg regional e dbito cardaco: qto maior, + distribui. 3- pH do meio: qto mais dissociado, - distribui, pq fica HS. 4- ligao a protenas: * a droga no plasma pode ficar na forma molecular livre, como absorvida, ou pode conjugar-se a protenas, dependendo da afinidade. A droga em forma molecular livre a que pode sair dos vasos e agir, que metabolizada e eliminada. As conjugadas so reservatrios, farmacologicamente inertes. As ligaes so reversveis e dinmicas, sendo desfeitas para manter a proporo medida que a forma livre eliminada/metabolizada. Isso significa que uma frao ligada de por ex. 90% implique que apenas 10% tenha acesso aos tecidos, pq sempre que parte da frao livre sair do sg, a mesma proporo se desliga das protenas e restitui a frao livre disponvel para sair do sg. * a albumina liga-se mais a frmacos cidos; a glicoprotena -1 cida mais a frmacos bsicos. * ex: warfarin sdico: 99% conjugado e 1% livre. S a qtde relativa ao 1% age e, cfme eliminada, um pouco do que est conjugado vai desconjugar para formar molculas livres e manter a proporo 99:1. Se junto usar uma droga que desloque o warfarin das protenas, por ex. de 99% para 98,5%, o efeito aumenta em 50%, pois h 50% mais molculas livres. * enqto a molcula fica conjugada, sua meia-vida de eliminao aumenta. * difcil ocorrer saturao das protenas, exceto, por ex., se o pcte tiver hipoalbuminemia. Assim, tero mais molculas livres, havendo maior efeito, que pode ser txico. No caso de saturao (em doses muito altas, clinicamente irrelevante), medida que a concentrao do frmaco aumenta, aumenta apenas a frao livre. * gestao (hemodiluio) e velhice (capacidade de ligao a frmacos fica menor) aumentam a frao livre. * frmacos competem entre si pelas protenas, sendo deslocado o de menor afinidade, este ficando com a frao livre aumentada. * a determinao dos nveis sricos do frmaco levam em conta a frao livre e a conjugada, embora a livre seja mais relevante. * os frmacos tb podem interagir com molc. intra e extra-celulares, o que tb influencia a distribuio, podendo reduzir a concentrao sg do frmaco, e seu efeito, pela redistribuio do agente a outros tecidos. Barreiras ao trnsito de frmacos: - hemato-enceflica: vasos do crebro e medula tm juno estreita, sem espao entre cls endoteliais, alm da ausncia de capacidade de pinocitose e pouco transporte ativo. Por isso, a droga precisa ser LS. As cls gliais (astrcitos) mantm a barreira, mas no seleciona em animais superiores. - placenta: pouco eficiente para bloquear frmacos, sendo parcial. Passam LS e alguns HS. - olho: limitao da penetrao de frmacos pelos humores aquoso e vtreo. - testculos: como o espermatozide considerado Ag, h barreira hemato-testicular, permitindo pouco acesso de frmacos aos tbulos seminferos. O tecido adiposo um reservatrio estvel (pela pouca irrigao sg) de frmacos LS. Osso tb pode ser reservatrio, como de chumbo e rdio. Dependendo das propriedades, frmacos passam ao leite materno.

Camila Da R 10/01 ELIMINAO Para fins prticos, o processo se completa aps 4 meias-vidas. A maioria dos frmacos tem meia-vida cte em ampla faixa de concentraes (farmacocintica de 1 ordem), j outros no so eliminados em proporo cte, mas em qtde cte e, assim, qto maior a concentrao, maior a meia vida, que proporcional dose (farmacocintica de ordem zero). o EXCREO A excreo renal a mais comum, mas tb pode ocorrer pelo suor, saliva, lgrima, secreo vaginal, smen, leite, fezes, bile (droga LS reabsorvida, sendo eliminadas nas fezes princ. as HS), respirao ( o meio + importante aps o rim, eliminando subst. volteis). A excreo renal ocorre de 2 formas: 1- filtrao glomerular: Tx de excreo renal: a qtde de frmaco que excretado na mesma forma que foi administrado, ou seja, no conta a qtde metabolizada. S droga livre, e no conjugada, filtrada pelo glomrulo. Uma droga pode ser 100% excretada. A FG mais importante para drogas HS, pq as LS so mais reabsorvidas passivamente. 2- secreo tubular ativa: mais importante para eliminar as drogas LS, h que as HS so excretadas princ. por FG. Ocorre por bombas, ativamente, e qto + distal for, menor a chance de reabsoro. Porm, a maioria das drogas LS no secretada. Qto maior a dose, maior a meia vida se houver saturao de carreadores, que so finitos. H competio entre frmacos pelos carreadores. A conjugao a protenas no afeta significativamente. o BIOTRANSFORMAO (METABOLISMO) O frmaco sofre reaes qumicas, geralmente por enzimas. Frmacos mais LS precisam ser transformados em HS antes da excreo, para no serem reabsorvidos. Em geral, inativa os frmacos. Os metablitos ativos formados so ditos pr-frmacos. O princ. rgo o fgado, mas tb pode ocorrer no respiratrio, rim, plasma, intestino, pele, placenta, sinapses cerebrais (acetilcolinesterase...). A capacidade heptica pode estar alterada em situaes fisiolgicas (perodo neonatal, gestao, velhice) e patolgicas (cirrose, hepatite, IC, desnutrio, alcoolismo). 1- Reaes de fase 1 (no-sintticas): Qdo a droga chega ao sistema (fgado...), cortada por: oxidao, reduo ou hidrlise. A oxidao o processo mais comum da biotransformao, ocorrendo mais no sist. microssomal (REL) dos hepatcitos. Depende do citocromo p450. A oxidao da droga pode resultar em: - inativao. - metablitos ativos que prolongam o efeito da droga inicial, como diazepan. - metablitos ativos com efeitos diferentes do da droga inicial, como paracetamol, que pode dar hepatopatia grave em altas doses, princ. em crianas, por causa de um metablito hepatotxico. - ativao da mesma, como a prednizona, que uma pr-droga, e, qdo metabolizada no fgado, vira prednizolona, que a funcionante. Outro ex. a L-dopa em dopamina. Os metablitos ativos so mais HS, sendo mais facilmente excretados por FG. 2- Reaes de fase 2 (sintticas): So reaes de acrscimo, em que o metablito maior que a molcula inicial. Ocorrem por conjugao e acetilao. A principal a conjugao com cido glicurnico (forma glicurondeos), tb h glutatio... O metablito fica mais HS e inativo.

Camila Da R 10/01 Inibio enzimtica: alguns frmacos podem influenciar o metabolismo prprio e de outros frmacos LS, diminuindo-a (inibidores metablicos) ou aumentando-a (estimuladores metablicos). Determina maior permanncia do frmaco ativo, podendo ser txico. O que se faz reduzir a dose do frmaco com metabolismo reduzido. Ex: prozac, simetidina. Induo simples (enzimtica): acelera-se o prprio metabolismo, ocorrendo em drogas de uso crnico, que com o tempo a dose vai perdendo o efeito, tendo que ser aumentada para mant-lo, o que dito tolerncia. Ex: barbitricos. Tolerncia ou induo cruzada: a droga passa em sistema induzido, uma interao medicamentosa.