XIII. HORMONII XIII.1.

GENERALITI Hormonii sunt factori de reglare, care la pluricelulate, alturi de sistemul nervos determin nivelul activitii celulare. Aciunea hormonal este realizat mijlocit, prin influena reglrii proprii, elementare, de natur fizico-chimic a procesului metabolic. Mecanismul reglrii hormonale este realizat conform principiului retroreglrii negative, efectul este cauza unui proces de sens opus. Reglajul hormonal acioneaz i prin mecanismele proprii de reglare a proceselor metabolice, mai ales cu natura enzimatic a acestor procese. n acest cadru deosebim, pe de o parte, reglri privind variaia activitii enzimatice, pe de alt parte, ale concentraiei de enzim. Sunt cunoscute mai multe posibiliti de influenare hormonal a unor activiti enzimatice cum ar fi prin modificarea structurii funcionale a enzimei, cu participarea de AMP sau ali mediatori, prin modificarea concentraiei de calciu n celul etc. XIII.1.1. Caracterizare Hormonii sunt substane cu aciune biologic cu rol reglator, fiind produse de organism n structuri speciale numite glande endocrine, acioneaz n cantiti foarte mici i concentraia lor sangvin este, de regul, mic de 10-8M, adic de cteva mii de ori mai mic dect concentraia sangvin a metaboliilor. Cantitatea activ a hormonilor variaz i n funcie de masa lor molecular ntre mai puin de 1 g i cteva miligrame. Hormonii, de regul, acioneaz la distan de locul produciei, fiind transportai prin intermediul sngelui. Substanele hormonale extrase dintr-un organism i administrate altui organism, chiar i la alt specie, determin efecte tipice. n concluzie hormonii nu prezint o aciune dotat cu

221

specificitate de specie. Hormonii au o via scurt, timpul de njumtire fiind de ordinul minutelor sau cel mult de cteva ore. Un element important n caracterizarea noiunii de hormon revine faptului c aceste substane au un rol reglator n cadrul unui mecanism de retroreglare. XIII.1.2. Clasificare XIII.1.2.1. NATURA STRUCTURII PRODUCTOARE Dup natura structurii productoare deosebim hormoni glandulari, glandotropi, de neurosecreie (hipotalamici i ai neurohipofizei), tisulari i substane mediatoare. Hormonii glandulari se caracterizeaz prin faptul c sunt produi de organele endocrine (hipofiza anterioar, medulo i corticosuprarenala, tiroida, paratiroida, insulele Langerhans, esutul interstiial testicular i ovarian, placenta, epifiza timusul). Locul de producie este la distan de locul aciunii. Hormonii de neurosecreie (hipotalamici i neurohipofizari) sunt produi de distan de locul aciunii. Ei acioneaz reglator asupra hipofizei anterioare sau asupra unor esuturi. Hormonii tisulari se deosebesc prin faptul c producia lor nu este realizat de organele endocrine, locul de aciune poate fi indentic sau nu cu cel de producie (hormonii gastro-intestinali - secretina, pancreozimina, enterogastrina, gastrina - produi de glandele gastro-intestinale). Substane mediatoare sunt generate n esuturi sau n snge i acioneaz local sau la distan, de exemplu, sistemul renin-angiotensin, chininele plasmatice, eritropoetina, prostaglandinele, histamina, serotonina, mediatorii sistemului nervos etc. XIII.1.2.2. STRUCTURA CHIMIC Dup structura chimic a substanei hormonale deosebim: - hormoni derivai din aminoacizi; - hormoni peptidici sau proteici; - hormoni lipidici. De remarcat este faptul c prin aceast clasificare nu se obin indicaii privind efectul metabolic exercitat, relaia dintre structura chimic i efectul metabolic fiind relativ.

222

stimul nervos

adrenalina

MEDULOSUPRARENALA

SISTEMUL NERVOS CENTRAL

ocitocina

muschi netezi glanda mamara

MUSCHI

HIPOTALAMUS HORMONI HIPOTALAMICI FACTORI DE ELIBERARE SAU LIBERINE HIPOFIZA ANTERIOARA tinta primara

HIPOFIZA POSTERIOARA tinta primara

vasopresine

arteriole

corticotropina tireostimulina foliculostimulina luteostimulina somatotropina prolactina (ACTH) (TSH) (FSH) (LH) (GH)

CORTICOSUPRARENALA

TIROIDA

OVAR

TESTICULE

CELULE ALE PANCREASULUIO GLUCAGON FICAT

cortizol progesterona tiroxina (T4) corticosterona estradiol aldosterona triiodtironina (T3)

testosterona

MUSCHI, FICAT SI ALTE TESUTURI

ORGANE DE REPRODUCERE

OASE

GLANDE MAMARE

XIII.1.2.3. EFECTUL METABOLIC REALIZAT Dup criteriul efectului metabolic realizat este o clasificare puin util, datorit interferenelor de aciuni reciproce ale hormonilor, precum i de interferenele ce se stabilesc datorit interaciunii hormonilor, a aciunilor de reglare i cu sistemul nervos. Dup acest criteriu hormonii se pot clasifica n hormoni adaptivi, care determin modificri metabolice sau funcionale ce asigur adaptarea organismului la mediu i n hormoni morfogenetici, reglatori ai creterii i diferenierii esuturilor i organelor. Prima clas de hormoni sunt produi de structuri endo i exoblastice, n timp ce a doua categorie de ctre structuri mezoblastice. Plasarea n aceast categorie a hormonilor tiroidieni i corticosuprarenali este dificil, deoarece posed att aciuni adaptive ct i morfogenetice. XIII.1.2.4. SOLUBILITATEA HORMONILOR
223

O clasificare funcional care are n vedere nu efectul final al substanei hormonale ci mecanismul general prin care intervin n realizarea efectelor lor pare s fie cea mai satisfctoare. Acesta clasificare ine seama de o proprietate fizico-chimic de baz i anume solubilitatea n mediu apos al substanei hormonale. Pe baza acestui criteriu se pot deosebi dou clase de substane hormonale i anume hormonii solubili n ap (peptidici i proteici) i insolubili n ap sau hidrofobi, a cror prezen n plasm este asigurat prin legarea de o albumin plasmatic, precum i de proteine plasmatice cu rol de transport (globulina de legare a corticosteroizilor i -globulina de legare a tiroxinei).
HORMONI HIDROFILI Hormonul paratiroidian, Calcitonina, Hormonul de cretere, Hormonul foliculostimulator, Hormonul luteinizant, Prolactina, ACTH, TSH, Vasopresina, Insulina, Glucagonul, Gastrina, Secretina, Angiotensina II, Catecolaminele. HORMONI HIDROFOBI Cortizolul, Progesterona, Estradiolul, Testosterona, Aldosterona, Tiroxina,

Hormonii hidrosolubili au timpul de imjumtire de ordinul minutelor, parametru ce permite aprecierea duratei de existen a substanei, n timp ce hormonii hidrofobi au timp de njumtire mai mare (o or pentru cortizol i o sptmn pentru tiroxin). Concentraia hormonilor hidrofili n plasm este mai uniform. Aceste caracteristici fizico-chimice au consecine asupra mecanismului de aciune al substanelor discutate, cci practic toi hormonii hidrosolubili s-au dovedit a aciona predominant asupra membranelor celulare din citoplasm, interacioneaz cu receptorii prezeni aici, determinnd efecte intracelulare i mai ales nucleare cu influenarea sintezei proteice. XIII.1.3. Rolul hormonilor ca ageni de homeostazie

224

Secreia hormonal este continu cu variaii de amplitudini, dar mai cu seam eliberarea de hormoni n circulaie este variabil, producia i eliberarea lor fiind corespunztoare necesitii homeostaziei. n acest sens, hormonii, ca ageni de reglare, acioneaz asupra unui mecanism mai amplu de reglare, reprezentnd o verig a acestuia. Controlul activitii de hormonogenez este realizat, pentru majoritatea glandelor, de ctre adenohipofiz, prin intermediul unor substane numite tropine. Tropina este reglat printr-o funcie endocrin a hipotalamusului, ce const n producerea prin neurosecreie a unor factori de eliberare, care de asemenea sunt produi sub influena exercitat de sistemul nervos central. Factorul declanator al mecanismului de reglare, determin modificarea activitii sistemului reglator n ansamblu, mecanismul fiind a unei retroreglri negative (feed-back negativ). De exemplu, n cazul unei producii i eliberri de tiroxin (crescut), datorit creterii concentraiei hormonului n esuturi, eliberarea factorului reglator specific scade n hipotalamus. Corespunztor scade i producia tropinei nespecifice n adenohipofiz precum i producia de tiroxin. Mecanismul reglator este activ n cazul principalilor hormoni glandulari. Constituie excepie mecanismul de reglare a dou glande endocrine importante cum ar fi paratiroida i insulele lui Langerhans. n privina acestor doi hormoni reglarea se exercit direct, rspunsul metabolic determinat este stimulul reglator al glandei. Astfel, n cazul n care eliberarea parathormonului este subnormal, scade calcemia, iar concentraia sczut de calciu n sngele ce irig paratiroida determin rspunsul n sens invers, creterea parathormonului n snge. De asemenea, hiperglicemia determin stimularea eliberrii de insulin de ctre celulele ale insulelor Langerhans, prin aciunea stimulatoare direct exercitat la nivelul acestor celule.

XIII.2. MECANISMUL DE ACIUNE A HORMONILOR Desfurarea aciunii hormonilor n celulele organului int presupune realizarea unor interaciuni specifice, ntre hormon i celul int, precum i declanarea unor modificri n metabolismul acesteia. Existena unor esuturi int pentru diveri hormoni, n condiiile n care sngele care conine hormonii respectivi irig toate esuturile, declanarea de ctre un anumit hormon a unor rspunsuri diferite n diverse organe, precum i posibilitatea stimulrii aceluiai esut de ctre mai muli
225

hormoni, sugereaz existena unor structuri specializate n celule prin intermediul crora se realizeaz contactul dintre hormon i celula int. Asemenea structuri specializate poart numele de receptori hormonali. Receptorii hormonali reprezint, n special, diferenieri n membrana celular de natur chimic particular, care preia semnalul adus de hormon i-l transmite spre interiorul celulei. Pe lng receptorii membranari se mai presupune existena i a unor receptori citoplasmatici. n cazul receptorilor membranari, aciunea hormonului asupra receptorului determin realizarea unei reacii de transmitere a semnalului hormonal spre interiorul celulei. Pentru receptorii citoplasmatici ipotetici se admite constituirea (cu participarea hormonului ce a trecut prin membran, hormon steroid) a unui complex care ptrunde n nucleu i determin aici modificri specifice n relaia cu sinteze de proteine a celulei respective. Receptorii membranari sunt prezeni n toate celulele, n timp ce receptorii citoplasmatici sunt prezeni n anumite celule. Aciunea hormonilor se realizeaz, n general, prin patru mecanisme 1. Modificarea membranei celulare n privina permeabilitii, a numrului i afinitii receptorilor reprezint un mod de aciune pentru unii hormoni peptidici; 2. Modificarea unor activiti enzimatice n urma stimulrii sau inhibrii acestora. n general, se poate accepta c hormonii polipeptidici i cei derivai din aminoacizi nu ptrund n interiorul celulei i aciunea intracelular se realizeaz prin intermediul unui factor celular specific, acidul adenozinfosforic ciclic (AMPc) a crei concentraie se regleaz prin aciuni exercitate asupra membranei celulare. AMPc apare ca un mesager al semnalului hormonal i de aceea substana intracelular a fost denumit cel de al doilea mesager al aciunii unor hormoni, hormonul fiind primul mesager. Iat cteva exemple de aciuni hormonale mediate de AMPc.
Hormonul adrenalina Glucagonul ACTH esutul int Hepatic muscular adipos hepatic adipos adipos corticosuprarenal tiroid Efecte enzimatice i fiziologice activarea glicogenfosforilazei cu glicogenoliz i creterea glicemiei activarea lipazei ca lipoliz activarea glicogenfosforilazei cu glicogenoliz i creterea glicemiei activarea lipazei ca lipoliz activarea lipazei ca lipoliz activarea colesterolesterazei i a desmolazei cu stimularea sintezei glucocorticoizilor. activarea hidrolizei tireoglobulinei cu creterea tiroxinemiei

TSH

226

LH Parathormon Calcitonina Hormonul antidiuretic

ovar, testicul os os tub renal colector

activarea colesteroldesmolazei cu stimularea sintezei de hormoni sexuali. activarea enzimelor de liz a osteoblastelor activarea osteoblastelor permeabilizare la ap.

Mai multe dintre variantele aciunii de AMPc se explic prin capacitatea substanei de a activa o gam larg de ptoterinkinaze. n acest fel se activeaz (respectiv se inhib) glicogen fosforilaza (respectiv glicogen sintetaza), triglicerid lipaza hormonodependent a celulei adipoase, enzimele de fosforilare a unor histone i proteine nucleare etc. Influenele hormonale ce pot modifica concentraia AMPc sunt schematizate mai jos. Diversitatea aciunii hormonale realizate cu participarea AMPc se explic prin existena de receptori speciali, precum i a diversitii de echipament enzimatic al celulelor difereniate. n afar de AMPc mai este GMPc care ar putea aciona asemntor.
catecolamine teofilin

ATP

adenilciclaz
somatotrop ACTH ADH

AMPc

3',5'-AMP fosfatdiesteraz

AMP

glucacon

insulin

insulina(?) glucocorticoizii prostaglandine

3. Modificarea sintezei proteice n celul este mecanismul de aciune a hormonilor steroizi, a tiroxinei (care datorit polaritii reduse i a dimensiunilor lor mici pot ptrunde n interiorul celulei) precum i al hormonului de cretere. n citosol, hormonul steroid reacioneaz cu un receptor citoplasmatic, n felul acesta ptrunde n nucleu sub forma unui complex. n nucleu se produce stimularea transcrerii ADN-ului cromozomial n ARNm i prin aceasta stimularea sintezei proteice. Hormonii tiroidieni ptruni n nucleu acioneaz similar crescnd concentraia ARN. Hormonul de cretere acioneaz n alt mod, sub aciunea acestuia se stimuleaz activitatea de sintez proteic la nivel ribozomal. 4. Modificarea concentraiei de calciu n citoplasm este un efect determinant n activitatea a mai muli hormoni. Calciul reprezint un mediator de eficacitate superior pentru mai muli hormoni de natur proteic. Originea calciului poate fi extracelular sau poate proveni din surse endogene.
227

Hormonii peptidici stimuleaz ptrunderea calciului extracelular, AMPc mobilizeaz ionii de calciu din surse intracelulare i de aceea, n cazul hormonilor ce activeaz adenilat ciclaza aciunea este dubl. XIII.3. HORMONI DERIVAI DIN AMINOACIZI Aceast categorie de hormoni cuprinde hormonii medulo-suprarenali, hormonii principali ai tiroidei, hormonul epifizal, precum i serotonina i histamina. XIV.3.1. Hormonii medulosuprarenali Glanda suprarenal este o gland endocrin dubl cortical i medular. n medulosuprarenal se produc catecolamine. Celulele care secret catecolaminele poart numele de cromafine (datorit afinitii lor pentru ionul de crom).
CH2-CH2-NH2 OH OH catecol (pirocatechina) OH DOPA-amina HO-CH-CH2-NH2 HO-CH-CH2-NH-CH3

OH OH

OH OH

OH adrenalina

noradrenalina

Structura chimic a catecolaminelor. Substanele ce fac parte din categoria catecolaminelor sunt adrenalina, noradrenalina, izopropilnoradrenalina i DOPA-amina. Biosinteza. Catecolaminele deriv din tirozin respectiv din fenilalanin. Tirozina se hidroxileaz i trece n 3,4-dihidroxifenilalanin, aceasta se decarboxileaz n prezena unei aminoacid decarboxilaz piridoxal fosfat dependent, transformndu-se 3,4-dihidroxifeniletilamin, substan ce face parte din categoria catecolaminelor. Aceste procese se desfoar n diferite esuturi (pulmonar, hepatic, intestin etc.). n aceste esuturi DOPamina este produsul final de biosintez. Aceast cantitate de DOP-amin reprezint 90% din producia total din organism. Procesul evolueaz n continuare la nivelul neuronilor (constituieni ai sistemului nervos simpatic), are loc hidroxilarea DOP-aminei cu formarea noradrenalinei. n medulosuprarenal noradrenalina este metilat (pe seama Sadenozilmetioninei) la adrenalin.

228

CH2-CH-COOH NH2
fenilalanin hidroxilaz

CH2-CH-COOH NH2
hidroxilaz

CH2-CH-COOH NH2 OH

fenilalanina

OH tirozina

OH DOPA

CH2-CH2-NH2
DOPA-decarboxilaza DOP-amin hidroxilaza

HO-CH-CH2-NH2
metilare

OH OH DOP-amin
NADPH+H+ O2 NADP+ H2O

OH OH noradrenalin

HO-CH-CH2-NH-CH3

OH OH adrenalin

n medulosuprarenal, la om, adrenalina este preponderent fa de noradrenalin (4:1). n cele dou glande exist 0,4 - 0,5 mg adrenalin fa de 0,1 g noradrenalin. n terminaiile nervoase i n creier exist noradrenalin nsoit de cantiti mici de DOP-amin. n snge, noradrenalina se gsete n concentraii de 0,8 g/l, iar adrenalina de 0,1 g/l. Catabolism. Catecolaminele sunt degradate sub aciunea a dou grupe de enzime. Monocarboxidazele (MAO) catalizeaz dezaminarea oxidativ, iar catechol-O-metil transferazele realizeaz metilarea unui OH fenolic (din poziia meta). MAO acioneaz mitocondrial iar COMT extracelular. Cele dou tipuri de enzime pot aciona n succesiune i ca urmare a aciunii lor pot aprea produi de degradare. Exist inhibitori pentru MAO i n acest caz crete degradarea prin COMT. Principalul produs de catabolism este acidul vanilmandelic, care se elimin prin urin alturi de metanefrin. n mod normal acidul vanilmandelic se elimin n urina de 24 de ore n cantitate de 1 - 7 mg, eliminarea unei

229

cantiti mai mari de 20 mg n 24 de ore este patologic, indicnd hiperproducia de catecholi. Aciunea biologic i metabolic. Noradrenalina este mediatorul chimic al sistemului nervos simpatic. Substana se acumuleaz la terminaiile nervoase sub form inactiv i devine activ dup ce se elibereaz de aici sub aciunea influxului nervos. Adrenalina i noradrenalina determin efecte fiziologice vegetativ simpatice cum ar fi efecte cardiace (manifestate asupra frecvenei i a debitului cardiac), efecte vasculare (vasoconstricia respectiv vasodilataia n mod variabil), relaxarea musculaturii netede bronice i intestinale, creterea excitabilitii unor centri nervoi superiori. Adrenalina, n primul rnd, determin i o serie de efecte bhiochimice: a) creterea cantitii de glucoz n snge (hiperglicemie) determinat prin glicogenoliza hepatic, datorit activitii glicogenfosforilazei; b) creterea concentraiei de acid lactic n snge datorit glicogenolizei musculare; c) creterea concentraiei acizilor grai n snge datorit stimulrii adenilciclazei n membrana celulei adipoase.
HO-CH-CH2-NH2
MAO

HO-CH-COOH
MAO

HO-CH-CH2-NH-CH3

OH OH noradrenalina
COMT

OH OH acid hidroximandelic
COMT

OH OH adrenalina
COMT

HO-CH-CH2-NH2

HO-CH-COOH

HO-CH-CH2-NH2

OCH3 OH normetanefrina OH

OCH3 OH acid 3-metoxi-4-hidroxi mandelic; acid vanilmandelic (AMV)

OCH3 metanefrina

230

Explicarea deosebirilor de aciune a celor dou catecholamine const n existena a dou tipuri de receptori, receptori (1 i 2) i -(1 i 2)adrenergici, acionai diferit de ctre adrenalin i noradrenalin. Receptorii determin vasoconstricia, contracia splinei, contracii uterine, contracia muchilor pilomotori i relaxarea musculaturii netede intestinale. Receptorii provoac vasodilataie, relaxarea musculaturii bronice, relaxarea uterului, creterea frecvenei cardiace, creterea forei de contracie miocardic etc. Deosebirile de aciune ale celor dou principale catecholamine se datoresc aciunii adrenalinei asupra receptorilor i numai secundar asupra receptorilor , n timp ce noradrenalina n doz mic acioneaz mai ales asupra receptorilor . Efectele -adrenergice sunt cele ce sunt nsoite de stimularea adenilatciclazei i de creterea concentraiei AMPc. Aceasta activeaz proteinkinaza cu efect n fosforilarea unor enzime, ceea ce explic efectele biologice determinate de adrenalin cum ar fi glicogenoliza hepatic i muscular, blocarea sintezei glicogenului i lipoliza n esutul adipos. Efectele -adrenergice nu sunt n relaie cu AMPc, ci sunt nsoite de transfer de calciu. Reglarea eliberrii catecholaminelor. Dei unele catecholamine desfoar i un efect metabolic, ele nu sunt n mod primar reglatoare ale proceselor metabolice. Modificarea catecholaminelor nu este determinat de modificri ale glicemiei sau concentraiei acizilor grai liberi. Eliberarea catecholaminelor are loc sub influena influxului nervos, rolul fiind de adaptare, de pregtire a organismului pentru reacie, pentru efort. Mecanismele biochimice declanate direct i indirect contribuie la asigurarea esuturilor comune cu substrat energetic alternativ (acizi grai), n timp ce glucoza mobilizat este furnizat esutului nervos. Aciunea catecholaminelor de reducere a secreiei de insulin contribuie la acest efect. XIII.3.2. Principalii hormoni ai glandei tiroide Tiroida este un organ glandular cu o greutate de aproximativ 25 g, situat n regiunea cervical anterioar, naintea laringelui i este construit din foliculi ce formeaz doi lobi foarte bine irigai. Tiroida conine aproximativ 25% din cantitatea de iod (50 mg) din organism, adic aproximativ 12,5 mg. Concentraia iodului n tiroid este deosebit de mare 2 mg iod ntr-un gram de esut uscat.
231

Structura chimic. Principalii hormoni tiroidieni sunt tiroxina (3,5,3 i 5-tetraiodtironina) i triodtironina (3,5,3-trioiodtironina). I HO I I HO O I
triiotironina

I O I
tiroxina

-CH2-CH-COOH NH2

I -CH2-CH-COOH NH2

Triiodtironina nu are rol de hormon, probabil este un precursor hormonal. Precursori sunt i 3,5,-diiodtirozina i monoiodtirozina. Biosintez i catabolism. Ionul iodur este preluat de organism din apa potabil i din alimente, este absorbit n intestin i apoi circulat ca atare prin plasm. Celulele tiroidiene preian iodul, acumulndu-se n organ. Sub aciunea unor peroxidaze anionii de iodur se transform n iod elementar, form sub care se iodureaz resturile de tirozin foarte bogat reprezentate n proteina specific glandei, tireoglobulina (M=660000 cu 110 resturi de tirozin la o molecul de protein). Se formeaz n acest fel resturi mono i diiodurate de tirozin n constituia proteinei globulare glandulare. Resturile mono i diiodtirozinice sunt conjugate ntre ele, formndu-se cu eliminarea unei molecule de alanin. Aceste molecule sunt eliberate din lanul polipeptidic sub aciunea unor peptidaze i difuzeaz n snge- tiroxina este transportat de snge unde este legat de o protein specializat, globulina de legare a tiroxinei (TBG) n proporie de 60%, de o prealbumin (TBPA 30%) i de albumin (TBA 10%), sub form liber prezent doar ntr-o proporie de 0,05%. Producia zilnic de hormon este de aproximativ 80 mg tiroxin i 7 12 mg triiodtironin. Catabolismul hormonilor tiroidieni are loc n esuturi periferice, producndu-se deiodurarea moleculei prin dehalogenare specific, cu reutilizarea parial a iodului. Aciunea biologic. Cei doi hormoni tiroidieni determin efecte similare. Este posibil ca realizarea aciunii s revin triiodtironinei, tiroxina
232

reprezentnd o form de transport. Efectele se manifest sub aspectul stimulrii metbolismului energetic cu intensificarea consumului de oxigen n esuturi, creterea catabolismului colesterolului, mobilizarea acizilor grai liberi etc. n doze mari determin un bilan energetic negativ manifestnd diminuarea sintezei de glicogen i proteine. n ultimul timp s-a evideniat legarea hormonului (T 3) n nucleu, precum i stimularea formrii unor ARNm, ARNr i ARNt, ceea ce indic realizarea unor aciuni stimulatoare asupra sintezei proteice, de regul, specific. De exemplu, sub aciunea hormonului crete producia hormonului somatotrop hipofizar. Aciunea direct de sintez proteic, ct i cea indirect, prin hormonul de cretere explic efectul anabolic al hormonilor tiroidieni la concentraie mic. Pe lng efectele fiziologice i metabolice produse, hormonii tiroidieni mai exercit efecte importante privind diferenierea celular privind diferenierea celulelor nervoase din cortexul cerebral. Efectele exercitate de hormonii tiroidieni se pot clasifica n efecte metabolice i efecte privind dezvoltarea, respectiv diferenierea de specie. Mecanismul biochimic al aciunii hormonale nu este clarificat. A fost demonstrat aciunea hormonului asupra unor receptori mitocondriali, ce st la baza stimulrii metabolismului energetic. Se mai cunosc efecte de cretere a permeabilitii membranare celulare, de cretere a concentraiei i activitii unor enzime de tip ATP-az Na+ i K+ dependent. Reglarea produciei hormonale. Producia de hormon este reglat de un hormon antehipofizar specific (THS sau hormon tireotrop), iar producia aceasta este reglat sub influena unor factori specifici de eliberare elaborate de hipotalamus (TRF). n stimularea patologic a activitii glandei, un rol i revine unui factor umoral de origine limfatic cu aciune prelungit numit LATS, precum i a unei membrane nrudite, LATS-protector, ambele substane au caracter de anticorp stimulator. Tulburarea produciei hormonale. Se manifest fie sub forma hiperproduciei hormonale (hipertireoz), fie sub forma insuficienei de producie (hipotireoz). Hipertireoza se manifest, n forma sa tipic, sub aspectul unui tablou special de boal (boala Graves-Basedow), caracterizat prin gu, exoftalmie (produs, ns, nu de hormonii tiroidieni), tahicardie, slbire de greutate, tremurturi ale extremitilor etc. Hipotireoza poate fi cauzat prin deficit de iod, agenezie de gland, defecte enzimatice, factori antitiroidieni sau congenital (manifestat prin cretinism) i de tip dobndit. XIII.3.3. Hormonul epifizar

233

Hormonul epifizar (melatonina) este singurul hormon identificat al epifizei. Substana a fost pus n eviden i n esutul nervos central i n nervii periferici. Prezena sa n aceste esuturi este probabil expresia unei stocri. Structura chimic. Melatonina este 5-metoxi-N-acetiltriptamina: H3CON H Biosinteza. Biosinteza are loc n epifiz iar precursorul este serotonina. Procesul se realizeaz sub influena unei acetilaze, cu transformarea serotoninei n N-acetilserotonin i apoi sub aciunea unei metiltransferaze se metileaz gruparea hidroxil. Catabolism. Catabolismul are loc sub aciunea unei hidroxilaze din ficat prin trecerea melatoninei n hidroximelatonin inactiv biologic. Aciunea biologic. La poichiloterme, melatonina este antagonist al hormonului melanoforotrop (MST) i determin depigmentarea. La homeoterme influeneaz funcia i dezvoltarea gonadelor (inhib creterea ovarului i instalarea oestrusului la obolani, n tumori ale epifizei, excesul determin manifestri de pubertate precoce). XIII.3.4. Serotonina Serotonina sau enteramina este un hormon tisular, produs de sistemul nervos central (hipotalamus) i de celelalte argentafine din intestin, precum i de splin i plmn. Se gsete n snge, n trombocite atinge concentraia de 0,1 - 0,3 g/l. Structura chimic. H3CON H Biosinteza. Precursorul serotoninei este triptofanul, care sub aciunea unei hidroxilaze-Trp se transform n 5-hidroxitriptofan. n a doua etap
234

-CH2-CH2-NH-CO-CH3

-CH2-CH2-NH2

intervine aminoacid decarboxilaza piridoxalfosfat dependent i d natere serotoninei. Catabolism. Serotonina se dezamineaz cu ajutorul MAO, apoi n prezena unei aldehidoxidaze trece n acid 5-hidroxiindolilacetic. Aciunea biologic. Serotonina determin o serie de efecte fiziologice, cum ar fi vasoconstricia (n doz mic) i n doz mare vasodilataia. Hormonul intervine n reglarea tonusului musculaturii bronice, determin tonusul musculaturii intestinale, exercit un rol important n transmiterea influxului nervos etc. Tulburri de producie. Hiperproducia survine n cazul unor tumori ale intestinului subire cu manifestarea sindromului carcenoid. n urin sporete foarte mult produsul de catabolism al hormonului, de la un normal de 2 - 10 mg acid 5-hidroxi-indolilacetic/24h se ajunge la 0,5 g. Manifestrile sindromului carcinoid sunt hipertensiunea arterial n crize, pletor cefalic, diaree cronic, bromhospasm etc. XIII.3.5. Histamina Histamina este un hormon tisular prezent att n regnul animal ct i n cel vegetal. n organismul uman se gsete n concentraie mai mare n plmn, tegumente i tract gastro-intestinal. Structura chimic. Histamina este amina histidinei (acid -amino-imidazolilproprionic. N N H Biosinteza. Pentru biosinteza histaminei sunt posibile dou ci: 1. printr-o decarboxilare nespecific n ficat, creier sau rinichi; 2. prin aciunea unei enzime specifice, histidin decarboxilaza, prezent n mai multe esuturi. Catbolism. Catabolismul se realizeaz n esuturi, foarte rapid, datorit unei aminoacidoxidaze i a unei aldehidoxidaze, cu formarea moleculei de acid imidazolilacetic inactiv. Aciunea biologic. Histamina determin contracia musculaturii netede n tractul respirator, n tractul digestiv, n uter i n peretrele vascular. Histamina determin i relaxarea musculaturii, iar peretele vascular prezint o permeabilitate deosebit. Stimuleaz intens secreia acid gastric.
235

-CH2-CH2-NH2

Tulburarea produciei. Substana se elibereaz din celule, locul rezervelor constituite, sub aciunea unor transaminaze sau a unor alergeni (n oc alergic, n astm bronic, criz alergic etc.).

XIII.4. HORMONI PEPTIDICI I PROTEICI O caracteristic a acestor hormoni este generarea lor din molecule peptidice mari, care funcioneaz drept precursori. Un pre-prohormon este supus aciunii proteazice n reticulul endoplasmatic transformndu-se n prohormon. Acesta, n continuare, tot sub aciune proteazic (n reticulul endoplasmatic sau n aparatul Golgi) se transform n hormon. Aciunea proteazic detaeaz resturile peptidice de dimensiuni apreciabile, la captul N-terminal, la cel C-terminal sau situat intermediar. Un exemplu tipic n acest sens este insulina. XIII.4.1. Insulina Allturi de glucagon, insulina, reprezint secreia intern a pancreasului. Organul endocrin al pancreasului este reprezentat prin insulele Langerhans, care conin 1 - 3% din celulele pancreasului (1500000 celule pe pancreas). Insulele sunt constituite din celule A (20%), celule B (77%) i celule D (3%). Celulele A produc glucagonul, celulele B insulina , iar celulele D somostazina. Structura chimic. Insulina este un polipepid constituit din 51 resturi de aminoacizi, avnd M=5734 pentru om i este constituit din dou lanuri polipeptidice A i B. Lanul A este constituit din 21 resturi de aminoacizi, iar lanul B 30 de resturi de aminoacizi. Molecula are o structur secundar i teriar. Lanul A reprezint poriunea extern expus. Se remarc existena unor puni cu sulf ntre lanuri (punte -S-S- ntre Cys7 din lanul A i Cys7 din lanul B i se asemenea ntre Cys20 din lanul A i Cys19 din lanul B). n lanul A se remarc o punte intern -S-S- ntre Cys6 i Cys11. Insulina bovin se deosebete de cea uman prin aminoacizii din poziiile 8 i 10 din lanul A i aminoacidul 30 din lanul B. (la om treonina iar la porc alanina). S-a constatat c aminoacidul 30 al insulinei de porc poate fi ndeprtat uor, fr pierderea activitii, cu obinerea unei insuline bine tolarate de organismul uman.

236

n mediu neutru, insulina formeaz cu zincul i cu histone complexe insolubile n ap. n celulele exist o concentraie relativ mare de zinc i de aceea se presupune c aici are loc depozitarea insulinei sub form de complex. Biosinteza. Sinteza insulinei n vitro a fost realizat prin constituirea separat a lanurilor i asamblarea lor. De asemenea, s-a reuit biosinteza dirijat a insulinei (de om), de bacterii, prin inginerie genetic. Sinteza n vivo se realizeaz pe o cale diferit, pornind de la un precursor cu o molecul mai mare (84 resturi de aminoacizi), n lan unic numit proinsulin, a crei structur primar favorizeaz formarea punilor disulfurice. n procesul de formare a insulinei, o aciune enzimatic elibereaz din lan un fragment constituit din 33 de resturi de aminoacizi, numit polipeptida C, constituindu-se structura insulinic specific. Eliberarea a cte o molecul de peptid C, o dat cu eliberarea unei molecule de insulin permite urmrirea procesului n sine. S-a demonstrat c proinsulina se formeaz, la rndul ei, prin eliminarea unui fragment terminal de 24 de aminoacizi dintr-o molecul mai mare, preproinsulina. Producia de insulin la un om normal este de 25-30 g insulin la 24 de ore. O unitate de insulin este echivalent cu 45 g insulin cristalizat. Catabolismul insulinei. Timpul de njumtire a insulinei este de 515 minute. Degradarea se realizeaz n ficat, rinichi i muchi datorit desfacerii punilor de hidrogen prin procese de reducere, catalizate enzimatic de insulin-glutation transhidrogenaz i prin proteoliz consecutiv. Insulina mai poate fi inactivat prin legarea ei 1 - 2 i -globuline circulante, sub forma unei legturi stabile - insulin legat, care impiedec substana s ajung la esuturi. n acelai sens se pare c acioneaz i o protein special synalbumina. Inactivarea se mai poate realiza i datorit anticorpilor antiinsulinici ce se pot produce n urma administrrii parenterale de insulin. Mecanismul de aciune a insulinei. insulina exercit un control asupra procesului de stocare i de mobilizare a rezervelor energetice i acioneaz, n special, la animale care beneficiaz de un aport alimentar variat. Se deosebesc esuturi dependente de insulin i esuturi a cror metabolism se desfoar independent de influene exercitate de acest hormon. Aa, de exemplu, esuturile dependente de insulin sunt muchii scheletici, miocardul, esutul hepatic, esutul adipos, osul, cartilajul etc.

237

esuturile independente de insulin sunt creierul (n general sistemul nervos), hematiile, rinichii etc. Insulina determin scderea glicemiei, favorizeaz acumularea de trigliceride n esutul adipos i anabolismul proteic. Efectele de semnificaie fiziologic determinate de insulin se realizeaz prin mecanisme biochimice. Insulina acioneaz asupra celulelor prin intermediul unor receptori membranari de mare specificitate, cu structur glicoproteic prezeni n numr diferit i de afinitate diferit, la suprafaa diverselor celule, precum i dependent de unii factori ca starea de nutriie, efort fizic, concentraia de insulin etc. sub aciune acestuia se produce un transfer (translocare) de calciu, cu creterea concentraiei ionilor de calciu n citoplasm i activarea consecutiv a unor enzime, probabil fosfataze specifice, care realizeaz de fosforilarea unor proteine specifice. Printre acestea, de importan deosebit sunt enzimele fosforilate (ca piruvat kinaza, piruvat dehidrogenaza, glicogen sintetaza, fructozo-1,6-difosfat fosfataz) care-i modific activitatea n funcie de gradul de fosforilare. n esuturile insulinodependente aciunea insulinei este diferit. Aciunea insulinei n esutul muscular i adipos const, n primul rnd, n permeabilizarea membranei celulare fa de glucoz, aminoacizi, nucleozide, ioni de calciu, de potasiu i fosfat anorganic. Consecutiv acestui efect, sub aciunea insulinei, este stimulat metabolismul glucozei pe toate cile posibile. n esutul adipos, ca urmare a catabolismului glucidic indus, insulina stimuleaz sinteza acizilor grai i sinteza trigliceridelor, de asemenea, insulina inhib lipolia stimulat de adrenalin i glucagon, posibil prin reducerea AMPc n celul, dar i prin defosforilarea triglicerid lipazei hormondependente ce acioneaz aici. Prin aceste efecte, sub aciunea insulinei scade eliberarea de acizi grai din esutul adipos, fenomen ce antreneaz modificri metabolice secundare n diverse esuturi (musculatur, ficat). Celula hepatic este permeabil la glucoz, independent de insulin. Aciunea insulinei n ficat este condiionat totui de o interaciune a hormonului cu receptorii membranari specifici i const n stimularea glicogenezei, respectiv a utilizrii de glucoz n sens energogen i pe calea pentozofosfailor, precum i inhibarea glicogenolizei i a gluconeogenezei. Insulina exercit i un control asupra concentraiei unor enzime cu rol important n metabolismul glucozei. Astfel ea determin creterea sintezei glucokinazei hepatice, a fosfofructokinazei, precum i reducerea sintezei piruvat carboxilazei i a fosfoenolpiruvatcarboxikinazei, a fructozo-1,6difosfatfosfatazei.

238

Reglarea produciei i eliberarea insulinei n circulaie. Stimulul sintezei i eliberarea insulinei este glucoza din snge i anume creterea glicemiei determin , prin aciune rapid (30-60 de secunde), stimularea eliberrii hormonului de circulaie i lent (15-120 de minute) stimularea sintezei. Ca factor de stimulare a eliberrii funcioneaz i concentraia crescut de aminoacizi, acizi grai i alte monozaharide. Adrenalina inhib eliberarea insulinei prin efect predominant adrenergic. Somatostatina acioneaz, de asemenea, ca un inhibitor. n aciunea glucozei intervine, probabil, contactul cu un receptor i aciunea unui intermediar metabolic. Eliberarea insulinei este dependent de prezena calciului. Tulburrile secreiei de insulin. Hiperinsulinismul se manifest, de regul, n cazul dezvoltrii unei tumori insulare i se manifest printr-o hipoglicemie grav, stare de slbiciune, convulsii, evoluie spre exitus, n cazul n care nu se iau msuri terapeutice. Diabetul zaharat este o stare de deficit absolut sau relativ de insulin, datorit fie producie insuficiente, unor inhibitori sau antagoniti ai insulinei, prezenei anticorpilor antiinsulinici sau unei nevoi tisulare crescute, mai ales n esutul adipos. Diabetul zaharat se manifest prin hiperglicemie cu glucozurie, tendin de liz a lipidelor din depozite cu creterea de acizi grai neesterificai din plasm, producia crescut de corpi cetonici, hipercolesterolemie (ateroscleroz coronarian, crebral, renal etc). Evoluia este, n cazuri grave, spre acidoz i com i n cazul n care nu sunt aplicate msuri terapeutice evoluia este spre exitus. XIII.4.2. Glucagonul Glucagonul este un produs pancreatic (insular) produs de celulele . n mucoasa duodenal se formeaz i se elibereaz n circulaie o substan similar. Recent, glucagonul a fost izolat i din creierul unor mamifere. Structura chimic. Glucagonul este o polipeptid constituit din 9 resturi de aminoacizi, cu M=3485. Structura primar a fost elucidat complet fiind un rest de histidin la aminoacidul N-terminal i treonin la captul Cterminal. Se remarc absena resturilor de cistein i prezena metioninei i triptofanului. 0Aciunea biologic i biochimic. Glucagonul influeneaz metabolismul glucidic, similar cu adrenalina, dar numai n celula hepatic. Aici se realizeaz liza glicogenului, cu eliberarea consecutiv la glucozei rezultate n circulaie, determinnd creterea concentraiei glucozei n snge. Efectul glicogenolitic al glucagonului este specific celulei hepatice i se
239

explic prin stimularea glicogenofosforilazei. Glucagonul mai determin i un efect gluconeogenetic, de asemenea, n celula hepatic stimulnd sinteza de glucoz din lactat. Glucagomul exercit efecte reglatoare i asupra metabolismului lipidic n esutul adipos, producnd aici lipoliza, cu eliberare de acizi grai n snge. Glucagonul stimuleaz i cetogeneza, intervine n metabolismul proteinelor, astfel crete cantitatea de creatin, uree i acid uric n urin. Glucagonul este un factor de stimulare a produciei de insulin, dar, cu toate acestea, n general, favorizeaz efecte opuse determinate de insulin. Cei doi hormoni acioneaz antagonic ntr-un sistem reglator unitar. XIII.4.3. Enteroglucagonul Enteroglucagonul sau secretina este o molecul cu proprieti funcionale i imunologice similare glucagonului, se sintetizeaz n peretele intestinului subire superior. Rolul su se manifest n legtur cu prezena glucozei, n cursul digestie, n tubul intestinal. Secretina eliberat stimuleaz celulele -insulare i de aceea absorbia glucozei are loc n prezena unei cantiti sporite de insulin n circulaie, ceea ce favorizeaz metabolizarea glucozei. XIII.4.4. Somatostatina Somatostatina are rolul unui factor reglator insular, inhib secreia att a insulinei ct i a glucagonului. Are rol n reglarea unor funcii digestive. XIII.4.5. Hormonii hipofizei posterioare La mamifere, din hipofiza posterioar s-au izolat dou substane active oxitocina i vasopresina (sau hormonul antidiuretic - HAD). Aceti hormoni exercit efecte asupra presiunii arteriale, asupra coninutului de ap al urinei i asupra contractibilitii musculaturii uterine. Locul de producie al acestor hormoni sunt neuronii neurosecretori din hipotalamus. Substanele produse de hipotalamus sunt acumulate n hipofiza posterioar, dup migrarea lor n lungul tractului supraoptic, fiind stabilizate de dou proteine mici (neurofizina II i neurofizina I). Dovada originii este dat c extirparea hipofizei posterioare nu determin semne de deficit, n timp ce distrugerea tractului este urmat de instalarea unor asemenea simptome.
240

Structura chimic. Oxitocina i vasopresina au structuri asemntoare fiind monopeptide ciclice. Ciclizarea se realizeaz prin puni disulfurice ntre cisteina 1 i 6. Oxitocina are masa molecular 1007. Substana a fost evideniat la vertebrate. Ea se formeaz n hipotalamus dintr-un precursor cu masa molecular 30000 prin proteoliz. Vasopresina are masa molecular 1084, substana este prezent numai la mamifere. Cys S S Cys Pro Leu Gly-NH2 oxitocina Tyr Ile Glu-NH2 Asp-NH2 S S Cys Pro Arg Gly-NH2 vasopresina Cys Tyr Phe Glu-NH2 Asp-NH2

Aciunea biologic. Oxitocina determin contracii ale musculaturii uterine, n funcie de aciunea prealabil a estrogenilor (cu rol stimulator), respectiv a gestogenilor (cu rol inhibitor). Substana stimuleaz, de asemenea, musculatura neted a intestinului gros, veziculei biliare, vezicii urinare, precum i a canalelor galactofore (ce favorizeaz eliberarea laptelui din glanda mamar). Vasopresina (HAD) determin efecte vasculare, precum i efecte renale. Mecanismul aciunii renale const n metabolizarea AMPc n celulele tubulare permeabilizate. Tulburrile de producie de vasopresin, privind deficitul acesteia, se manifest sub aspectul diabetului insipid, volum urinar mult crescut (10-12 l/zi). XIII.4.6. Parathormonul esutul endocrin paratiroidian este distribuit n patru organe glandulare de dimesiuni mici (greutatea 150 g) de form leticular, situate pe faa posterioar a tiroidei.
241

Structutra chimic. Parathormonul este o polipeptid constituit din 84 de resturi de aminoacizi (M=8600) cu deosebiri mici n structura primar de la o specie la alta. Aminoacidul N-terminal este alanina. Un lan constituit din 24 de aminoacizi de la captul N-terminal reprezint o fraciune creia i revine o parte important din activitatea biologic a substanei. S-a remarcat absena restului de cistein din molecul. Hormonul se elibereaz din precursor n dou etape. n prima etap un preprohormon care conine n plus de 31 de resturi de aminoacizi la captul N-terminal se transform ntrun prohormon prin detaarea a unui rest de 25 de aminoacizi. n etapa a doua prohormonul pierde un lan de 6 aminoacizi i se transform n hormon. n plasm circul o oarecare cantitate de precursor, precum i un produs de degradare (M=7000), care manifest o oarecare activitate hormonal. T1/2 = 18 minute. Efecte biochimice. Administrarea parenteral a hormonului determin creterea concentraiei ionilor de calciu din snge, scderea concentraiei fosfatului din snge, creterea urinar a fosfatului, demineralizarea osului, creterea activitii fosforilazei alcaline din plasm etc. Efectele sunt rezultante directe a aciunii hormonului asupra esutului renal i asupra esutului osos i implic stimularea adenilciclazei cu formarea sporit de AMPc (n celula renal tubular i n osteocit). Efecte renale. Substana determin eliminarea sporit a fosfatului prin urin, efect ce se realizeaz prin inhibarea reabsorbiei renale de fosfat (n tubul contort proximal), precum i reabsoria crescut a calciului. De asemenea, hormonul stimuleaz formarea 1,25-dihidroxicolecalciferolului, n estul renal. Efecte osoase. Parathormonul stimuleaz osteoclastele, rezultatul fiind mobilizarea calciului i a fosforului din hidroxiapatita extracelular. Aciunea este sinergic cu cea a 1,25-dihidroxicolecalciferolului. Ca urmare crete concentraia ionilor de calciu n snge, fosfatul sanguin nu crete sensibil deoarece se elimin foarte rapid. Sub aciunea parathormonului se mobilizeaz i colagenul, ceea ce duce la creterea concentraiei de prolin i hidroxiprolin n snge i n urin. Efecte secundare. Hormonul stimuleaz absorbia intestinal a ionilor de calciu i scade concentraia ionilor de magneziu din plasm. Acest mecanism nu se cunoate pn n prezent. Reglarea produciei hormonale se realizeaz n mod direct sub influena calcemiei. Stimulatorul secreiei de parathormon este scderea concentraiei ionilor de calciu din snge. Hipertiroidismul are dou forme:

242

a. hipertiroidismul primar datorat unei modificri patologice ale structurii glandulare (adenom), b. hipertiroidismul secundar se instaleaz ca urmare a hipocalcemiei (rahitism). Hipertiroidismul se manifest prin mobilizarea calciului i a fosforului din esutul osos. Datorit mobilizrii calciului se pot constitui depozite fosfocalcice n diverse esuturi (renal). Secundar, datorit mobilizrii ionilor de calciu i fosfat din oase apar modificri ale structurii osoase n sensul formrii unor chiste (forma cunoscut sub denumirea de osteodistrofie fibroas generalizat). n snge se pune n eviden prezena enzimei specifice osteocitelor, fosfataza alcalin, fapt ce explic activitatea osteoclastic crescut. Hipotiroidismul este foarte rar ca i manifestare primar, mai frecvent apare secundar datorat paratiroidectimiei accidentale. Se manifest prin eliminarea sczut de fosfat n urin, cu retenie de fosfat n plasm, mineralizarea excesiv a scheletului i prin antrenarea calciului sangvin de ctre fosfor. Concentraia ionului de calciu n plasm este sczut, fapt ce nsoete creterea excitabilitii musculare, manifestat prin contracii musculare (tetanie). XIII.4.7. Tirocalcitonina Tiroida la mamifere produce pe lng hormonii iodurai un hormon care acioneaz asupra metabolismului calciului, numit tirocalcitonin. Producia acestui hormon este localizat n celulele speciale parafoliculare (celule C), care i au originea n endotermul faringian posterior. Ele sunt formaiuni celulare extratiroidiene care sufer o intricare cu tiroidocitele n cursul evoluiei filogenetice. Structura. Substana este de natur polipeptidic fiind constituit din 32 resturi de aminoacizi (M=3600). Structura primar se cunoate n totalitate, polipeptide fiind sintetizat i n vitro. Efecte biochimice. Substana este foarte activ, acionnd la o doz de 0,05 g. Aciunea este rapid dar scurt (T 1/2 = 4-12 min.) ca efect, efecte opuse parathormonului, stimuleaz depunerea fosfatului de calciu n oase, scade concentraia fosfatului i a ionilor de calciu din plasm, crete eliminarea urinar de calciu i inhib sinteza 1,25-dihidroxicalciferolului din esutul renal. Efectele osoase sunt determinate prin stimularea osteoblastelor i blocarea eliberrii calciului din schelet n snge.

243

Reglarea produciei este stimulat de creterea nivelului seric al calciului ionic. Calcemia este constant n limita valorilor de 9 i 11 mg%. Aceast constan este asigurat de antagonismul ntre tirocalcitonina (care scade calcemia) i parathormonul (care crete calcemia). XIII.4.8. Hormonii adenohipofizali
Lobul anterior i lobul intermediar al hipofizei sunt de natur glandular de unde vine i termenul de adenohipofiz. La om adenohipofiza este reprezentat mai ales prin lobul anterior, lobul intermediar avnd o dezvoltare minim Denumirea hormonului 1. hormonul de cretere (somatotrop) 2. hormonul adrenocorticotrop 3. hormonul tireotrop 4. prolactina 5. hormonul foliculostimulator 6. hormonlu luteinizant iniiale GH ACTH TSH LTH FSH LH ICSH esut int diverse cortex tiroid gland mamar folicul testicul folicul funcii reglate sintez de proteine sinteza hormonilor csr sinteza T3 - T4 elaborarea laptelui maturarea folicular spermatogeneza ovulaie, secreia foliculinei, formarea corpului galben, secreia de progesteron sinteza i secreia de testosteron pigmentare

testicul 7. hormonul melanotrop MSH melanocit

Hipofiza este aezat la baza craniului n eaua turceasc a osului sfenoid, fiind suspendat de un pedicul scurt tija hipofizar, greutatea glandei este aproximativ de 0,5 g, dimensiunile fiind de 10x13x6 mm. Este constituit din adenohipofiz (la rndul su constituit din poriunea dorsal, poriunea tuberal i poriunea intermediar) i neurohipofixa (hipofiza posterioar). Adenohipofiza produce apte hormoni, dintre care numai hormonul somatotrop are rol metabolic, restul fiind hormoni tropi glandulari (tropine). XIII.4.8.1. HORMONUL DE CRETERE (SOMATOTROP) GH-ul este un hormon proteic caracterizat printr-o marcant specificitate de specie. Din punct de vedere al aciunii la om este activ numai
244

hormonul uman, produs de celulele eozinofile existente n hipofiza exterioar. Structura chimic. Greutatea molecular a hormonului somatotrop este de 21500 i conine 191 resturi de aminoacizi, fiind constituit dintr-un singur lan polipeptidic. Activitatea biologic. Transterul activitii de la o specie la alta este condiionat, astfel, hormonul bovin este activ la peti i obolani, nu, ns, la om i maimue. Hormonul uman este activ la toate speciile. Acest fenomen se poate eventual explica prin faptul c hormonul uman este forma activ, n timp ce la celelalte specii hormonul apare sub form de precursor cu molecula mai mare, din care se elibereaz apoi hormonul propriu zis. Hormonul de cretere are aciune similar cu hormonul lactotrop i cu hormonul lactogen placentar, ceea ce corespunde unei apreciabile similariti de structur i const n stimularea glandelor mamare i a lactogenezei. Efectele aciunii hormonale sunt multiple. Efecte de cretere. Hormonul stimuleaz creterea n condiiile unui aport metabolic i alimentar normal. Locul de exercitare a efectului stimulator este reprezentat de cartilaje de osificare (creterea oaselor n lungime), acioneaz asupra creterii oaselor n grosime, creterii organelor interne (ficat, rinichi), a masei musculare i a pielii. Mecanismul de aciune const n stimularea sintezei proteice, inclusiv stimularea sintezei substanei extracelulare (colagen). n privina calcifierii intervine cu un rol favorabil, inclusiv n stimularea absorbiei de calciu prin intestin. Efectul asupra creterii scheletului este determinat indirect, prin intermediul unei molecule peptidice cu dimensiuni reduse, somatodinele, a crei sintez n ficat i rinichi este stimulat de ctre hormonul de cretere. Prezena acestui intermediar al aciunii explic fenomenul de stimulare, de durat a creterii, n condiiile elaborrii intermitente a hormonului de ctre hipofiz. Efecte asupra metabolismului proteic, lipidic i glucidic. Hormonul de cretere stimuleaz biosinteza proteinelor realizndu-se un bilan pozitiv al azotului. De asemenea, hormonul stimuleaz lipoliza, cu creterea AGL n plasm i utilizarea lor n esuturi. Hormonul este antagonist insulinei n privina consumului muscular de glucoz, cu creterea glicemiei prin neutilizare, n acelai timp stimuleaz gluconeogeneza n ficat. Secreia intervine periodic n valuri de obicei n decursul efortului muscular, a somnului profund, precum i n perioadele hipoglicemice. Hiperglicemia exercit un efect inhibitor. Efectul stimulator al hipoglicemiei se transmite cu participarea catecholaminelor i n cazul tuturor hormonilor

245

adenohipofizari. Hormonul de cretere acioneaz prin intermediul a doi factori, unul stimulator somatoliberina i altul inhibitor somatostatina. Tulburri de produciei de hormon. Hiperplazia celulelor eozinofile hipofizare precum i tumorile hipofizare duc la vrsta creterii la gigantism cu proporionalitate iar la adult la acromegalie. Deficitul hormonal la vrsta creterii provoac nanism. XIII.4.8.2. HORMONUL ADRENOCORTICOTROP (CORTICOTROPINA, ACTH) ACTH-ul este produs de celulele bazofile ale adenohipofizei, fiind un hormon glandulotrop, care controleaz producia i eliberarea hormonilor corticosuprarenali, mai ales glucocorticoizii printr-o aciune stimulare exercitat preponderent asupra zonei fasciculate din cortexul suprarenalei. Structura chimic. ACTH-ul este un hormon polipeptidic, constituit dintr-un lan unic format din 39 resturi de aminoacizi cu M = 4500. Un rol deosebit n realizarea funciei revin primilor 23 de aminoacizi din lan, fragment cu structur identic la toate speciile studiate. ndeprtarea restului de 16 aminoacizi nu afecteaz activitatea hormonal, n schimb lanul celor 23 de aminoacizi obinui sintetic s-a dovedit activ. ACTH-ul provine dintr-un precursor mai mare format din 260 aminoacizi, care este scindat n reticulul endoplasmatic al celulelor glandulare. De reinut este faptul c n segmentele celor 23 de aminoacizi primii 13 aminoacizi corespund intermedinei (MSH). Efecte funcional metabolice. ACTH-ul stimuleaz mai ales producia i eliberarea glucocorticoizilor n zona fasciculat a csr pentru ca n restul csr aciunea ACTH s fie mai slab. Mecanismul activitii ACTH-ului const n aciunea asupra membranei celulare, cu creterea concentraiei ionilor de calciu n citoplasm i cu creterea instantanee a AMPc. ACTH-ul produce i scderea concentraiei de acid ascorbic n csr, acidul ascorbic fiind utilizat i el ca donor de hidrogen n procesul de hidroxilare. n plus, ACTH-ului intervine i prin stimularea transportului pregnenului spre microzomi. T1/2 = 3 - 4 minute. Sub aciunea ACTH-ului concentraia plasmatic a glucocorticoizilor crete, dar mai ales a (DOPA) i a serotoninei. Rolul principal n reglarea hormonului revine hipotalamusului ca cortizolului. Aciunea stimulatoare a ACTH-ului cuprinde, ntr-o oarecare msur, i mineralocorticoizii, concentraia plasmatic a aldosteronei etc. Reglarea secreiei de ACTH se realizeaz prin intermediul corticoliberinei hipotalamice eliberat sub aciunea stimulaiei nervoase. ACTH-ul exercit un control asupra produciei corticoliberinei.

246

XIII.4.8.3. HORMONUL TIREOTROP (TIREOTROPINA, TSH) TSH-ul este produs de ctre celulele bazofile din hipofiza anterioar, fiind hormonul reglator al activitii tioridei. Structura chimic. TSH-ul este o glicoprotein bogat n cistein cu M = 28300, constituit din dou lanuri ( i ), specificitatea de aciune fiind determinat de lanul . Componenta glucidic este de aproximativ 8% i anume monozaharide ca i glucoza, manoza i fructoza, n proporie de 5% iar aminoglucidele reprezint 3%. Efecte funcional biochimice. TSH-ul stimuleaz funcia glandei tiroide, ceea ce se manifest prin creterea glandei, prin creterea captrii iodului anorganic, prin creterea sintezei tiroglobulinei, precum i creterea eliberrii de T3 i T4 n snge. n absena TSH-ului survine involuia tiroidei cu scderea funciei glandei. Reglarea produciei de TSH este controlat de ctre un factor hormonal hipotalamic, numit hormon de eliberare a tireotropinei (TRH). Are structura unei tripeptide care acioneaz rapid determinnd creterea AMPc n celula hipofizar. Hormonii hipofizei exercit un retrocontrol asupra produciei de TSH. XIII.4.8.4. HORMONI GONADOTROPI Controlul glandelor sexuale este asigurat prin aciunea coroborat a adenohipofizei i a placentei. Toi factorii hormonali ce intervin n acest control poart numele de hormoni gonadotropi. Hormonii gonadotropi i desfoar activitatea lor fr specificitate de sex. Rspunsul specific final este determinat de programul genetic al glandelor sexuale. Clasificarea. Gonadotropinele hipofizale cuprind trei substane hormonale importante: 1. Hormonul foliculostimulator (FSH) cunoscut i sub numele de Prolan A; 2. Hormonul luteinizant (LH sau ICSH, Prolan B); 3. Hormonul luteotrop (LTH, lactotrop sau prolactin). Gonadotropina placentar. Placenta produce un factor gonadotropic special, hormonul corion-gonadotropic (HCG).

247

Compoziia chimic a gonadotropinelor. Cu excepia LTH-ului, care este de natur proteic, toi hormonii gonadotropi sunt glicoproteine. Masele moleculare sunt prezentate mai jos: FSH M = 25-30.103 componenta glucidic 16,0% LH M = 22,8.103 componenta glucidic 15,5% LTH M = 22,5.103 componenta glucidic 3 HCG M = 30.10 componenta glucidic 30% n structura FSH-lui i LH-ului au fost descrise dou lanuri ( i ) similar cu caracteristica moleculei de TSH. Efecte funcionale biochimice. FSH-ul ntreine la ambele sexe gamatogeneza. n ovar produce maturarea foliculului, iar n testicul stimuleaz spermatogeneza. FSH-ul joac un rol important n producia de hormoni. Componenta glucidic este important n determianrea funciei sale. Aciunea LH-ului este condiionat, n privina activitii asupra ovarului, de o aciune premergtoare a FSH-ului. La ovar LH-ul stimuleaz maturarea foliculului, n sensul sintezei de hormon, determinnd creterea secreiei de estrogeni, precum i desfurarea ovulaiei, formarea corpului galben i sinteza progesteronei. n testicul LH-ul stimuleaz secreia de hormoni androgeni de ctre celulele interstiiale. LTH-ul (prolactina) are structura proteic nrudit cu a hormonului de cretere, locul produciei fiind celulele acidofile. LTH-ul stimuleaz corpul galben activnd producia de progesteron. De asemenea, LTH-ul faciliteaz nidarea ovulului, dezvoltarea glandei mamare i favorizeaz lactaia. HCG (coriongonadotropina) este secretat de trofoblastul placentar i ncepe s se produvc n ziua 8.a a sarcinii, secreia maximal realizndu-se n luna 2-a i a 3-a, ceea ce se reflect printr-o eliminare puternic prin urin. HCG-ul favorizeaz foemarea corpului galben i sinteza progesteronei. XIII.4.8.5. HORMONUL MELANOTROP Melanotropina uman este predominant -MSH (22 aminoacizi), n timp ce a altor specii este -MSH (13 aminoacizi). Reglarea produciei este reglat de un hormon hipotalamic (tripeptid) i de unul stimulator (pentapeptid). XIII.4.8.6. HORMONI HIPOTALAMICI I REGLAREA PRODUCIEI HORMONILOR ADENOHIPOFIZARI Controlul este exercitat asupra tuturor hormonilor produi de adenohipofiz, de ctre hipotalamus, prin intermediul unor factori de
248

eliberare, respectiv de inhibare a eliminrii hormonilor hipofizei anterioare, de fapt hormoni produi de celulele nervoase poart numele de neurohormoni. La rndul lor, neurohormonii sunt produi sub influena stimulaiei nervoase i a unor factori metabolici. n reglarea produciei trophormonilor hipofizari un rol revine i secreiei hormonale a glandei int, semnal care acioneaz la nivelul hipotalamic sau hipofizar (de exemplu, tiroxina, hormonii sexuali, glucocorticoizii). Factorii de eliberare, respectivi inhibitori ai eliberrii, produi de hipotalamus au fost recent identificai i studiai. Din punct de vedere chimic toi aceti hormoni au o structur polipeptidic de dimeniuni mici. Tabelul de mai jos evideniaz principalii factori hipotalamici. factor hipotalamic factor de elibarare a corticotropinei (corticoliberina) factor de eliberare a tireotropinei factor de eliberare a h. luteinizant i a h. foliculostimulant factor de eliberare a somatotropinei (somatoliberina) factor de eliberare a prolactinei factor de eliberare a h. luteinizant i a h. foliculostimulant simbol CRF TRF LH/FSHRF GHRH hormon ACTH TSH LH FSH GH control. (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+)

PRF prolact. LH/FSH- LH RF FSH

XIII.4.8.7. ERITROPOETINA Eritropoetina este un factori de origine renal avnd rol n reglarea hematopoezei. n rinichi se formeaz, de fapt, nu substana activ, ci un precursor, eritropoetina I (inactiv asupra hematopoezei) care acioneaz asupra unei -globuline plasmatice. Compoziia chimic. Eritropoetina II este o glicoprotein cu M = 46000 (70% glucide). Aciunea biologic se manifest prin stimularea proliferrii eritroblastelor din mduva hematofoare i consecina acestuia, creterea numrului de reticulocite i hematii n sngele periferic. La baza aciunii sale st efectul de stimulare a biosintezei hemului. Are o durat scurt de existen T1/2 = 3-4 ore. XIII.4.8.8. SISTEMUL RENIN ANGIOTENSIN

249

Acest sistem cuprinde substratele umorale ce interacioneaz elibernd o octapeptid, angiotensina II, cu activitate biochimic i fiziologic. Sistemul renin angiotensin i are originea n rinichi, renina este eliberat de aparatul justaglomerular, fiind o enzim proteolitic (M=43000). Renina acioneaz asupra unei -globuline plasmatice (angiotensinogen), eliberndu-se din acesta un lan polipeptidic cu 10 resturi de aminoacizi, numit angiotensin I. Angiotensina I trece n angiotensin II (A II), o octapeptid prin eliberarea unei dipeptide His-Leu. A II este o substan activ fiziologic i biochimic. Substana este rapid degradat sub aciunea unei peptidaze eliberndu-se lanuri polipeptidice foarte scurte. Produii de degradare coninnd mai puini aminoacizi n molecul nu au activitate fiziologic sau biochimic caracteristic. Degradarea este foarte rapid (T1/2 = 0,5 - 1 min.) Activitatea fiziologic i biochimic. Angiotensina II stimuleaz n mod specific activitatea de sintez a celulelor din zona glomerular a csr intensificnd semnificativ producia de aldosteron. Angiotensina II acioneaz n acelai sens. Angiotensina II este cel mai puternic factor vasoconstrictor endogen, eciunea este, ns, de scurt durat. Angiotensina II influeneaz eliminarea urinar a sodiului. XIII.4.8.9. CHININELE PLASMATICE Chininele plasmatice sunt oligopeptide cu greutatea molecular mic, cu aciune remarcabil asupra musculaturii netede, vasculare, intestinale, din bronhii uter etc. Sub aciunea unei enzime (kalicreina), prezent n plasm, pancreas, glande salivare i peretele intestinal, rezult substane active cu structur proteic numite chinine plasmatice (bradichinina sau kalidina-9 i kalidina-10. Activitatea fiziologic. Chininele plasmatice determin contraciile musculaturii uterine, intestinale, bronice i relaxarea musculaturii arterelor mici cu hipotensiune. Ele determin creterea permeabilitii capilare. Aciunea este scurt (T1/2 = 0,5 - 30 secunde). Edemul angioneurotic se datoreaz unui exces al chininelor din cauza deficitului de inhibitori ai kalicrenei. XIII.4.8.10. HORMONII TRACTULUI GASTRO-INTESTINAL

250

Aceti hormoni sunt substane elaborate n mucoasa gastro-intestinal avnd rol n reglarea activitii aparatului gastro-intestinal. Gastrinele I i II sunt peptide elaborate de mucoasa piloric. Efectul substanei const n stimularea puternic a secreiei acide n glandele zonei fudice a stomacului. Secreia este crescut n cazul sindromului ZollingerEllison. Secretina este o polipeptid format din 27 de aminoacizi i este elaborat de mucoasa intestinului subire superior, sub aciunea secretinei se intensific circulaia pancreatic este stimulat secreia de bicarbonat i ap de ctre pancreasul endocrin i de asemenea se stimuleaz producerea de bil fluid. Colecistochinina este o substan umoral cu aciune de stimulare pancreatic i colecistic. Efectele sunt similare cu ale secretinei dar difer cantitativ. Enterogastrina este de natur polipeptidic (43 de aminoacizi) i este produs de mucoasa intestinal. Hormonul determin inhibiia secreiei gastrice, n special a acidului clorhidric. Polipeptida vascular de origine intestinal (VIP) conine 26 de aminoacizi i intervine n reglarea circulaiei din ficat i stomac. Polipeptida pancreatic i are originea n pancreas, inhib secreia gastric i motilitatea veziculei biliare. XIII.5. RECEPTORI HORMONALI Privind mecanismul de aciune a hormonilor vom reine dou principii de baz. n primul rnd celulele int conin, pentru orice hormon, receptori hormonali specifici, adic proteine specializate capabile s lege numai anumite molecule de hormon. Pentru hormonii hidrosolubili (adrenalina, glucagonul, insulina etc.), care nu trec uor prin membrana celular, receptorii hormonali sunt localizai pe suprafaa celulei. Pentru hormonii liposolubili (corticosteroizi) care trec uor prin membrana celular, receptorii hormonali sunt localizai n interiorul celului, adic n citosol. n al doilea rnd remarcm faptul c legarea hormonilor de receptorii lor specifici are ca urmare formarea unei molecule de mesager intracelular, care, apoi, controleaz activiti biochimice specifice. Hormonii hidrosolubili au ca mesager intracelular acidul 3,5-adenilic ciclic sau AMPciclic, numit i cel de-al doilea mesager. Pentru hormonii liposolubili devine mesager intracelular chiar complexul hormon receptor.

251

Adrenalina stimuleaz o reacie enzimatic Mg+2 dependent din fraciune amembranelor plasmatice, prin care ATP este transformat n AMPc, cu pierderea unui pirofosfat. ATP
Mg+2

3',5'-AMPc + PPa

Enzima care catalizeaz aceast reacie este adenilat ciclaza i se gsete n majoritatea celulelor animale. Ea este puternic legat de membrana plasmatic i este specific pentru ATP. Apoi AMPc stimuleaz conversia fosforilazei b inactive n fosforilaza a activ sub influena fosforilaz-kinaz kinazei sau mai simplu sub influena protein kinazei. Defosfo-fosforilazkinaza + ATP
protein kinaza activa

fosfofosforilazkinaza + ADP Concentraia AMPc crete rapid i semnificativ n ficat dup legarea adrenalinei, iar dup ndeprtarea acesteia, AMPc din ficat scade brusc. Enzima rspunztoare de distrugerea AMPc este fosfodiesateraza, care catalizeaz reacia de hidroliz. AMPc + H2O adenozin-5'-fosfat

Mecanismul de aciune a hormonilor liposolubili s-a dovedit n primul rnd urmrind hormonii estrogeni. n fracia citosolic, estradiolul se leag de o protein specific de legare a estrogenilor. Proteina receptoare de estrogen se gsete n concentraie foarte mic n celulele int. De asemenea, aceast protein se gsete, n mod normal, n citosol sub o form care sedimenteaz la 4S i care are tendina de a forma dimeri atunci cnd este izolat. Dup legarea estrogenului, receptorul 4S se transform ntr-o form de sedimentare 5S. Complexul estrogen receptor 5S se ndreapt apoi spre nucleul central, unde se leag de cromatin.

252

253