Transformar uma carranca de cabea para baixo: Explorando toxicidade das nanopartculas para terapia anticncer.

Resumo: O uso de materiais nanomtricos est aumentando rapidamente, tanto em aplicaes tecnolgicas para uso dirio e na pesquisa biomdica. O uso destes materiais, especialmente para fins biomdicos , contudo, ainda limitada, a toxicidade potencial dos nanomateriais garante muita cautela. A gerao de uma grande quantidade de dados toxicolgicos sobre os nanomateriais, por vezes, cria uma percepo negativa sobre a sua utilizao. No entanto, nem todos os nanomateriais so os mesmos e nossa compreenso de como a toxicidade se exerce e as formas de como control-la para vrios partculas est a aumentar. Esse controle tambm nos oferece a possibilidade de explorar a toxicidade das nanopartculas de uma forma orientada, por meio da induo autofagia selectiva ou lixiviao de ies metlicos como um terapia anticncer romance. Este manuscrito fornece uma viso geral do trabalho realizado sobre estes temas,importantes conquistas e questes-chave que precisam ser resolvidos para amadurecer este romance cientfico disciplina.

A utilizao de materiais nanomtricos na terapia do cancro est a ser extensivamente estudado na tentativa de otimizar mltiplos fatores como alvo a eficcia, liberao controlada de drogas ou externamente hipertermia desencadeada [1]. Recentemente, vrios grupos exploraram uma terapia baseada em nanomaterial romance, explorando a toxicidade intrnseca dos vrios tipos de nanomateriais. Vrios estudos descobriram que muitos tipos diferentes de nanomateriais podem induzir a autofagia celular e / ou celular morte por lixiviao de ies [2,3]. Curiosamente, a extenso destes efeitos parecem ser altamente dependente da natureza das clulas, como os tipos de clulas cancergenas foram encontrados estar longe mais suscetveis do que as clulas nocancerosas [4]. Tanto in vitro e in vivo dados demonstraram o potencial destas metodologias. Embora o campo de nanotoxicology permanece sob completo desenvolvimento, vrios mecanismos tm sido comuns encontrados e, em geral, existe um controlo razovel sobre a extenso de toxicidade nanomaterial-relacionados. Portanto, os pesquisadores Acreditamos que a toxicidade intrnseca dos nanomateriais poderia

ser explorado como uma terapia anticncer novel [5]. atualmente, duas estratgias tm atrado interesse especial por mltiplos grupos de investigao: (1) a induo de autofagia por uma amplavariedade de nanomateriais e (2) a lixiviao de ies metlicos por partculas metlicas ou metaloxide (Fig. 1).

Figura 1 ilustrao esquemtica de toxicidade nanomaterial induzida por (A e B) autofagia e (C), a degradao das partculas de metal. (A) Viso geral de como os nanomateriais podem resultar em autofagia, ou por induo direta de autofagia (1) ou por autofagia inibindo de fluxo (2), o processo pelo qual se fundem com os lisossomas autophagosomes a ser degradada como autophagolysosomes. (B) Ilustrao da mecanismos subjacentes induo de autofagia, induo direta devido (1) menor atividade endosomal causada pela persistncia de materiais no degradveis, resultando em ativao de TFEB eo caminho Akt/mTOR/p70S6K. A inibio da autofagia fluxo (2) devido reduzida atividade lisossmica, impedindo a fuso de autophagosomes com lisossomos e vem diminuindo o fluxo autofagia. (C) Endo-ou confinamento lisossomal dos nanomateriais baseados em metal pode resultar na degradao das partculas, libertando livre de metal ies tais como o Cd2 +, Zn +, Ag +. A libertao gradual, a longo prazo destes ies e as concentraes locais elevadas, em seguida, eles podem atingir resultam em morte celular.

Em pesquisa sobre o cncer, a induo controlada de autofagia, um processo catablico essencial pelo qual clulas quebrar seus prprios componentes resultando em qualquer sobrevivncia celular ou a morte [6], est a ser activamente estudados [7]. Uma ampla variedade de diferentes tipos de nanomateriais foram encontrados para induzir autofagia [2], conforme exemplificado na Tabela 1. A viso completa de todos os nanomateriais ligada autofagia pode ser encontrado em um recente relatrio Stern et al. Curiosamente, vrios estudos recentes tm comparado o efeitos indutores de autofagia dos nanomateriais, tanto o cncer e linhas de clulas nocancerosas, observando-se uma seletividade clara de as partculas em direo

a clulas cancerosas [4,9]. Ambos xido de ferro e ncleo de ferro / ouro nanopartculas shell [4] foram encontrados para induzir selectivamente a morte celular e, eventualmente, autofagia em linhas de clulas cancerosas. O uso combinado de nanomateriais e quimioterpicos, alm disso, aumentou a sua anticncer eficcia em concentraes significativamente mais baixas, minimizando quaisquer efeitos secundrios indesejveis. Yokoyama et al. [10] uma usado anticorpos direcionados contra o fator de crescimento epidrmico receptor (EGFR), como agente teraputico e observou-se que, quando conjugado com nanopartculas magnticas plasmnicos, esta resultou num efeito sinrgico claro e cancro avanado morte celular. Um aspecto fundamental que precisa ser resolvido, a possibilidade da induo de autofagia rigidamente controlado pelo nanomateriais. Possibilidades importantes neste aspecto so as o tamanho das partculas e do seu nvel de absoro celular. Alm disso, Embora muitos diferentes nanomateriais foram ligada autofagia, acreditamos que essencial para tentar e definir quais os materiais que tm a maior potncia para Embora o campo de nanotoxicology permanece sob completo desenvolvimento, vrios mecanismos tm sido comuns encontrados e, em geral, existe um controlo razovel sobre a extenso de toxicidade nanomaterial-relacionados. Portanto, os pesquisadores. Acreditamos que a toxicidade intrnseca dos nanomateriais poderia
Tabela 1 Resumo dos vrios nanomateriais associados autofagia e seus principais mecanismos descritos at aqui. NP caractersticas importantes Relatado para ter um efeito alcalinizante, impedindo a autofagia fluxo; combinado com o estresse oxidativo; seletivamente mata clulas cancerosas ativao dependente do tamanho da autofagia por induo direta via Akt / mTOR; adaptao celular ao estresse oxidativo por induo de autofagia de de induo dos resultados de estresse oxidativo na regulao positiva da autofagia via mTOR [11,33] de induo do estresse oxidativo e toxicidade associada; regulao positiva de autofagia como mecanismo de defesa secundrio baseado em materiais de induo do estresse oxidativo, ativao de mTOR Refs [4,14,29]

Gold PN

Os pontos qunticos

[2,30-32]

Polmero nanopartculas

base

xido de ferro NPs

Carbono

Proporcionar induo de autofagia e por qual mecanismo induzem lo, a fim de tentar encontrar a formulao ideal para o cncer terapia. Um bom avano na induo controlado de autofagia foi recentemente relatado por Zhang et al. que empregou xido de lantandeos e nanopartculas upconversion (UCP), como nanomateriais autofagia indutores. Eles ento revestidos com eles uma srie de pptidos sintticos curtos que mostrou diferentes potncias na reduo autofagia induo, tornando possvel ajustar cuidadosamente a extenso de autofagia variando os pptidos de revestimento sobre as partculas. Alm disso, utilizando experimentos in vivo, os autores no observaram efeitos txicos das partculas em saudvel tecidos. Os mecanismos subjacentes causando nanomaterialinduced autofagia so ainda desconhecidos, mas vrios resultados apontaram para o envolvimento do clssico Akt / mTOR [11,12]. Nossa hiptese que o persistncia de nanomateriais endosomally localizadas que so no ou apenas lentamente degradvel (partculas metlicas ou sintticas molculas (por exemplo, lpidos catinicos) [13]) podem reduzir a capacidade de degradao das clulas. Similarmente, celular degradao tambm pode ser impedida por materiais que tm um efeito alcalinizantes e aumentar o pH lisossomal [14]. O capacidade de degradao celular controlado pela CLARO rede gene (Coordinated Expression Lysosomal e regulamento), que regulado pelo fator de transcrio EB (TFEB) [15]. Efeitos nanomaterial-relacionados de degradao das clulas capacidade podem induzir diretamente a autofagia por nuclear translocao de TFEB ou pela reduo do fluxo de autofagia, o que resulta numa acumulao de autofagossomas (Fig. 1B). O potencial de induo de autofagia controlado por nanomateriais pode ter grandes impactos sobre muitos aspectos da sade humana, como a autofagia tornou-se cada vez mais associado com diversas patologias [16]. Como tal, a induo de autofagia poderia ser usado para ajudar no tratamento de doenas imuno-relacionadas, tais como a doena de

Crohn, doenas neurodegenerativas doenas tais como Huntington ou familiar Parkinson pela depurao de protenas deformadas e proteger clulas cardacas de isquemia / reperfuso em corao falha [16]. Embora os resultados so muito promissores, vrios desafios ainda precisam ser superados. Para uma boa antitumoral efeito, acreditamos ser essencial que os materiais esto especificamente entregue no local de interesse e homogeneamente distribuda na massa do tumor. Adicionalmente, autofagia um processo complexo e est ligado a muitos outras vias de transduo de sinal, em que pode resultar em ou citoproteo ou apoptose. Portanto, acreditamos que necessria mais informao sobre a forma como os nanomateriais induzir a autofagia e tentar encontrar maneiras de assegurar que os efeitos pro-ou antisobrevivncia so desejados obtida. A maioria dos ies metlicos so conhecidos por serem bastante txico e o contribuio destes ies toxicidade de metais e nanopartculas metaloxide tem sido uma questo de debate. Recentemente, Xiu et ai. [17] foi capaz de responder a essa pergunta, demonstrando que Ag + o txico molecular nanopartculas de prata. Aps a exposio de cepas bacterianas emcondies anaerbicas, impedindo, assim, a oxidao e Ag + libertao, as partculas eram notxicos. Em contraste, as partculas. No foram encontrados como sendo txico em atmosfera normal. Embora a dissoluo lenta de metal ou metaloxide nanomateriais podem tornar as suspenses de partculas txicas. Durante o armazenamento a longo prazo, a estabilidade intracelular do partculas igualmente crucial. A liberao de ons metlicos ocorre muito mais rapidamente com nveis de pH inferiores, tais como de borracha celular lisossomos. Usando sistemas tampo lisossomais, xido de ferro e pontos qunticos de partculas mostraram uma liberao pH-dependente clara de ons metlicos [18,19]. Verificou-se que os revestimentos pode influenciar a cintica de degradao de nanopartculas [18]. Para exemplo, de slica / polmero duplas pontos qunticos foram revestidos verificou-se ser

muito mais estvel a nveis baixos de pH, em comparao para nicos pontos qunticos revestidos [20]. Alm disso, a natureza do ncleo da partcula em si desempenha um papel importante. Por exemplo, a ZnO nanopartculas tipicamente dissolvem-se rapidamente numa celular endosome [21], mas a dopagem as partculas com ferro reduz o grau de degradao e permite ajustar o nvel de toxicidade [22]. Vrios estudos tem mostrado queadministrao de ies livres resultou numa menor toxicidade do que nanopartculas inteiros, isto provavelmente devido a absoro endossomal de nanopartculas resulta em uma liberao gradual, mas a longo prazo de ies de metal, atingindo concentraes locais elevadas de ies que no so obtidos por administrao de ies livres. O efeito dos ies na viabilidade celular depende do natureza do io de metal, onde Fe2 + muito melhor tolerada de Cd2 +. Curiosamente, os ies metlicos livres tais como o Zn2 + ou Ag + tm mostrado ter efeitos drsticos na proliferao celular[23]. Tanto a prata e as partculas de ZnO foram encontrados inibir selectivamente a proliferao de diviso rpida do cancro clulas em comparao com as clulas normais [24,25]. Vrios estudos recentes tm mostrado um grande potencial para degradar ZnO ou nanopartculas de prata como novas ferramentas na terapia do cncer. Sasidharan et ai. [26] mostraram que as partculas de ZnO degradada muito mais rapidamente no ambiente de baixo pH locais tipicamente associados com tumores, vem matar seletivamente as clulas cancerosas. Mohammad et al. [27] utilizado ZnO nanolids para selar os poros doxorrubicina carregado partculas de slica mesoporosa. Aps endosomal dissoluo de ZnO, isto resultou num efeito sinrgico de ambos os ons Zn2 + e doxorrubicina livre em clulas cancerosas. Curiosamente, Liu et al. [28] utilizado TAT-pptido derivatizado prata PN e descobriram que estas partculas so altamente eficientes contra clulas cancerosas resistentes a mltiplas drogas, o que oautores postularam ser um efeito dependente do tamanho, como o as partculas podem ter sido demasiado grande para ser excretado. Alm disso, em

camundongos com melanoma maligno as partculas eficientemente inibiu o crescimento tumoral (Figura 2), sem causar quaisquer efeitos observveis em qualquer outro local. Em ambos os casos, o tamanho dos nano materiais essencial. De preferncia, as partculas devem terminar na degradao endosomal micro-ambiente, deve ser muito levado por clulas e para aplicaes in vivo, deve ser eficientemente entregue no local alvo desejado. Por conseguinte, as partculas deve estar na gama nanomtrica. Alm disso, comparado a produtos qumicos, estes nanomateriais podem ainda ser utilizados como transportadoras para efeitos sinrgicos de ambas as partculas e comuns teraputica. Alm disso, as partculas podem facilmente ser acoplado a vrios agentes para a entrega alvo. Em concluso, estes dados demonstram o enorme potencial que os nanomateriais possuem a ser desenvolvido como agentes anticancergenos. A toxicidade intrnseca de uma ampla variedade de materiais e a mesma selectividade em relao s clulas cancerosas torna esta uma metodologia fcil e universal. Embora Vrios estudos in vitro tm demonstrado a