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Inc!dnc!

a de mutao no cdon 12 do protoncogene


k-ros em carc!noma de prstata humana em uma
amostra da popuIao bras!Ie!ra
1be iocideoce oj mutotioo io codoo 12 oj tbe k-ras proto-oocoqeoe io bumoo prostote corcioomo witb o
8rozi/ioo popu/otioo somp/e
|os RauI Cisternas Gajardo
1
, Marcos Tobias-Machado
2
, LuciIa HeIoisa Simardi
3
, Thiago Domingos Corra
4
, ric Roger WrocIawski
5
1. Professor da disciplina de lisiologia da laculdade de Medicina do A8C (lMA8C) e da laculdade de Cincias Mdicas da SanLa Casa de So Paulo (lCMSCSP).
2. Mdico-assisLenLe da disciplina de rologia da lMA8C e responsavel pelo Crupo de 1unores rolgicos.
3. Professora da disciplina de PaLologia da lMA8C Crupo de 1unores rolgicos.
4. EsLudanLe do sexLo ano de Medicina da lMA8C.
5. Professor-regenLe da disciplina de rologia da lMA8C e chefe do Servio de rologia dos hospiLais de ensino da lMA8C.
1rabalho realizado pelas disciplinas de lisiologia, rologia e PaLologia da lMA8C e pela disciplina de lisiologia da lCMSCSP.
| 8ras PaLol Med Lab v. 40 n. 3 p. 11-7 junho 2004
Primeira submisso em 02/01/03
Itima submisso em 06/05/03
Aceito para pubIicao em 09/06/03
PubIicado em 20/06/04
!24)'//2)').!,
2)').!,0!0%2
y
un|termos
key words
resumo
Con o inLuiLo de esLudar a parLicipao do gene rd: aLivado na Lunorignese hunana, pesquisanos a
frequncia de nuLao ponLual no cdon 12 do gene K-rd: en espcines cirrgicos de pacienLes por-
Ladores de cncer de prsLaLa. loi uLilizado un grupo conLrole de pacienLes con hiperplasia prosLaLica
benigna (HP8). Os corLes desLinados ao esLudo foran subneLidos a exLrao do DNA pelo nLodo da
proLeinase K. A anplihcao do fragnenLo isolado foi obLida pela reao en cadeia de polinerase seguida
por clivagen, uLilizando-se a enzina de resLrio Mval. A eleLroforese en gel de agarose perniLiu a
verihcao da presena de nuLaes. ConsLaLanos a presena de nuLao no cdon 12 do gene K-rd:
en dois dos 15 carcinonas de prsLaLa esLudados (13,3%), sendo que nenhuna en pacienLes con
HP8. A ocorrncia de nuLao de 13,3% na anosLra da populao brasileira analisada caracLeriza una
incidncia inLernediaria enLre as populaes japonesa e anericana. E pouco provavel que a nuLao
isolada do K-rd: seja un evenLo signihcaLivo na carcinognese prosLaLica nesLa populao.
Prstata
0ncogene
fncer
keao da poI!merase
em cade!a
k-ros
abstract
Aiming to :tudy thc pdrticipdtion ol dctivdtcd rd: gcnc on thc humdn tumorogcnc:i:, wc hdvc rc:cdrchcd thc
lrcqucncy ol d punctudl mutdtion in codon J2 ol thc |-Rd: oncogcnc in :urgicdl :pccimcn: ol pdticnt: with pro:tdtc
cdnccr. Wc u:cd control group ol pdticnt: with bcnign pro:tdtic hypcrpld:id. Thc piccc: dddrc::cd to thc :tudy
wd: :ubmittcd to thc cxtrdction ol DNA by thc protcind kind:c mcthod. Thc i:oldtcd lrdgmcnt dmplilcdtion wd:
obtdincd u:ing d polymcrd:c chdin rcdction lollowcd by clcvdgc with Mvdl rc:triction cnzimc. Thc clcctrophorc:i:
procc:: dllowcd thc vcrilcdtion ol thc mutdtion prc:cncc. Wc noticcd thc prc:cncc ol mutdtion in codon J2 ol
thc |-ras oncogcnc in two ol JS pro:tdtc cdrcinomd: :tudicd (J3.3). Nonc ol thc pdticnt: with pro:tdtic bcnign
pro:tdtic hypcrpld:id prc:cntcd dny mutdtion. Thc mutdtion incidcncc ol J3.3 on brdzilidn populdtion :dmplc
dndly:cd dcmon:trdtcd dn intcrmcdidry incidcncc bctwccn Amcricdn dnd jdpdnc:c populdtion. |t i: unlikcly thdt
|-ras mutdtion i:oldtcd hd: d :ignilcdnt rolc on thc pro:tdtic cdrcinogcnc:i: in thi: populdtion.
Prostote
0ocoqeoes
Coocer
Po/ymerose cboio reoctioo
k-ras
Primeira submisso em 06/05/03
Itima submisso em 11/07/03
Aceito para pubIicao em 21/10/03
PubIicado em 20/06/04
GAJARDO, Jos Raul Cisternas et al. Incidncia de mutao no cdon 12 do protoncogene K-ras em carcinoma de prstata humana em uma amostra da populao brasileira.
J. Bras. Patol. Med. Lab. [online]. 2004, vol.40, n.3, pp. 161-167. ISSN 1676-2444.

Introduo
EsLudos experinenLais e epideniolgicos Ln denons-
Lrado que o cncer una doena genLica caracLerizada
por una srie acunulaLiva de alLeraes dos genes que
nodulan diversos necanisnos relacionados a proliferao
celular, norLe celular progranada, angiognese e expresso
de nolculas de adeso
(8, 11)
.
EnLre os genes que conLrolan o crescinenLo celular
enconLra-se a fanlia do gene rd:, conposLa por Lrs genes:
K-rd:, N-rd:, e H-rd:
(28, 22)
.
MuLaes ponLuais, principalnenLe nos cdons 12,
13 e 1 dos proLoncogenes da fanlia rd:, ocorren en
aproxinadanenLe 20% dos Lunores hunanos. So nais
frequenLenenLe observadas no K-rd: (aproxinadanenLe
85% do LoLal), seguido pelo N-rd: (cerca de 15%) e pelo
H-rd: (nenos de 1%). lsLo perniLe a converso desLes
proLoncogenes en oncogenes rd: aLivados
(8)
.
O cdon 12 proLoncogene K-rd:, alLanenLe susceLvel a
nuLaes (hot :pot), consLiLudo pela sequncia de bases
CC1 que codihca o aninoacido glicina. As possveis nuLa-
es ponLuais que poden ocorrer nesLe cdon so: CC1
para CC1 (codihca a arginina), CC1 para AC1 (codihca a
serina), CC1 para 1C1 (codihca a cisLena), CC1 para C11
(codihca a valina), CC1 para CA1 (codihca o asparLaLo),
e, hnalnenLe, CC1 para CAC (que Lanbn codihca o
asparLaLo)
(3)
.
O proLoncogene K-rd: codihca una proLena de 21
kDa (p21), a qual se localiza na nenbrana plasnaLica de
Lodas as clulas hunanas. A funo hsiolgica da p21
receber un sinal de un recepLor de Lirosina-quinase. EsLe
perniLe a ligao de faLores de crescinenLo na face exLerna
da nenbrana plasnaLica, levando, en lLina insLncia, a
evenLos que pronoven a proliferao celular. A nuLao
desLe gene, Lornando-o un oncogene aLivo, desencadeia
a proliferao celular desconLrolada
(3, 1)
.
A aLividade niLLica, nediada aLravs da proLena
quinase fosfaLase-1 (MKP1), pode ser induzida por varios
oncogenes aLravs da via rds dependenLe. Aln disso, pode
haver inaLivao da sinalizao para a apopLose
(13, 23)
.
A inporLncia da nuLao dos oncogenes da fanlia
rds na carcinognese do cncer de prsLaLa Len sido
conLroversa
(, 1, 25)
. Konishi ct dl. esLudaran a presena
de alLeraes nos genes da fanlia rd: en 70 pacienLes
japoneses e en 31 pacienLes anericanos, consLaLando,
respecLivanenLe, una incidncia de 12,8% e 3,2% de
nuLaes ponLuais
(18)
. EsLes dados sugeren a exisLncia
de un conponenLe genLico e}ou anbienLal, diferenLe
enLre disLinLas populaes e associado a nodihcao dos
oncogenes rd:.
Segundo dados do lnsLiLuLo Nacional do Cncer (lnca),
o cncer de prsLaLa o segundo Lipo nais conun no
sexo nasculino, superado apenas pelo cncer de pele
no-nelanona, sendo a quarLa causa de biLo por cncer
no 8rasil
(24)
.
DesLa forna, consideranos de inLeresse verihcar a fre-
quncia de nuLao do oncogene K-rd: en una anosLra
da populao da cidade de So Paulo (SP) porLadora de
carcinona de prsLaLa. EsLa apresenLa grande diversidade
genLica, una vez que se desconhece a frequncia de
nuLao desLe gene en nosso neio. Assin, conLribui-se
para una naior conpreenso da parLicipao do gene rd:
aLivado na Lunorignese hunana, nais especihcanenLe
na populao brasileira.
Mater|a| e mtodo
8locos de parahna provenienLes de 15 espcines cirr-
gicos de carcinona de prsLaLa (CaP) e 15 procedenLes de
bipsias de pacienLes porLadores de HP8 foran coleLados
dos arquivos do DeparLanenLo de PaLologia da laculdade
de Medicina do A8C (lMA8C).
Lninas obLidas desLe naLerial foran hxadas en hena-
Loxilina e eosina para conhrnao diagnsLica e seleo das
areas nais represenLaLivas. O diagnsLico hisLopaLolgico
seguiu a classihcao da Organizao Mundial da Sade
(OMS). A conLaninao foi eviLada con Lroca de lninas
enLre cada anosLra.
Dois corLes de cada espcine, con 8 nicrneLros
(n) de espessura, foran desparahnizados con 1nl de
xileno, honogeneizados a LenperaLura anbienLe, por 15
ninuLos, e cenLrifugados a 12.000g duranLe 3 ninuLos.
Seguiu-se de lavagen con eLanol absoluLo por duas
vezes, sendo as anosLras cenLrifugadas e evaporadas a
LenperaLura anbienLe, de acordo con a Lcnica descriLa
por Hruban ct dl.
(12)
.
%XTRAODO$.!DASAMOSTRASDETECIDO
O DNA gennico dos Lecidos foi obLido aLravs da
uLilizao do kit de exLrao (DNeasy, 1issue KiL, Quiagen,
valencia, CA, SA), de acordo con as reconendaes do
fabricanLe.
En resuno, o Lecido foi digerido con 100 nicroliLros
(l) de Lanpo A1L (Lysis 8uffer), conLendo 200ug}nl de
proLeinase K (Quiagen, valencia, CA, SA), e incubado a
CA|AkDO, |. k. C. ct dl. lncidncia de nuLao no cdon 12 do proLoncogeneK-rd: en carcinona de prsLaLa hunana en una anosLra da populao brasileira
| 8ras PaLol Med Lab v. 40 n. 3 p. 11-7 junho 2004

37C duranLe 1 horas. A posLerior inibio desLa enzina


foi realizada a 0C por 10 ninuLos. A alquoLa de 10l de
soluo precipiLanLe de proLena (LiCl 3M) foi acrescenLa-
da, seguida por curLa cenLrifugao. O sobrenadanLe foi
renovido e o DNA, precipiLado, uLilizando-se isopropanol
seguido de cenLrifugao, duranLe 10 ninuLos, a 12.000g.
Quando o precipiLado de DNA hcou seco, o nesno foi
dissolvido en 50l de 1E [10 nM 1ris-HCl, 1 nM ED1A
(pH 8)j e nanLido a LenperaLura de -20C aL a realizao
da anplihcao.
2EAODEPOLIMERIZAOEMCADEIA
A reao en cadeia de polinerase (PCk) Leve cono
hnalidade a anplihcao espechca da regio de 157
pares de bases conLendo o cdon 12 do gene K-rd:. Para
Lal foran uLilizados os oligonucleoLdeos A e 8, con suas
respecLivas bases con erro de pareanenLo [primcr: mi:-
mdtchc: (C|8CO 8R|)j sublinhadas na sequncia abaixo,
idealizada por |iang ct. dl.
(15)
:
A 5' AC1 CAA 1A1 AAA C11 C1C C1A C11 CCA CC1 3'
8 5' 1CA AAC AA1 CC1 CC1 CCA CC 3'
A Lcnica da PCk foi realizada seguindo as insLrues
indicadas pelo fabricanLe (Pronega). En resuno, nuna
anosLra conLendo 25ng de DNA (1 a 10ul), foran adi-
cionados 25ul da soluo-ne de PCk, que consisLia en:
Lanpo 1ris-HCl 10nM (pH 8,8), MgCl
2
2nM, KCl 0nM,
125uM de cada dN1P, 50 pMoles de cada priner e 4l de
1aq DNA-polinerase.
As condies de anplihcao da PCk foran de 4C
por 2 ninuLos, seguida de 12 ciclos, sendo que cada un
desLes uLilizou LenperaLuras de C por un ninuLo, 55C,
duranLe esLe nesno Lenpo e 72C por 30 segundos. n
conLrole negaLivo (sen DNA) foi enpregado en cada
ensaio.
Aps a PCk, os produLos obLidos foran subneLidos a
digesLo con 10 de endonuclease Mvdl, en Lanpo 1ris-
HCl, pH 8,5, en un volune LoLal de 25l, de acordo as
especihcaes do fabricanLe (Anershan-8iosciences).
Con o inLuiLo de aunenLar a sensibilidade para de-
Leco de nuLaes punLuais do gene K-rd:, uLilizanos
o aprinoranenLo da Lcnica de PCk proposLo por Levi ct
dl.
(21)
. EsLa consisLe na anplihcao do produLo da prineira
PCk ja digerido, con Mvdl, enpregando-se agora os pri-
mcr: mi:mdtchc: A e C (Cl8CO 8kL) conLendo a seguinLe
sequncia de bases con erro de pareanenLo:
A 5' AC1 CAA 1A1 AAA C11 C1A C11 CCA CC1 3'
C 5' 1AA 1A1 C1C CAC 1AA AAC 111 ACC 1C 3'
n volune alquoLa de 1l do produLo de digesLo da
prineira PCk foi uLilizado para a praLica da segunda an-
plihcao, cujas condies foran de 35 ciclos de C por
un ninuLo, 55C por esLe nesno Lenpo e 72C por 30
segundos, seguida de nova digesLo con Mvdl, de acordo
con a Lcnica descriLa pelo fabricanLe (Anerchan-8ioscien-
ces). Assin, aunenLou-se a sensibilidade do nLodo de 1:10
para 1:512 (alelos nuLanLes:alelos nornais).
!NLISEDA0#2
O produLo da reao da PCk (5l) foi subneLido a
eleLroforese en gel de agarose a 1%, a 80 volLs, duranLe
30 ninuLos, corado con broneLo de eLdio. A presena ou
ausncia de nuLao en cada anosLra foi verihcada aLra-
vs da conparao con un narcador de peso nolecular
(Ladder123 Anershan-8iosciences).
A docunenLao dos resulLados foi feiLa aLravs da
uLilizao de luz ulLravioleLa LransniLida e da foLograha do
gel de agarose, Lendo sido usado o hlne Polaroid do Lipo
7 (ASA 3000).
Os dados clnicos e denograhcos dos pacienLes foran
avaliados reLrospecLivanenLe aLravs de quesLionario. Nos
casos de cncer, o esLadianenLo uLilizado foi o sisLena
1MN (17), e a graduao hisLolgica foi obLida aLravs
do escore de Cleason
()
.
Pesu|tados
loran obLidas 15 anosLras anaLonopaLolgicas
de pacienLes con cncer de prsLaLa e 15 de pessoas
con HP8.
A idade ndia dos indivduos includos nesLe esLudo foi
de 8,7 anos. Dos 15 pacienLes esLudados, 4,7% eran de
eLnia branca e 53,3%, negra e parda.
En relao ao esLadianenLo paLolgico das anosLras
de Lecido prosLaLico, provenienLes dos pacienLes con CaP,
40% dos Lunores eran localizados (esLagios 1 e 2), 40%,
localnenLe avanados (esLagio 3), e 20%, neLasLaLicos
(esLagio 4). No que se refere a graduao hisLolgica desses
pacienLes, segundo o escore de Cleason, 0% dos Lunores
foran classihcados cono ben diferenciados (escore enLre 2
e ), 2,7%, cono noderadanenLe diferenciados (escore
7), e 13,3%, cono indiferenciados (escore enLre 8 e 10).
CA|AkDO, |. k. C. ct dl. lncidncia de nuLao no cdon 12 do proLoncogeneK-rd: en carcinona de prsLaLa hunana en una anosLra da populao brasileira
| 8ras PaLol Med Lab v. 40 n. 3 p. 11-7 junho 2004
{
A correlao da nuLao do cdon 12 do K-rd: con
idade, raa, esLadianenLo paLolgico e escore de Cleason
dos pacienLes pode ser observada na TabeIa 1.
A PCk e a analise do polinorhsno do fragnenLo de
conprinenLo variavel, obLido por clivagen, con enzina
de resLrio, perniLiran a anplihcao da regio espechca
de 157 pares de base (pb) que conLinhan o cdon 12 do
gene K-rd:. En Lodas as anosLras do DNA gennico do
Lecido prosLaLico houve clivagen LoLal.
Observanos nuLao do cdon 12 do K-rd: en duas
anosLras de CaP (13,3%). No verihcanos Lal alLerao en
nenhuna anosLra de pacienLes con HP8.
Os dois pacienLes que apresenLaran nodihcao do
K-rd: possuan idade superior a 0 anos.
En relao ao esLadianenLo paLolgico dos Lunores,
nesLes dois indivduos observanos que un apresenLava
Lunor localizado e o ouLro, neLasLaLico. No que se refere
a graduao hisLolgica, segundo o escore de Cleason, un
pacienLe apresenLou Lunor ben diferenciado (escore enLre
2 e ) e o ouLro, indiferenciado (escore enLre 8 e 10).
D|scusso
Os genes da fanlia rd: possuen inporLanLe papel no
conLrole de diversas vias de sinalizao celular que esLo
inLinanenLe relacionadas a regulao da proliferao das
clulas e a sua Lransfornao naligna
(3, 8, 22)
.
A presena de nuLaes ponLuais nos proLoncogenes
da fanlia rd: (K-rd:, N-rd: e H-rd:), principalnenLe a
nuLao no cdon 12 do K-rd:, una das alLeraes ge-
nLicas nais frequenLes, esLando presenLe en aL 20% dos
diversos Lunores do ser hunano, incluindo, enLre ouLros,
os de prsLaLa, pncreas, pulno, Lireide, bexiga, rin e
os colorreLais
(8, 20)
.
NesLes casos, a aLivao do proLoncogene K-rd: con-
Lribui de naneira signihcaLiva en nuiLos dos aspecLos
caracLersLicos de Lunores nalignos, cono crescinenLo
celular desordenado, alLeraes no necanisno de norLe
celular progranada (apopLose) e capacidade de invaso
celular e de induo da angiognese
(3, 8, 22)
.
EsLes dados aponLan para a inporLncia da via rd:
dependenLe, LanLo en condies hsiolgicas cono na
presena da nuLao dos oncogenes desLa fanlia. DesLa
forna, processos proliferaLivos cono a HP8 e o cncer de
prsLaLa poden ser inuenciados por Lais alLeraes
(4)
.
Apesar da fraca expresso da proLena p21, produLo
hnal de Lraduo da via rd: dependenLe, Ler sido deLecLada
en pacienLes con HP8, exisLen evidncias da ausncia de
nuLao dos genes da fanlia rd: en indivduos con esLa
doena
(1, 5, 2)
.
Nossos resulLados so conpaLveis con esLa lLina
observao, reforando no exisLir relao enLre a alLerao
do rd: e a paLognese da HP8.
En relao ao cncer de prsLaLa, algunas evidncias
levaran a crer que a aLivao dos oncogenes rd: Livesse
parLicipao na gnese desLe Lunor
(1, 5, 2)
.
loran enLo realizados Lrabalhos en linhagens celula-
res de hunanos, nosLrando que a presena de nuLao
gnica en populaes ocidenLais Len sido nenor que 5%,
enquanLo que as esLaLsLicas japonesas revelaran incidncias
nais signihcaLivas, aLingindo aL 25%. 1ais esLudos indican
que o oncogene rd: esLa nais relacionado ao cncer de
prsLaLa no |apo do que nos pases anericanos
(17, 18, 2-31)

(4ABELA).
EsLa discrepncia de resulLados poderia ser explicada
por diversos faLores Lcnicos, Lais cono a anosLra Lunoral,
os nLodos analLicos e a qualidade do DNA exLrado das
anosLras Leciduais.
6rttrtos avaItados Rmero de casos
6om mutao Sem mutao
K-RAS K-RAS
Idade (anos)
50-60 0 4
60-70 1 7
~ 70 1 2
Lnia
Bianca 1 6
PaidaJnegia 1 7
sLadiamenLo
I, II (localizado) 1 5
III (localmenLe avanado) 0 6
IV (meLasLaLico) 1 2
scoie de 0leason
2-6 (bem difeienciado) 1 8
7 (modeiadamenLe 0 4
difeienciado)
8-10 (indifeienciado) 1 1
stratthcao atravs de tdade,
grupo tntco, estgto tumoraI e
graduao htstoIgtca dos 15
pactentes com 6aP, segundo a
presena ou no de mutao no
cdon 12 do protoncogene KRAS 1abeIa 1
CA|AkDO, |. k. C. ct dl. lncidncia de nuLao no cdon 12 do proLoncogeneK-rd: en carcinona de prsLaLa hunana en una anosLra da populao brasileira
| 8ras PaLol Med Lab v. 40 n. 3 p. 11-7 junho 2004
x
Apesar desLes faLos, exisLe a real possibilidade de que
os faLores Lnico e geograhco sejan signihcaLivanenLe
inporLanLes na alLerao dos genes da fanlia rd:, una vez
que os resulLados de diferenLes auLores Lenderan a nanLer
a Laxa de nuLao en cada grupo Lnico
(7, 2)
.
Dados de necropsia indican que a incidncia de car-
cinona de prsLaLa laLenLe enLre diferenLes populaes
basLanLe senelhanLe. |a o clinicanenLe nanifesLado
nuiLo nais conun nas populaes anericanas do que
nas asiaLicas
(7)
.
Shiraishi ct dl. observaran nuLao dos oncogenes rd:
en 20 de 81 anosLras (24%) de CaP en japoneses. A alLe-
rao ocorreu en Lrs de 22 carcinonas laLenLes e en 17
de 5 Lunores nalignos nos nais variados esLadios clnicos,
inclusive en neLasLase. Das 20 nuLaes, 13 ocorreran no
cdon 12 do K-rd:, cinco, no cdon 1 do H-rd:, e duas,
no cdon 13 do H-rd:
(30)
.
EsLes aconLecinenLos levan a crer que os evenLos ini-
ciais da carcinognese do cncer de prsLaLa so conuns,
enquanLo que sua capacidade de nanifesLao clnica,
caracLerizada pelo esLadianenLo e pela graduao hisLol-
gica, nediada por diferenLes evenLos genLicos, incluindo
a aLivao dos proLoncogenes da fanlia K-rd:.
WaLanabe ct dl. denonsLraran claranenLe o signih-
cado das diferenLes frequncias de aLivao dos onco-
genes rd: en anosLras de carcinona laLenLe de grupos
Lnicos diversos, obLendo ndice de nuLao de 30%
en colonbianos, 24% en japoneses e 5% en havaianos
e anericanos conLinenLais
(32)
. Aln disso, as alLeraes
predoninanLes nos carcinonas laLenLes foran as do K-rd:,
enquanLo que as do H-rd: predoninaran nos cnceres
clinicanenLe nanifesLos.
Os dados desLe esLudo, ressalLado o pequeno nnero
anosLral, sugeren que as nuLaes do K-rd: no esLo
associadas a progresso do esLado laLenLe para a doena
clnica. Alguns auLores acrediLan que, possivelnenLe,
esLas alLeraes represenLen exaLanenLe o conLrario,
ou seja, a ausncia de progresso para un esLagio nais
agressivo. Ha, no enLanLo, alguna conLrovrsia quanLo a
esLa quesLo
(10, 14, 27)
.
A populao brasileira apresenLa caracLersLicas genLi-
cas diversas, una vez que exisLe grande niscigenao de
populaes oriundas dos conLinenLes anericano, europeu
e africano, aln de una pequena inuncia asiaLica.
O presenLe Lrabalho possui liniLaes por Ler esLudado
un pequeno nnero de pacienLes, o que poderia conLribuir
para a no-quanLihcao exaLa da frequncia de nuLao
do gene K-rd: na populao brasileira.
Aln disso, a neLodologia enpregada nesLe esLudo nos
possibiliLou apenas a deLeco da presena ou da ausncia
de alLerao no cdon 12 do proLoncogene K-rd:, no nos
perniLindo descrever con exaLido qual a nuLao ponLual
espechca ocorrida en cada una das duas anosLras de
Lecido que apresenLaran essa alLerao.
ConsLaLanos que a nuLao do cdon 12 do K-rd:
ocorreu en duas das 15 anosLras esLudadas, LoLalizando
13,3%, o que caracLeriza una incidncia inLernediaria
enLre as populaes anericana e japonesa (1abela 2). 1alvez
a pesquisa de ouLros genes da fanlia rd:, nesLe Lrabalho,
resulLasse en una naior frequncia de alLeraes.
ReIerncta Ano Inctdncta (%} Hutao Pas stadtamento
(25) 1992 0 uenLuma A II, III
(6) 1990 4 Codons 12 e 61 B-RAS A II, III, IV
(18) 1997 13 Codons 12 L-RAS e 12 u-RAS Japo I, II, III, IV
(18) 1997 3 Codons 12 L-RAS A II
(26) 1995 0 uenLuma Iiana I, II, III, IV
(17) 1992 26 Codons 12 L-RAS Japo IaLenLe
(31) 1994 22 Codons 12 e 61 L-RAS, 13 e 61 B-RAS Japo II, III, IV
(30) 1998 25 Codons 12 L-RAS, 13 e 61 B-RAS Japo I, II, III, IV
(32) 1994 24 Codons 12 L-RAS, 12 u-RAS e 61 B-RAS Japo IaLenLe
(10) 1991 5 Codon 61 B-RAS A II, III, IV
(2) 1992 24 Codons 61 L-RAS, 12 u-RAS e 61 B-RAS Japo I, II, III, IV
Inctdncta de mutao dos oncogenes da IamIta RAS em cncer de prstata, de acordo com
pas de ortgem e estadtamento dos tumores estudados 1abeIa 2
CA|AkDO, |. k. C. ct dl. lncidncia de nuLao no cdon 12 do proLoncogeneK-rd: en carcinona de prsLaLa hunana en una anosLra da populao brasileira
| 8ras PaLol Med Lab v. 40 n. 3 p. 11-7 junho 2004

loran considerados, no presenLe esLudo, apenas


pacienLes con cncer clinicanenLe nanifesLo, inpos-
sibiliLando-nos qualquer conparao con carcinonas
laLenLes. ObLivenos a nuLao en un pacienLe con
doena exLensanenLe localizada e en un con doena
neLasLaLica.
Conclunos que, apesar do pequeno nnero de pa-
cienLes esLudados en cada un dos grupos, a nuLao
isolada do oncogene rd: provavelnenLe no seja un evenLo
signihcaLivo na gnese universal do cncer de prsLaLa.
Consideranos que sejan necessarios esLudos con naior
Lananho anosLral para que se possa correlacionar o grau
hisLolgico dos Lunores prosLaLicos con a frequncia de
alLerao do gene K-rd:.
A baixa posiLividade da nuLao do gene K-rd: (13,3%)
en una pequena anosLra de pacienLes no adniLe con-
cluses a respeiLo do valor prognsLico desLa nuLao,
enbora exisLan evidncias de que a via de expresso do
rd: possa Ler inporLanLe funo na gnese do cncer de
prsLaLa
(3, 8, 14, 22, 27)
. Nossos resulLados reforan a exisLncia
de una variabilidade genLica nos evenLos carcinognicos
enLre as diversas populaes.
Pefernc|as
+. /C|/T|T|S, |. . ot a|. Cooaat|vo |uoo||stoc|o|ca|
stuo o os o2+ oocoooto|o |o aooooatous |ooo|as|a
aoo aoooocac|ooa o tuo oostato |aoo. ^toe |es,
v. ++, o. S3, o. 2+3S-+0, +``+.
2. /|\/|, |. ot a|. |osooco o os oocoooo utat|oos aoo
|uao oao|||oav|us L|/ |o |uao oostato cac|ooas.
Coe |es, v. S2, o. 2+, o. S``+-6, +``2.
3. 3CS, . |. |as oocoooo |o |uao caoco. a ov|o.. Coe, v. +`,
o. +682-`, +`8`.
+. 3|CT|/|, /. ot a|. |oouooc aoo oattoo o 'aoto|c
abooa||t|os |o |uao oostato caoco. Coe |es, v. S0,
o. 3`S-803, +``0.
S. 3|S|/|, |. C.ot a|. |uoo||stoc|o|ca| sta|o|o o os ,2+.
sta|o|o |o boo|o aoo a||oaot oostato t|ssuo. Jc', v. +S3,
o. +, o. 233-, +``S.
6. C/|T||, 3. S.ot a|. |os ooo utat|oos |o |uao oostato caoco.
Coe |es, v. S0, o. 2+, o. 6830-2, +``0.
. L/|3||, . |. ot a|. |o|oo|o|o o oostato caoco. |o.
||||Y, C. et o' |. .
o
|teotco' cs.'totc c
,cstote oe |o|too ||ooo. ||b|oo L|st|but|oo
|to, +```.
8. LC\|\/|L, . Taot|o |as s|oa|||o oat|.as |o caoco
t|oao. `ot |e. Coe, v. 3, o. +, o. ++-22, 2003.
`. C|TT|S, |.|. Cac|ooa o t|o oostato. ` ' /eo, v. 32+, o.
+, o. 236-+S, +``+.
+0. C|||||CC|, |. . ot a|. /ct|vatoo os a||o|os |o |uao
cac|ooa o t|o oostato ao ao. Coe |es, v. S+, o. 6,
o. +632-, +``+.
++. /||, |. . |t|o|o o caoco. o||s|ca| actos. |o. L| V|T/
|||C|, V. T., ||||/|, S., |CS||3||C, S. /. |,'es 8
|ote c| c'c,. S. oo. ||||aoo|o||a. ||oo|ocott- |avoo,
+``, o. 203-+8.
+2. ||3/|, |. . ot a| . |-os oocoooo act| vat| oo | o
aoooocac|ooa o t|o |uao oaocoas. / stuo o 82
cac|ooas us|o a cob|oat|oo o utaot-oo|c|oo
oo|oaso c|a|o oact|oo aoa|s|s aoo a||o|o-sooc|c
o||oouc|oot|oo |b|o|zat|oo. ^ |ot'c', v. ++3, o. ++S-
S+, +``3.
+3. |Z||/|, |.ot a|. ||bob|ast o.t| acto-2 aoo T|/ oo|aoco
oostato caoco co|| oo||oat|oo aoo act|vo obos o os
aoo ||C s|oa| taoouct|oo oat|.as. |ee,t 'o oso.t,
v. , o. +, o. 20-+`, +``.
++. |S//CS, \. 3. ot a|. |o|ocu|a b|o|o o oostato caoco
oooss|oo. Coe .., v. 23, o. +`-32, +``S.
+S. |/|C, \. ot a|. |ao|o ootoct|oo o os oocoooos |o |uao
tuos. aoo||cat|oos to co|oo osoo|aoa| aoo ast|c caoco.
cee, v. +, o. `23-8, +`8`.
+6. |C||S|, |. ot a|. Cooot|c c|aoos |o oostato caoco. |ot'c'
|t, v. +, o. ++, o. 3S-+, +``.
+. |C||S|, |.ot a|. |-|as act|vat|oo aoo os o2+ oooss|oo |o
|atoot oostat|c cac|ooa |o aoaooso oo. Coe, v. 6`, o.
`, o. 22`3-`, +``2.
+8. |C||S|, |.ot a|. Cooa|soo o |as act|vat|oo |o oostato
cac|ooa |o aoaooso aoo /o|cao oo. |cstote, v. 30,
o. +, o. S3-, +``.
+`. |C||S|, |. ot a|. |otatuo co||u|a |otooooo|t aoo
a|toat|oos |o os oocoooo aoo oS3 tuo suooosso
ooo |o |uao oostato cac|ooa. ^ |ot'c', v. ++, o. +,
o. +++2-22, +``S.
20. ||3||S|Y, |. S. ot a|. Lotoct|oo o -|os oo|ot utat|oo
at coooo +2 |o oaocoat|c o|soasos. a stuo |o a baz|||ao
casu|st|c. |, v. 3, o. S, o. +++-S+, 2002.
2+. ||V|, S. ot a| . |u| t| o| o |-os coooo +2 utat| oos | o
c|o|ao|ocac|ooas ooostaooo .|t| a soos|t|vo
oo|oaso toc|o|ouo. Coe |es, v. S+, o. 30`-S02,
+``+.
22. |C\|Y, L. |.ot a|. |uoct|oo aoo ou|at|oo o os ^. |e.
fc'e, v. 63, o. 8S+-`+, +``3.
23. |/C|-C/||ZZ|, C. ot a|. ||tooo act|v|t ooto|o '|oaso
o|oso|ataso + |s ovoooossoo |o oostato caocos aoo
|ovoso| o|atoo aoootos|s. !o! |.est, v. 6, o. +, o. 3-S+,
+``.
2+. ||||ST|||C L/ S/|L| LC 3|/S||. |ost|tuto |ac|ooa| oo
Coco. Coooooa,o oo ooaas oo cooto|o oo coco
|-ooco. ,c!'eo oc e c fos' +. oo. ||o oo
aoo|o, +``.
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2S. |C||, . \. ot a|. |ooouoot os oocoooo utat|oos |o


|uao oostato caoco. |cstote, v. 20, o. +, o. 32-38,
+``2.
26. |CY||T-|/|||, C.ot a|. |os , aoo |V status |o boo|o
aoo a||oaot oostato tuos. |teo' Coe, v. 6+, o. 2,
o. +2+-`, +``S.
2. ||||, L. |. Cocoooos |o oostato caoco. ao uooato. Coe,
v. +, suoo|. 3, o. ++S`-6+, +``3.
28. ||LLY, |. |. ot a|. / oo|ot utat|oo |s osooos|b|o o t|o
acou|s|t|oo o taoso|o oooot|os b t|o T2+ |uao
b|aooo cac|ooa oocoooo. `ot.e, v. 300, o. S.888,
o. ++`-S2, +`82.
2`. S|||Z|, .ot a|. Caocos o t|o oostato aoo boast aoo
aoaooso aoo .||to ||aots |o |os /oo|os Couot. f
Coe v. 63, o. 6, o. `63-6, +``+.
30. S||/|S|, T. et o' |utat|oos o |os ooos ao o|at|vo|
oouoot |o aoaooso oostato caocos. oo|ot|o to ooot|c
o|ooocos bot.ooo ooou|at|oos. ^toe |es, v. +8, o. +3,
o. 28`-`2, +``8.
3+. S|Z|||, .ot a|. Stato o aooooatous oo|oos|s co|| ooo aoo
|os oocoooos |o ,aoaooso oostato caoco. , Coe |es
v. 8S, o. 8, o. 8+-S2, +``+.
32. \/T/|/3|, |. ot a|. |otooat|ooa| cooa|soo oo os ooo
utat|oos |o |atoot oostato cac|ooa. |t Coe, v. S8, o.
2, o. ++-8, +``+.
%NDEREOPARACORRESPONDNCIA
Marcos 1obias Machado
kua Oscar lreire 1.54}53 Cerqueira Csar
CEP: 0540-010 So Paulo-SP
1elefax: (11) 3081-874
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