Tema 07 Profarmacos 01

21/04/2008 7:43
TEMA 7: PROFRMACOS
1. INTRODUCCIN PARA LA CONSTRUCCIN A DE 2. CONCEPTO DE PROFRMACO 3. PROCEDIMIENTOS 4. MANIPULACIN 5. MODULACIN BIOLGICAS 6. DISTRIBUCIN SELECTIVA DE FRMACOS PROFRMACOS SOBRE DISTINTOS GRUPOS FUNCIONALES ESTRUCTURAL DEL PASO A ORIENTADA TRAVS DE RESOLVER PROBLEMAS DE FORMULACIN FARMACUTICA MEMBRANAS
Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
21/04/2008 7:43
7.1.-INTRODUCCIN
7.1.INTRODUCCIN
El objetivo fundamental del diseo de frmacos no es nicamente la bsqueda de molculas con la actividad biolgica mxima. Hay que tener en cuenta que,dentro de una serie de compuestos, el ptimo no es necesariamente el de mayor actividad, sino el que presenta un mayor INDICE TERAPUTICO (IT). Este IT es una medida cuantitativa de la relacin entre actividad y toxicidad. Actividad Toxicidad DL50 DE50
IT =
ejemplo=
DE50 y DL50 estn en relacin inversa con actividad y toxicidad.
OPTIMIZAR UN CABEZA DE SERIE LOGRAR EL MXIMO VALOR DE IT DE50 actividad DL50 toxicidad
21/04/2008 7:43
7.1.-INTRODUCCIN
7.1.INTRODUCCIN
La toxicidad de un frmaco est ntimamente relacionada con su capacidad de alcanzar selectivamente su lugar de accin, pues en ese caso se pueden administrar dosis inferiores. La toxicidad de un frmaco tambin est relacionada con su metabolismo, como se ha visto en temas anteriores. Existen adems otros problemas de ndole galnico, farmacocintico y/o toxicolgico que pueden impedir en la prctica el empleo de un compuesto de alta actividad: Problemas relacionados con la formulacin farmacutica y la administracin Escasa hidrosolubilidad Escasa estabilidad in vitro Problemas en la administracin, inyeccin dolorosa, olor o sabor desagradable. Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
21/04/2008 7:43
7.1.-INTRODUCCIN
Problemas relacionados con la etapa farmacocintica: Problemas en el paso a travs de las membranas biolgicas, absorcin y distribucin. Inespecificidad en la distribucin Inactivacin metablica antes de alcanzar sitio de accin Accin demasiado breve Toxicidad derivada del metabolismo
Estos problemas deben ser superados para poder disponer de un frmaco adecuado. Existen diferentes mtodos para llevarlo a cabo: Fsicos Biolgicos Qumicos: Sintetizar un anlogo que no plantee estos problemas EMPLEO DE PROFRMACOS
21/04/2008 7:43
TEMA 7: PROFRMACOS
1. INTRODUCCIN PARA LA CONSTRUCCIN A DE
2. CONCEPTO DE PROFRMACO 3. PROCEDIMIENTOS 4. MANIPULACIN 5. MODULACIN BIOLGICAS 6. DISTRIBUCIN SELECTIVA DE FRMACOS PROFRMACOS SOBRE DISTINTOS GRUPOS FUNCIONALES ESTRUCTURAL DEL PASO A ORIENTADA TRAVS DE RESOLVER PROBLEMAS DE FORMULACIN FARMACUTICA MEMBRANAS
21/04/2008 7:43
7.2.-CONCEPTO DE PROFRMACO
7.2. CONCEPTO DE PROFRMACO

PROFRMACO: COMPUESTO QUE REQUIERE SER TRANSFORMADO
DENTRO DEL ORGANISMO POR UN PROCESO QUMICO O ENZIMTICO PARA QUE SE MANIFIESTE SU EFECTO. Sinnimos: frmacos latentes o derivados biorreversibles
CLASIFICACIN: A) PROFRMACOS CON UN GRUPO TRANSPORTADOR B) BIOPRECURSORES Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
21/04/2008 7:43
A) PROFRMACOS CON UN GRUPO TRANSPORTADOR: la estructura del frmaco original se modifica por la incorporacin de un grupo G, sintetizando una nueva estructura F-G que carece de actividad de F y se transforma en el organismo originando de nuevo el F generalmente a travs de una reaccin de hidrlisis enzimtica.
Problemas que limitan la utilidad de un frmaco
FRMACO
F F-G F-G
Hidrlisis
PROFRMACO CON GRUPO TRANSPORTADOR
-G
21/04/2008 7:43
A) PROFRMACOS CON UN GRUPO TRANSPORTADOR: la estructura del frmaco original se modifica por la incorporacin de un grupo G, sintetizando una nueva estructura F-G que carece de actividad de F y se transforma en el organismo originando de nuevo el F generalmente a travs de una reaccin de hidrlisis. Ejemplo: Dipivaloiladrenalina (profrmaco) y Adrenalina (Frmaco)
CH3 O H3C C CH3 CH3 H3C C C O CH3 O C O
OH
OH
HIDRLISIS
NH CH3
HO NH HO CH3
DIPIVALOILADRENALINA, DIPIVEFRINA (Profrmaco con grupo transportador)
ADRENALINA (Activo)
21/04/2008 7:43
21/04/2008 7:43
10
B) BIOPRECURSOR: este compuesto presenta una estructura diferente a la activa, transformndose en sta a travs de un proceso generalmente no hidroltico y a veces complejo.
Problemas que limitan la utilidad de un frmaco PROFRMACOS
F F-G F F-G F
Hidrlisis
PROFRMACO CON GRUPO TRANSPORTADOR
-G
F F
BIOPRECURSOR
Una o varias reacciones no hidrolticas Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
21/04/2008 7:43
11
B) BIOPRECURSOR: este compuesto presenta una estructura diferente a la activa, transformndose en sta a travs de un proceso generalmente no hidroltico y a veces complejo. Ejemplo: CLOROGUANIDA (Bioprecursor) y CICLOGUANILO (Frmaco activo, antimalrico)
Cl NH N H H3C H3C N H NH NH
Cl NH
OXIDACIN
H3C H3C
N H N H OH
NH NH
CLOROGUANIDA (Bioprecursor)
Cl
Cl NH2 N H3C H3C N NH2 N
-H2O
NH N H3C N H NH NH
CICLOGUANILO (Frmaco activo, antimalrico)
H3C
21/04/2008 7:43
12
CARACTERSTICAS DE UN PROFRMACO IDEAL:
1. La unin del frmaco con el grupo modulador debe ser covalente 2. Su bioactivacin debe ser ms rpida que otras posibles reacciones metablicas y que su eliminacin 3. Ni el profrmaco, ni el grupo modulador, una vez liberados, deben ser txicos, ni dar lugar a metabolitos txicos. Puesto que la mayor parte de los efectos txicos derivados del metabolismo se deben a las reacciones oxidativas, es preferible que la bioactivacin de los profrmacos sea hidroltica.
21/04/2008 7:43
13
TEMA 7: PROFRMACOS
21/04/2008 7:43
7.3.-CONSTRUCCIN DE PROFRMACOS
14
3. PROCEDIMIENTO PARA LA CONSTITUCIN DE PROFRMACOS SOBRE DISTINTOS GRUPOS FUNCIONALES: 3.1. PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS 3.2. PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES Y TIOFENOLES 3.3. PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y OTROS COMPUESTOS CON GRUPOS NH CIDOS 3.4. PROFRMACOS DE AMINAS 3.5. PROFRMACOS DE ALDEHIDOS Y CETONAS.
21/04/2008 7:43
7.3.1.-PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS
15
21/04/2008 7:43
7.3.1.-PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOSc
16
7.3.1. PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS 7.3.1.A) STERES La amplia distribucin de las esterasas en el organismo hace que los steres sean los profrmacos ms comunes para los frmacos con estructura de cidos carboxlicos. O Sntesis Qumica F F COOH C Esterasa O R La principal limitacin de este mtodo se debe a la excesiva estabilidad in vivo de algunos steres cuyo grupo carbonilo es inaccesible al centro activo de la esterasa por motivos de impedimento estrico.
NH2 H N O O H S N CH3 CH3
O
Hidrlisis enzimtica lenta
NH2 H N H S N CH3 CH3 O OH
Grupo ster impedido
OCH3
O
AMPICILINA
STER SIMPLE DE LA AMPICILINA
21/04/2008 7:43
17
Este problema se ha resuelto a travs de la preparacin de ACILOXIMETIL STERES en los que el grupo ster extremo es ms facilmente accesible al centro activo de la esterasa. La hidrlisis de estos aciloximetil steres conduce a HIDROXIMETIL STERES quimicamente inestables que pierden formaldehido para regenerar el frmaco.
Hidrlisis enzimtica rpida
NH2 H N O O
O O R
NH2 H N O O H S N CH3 CH3 O O
H S N CH3 CH3 O O OH
Grupo ster no impedido
Grupo ster impedido
HIDROXIMETIL STER DE AMPICILINA No enzimtica

H C H
H N O O H S N CH3 CH3 O OH NH2
ACILOXIMETIL STER DE AMPICILINA
La capacidad de las steres no impedidos esterasas de ratn steres no impedidos, las esterasas humanas.
esterasas para hidrolizar depende de la especie: las hidrolizan fcilmente los cosa que es imposible para
AMPICILINA
21/04/2008 7:43
18
Mala absorcin oral

21/04/2008 7:43
19
Mala absorcin oral

21/04/2008 7:43
20
7.3.1. PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS 7.3.1.B) CARBONATOS CCLICOS
Otro tipo de Profrmacos de cidos carboxlicos son los CARBONATOS CCLICOS del tipo 2-OXO-1,3-DIOXOL-4-ILO
O O
F
R OH ESPECIE ACTIVA
F
O
+
H2C O O H2O O O O OH
R
H 3C R
-CO2
O O
PROFRMACO
21/04/2008 7:43
7.3.2.-PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES y TIOLES
21
3. PROCEDIMIENTO PARA LA CONSTITUCIN DE PROFRMACOS SOBRE DISTINTOS GRUPOS FUNCIONALES: 3. 1. PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS 3.2. PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES Y TIOFENOLES 3.3. PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y OTROS COMPUESTOS CON GRUPOS NH CIDOS 3.4. PROFRMACOS DE AMINAS 3.5. PROFRMACOS DE ALDEHIDOS Y CETONAS.
21/04/2008 7:43
22
7.3.2. PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES Y TIOLES

7.3.2.A) STERES: misma estrategia que para los cidos carboxlicos. Los teres ordinarios no son profrmacos adecuados de los hidroxiderivados porque su desalquilacin no es lo bastante rpida. Por ello se han utilizado ACILOXIMETIL TERES TIOTERES, basandose en la inestabilidad qumica de los hidroximetil derivados que resultan del ataque por esterasas.
Esterasas
R O F O
OH
H C
F
O H
OH
PROFRMACO DE TIPO STER
ESPECIE ACTIVA: ALCOHOLES, FENOLES
Esterasas
7
F O
O F O O R
PROFRMACO DE TIPO ACILOXIMETIL TER
21/04/2008 7:43
23

7.3.2.A) STERES: ejemplos
Profrmacos tiles para tratamiento local en cornea: Derivatizacin de alcoholes y fenoles OH NH CH 3 IN V IVO HO HO NH CH3
OH O O O O
Dipivaloilepinef rina (antiglaucoma)
Epinefrina
O I N V IV O O O O
HO HO
Dibenzoil-ADTN (antiglaucoma)
ADTN
MEJORA DE LA BIODISPONIBILIDAD EN EL PASO DE MEMBRANAS
21/04/2008 7:43
24

7.3.2.A) STERES: ejemplos
MEJORA DE LA BIODISPONIBILIDAD EN EL PASO DE MEMBRANAS Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
21/04/2008 7:43
25
7.3.2.B) CARBAMATOS (FENOLES): debido a la buena estabilidad del oxgeno aromtico de los fenoles como grupos saliente en este caso se puede utilizar un tipo de steres de menor reactividad, LOS CARBAMATOS. Entre ellos son interesantes los derivados de IMIDAZOL que liberan al frmaco correspondiente en un proceso no enzimtico.
H N O
Esterasas
OH
F
ESPECIE ACTIVA: FENOLES
Hidrlisis no enzimtica
PROFRMACO DE TIPO CARBAMATO
N O N O
PROFRMACO DE TIPO CARBAMATO DERIVADO DE IMIDAZOL
21/04/2008 7:43
26
7.3.2.C) TIOLES: se emplean profrmacos similares (TIOSTERES y ACILOXIMETIL TIOTERES). Adems se han desarrollado profrmacos con estructura de DISULFURO teniendo en cuenta la facilidad con la que stos se reducen en el organismo con la intervencin del glutatin (misma estrategia que para los cidos carboxlicos).
O F S O
PROFRMACO TIPO R ACILOXIMETIL TIOETER
Esterasas
Esterasas
SH
S S R
PROFRMACO TIPO TIOSTER
ESPECIE ACTIVA: G TIOLES, TIOFENOLES
PROFRMACO SH TIPO DISULFURO
21/04/2008 7:43
7.3.3.-PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y DERIVADOS
27
3. PROCEDIMIENTO PARA LA CONSTITUCIN DE PROFRMACOS SOBRE DISTINTOS GRUPOS FUNCIONALES: 3. 1. PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS 3.2. PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES Y TIOFENOLES 3.3. PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y OTROS COMPUESTOS CON GRUPOS NH CIDOS 3.4. PROFRMACOS DE AMINAS 3.5. PROFRMACOS DE ALDEHIDOS Y CETONAS.
21/04/2008 7:43
28
7.3.3. PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y OTROS COMPUESTOS CON GRUPOS NH CIDOS.

O R C NH2
AMIDAS CARBOXLICAS
O R S O
AMIDAS SULFNICAS
Z = CH2 Z=O
Succinimidas Oxazolidinadionas Hidantoinas
NH2
Z NH
Z = NH
Z = CO-NH Barbitricos
BASE DE MANNICH: el procedimiento de bioactivacin presenta el mecanismo inverso al de la formacin de la base de Mannich y no requiere la intervencin de una enzima.
F
NH-
H+
F O
NH2
F O
H N
R N R
+
R N H2C
O
R
+
ESPECIE ACTIVA
- OH
R O R HO N R H
PROFRMACO DE TIPO BASE DE MANNICH
+
H
HN R
21/04/2008 7:43
29
BASE DE MANNICH: el principal defecto de estos profrmacos es su inestabilidad in vitro. La velocidad de degradacin aumenta notablemente por el aumento de los efectos estricos de los sustituyentes de la amina y por el aumento de la acidez del componente amdico, ya que supone la estabilizacin del grupo saliente R-CO-NH-
N-HIDROXIMETIL DERIVADOS: Obtenidos por condensacin directa de la amida con formaldhido. Son de manera general inadecuados para amidas porque su bioactivacin es lenta.
O F C HN OH
LENTO
O F C + H NH 2
O H
21/04/2008 7:43
30
N-HIDROXIMETIL DERIVADOS: N o obstante, este tipo de activacin s es adecuada para los compuestos tipo imida ya que la vecindad de dos grupos carbonilo contribuye a estabilizar la carga negativa del grupo saliente de la reaccin. La reaccin sigue siendo no enzimtica.
O O N O R
Esterasas
O OH N O
No enzimtica
O N O
-
O
H+
NH O
PROFRMACOS DE PPTIDOS: La fcil degradacin de los enlaces peptdicos en el aparato digestivo hace imposible su uso por via oral, lo que ha motivado el desarrollo de los peptidomimticos y por otra el desarrollo de PROFRMACOS RESISTENTES A LA HIDRLISIS. La introduccin de un grupo N-HIDROXIALQUILMETIL, protege de la hidrlisis al grupo afectado y al adyacente, en el segundo caso por motivos estricos. Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
21/04/2008 7:43
R N H HO N
31
R O N H
R H N O O R
N-HIDROXIALQUILMETIL DERIVADO DE PPTIDO ACTIVO
R H
ESPECIE ACTIVA
H3 C R H N N H O H3C O R H N N H O R CH3 H2 O R N
CH3
R N H
H3 C N O
CH3 H N O R
PROFRMACOS DE PPTIDOS: en pptidos cuyo AA C-terminal est en forma de carboxamida, puede prepararse un derivado de 4-IMIDAZOLIDINONA por reaccin con un compuesto carbonlico. Estos derivados se hidrolizan espontaneamente a pH fisiolgico.
NH2 O
21/04/2008 7:43
7.3.4.-PROFRMACOS DE AMINAS
32
21/04/2008 7:43
O F NH Ar O
R O O F NH O
33
PROFRMACO TIPO CARBAMATO FENLICO
1) Esterasa 2) -CO2
1) Esterasa 2) -HCHO 3) -CO 2
PROFRMACO TIPO N-ACILOXIMETIL CARBAMATO
O O F NH NH 2 Peptidasa R F NH 2 Descomposicin F no enzimtica ESPECIE ACTIVA PROFRMACO TIPO BASE DE MANNICH NH NH R
PROFRMACO TIPO AMIDA
O OEt F N F N H PROFRMACO TIPO IMINA (ENAMINA) DE UN COMPUESTO -DICARBONLICO O OEt
21/04/2008 7:43
34
A) AMIDAS: no son en general buenos profrmacos debido a que se hidrolizan con demasiada lentitud; sin embargo si el compuesto carboxlico es un aminocido la hidrlisis se produce a una velocidad adecuada gracias a la abundancia de peptidasas en el organismo.
O F NH C R F NH2
+
O R C OH R = aa, no es lenta
21/04/2008 7:43
O F NH Ar O
R O O F NH O
35
1) Esterasa 2) -CO2
21/04/2008 7:43
36
B) CARBAMATOS: Se activan por el ataque de ESTERASAS - CARBAMATOS DE FENOLES

Esterasas
PROFRMACO DE TIPO CARBAMATO
- CO2
ESPECIE ACTIVA
B) CARBAMATOS: - ACILOXIMETIL CARBAMATOS

O O O O R
Esterasas
F
N H
NH2
PROFRMACO DE TIPO N-ACILOXIMETIL CARBAMATO
- HCHO - CO2
ESPECIE ACTIVA
21/04/2008 7:43
O F NH Ar O
R O O F NH O
37
1) Esterasa 2) -CO2
21/04/2008 7:43
38
21/04/2008 7:43 C) BASE DE MANNICH:
39
Descomposicin no enzimtica
PROFRMACO DE TIPO BASE DE MANNICH ESPECIE ACTIVA
C) PROFRMACOS DE TIPO IMINA (ENAMINA) DE UN COMPUESTO DICARBONLICO: su estabilizacin a travs de un enlace de hidrgeno intramolecular hace que se hidrolicen a una velocidad adecuada
CH3 O Et N O CH3
F
N H O OEt
NH2
ESPECIE ACTIVA
21/04/2008 7:43
40
C) PROFRMACOS DE TIPO IMINA (ENAMINA) DE UN COMPUESTO DICARBONLICO:
21/04/2008 7:43
41
PROFRMACOS DE AMIDAS POR HIDRLISIS DISTAL: Generacin de la amina por hidrlisis de la amida catalizada por un grupo hidroxilo presente en la propia molcula. Se introduce aqu el concepto de PROFRMACOS EN CASCADA. Ejemplo 1. amidas derivadas de cidos 2-ariloximetil benzoicos
O C NH
F
Esterasas
O C NH
F
O
NH2
CH2 O
C O
CH2 OH ESPECIE ACTIVA
21/04/2008 7:43
42
Ejemplo 2. DERIVADOS FENLICOS TIPO 2 se hidrolizan para dar los compuestos tipo 3. En 3 la presencia de grupos metilo prximos fuerza a la molcula para dar una conformacin adecuada para una ciclacin que libera la amina de forma casi instantnea.
Esterasas
3
Reduccin via reductasa
4
21/04/2008 7:43
7.3.5.-PROFRMACOS DE ALDEHIDOS y CETONAS
43
21/04/2008 7:43
44
7.3.5.a) ENOL STERES. En aquellos frmacos que contengan un grupo carbonilo enolizable es posible atrapar la forma enlica por alquilacin o acilacin. Los enol steres as obtenidos pueden ser tiles como profrmacos debido a su fcil hidrlisis.x
ESPECIE ACTIVA 7.3.5.b) HETEROCICLOS tipo AZOLIDINAS. Tambin se han empleado como profrmacos derivados del grupo carbonilo con estructura de oxazolidina (Z=O) y tiazolidina (Z= S).
R1 R2 Z N R
Z = O, OXAZOLIDINA Z= S, TIAZOLIDINA
21/04/2008 7:43
H+ Z R1 R2 N R
45
Z = O, OXAZOLIDINA Z= S, TIAZOLIDINA
ESPECIE ACTIVA PROFRMACO DE TIPO O-CARBOXIMETILOXIMA
Otros derivados como los acetales cclicos presentan una hidrlisis ms lenta. 7.3.5.c) OAXIMAS: Las OXIMAS se hidrolizan lentamente, aunque un tipo especial, las O-CARBOXIMETILOXIMAS se hidrolizan con mayor facilidad debido a una asistencia intramolecular por parte del grupo carbonlico
21/04/2008 7:43
7.4.-MANIPULACIN ESTRUCTURAL
46
TEMA 7: PROFRMACOS
21/04/2008 7:43
47
7.4. MANIPULACIN ESTRUCTURAL ORIENTADA A RESOLVER PROBLEMAS DE FORMULACIN FARMACETICA Y ADMINISTRACIN
7.4.1. INCREMENTO HIDROSOLUBILIDAD
DE
LA
7.4.2. INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD IN VITRO 7.4.3. RESOLUCIN ADMINISTRACIN DE PROBLEMAS DE
21/04/2008 7:43
7.4.1 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD
48
7.4.1. INCREMENTO DE LA HIDROSOLUBILIDAD

Una hidrosolubilidad deficiente puede tener serias consecuencias
negativas en la utilidad de un frmaco. Por una parte dificulta o imposibilita la preparacin de formas farmacuticas en disolucin (inyectables, colirios etc..). Por otra parte puede hacer que la absorcin por via oral sea deficiente, incluso si se emplean formas farmacuticas slidas como los comprimidos porque hace difcil la liberacin de la molcula activa desde la forma farmacutica hasta el medio intestinal que es acuoso. Para aumentar la hidrosolubilidad podemos utilizar dos tcnicas: 7.4.1.1- INTRODUCIR GRUPOS HIDRFILOS 7.4.1.2- INTRODUCIR SUSTITUYENTES QUE HAGAN DISMINUIR LA ESTABILIDAD DE SU RED CRISTALINA
21/04/2008 7:43
49

Para aumentar la hidrosolubilidad podemos utilizar dos tcnicas: 7.4.1.1- INTRODUCIR GRUPOS HIDRFILOS. 7.4.1.1.1.- Sobre grupos OH 7.4.1.1.1.1.- Introduccin grupos cidos 7.4.1.1.1.2.- Introduccin grupos bsicos 7.4.1.1.2.- Sobre grupos COOH 7.4.1.1.3.- Sobre grupos NH2 7.4.1.1.4.- Sobre grupos C=O 7.4.1.2- INTRODUCIR SUSTITUYENTES QUE HAGAN DISMINUIR LA ESTABILIDAD DE SU RED CRISTALINA
21/04/2008 7:43
50

21/04/2008 7:43
7.4.1.1.1.1 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD
51
7.4.1.1.1.1-GRUPOS HIDRFILOS SOBRE OH-CIDO Lo ms usual es introducir sustituyentes ionizables, es decir grupos cidos o bsicos. Los grupos cidos ms utilizados son los HEMISUCCINATOS y los FOSFATOS. En algunos casos concretos se utiliza directamente un grupo CARBOXI. Ejemplo CLORAZEPATO, se descarboxila en el organismo debido a su estructura de -oxocido.
H N Cl O O N OH
BENZODIAZEPINAS (BZD): Ansiolticos, hipnticos, relajantes musculares
21/04/2008 7:43
52
7.4.1.1.1.1-GRUPOS HIDRFILOS SOBRE OH-CIDO Ejemplo de HEMISUCCINATOS

H N Cl O O CO N CH 2 CH 2 COOH
La hidroxilacin en C3 hace la eliminacin ms fcil 3-hidroxi-BZD: Se utilizan como hipnticos.
Hemisuccinato de OXAZEPAM
Los hemisuccinatos se activan por via no enzimtica, en una reaccin catalizada por el grupo carboxlico del grupo solubilizante. Esto hace que sean poco estables in vitro, debido a lo cual es frecuente formularlos en forma de liofilizados a partir de los cuales se preparan las disoluciones poco antes de utilizarlas.
ESPECIE ACTIVA PROFRMACO DE TIPO SUCCINATO
Anhidrido Succnico cido Succnico
21/04/2008 7:43
53
7.4.1.1.1.1-GRUPOS HIDRFILOS SOBRE OH-CIDO Un segundo factor que puede afectar a los hemisuccinatos y su estabilidad es la presencia de grupos hidroxilo en respecto al carbonilo del grupo hemisuccinato ya que se originan HEMIORTOSTER CCLICO
O OH O O HO OH O O O
HN O 2N
Cl
HN O2N O
Cl
HEMISUCCINATO DEL CLORANFENICOL
HEMIORTOSTER
Cloranfenicol: Antibacteriano inhibidor peptidiltransferasa, (interacciona con Acdos nuclecos)

21/04/2008 7:43
7.4.1.1.1 1AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD
54
7.4.1.1.1.1-GRUPOS HIDRFILOS SOBRE OH-CIDO Ejemplo de FOSFATOS.
O HO
O R
R=
O ONa O O P ONa ONa
OH
PROFRMACOS HIDROSOLUBLE DE LA PREDNISOLONA
Los fosfatos se suelen hidrolizar a una velocidad adecuada gracias a la relativa abundancia de fosfatasas en el organismo y adems son estables in vitro.
21/04/2008 7:43
55
7.4.1.1.1.2- GRUPOS HIDRFILOS SOBRE OH-BSICOS Lo ms usual es introducir sustituyentes ionizables, es decir grupos cidos o bsicos. El procedimiento ms habitual para los derivados hidroxlicos consiste en la formacin de steres que contengan en su cadena un grupo amino que se aprovecha para la preparacin de sales. Es frecuente el empleo de estructuras tipo -aa (n=1), en este caso los profrmacos son inestables in vitro porque el efecto inductivo del grupo amino favorece la hidrlisis del grupo ster. Por este motivo son preferibles profrmacos con mayor separacin entre ambos grupos. Tambin se pueden usar como grupos solubilizantes HETEROCICLOS BSICOS COMO LA PIRIDINA.
21/04/2008 7:43
56
7.4.1.1.1.2- GRUPOS HIDRFILOS SOBRE OH-BSICOS El procedimiento ms habitual para los derivados hidroxlicos consiste en la formacin de steres que contengan en su cadena un grupo amino que se aprovecha para la preparacin de sales.
O F O R + XN R H
ESTERASA O O F O n H R XN+ R F OH F O N+ X H
21/04/2008 7:43
57
7.4.1.1.1.2- GRUPOS HIDRFILOS SOBRE OH-BSICOS Es frecuente el empleo de estructuras tipo -aa (n=1), en este caso los profrmacos son inestables in vitro porque el efecto inductivo del grupo amino favorece la hidrlisis del grupo ster. Por este motivo son preferibles profrmacos con mayor separacin entre ambos grupos.
O F O R + XN R H
21/04/2008 7:43
58
7.4.1.1.1.2- GRUPOS HIDRFILOS SOBRE OH-BSICOS

Tambin se pueden usar como grupos solubilizantes HETEROCICLOS BSICOS COMO LA PIRIDINA.
O F O R + XN R H
21/04/2008 7:43
59

21/04/2008 7:43
7.4.1.1.2 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD
60
7.4.1.1.2- INTRODUCIR GRUPOS HIDRFILOS SOBRE COOH La solubilizacin de DERIVADOS CARBOXLICOS se resuelve mediante la preparacin de STERES similares a lo ya comentado. Ejemplo: profrmaco hidrosoluble del cido difenilhidantonico que a su vez es un profrmaco del agente anticonvulsivo y antiarrtmico FENITOINA.
PROFRMACO HIDROSOLUBLE DE FENITOINA
CIDO DIFENILHIDANTOICO
FENITOINA
21/04/2008 7:43
61

21/04/2008 7:43
62
7.4.1.1.3- INTRODUCIR GRUPOS HIDRFILOS SOBRE AMINOS

En el caso de FRMACOS CON UN GRUPO AMINO lo ms adecuado es formar amidas con aa ya que estos derivados son estables in vitro. Suelen presentar una buena hidrosolubilidad y son bioactivados rapidamente gracias a la abundancia de peptidasas.
R H N NH3 O EtO2C
+
Cl-
Peptidasa
NH2
EtO2C
PROFRMACO HIDROSOLUBLE DE BENZOCAINA
BENZOCAINA Especie Activa Anestsico local
21/04/2008 7:43
63

En el caso de FRMACOS CON UN GRUPO AMINO lo ms adecuado es formar amidas con aa ya que estos derivados son estables in vitro. Suelen presentar una buena hidrosolubilidad y son bioactivados rapidamente gracias a la abundancia de peptidasas.
Peptidasa
Ciclacin espontnea
DIAZEPAM Hipntico-sedante
21/04/2008 7:43
64

PROFRMACOS TIPO BASE DE MANNICH que contienen un grupo amino terciario lo que permite la preparacin de sales hidrosolubles.
21/04/2008 7:43
65

21/04/2008 7:43
66
7.4.1.1.4.- GRUPOS HIDRFILOS SOBRE CARBONILOS

FRMACOS TIPO ALDEHIDO O CETONA, preparacin de sales de Ocarboximetil oximas. H H O O O
R1 R2
O CH3 O H N O O O- NH4+ H
O N
O CH3
MENADIONA, Especie Activa (anticoagulante)
21/04/2008 7:43
67

21/04/2008 7:43
7.4.1.2 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD
68
7.4.1.2. INTRODUCCIN SUSTITUYENTES QUE HAGAN DISMINUIR LA ESTABILIDAD DE LA RED CRISTALINA

Algunos frmacos especialmente heterociclos portadores de funciones amida o imida forman redes cristalinas muy estables ya que las molculas estan fuertemente asociados por enlaces de hidrgeno. Esta estabilidad limita su solubilidad en cualquier tipo de medio (acuoso o lipfilo) y se refleja tambin en su elevado punto de fusin. La manera de disminuir la estabilidad de la red cristalina consiste en reemplazar los H cidos de los grupos NH por otros sustituyentes. Punto de fusin (C) Uracilo 1-metiluracilo 3-metiluracilo 1,3-dimetiluracilo 340 232 180 123 Sol. H2O (mg(ml) 3 20 200 500
21/04/2008 7:43
7.4.1.2 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD
69
7.4.1.2. INTRODUCCIN SUSTITUYENTES QUE HAGAN DISMINUIR LA ESTABILIDAD DE LA RED O CRISTALINA

HN EJEMPLO: ALOPURINOL (antigotoso). N Frmaco con alta tendencia a la asociacin por enlaces de N N H hidrgeno. ALOPURINOL Estrategia: sustitucin H cidos por grupos aciloximetilo Sol. H2O = 0,45 mg/ml Objetivo: profrmaco hidrosoluble, que origine el Log Poctanol-agua = - 0,55 frmaco por hidrlisis y perdida de formaldehido
O HN N N O R O HN N N N O N O N O
ACILOXIMETIL DERIVADOS DEL ALOPURINOL. Sol. H2O = 4,5 mg/ml Log Poctanol-agua = + 0,20
Grupo amino para incrementar an ms la hidrosolubilidad y permitir administracin rectal (poco volumen de lquido, se necesita alta concentracin). Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
21/04/2008 7:43
70
DE
LA
7.4.2. INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD IN
VITRO
7.4.3. RESOLUCIN ADMINISTRACIN
DE
PROBLEMAS
DE
21/04/2008 7:43
7.4.2 INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD IN VITRO
71
DINOPROSTONA (PG E2), oxitcico. Inestable por su estructura de compuesto hidroxicarbonlico que experimenta una reaccin de eliminacin que origina un sistema conjugado con un doble enlace en las posiciones 10 y 11. Hacer estable al almacenamiento: PROFRMACO 1 en el que se enmascara el grupo carbonlico en forma de acetal cclico (administracin via oral el acetal se hidroliza en las condiciones cidas del estomago). PROFRMACO 2, se esterifica el grupo carboxlico y evita la catlisis cida del proceso de eliminacin por dicho grupo carboxlico.
7.4.2.INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD IN VITRO
PROFRMACO 1
PROFRMACO 2
DINOPROSTONA Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
21/04/2008 7:43
72
DE
LA
7.4.2. INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD IN
VITRO
7.4.3. RESOLUCIN ADMINISTRACIN
DE
PROBLEMAS
DE
21/04/2008 7:43
7.4.3 RESOLUCIN PROBLEMAS DE ADMINISTRACIN
73
7.4.3 RESOLUCIN PROBLEMAS DE ADMINISTRACIN

Muchos frmacos tienen sabores desagradables lo que dificulta su aceptacin por los pacientes (nios). La deteccin del sabor requiere que el frmaco se disuelva en la saliva e interactue con una serie de receptores especficos,por lo que la preparacin de profrmacos poco hidrosolubles por inclusin de cadenas hidrocarbonadas largas conduce a compuestos inspidos.
PALMITATO DE CLORANFENICOL
PALMITATO DE CLINDAMICINA Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM

Tema 07 Profarmacos 01

Загружено:

Сведения о документе

Авторское право

Доступные форматы

Поделиться этим документом

Поделиться или встроить документ

Параметры публикации

Этот документ был вам полезен?

Это неприемлемый материал?

Авторское право:

Доступные форматы

Tema 07 Profarmacos 01

Загружено:

Авторское право:

Доступные форматы

21/04/2008 7:43

DE50 y DL50 estn en relacin inversa con actividad y toxicidad.

7.2. CONCEPTO DE PROFRMACO

PROFRMACO CON GRUPO TRANSPORTADOR

CH3 O H3C C CH3 CH3 H3C C C O CH3 O C O

DIPIVALOILADRENALINA, DIPIVEFRINA (Profrmaco con grupo transportador)

PROFRMACO CON GRUPO TRANSPORTADOR

Cl NH2 N H3C H3C N NH2 N

CICLOGUANILO (Frmaco activo, antimalrico)

CARACTERSTICAS DE UN PROFRMACO IDEAL:

7.3.1.-PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS

7.3.1.-PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOSc

Hidrlisis enzimtica lenta

NH2 H N H S N CH3 CH3 O OH

Grupo ster impedido

STER SIMPLE DE LA AMPICILINA

7.3.1.-PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOSc

NH2 H N O O H S N CH3 CH3 O O

Grupo ster no impedido

Grupo ster impedido

HIDROXIMETIL STER DE AMPICILINA No enzimtica

ACILOXIMETIL STER DE AMPICILINA

7.3.1.-PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOSc

Mala absorcin oral

7.3.1.-PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOSc

Mala absorcin oral

7.3.1.-PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOSc

7.3.1. PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS 7.3.1.B) CARBONATOS CCLICOS

7.3.2.-PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES y TIOLES

7.3.2.-PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES y TIOLES

7.3.2. PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES Y TIOLES

PROFRMACO DE TIPO STER

ESPECIE ACTIVA: ALCOHOLES, FENOLES

PROFRMACO DE TIPO ACILOXIMETIL TER

7.3.2.-PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES y TIOLES

7.3.2. PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES Y TIOLES

Dipivaloilepinef rina (antiglaucoma)

MEJORA DE LA BIODISPONIBILIDAD EN EL PASO DE MEMBRANAS

7.3.2.-PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES y TIOLES

7.3.2. PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES Y TIOLES

7.3.2.-PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES y TIOLES

PROFRMACO DE TIPO CARBAMATO

PROFRMACO DE TIPO CARBAMATO DERIVADO DE IMIDAZOL

7.3.2.-PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES y TIOLES

PROFRMACO TIPO R ACILOXIMETIL TIOETER

PROFRMACO TIPO TIOSTER

ESPECIE ACTIVA: G TIOLES, TIOFENOLES

PROFRMACO SH TIPO DISULFURO

7.3.3.-PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y DERIVADOS

7.3.3.-PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y DERIVADOS

7.3.3. PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y OTROS COMPUESTOS CON GRUPOS NH CIDOS.

Succinimidas Oxazolidinadionas Hidantoinas

PROFRMACO DE TIPO BASE DE MANNICH

7.3.3.-PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y DERIVADOS

7.3.3.-PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y DERIVADOS

7.3.3.-PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y DERIVADOS

N-HIDROXIALQUILMETIL DERIVADO DE PPTIDO ACTIVO

PROFRMACO TIPO CARBAMATO FENLICO

1) Esterasa 2) -HCHO 3) -CO 2

PROFRMACO TIPO N-ACILOXIMETIL CARBAMATO

O O F NH NH 2 Peptidasa R F NH 2 Descomposicin F no enzimtica ESPECIE ACTIVA PROFRMACO TIPO BASE DE MANNICH NH NH R

PROFRMACO TIPO AMIDA

O OEt F N F N H PROFRMACO TIPO IMINA (ENAMINA) DE UN COMPUESTO -DICARBONLICO O OEt

PROFRMACO TIPO CARBAMATO FENLICO