AVANDIA 4 mg Comprimidos Recubiertos

GLAXOSMITHKLINE

Rosiglitazona

Metabolismo : Hipoglicemiantes Antidiabticos

Composicin: Cada comprimido pentagonal recubierto Tiltab contiene: Maleato de Rosiglitazona, equivalente a 4 mg de Roziglitazona, para administracin oral. Lista de excipientes: Los ingredientes inactivos son: Hidroxipropilmetilcelulosa; Lactosa Monohidratada; Estearato de Magnesio; Celulosa Microcristalina; Polietilenglicol 3000; Glicolato Sdico de Almidn; Dixido de Titanio; Triacetina y uno o ms de los siguientes: Oxidos de Hierro Sinttico Rojo y Amarillo y Talco. Indicaciones: Avandia est indicada como junto con la dieta y el ejercicio para mejorar el control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Avandia est indicada como monoterapia. Avandia tambin est indicada para uso en combinacin con una sulfonilurea, metformina o insulina, cuando la dieta, el ejercicio y un solo agente no resultan en un control glucmico adecuado. Para los pacientes controlados inadecuadamente con una dosis mxima de sulfonilurea o metformina, en vez de sustituir a estos frmacos, Avandia debe agregarse al tratamiento con los mismos. Avandia tambin est indicada para uso en combinacin con metformina y sulfonilurea (terapia oral de combinacin triple), cuando la dieta, el ejercicio y la terapia de doble combinacin con Avandia, metformina o sulfonilurea no resulten en un control glucmico adecuado en pacientes con diabetes tipo 2. El tratamiento de la diabetes tipo 2 debe incluir control de la dieta. La restriccin calrica, la reduccin de peso y el ejercicio son esenciales para el tratamiento apropiado del paciente diabtico porque ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Esto no slo es importante en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino tambin en el mantenimiento de la eficacia de la farmacoterapia. Antes de la iniciacin del tratamiento con Avandia, se deben investigar y tratar las causas secundarias del control insatisfactorio de la glucemia; por ejemplo, infeccin. Posologa: El manejo de la terapia antidiabtica debe ser individualizado. Puede requerirse ajuste de dosis de Avandia cuando es administrada junto a otros medicamentos (ver Interacciones Medicamentosas: Interaccin con otros productos medicinales y otras formas de interaccin). Monoterapia: la dosis recomendada inicial de Avandia es de 4 mg administrada como 1 sola toma diaria o en tomas divididas 2 veces al da. Para los pacientes que respondan inadecuadamente despus de 12 semanas de tratamiento, lo cual ser determinado por la reduccin de la GPA

(Glucosa Plasmtica en Ayunas), la dosis puede ser aumentada a 8 mg administrada en 1 sola toma diaria o en tomas divididas 2 veces al da. En los estudios clnicos, el rgimen de 4 mg 2 veces al da result en la mayor reduccin de la GPA y la HbA1c. Tratamiento de combinacin con metformina: la dosis inicial usual de Avandia en combinacin con metformina es de 4 mg administrada en 1 sola toma diaria o en tomas divididas 2 veces al da. Si despus de 8 semanas de tratamiento la reduccin de la GPA es insuficiente, la dosis de Avandia puede ser aumentada a 8 mg/da. Avandia puede ser administrada como 1 sola toma por la maana o dividida y administrada en 2 tomas por la maana y por la tarde. Tratamiento de combinacin con una sulfonilurea: la dosis inicial recomendada de Avandia cuando se usa en combinacin con una sulfonilurea es de 4 mg administrada como 1 sola toma diaria o en tomas divididas 2 veces al da. No se han estudiado dosis de Avandia de ms de 4 mg al da en combinacin con una sulfonilurea. Como la frecuencia de la hipoglucemia cuando se usa Avandia en dosis de 4 mg al da en combinacin con una sulfonilurea es baja, los pacientes que estn controlados inadecuadamente bajo el tratamiento con 4 mg/da de Avandia podran beneficiarse con el ajuste cuidadoso de la dosis a 8 mg/da. Si la reduccin de la GPA es insuficiente, la dosis de Avandia puede ser aumentada a las 8 semanas despus de la iniciacin del tratamiento. Se debe practicar cuidadosamente una titulacin ascendente en la dosis de Avandia a 8 mg/da, despus de practicar una evaluacin clnica adecuada para evaluar el riesgo del paciente de desarrollar efectos adversos relacionados con retencin de lquidos (ver Advertencias y Efectos Colaterales). Avandia puede ser administrada como 1 sola toma por la maana o dividida y administrada en 2 tomas por la maana y por la tarde. Para optimizar el tratamiento podra ser necesario un ajuste de la dosis de la sulfonilurea. Tratamiento de Combinacin con Insulina (Avandia 4 mg): Para los pacientes estabilizados bajo el tratamiento con insulina, la dosis de insulina debe ser continuada despus de iniciar el tratamiento con Avandia. El tratamiento con Avandia debe consistir en la administracin de 4 mg como la dosis diaria total, ya sea en 1 toma diaria o en 2 tomas divididas. Se recomienda que la dosis de insulina sea reducida en 10 a 25% si el paciente reporta hipoglucemia o si las concentraciones de la GPA disminuyen a menos de 100 mg/dL. Los ajustes adicionales deben ser individualizados con base en la respuesta de reduccin de la glucosa. Terapia Oral de Combinacin Triple (Avandia 4 mg): La dosis inicial recomendada de Avandia cuando se usa en terapia oral combinada triple es de 4 mg, administrada como 1 sola toma diaria o en tomas divididas 2 veces al da. Se dispone de datos limitados respecto a dosis de Avandia de ms de 4 mg diarios en combinacin con metformina y sulfonilurea. Los pacientes que estn controlados inadecuadamente con 4 mg/da Avandia en triple terapia de combinacin oral, podran beneficiarse con el ajuste cuidadoso de la dosis a 8 mg/da, 8 semanas despus de la iniciacin del tratamiento. Se debe practicar cuidadosamente una titulacin ascendente en la dosis de Avandia a 8 mg/da, despus de practicar una evaluacin clnica adecuada para evaluar el riesgo del paciente de desarrollar efectos adversos relacionados con retencin de lquidos (ver Advertencias y Efectos Colaterales). Para monitorear la respuesta teraputica antes de aumentar la dosis, se deben hacer mediciones peridicas de la glucosa plasmtica en ayunas. Avandia puede tomarse con o sin alimentos. Grupos especiales de pacientes: no se requieren ajustes de la dosis para los pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de la dosis cuando Avandia se use como monoterapia en pacientes con deterioro renal. Como la metformina est contraindicada en esos pacientes, la administracin concomitante de metformina y Avandia tambin est contraindicada en los pacientes con deterioro renal. El tratamiento con Avandia no debe iniciarse si el paciente exhibe evidencia clnica de enfermedad heptica activa o concentraciones sricas elevadas de transaminasas (ALT > 2.5 veces el lmite superior de lo normal al inicio del tratamiento). No hay datos

sobre el uso de Avandia en pacientes menores de 18 aos de edad; por lo tanto, no se recomienda el uso de Avandia en pacientes peditricos. Avandia en pacientes con insuficiencia cardaca de grado leve a moderado: En los pacientes que padecen insuficiencia cardaca de grado leve a moderado (NYHA, clase I o II), la dosis de Avandia debe iniciarse a 4 mg/da. Los aumentos en la dosis de Avandia a 8 mg/da debern llevarse a cabo cuidadosamente despus de practicar una evaluacin clnica adecuada que cuantifique el riesgo de que el paciente desarrolle efectos adversos relacionados con retencin de lquidos (ver Advertencias, Efectos Colaterales, Estudios Clnicos). Efectos Colaterales: A continuacin se listan los efectos adversos medicamentosos (EAMs) por clase de sistema de rganos y frecuencia de incidencia. La frecuencia de incidencia se define como: muy comn (1/10), comn (1/100 y < 1/10), no comn (1/1000 y < 1/100), rara (1/10000 y < 1/1000) y muy rara (< 1/10000), con inclusin de comunicaciones aisladas. Las frecuencias de incidencia de los efectos muy comunes, comunes y no comunes se determinaron a partir de los datos globales de seguridad, obtenidos de una poblacin de > 5000 pacientes de estudios clnicos tratados con Avandia. Estudios Clnicos: Con base en las diferencias observadas en la incidencia, entre los grupos de tratamiento y aquellos que recibieron placebo o agentes comparativos, se han asignado categoras de frecuencia en vez de emplear una frecuencia absoluta. Esto se hace con el fin de poder estimar la cantidad de efectos adversos medicamentosos que podran atribuirse al tratamiento con Avandia. Para los efectos adversos medicamentosos relacionados con la dosis, la categora de frecuencia refleja la dosis ms alta de Avandia. En las categoras de frecuencia no se consideran otros factores, incluyendo variaciones en la duracin del estudio, trastornos preexistentes y caractersticas iniciales del paciente. Es posible que las categoras de frecuencia asignadas para los efectos adversos medicamentosos, obtenidas durante los estudios clnicos, no reflejen la frecuencia de los efectos adversos que ocurren durante una prctica clnica normal. Trastornos generales: Edema: Avandia en monoterapia v/s placebo: Comn. Avandia + metformina v/s metformina: Comn. Avandia + sulfonilurea v/s sulfonilurea: Muy comn. Avandia + met + SU (terapia triple) v/s met + SU: Muy comn. Avandia + insulina v/s insulina: Muy comn. El edema fue generalmente dosis-relacionado, de naturaleza leve a moderada y fue ms frecuentemente observado cuando Avandia fue usado en combinacin con una sulfonilurea o insulina. Trastornos sanguneos y del sistema linftico: Anemia: Avandia en monoterapia v/s placebo: Comn. Avandia + metformina v/s metformina: Comn. Avandia + sulfonilurea v/s sulfonilurea: Comn. Avandia + met + SU (terapia triple) v/s met + SU: Comn. Avandia + insulina v/s insulina: Muy comn. Los casos de anemia (reduccin en las concentraciones de hemoglobina) fueron generalmente dosis-relacionados y de naturaleza leve a moderada. Trastornos metablicos y nutricionales: Hipercolesterolemia: Avandia en monoterapia v/s placebo: Comn. Avandia + metformina v/s metformina: No comn. Avandia + sulfonilurea v/s sulfonilurea: Comn. Avandia + met + SU (terapia triple) v/s met + SU: Comn. Avandia + insulina v/s insulina: Comn. Los niveles totales elevados de colesterol fueron asociados con un aumento en las concentraciones tanto de LDLc como de HDLc, mientras que la relacin colesterol total: HDLc permaneci inalterada en los estudios de 6 meses de duracin. Aumento de peso: Avandia en monoterapia v/s placebo: Comn. Avandia + metformina v/s metformina: Comn. Avandia + sulfonilurea v/s sulfonilurea: Comn. Avandia + met + SU (terapia triple) v/s met + SU: Comn. Avandia + insulina v/s insulina: Comn. El aumento de peso fue generalmente dosis-relacionado. El mecanismo de aumento de peso no es claro, pero probablemente involucra una combinacin de retencin de lquidos y una acumulacin de grasas. Hipoglicemia: Avandia + metformina v/s metformina: Comn. Avandia + sulfonilurea v/s sulfonilurea: Comn. Avandia + met

+ SU (terapia triple) v/s met + SU: Muy comn. Avandia + insulina v/s insulina: Muy comn. La hipoglicemia fue dosis-relacionada cuando Avandia fue usado en combinacin con sulfonilurea o insulina y fue generalmente de naturaleza leve a moderada. Los pacientes que reciban Avandia en combinacin con insulina o agentes hipoglicemiantes orales, pueden estar en riesgo de hipoglicemia, y podra ser necesaria una reduccin en la dosis del agente concomitante. Aumento de apetito: Avandia en monoterapia v/s placebo: No comn. Avandia + sulfonilurea v/s sulfonilurea: No comn. Avandia + insulina v/s insulina: No comn. Trastornos cardacos: Insuficiencia cardaca congestiva/edema pulmonar: Avandia + sulfonilurea v/s sulfonilurea: No comn. Avandia + met + SU (terapia triple) v/s met + SU: Comn. Avandia + insulina v/s insulina: Comn. Ha sido observada una incidencia aumentada de insuficiencia cardaca, cuando se adicion Avandia (administrada tanto de a 4 mg como de a 8 mg) a los regmenes de tratamiento que incluyen sulfonilurea o insulina. Fueron muy pocos los eventos ocurridos para confirmar la existencia de una relacin con la dosificacin; sin embargo, la incidencia de casos de insuficiencia cardaca fue mayor al administrar 8 mg de Avandia, en comparacin con la administracin de 4 mg de Avandia (dosis total diaria). Eventos tpicamente asociados con isquemia cardaca: Avandia + insulina v/s insulina: Comn. Se observ una pequea cantidad de eventos comnmente asociados con isquemia cardaca, cuando se administr Avandia en combinacin con insulina. La incidencia de estos eventos fue mayor al administrar la terapia de combinacin (2.77%), que al administrar insulina sola (1.36%). En un anlisis retrospectivo de informacin obtenida a partir de estudios clnicos globales, la incidencia general de eventos tpicamente asociados con isquemia cardaca fue mayor en los regmenes que contuvieron Avandia (1.99%), en comparacin con los que contuvieron agentes comparativos (1.51%) (Relacin de riesgo de 1.31 [intervalo de confianza del 95% 1.01 - 1.70]). En un estudio observacional a gran escala, con pacientes adecuadamente comparables a nivel basal, la incidencia del criterio mixto de valoracin de "infarto de miocardio y revascularizacin coronaria" fue de 1.75 eventos por cada 100 personas/ao, en los regmenes que contuvieron Avandia, y de 1.76 eventos por cada 100 personas/ao, en los regmenes que contuvieron otros antidiabticos (Relacin de riesgo de 0.93 [intervalo de confianza de 95% 0.80 1.10]). An no se ha establecido una relacin causal entre los eventos de isquemia cardaca y la administracin de Avandia. Trastornos Gastrointestinales: Estreimiento: Avandia en monoterapia v/s placebo: No comn. Avandia + metformina v/s metformina: Comn. Avandia + sulfonilurea v/s sulfonilurea: No comn. Avandia + met + SU (terapia triple) v/s met + SU: Comn. Avandia + insulina v/s insulina: No comn. El estreimiento suele ser de grado leve a moderado. Trastornos musculoesquelticos, del tejido conectivo y seos: Fracturas seas: Avandia en monoterapia vs metformina: Comn. Avandia en monoterapia vs gliburida/glibenclamida: Comn. La mayora de las fracturas en mujeres que recibieron rosiglitazona fueron reportadas en el brazo, mano y pie (Ver Advertencias). Datos obtenidos despus de la comercializacin: Las categoras de frecuencia de reacciones adversas al frmaco fueron asignadas en base a la frecuencia reportada de eventos adversos en la post comercializacin, independiente de la dosis o la terapia antidiabtica concomitante. Fueron determinados eventos raros y muy raros de los datos de post comercializacin y estn referidos al ndice reportado en vez de la frecuencia verdadera. Trastornos del sistema inmune: Reaccin anafilctica: Muy raro. Trastornos cardacos: Insuficiencia cardaca congestiva/edema pulmonar: Raros. En raras ocasiones, se han recibido comunicaciones posteriores a la comercializacin que se relacionan con la administracin de Avandia en monoterapia y en combinacin con otros agentes antidiabticos. Es de consenso general que los sujetos diabticos se encuentran en mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardaca,

en comparacin con los no diabticos. Trastornos hepatobiliares: Disfuncin heptica, evidenciada primariamente por enzimas hepticas elevadas: Raro. No se ha establecido una relacin causal con Avandia. Se sabe que las anormalidades hepticas son comunes en pacientes con diabetes. En un programa clnico extenso (4327 pacientes tratados con Avandia) la incidencia de elevaciones de ALT 3 veces mayores que el lmite superior normal fue igual que para el placebo (0.2%) y menor que para el comparador activo (0.5% metformina/sulfonilurea). La incidencia de todos los reportes de experiencias adversas relacionadas con los sistemas heptico y biliar, tambin fue baja e igual que para el placebo (0.7%). En los estudios clnicos previos a la aprobacin, no hubo casos de reacciones medicamentosas idiosincrsicas que derivaran en insuficiencia heptica. Trastornos de la piel y del tejido subcutneo: Angioedema: Muy raro. Urticaria: Muy raro. Exantema: Muy raro. Prurito: Muy raro. Trastornos Oculares: Edema macular: Muy raro (ver Advertencias). Contraindicaciones: Avandia est contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a este producto o a cualquiera de sus componentes. El inicio de un tratamiento con Avandia (al igual que con otras tiazolidindeonas) est contraindicado en pacientes que padezcan insuficiencia cardaca Clase III y IV segn la NYHA (New York Heart Association, por su siglas en ingls) (ver Advertencias). Advertencias: Advertencias especiales y precuaciones especiales de uso: Diabetes Mellitus tipo 1: Debido a su mecanismo de accin, Avandia slo es activa en presencia de insulina. Por lo tanto, Avandia no debera usarse en pacientes con diabetes tipo 1. Los pacientes que reciban Avandia en combinacin con otros agentes hipoglucemiantes pueden estar en riesgo de hipoglucemia, y podra ser necesario reducir la dosis del agente concomitante. Mujeres anovulatorias premenopusicas: Avandia, igual que otras tiazolidindeonas, puede resultar en reanudacin de la ovulacin en mujeres anovulatorias premenopusicas con resistencia a la insulina. Como consecuencia de su mejora en la sensibilidad a la insulina, estas pacientes podran estar en riesgo de embarazo si no se emplean mtodos anticonceptivos adecuados. Aunque se ha observado desequilibrio hormonal en los estudios preclnicos (ver Carcinognesis, Mutagnesis, Deterioro de la Fertilidad), se desconoce la importancia clnica de este hallazgo. Si se presenta disfuncin menstrual imprevista, se deberan analizar los beneficios de continuar el tratamiento con Avandia. Insuficiencia Cardaca/Edema: En los estudios preclnicos, las tiazolidindeonas, incluyendo la rosiglitazona, causaron expansin del volumen plasmtico e hipertrofia cardaca inducida por aumento de la precarga. En 2 estudios de ecocardiografa en pacientes con diabetes tipo 2 diseados para detectar un cambio de 10% o ms en la masa ventricular izquierda, no se observaron alteraciones perjudiciales de la estructura o la funcin cardaca despus de 148 semanas de tratamiento con 8 mg de rosiglitazona. Avandia, al igual que otras tiazolidindeonas, es capaz de ocasionar insuficiencia cardaca congestiva en algunos pacientes, o exacerbar este padecimiento si ya existe. Despus de iniciar un tratamiento con Avandia, y despus de aumentar la dosis, se deber vigilar a los pacientes en cuanto a signos y sntomas de insuficiencia cardaca (incluyendo un aumento rpido y excesivo de peso corporal, disnea y/o edema). Si el paciente desarrolla estos signos y sntomas, se deber tratar su insuficiencia cardaca de acuerdo a los estndares actuales de cuidado. Adems, se deber contemplar la suspensin o la reduccin posolgica de Avandia. No se recomienda el uso de Avandia en pacientes con insuficiencia cardaca sintomtica. El inicio de un tratamiento con Avandia est contraindicado en pacientes con insuficiencia cardaca Clase III y IV establecida segn la NYHA. (Ver Contraindicaciones). Los pacientes que experimentan sndromes coronarios agudos (SCA, esto es, angina de pecho inestable, infarto de miocardio sin elevacin del segmento ST, infarto de miocardio con elevacin del segmento ST) no han sido estudiados en estudios clnicos controlados con Avandia. Debido a que los pacientes

que experimentan SCA se encuentran en mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardaca, y en vista del potencial de Avandia de ocasionar insuficiencia cardaca o exacerbarla, no se recomienda iniciar un tratamiento con Avandia en pacientes que experimenten algn evento coronario agudo. Aun ms, se debe contemplar la suspensin del tratamiento con Avandia durante la fase aguda. Existen indicios inconsistentes en relacin con el riesgo de isquemia miocardaca en pacientes tratados con Avandia. Un anlisis retrospectivo, principalmente de estudios clnicos integrados (ECI) a corto plazo, demostr que Avandia se asocia con un mayor riesgo de eventos isqumicos miocrdicos en estudios controlados con placebo, pero no en estudios controlados activamente. No se confirm este riesgo en estudios individuales, de mayor duracin y realizados a gran escala con Avandia frente a comparadores. No se ha establecido relacin causal alguna entre el desarrollo de isquemia miocardaca y la administracin de Avandia (ver Efectos Colaterales, Estudios Clnicos - Seguridad cardiovascular). Adems, no hay indicios concluyentes sobre los efectos comparativos de los medicamentos antidiabticos orales, incluyendo tiazolidinedionas, en los riesgos y beneficios macrovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Al adicionar Avandia al tratamiento de pacientes que ya se encuentran recibiendo terapia con insulina, se observ un pequeo nmero de eventos tpicamente asociados con isquemia miocardaca, los cuales ocurrieron a mayor frecuencia con la combinacin de insulina ms Avandia (2.77%), en comparacin con la insulina sola (1.36%). Por lo tanto, no se recomienda el uso de Avandia como tratamiento agregado para pacientes que ya se encuentren recibiendo insulina (ver Posologa). En un estudio separado, donde se agreg insulina al tratamiento de pacientes bajo terapia establecida con rosiglitazona-metformina, no hubo eventos adversos de insuficiencia cardaca pero s un evento isqumico miocrdico (angina de pecho) en el grupo tratado con rosiglitazona-metformina ms insulina. A la luz de estos datos, en pacientes bajo terapia establecida con Avandia que reciban tratamiento agregado con insulina, la dosis de insulina deber ser ajustada cuidadosamente despus de llevar a cabo una evaluacin clnica adecuada para valorar el riesgo de que el paciente desarrolle efectos adversos relacionados con retencin de lquidos, y otros eventos cardiovasculares (ver Posologa, Estudios Clnicos - Seguridad cardiovascular). La diabetes tipo 2 es un factor de riesgo mayor para cardiopata isqumica y resultados adversos posteriores a un evento isqumico miocrdico. Por lo tanto, independientemente de la eleccin del agente antidiabtico, se deben identificar los factores de riesgo cardiovascular y tomar medidas correctivas donde sea posible. Trastornos oculares: En muy raras ocasiones, han surgido comunicaciones posteriores a la comercializacin de edema maculoso diabtico de nueva aparicin, o exacerbacin, con agudeza visual disminuida, al administrar Avandia. Muchos de estos pacientes comunicaron edema perifrico concurrente. En algunos casos, los efectos visuales se resolvieron o mejoraron despus de suspender la administracin del frmaco. Los mdicos que prescriben el medicamento deben permanecer en estado de alerta en cuanto a la posibilidad de que surjan casos de edema macular, si los pacientes comunican trastornos en su agudeza visual. Hipoglucemia: Los pacientes reciben Avandia, pueden estar en riesgo de hipoglicemia relacionada con la dosis si reciben regmenes de combinacin que contengan una sulfonilurea o insulina. Puede ser necesario disminuir la dosis del agente concomitante. Salud sea: En un estudio de 4 a 6 aos de duracin sobre el control glucmico con monoterapia en pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2 de reciente diagnstico, fue observado un aumento en la incidencia de fracturas seas en mujeres que estaban recibiendo rosiglitazona (9.3%, 2.7 pacientes por 100 pacientes aos) versus metformina (5.1%, 1.5 pacientes por 100 pacientes ao) o gliburida/glibenclamida (3.5%, 1.3 pacientes por 100 pacientes ao). La mayora de fracturas en las mujeres que reciban rosiglitazona fueron reportadas en el brazo, la mano y el pie. El riesgo de fractura debera ser considerada

durante la asistencia de los pacientes , especialmente en las mujeres tratadas con rosiglitazona y debera prestarse atencin a evaluar y mantener una salud sea de acuerdo a los estndares vigentes de cuidados mdicos. Administracin con otros frmacos: Es posible que se requiera instituir una vigilancia estrecha del control glucmico, y realizar un ajuste en la dosificacin de rosiglitazona, cuando Avandia se coadministre con inhibidores o inductores de la CYP2C8 (ver Posologa, Interacciones Medicamentosas). Precauciones: Embarazo y lactancia: Fertilidad: Avandia, como otras tiazolidinedionas, puede causar reanudacin de la ovulacin en mujeres anovulatorias premenopusicas con resistencia a la insulina. Como consecuencia de su aumentada sensibilidad a la insulina, estas pacientes pueden estar en riesgo de embarazo de no utilizarse un mtodo anticonceptivo adecuado. Aunque se ha observado un desequilibrio hormonal en estudios pre-clnicos, no se conoce la significancia clnica de estos hallazgos. Si ocurre una disfuncin menstrual inesperada, se deberan evaluar los beneficios de continuar la terapia con Avandia. Embarazo: Embarazo Categora C: Se ha comunicado que Avandia atraviesa la placenta humana y es detectable en los tejidos fetales. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas que respalden el uso de Avandia durante el embarazo humano. Por lo general, se recomienda utilizar insulina durante el embarazo de las pacientes que padecen diabetes. Avandia slo debe emplearse durante el embarazo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto. Trabajo de Parto y Alumbramiento: Se desconoce el efecto de Avandia sobre el trabajo de parto y parto en humanos. Lactancia: No existen datos adecuados que respalden el uso de Avandia durante la lactancia humana. No se sabe si Avandia es excretada en la leche humana. Por lo general, se recomienda utilizar insulina durante la lactancia de las pacientes que padecen diabetes. Avandia solo debe emplearse durante la lactancia si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el lactante. Efectos sobre la capacidad para conducir vehculos y operar maquinaria: Avandia no causa somnolencia ni sedacin, por lo tanto no debera deteriorar la capacidad para conducir vehculos u operar maquinaria. Interacciones Medicamentosas: Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interaccin: Frmacos Metabolizados por el Citocromo P450: Los estudios del metabolismo del frmaco in vitro sugieren que, en concentraciones clnicamente adecuadas, la rosiglitazona no inhibe ninguna de las principales enzimas del citocromo P450. Los datos in vitro demuestran que la rosiglitazona es metabolizada predominantemente por la isoenzima CYP2C8 y, en menor grado, por la CYP2C9. La coadministracin de Avandia con inhibidores de la CYP2C8 (p.ej.: gemfibrozilo), ocasion un aumento en la concentracin plasmtica de rosiglitazona. Dado que existe un potencial incremento en el riesgo de reacciones adversas dosis-relacionadas, podra requerirse una reduccin en la dosis de Avandia, cuando se coadministre con inhibidores de la CYP2C8. La coadministracin de Avandia con algn inductor de la CYP2C8 (por ej.: rifampicina) ocasion una disminucin en la concentracin plasmtica de rosiglitazona. Por lo tanto, debera considerarse un monitoreo estrecho del control glucmico y cambios en el tratamiento diabtico, cuando se coadministre con inductores de la CYP2C8. Se demostr que Avandia (4 mg 2 veces al da) no tuvo efectos clnicamente relevantes sobre la farmacocintica de la nifedipina y los anticonceptivos orales (etinilestradiol y noretindrona), los cuales son metabolizados predominantemente por la isoenzima CYP3A4. La coadministracin de dosis teraputicas de Avandia no tuvo efectos clnicamente significativos en la farmacocintica o farmacodinamia en estado estable de otros agentes antidiabticos orales, incluyendo metformina, glibenclamida, glimepirida y ascarbosa. Digoxina: La administracin de dosis orales repetidas de Avandia (8 mg 1 vez al da) durante 14 das no alter la farmacocintica en estado estable de la digoxina (0.375 mg 1 vez al

da) en voluntarios sanos. Warfarina: La administracin de dosis repetidas de Avandia no tuvo efectos clnicamente relevantes sobre la farmacocintica en estado estable de los enantimeros de la warfarina. Etanol: Una sola administracin de una cantidad moderada de alcohol no aument el riesgo de hipoglucemia aguda en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con Avandia. Ranitidina: El tratamiento previo con ranitidina (150 mg 2 veces al da durante 4 das) no alter la farmacocintica de las dosis orales o I.V. nicas de rosiglitazona en voluntarios sanos. Estos resultados sugieren que la absorcin de la rosiglitazona oral no es alterada en las condiciones acompaadas por aumentos del pH gastrointestinal. Sobredosificacin: La informacin disponible acerca de la sobredosificacin en humanos es limitada. En los estudios clnicos en voluntarios, Avandia ha sido administrada en dosis orales nicas de hasta 20 mg y fue bien tolerada. En el caso de una sobredosis, se debe instaurar el tratamiento apropiado de apoyo indicado por el estado clnico del paciente. La rosiglitazona tiene una alta unin a protenas y no es eliminada por hemodilisis. Incompatibilidades: No se conoce ninguna. Conservacin: Precauciones especiales de almacenamiento: Almacenar en un lugar seco a menos de 30C. Observaciones: Informacin para los pacientes: Los pacientes deben ser informados de lo siguiente: el tratamiento de la diabetes tipo 2 debe incluir control de la dieta. La restriccin calrica, la reduccin de peso y el ejercicio son factores esenciales para poder instituir un tratamiento adecuado de los pacientes diabticos, debido a que ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Esto no slo es importante en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino tambin en el mantenimiento de la eficacia de la farmacoterapia. Avandia puede tomarse con o sin alimentos. Cuando se use Avandia en combinacin con otros agentes hipoglucemiantes, se les debe explicar a los pacientes y a los miembros de su familia el riesgo de hipoglucemia, sus sntomas y tratamiento, y las condiciones que predisponen a su desarrollo. El uso de Avandia puede causar reestablecimiento de la ovulacin en mujeres anovulatorias premenopusicas con resistencia a la insulina. Por lo tanto, se debe considerar el uso de medidas anticonceptivas. Los pacientes que experimenten un aumento de peso excepcionalmente rpido o edema o que desarrollen disnea u otros sntomas de insuficiencia cardaca mientras estn bajo tratamiento con Avandia deben reportar inmediatamente estos sntomas a su mdico. Presentaciones: Envase conteniendo 28 comprimidos recubiertos. Naturaleza y contenido del envase: cada comprimido Tiltab pentagonal, con cubierta pelicular, contiene rosiglitazona como el maleato como sigue: comprimidos de 4 mg, de color anaranjado. La informacin completa de prescripcin puede ser solicitada a GlaxoSmithKline, Av. Andrs Bello 2687, Piso 19, Las Condes. Fono: 382 9000.

AMARYL SANOFI-AVENTIS DEL PER S.A. LIMA Calle Los Sauces 374, Torre Roja Piso 3, San Isidro Tel: 411-4710 Fax: 411-4712

AMARYL Comprimidos GLIMEPIRIDA COMPOSICIN FRMULA Cada COMPRIMIDO de AMARYL 2 mg contiene: Glimepirida 2 mg Excipientes, c.s. Cada COMPRIMIDO de AMARYL 4 mg contiene: Glimepirida 4 mg Excipientes, c.s. PROPIEDADES FARMACOLGICAS ACCIN FARMACOLGICA: La glimepirida es un agente hipoglucemiante oral que pertenece al grupo de las sulfonilureas. Mecanismo de accin: La glimepirida acta principalmente estimulando la liberacin de insulina de las clulas beta-pancreticas. Este efecto se basa en el aumento de la respuesta de las clulas beta-pancreticas al estmulo fisiolgico de la glucosa. Farmacocintica: La biodisponibilidad absoluta de la glimepirida es completa. La ingestin de alimentos no tiene influencia relevante sobre la absorcin. Las concentraciones sricas mximas (Cmx.) son alcanzadas aproximadamente 2,5 horas despus de la ingestin oral (309 ng/mL durante el tratamiento con mltiples dosis de 4 mg diarios) y existe una relacin lineal entre la dosis, la (Cmx.) y el rea bajo la curva (ABC). La glimepirida presenta un volumen de distribucin muy bajo (aprox. 8,8 litros) que es aproximadamente igual al espacio de distribucin de albmina, una alta unin a protenas (>99%), y una depuracin baja (aprox. 48 mL/min). La vida media srica dominante, que es relevante para las concentraciones sricas en condiciones de dosis mltiples, es alrededor de 5 a 8 horas. Despus de dosis altas, se han observado vidas medias ligeramente ms prolongadas. La comparacin de la dosificacin nica y mltiple una vez al da, no revel diferencias significativas en los parmetros farmacocinticos y la variabilidad intraindividual fue muy baja. No hubo acumulacin relevante. Los parmetros farmacocinticos fueron similares en hombres y mujeres as como en pacientes jvenes y de edad (mayores de 65 aos). En pacientes con depuracin de creatinina baja, se observ una tendencia al aumento de la depuracin de glimepirida y a la disminucin de las concentraciones sricas medias, muy probablemente resultante de una eliminacin ms rpida debido a una menor unin a protena.

INDICACIONES Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, cuando los niveles de glucemia no pueden ser controlados con dieta, ejercicio fsico y reduccin de peso. CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad a la glimepirida o sus excipientes, otras sulfonilreas o sulfonamidas. Embarazo y lactancia. En tratamiento de la diabetes mellitus insulinodependiente (tipo 1) (p. ej., para el tratamiento de diabticos con antecedentes de cetoacidosis), de la cetoacidosis diabtica o del coma diabtico. No existe experiencia en el uso de glimepirida en pacientes con deterioro severo de la funcin heptica y en pacientes en dilisis. En pacientes con deterioro severo de la funcin heptica o renal, est indicado el cambio a insulina, al menos para lograr el control metablico ptimo. PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS Realizar controles frecuentes y peridicos de la glucemia en sangre y orina (sobre todo en las primeras semanas de tratamiento), adems de los parmetros hematolgicos y pruebas de la funcin heptica. No existe una relacin exacta entre la dosificacin de la glimepirida y la de otros hipoglucemiantes orales. Se recomienda aplicar el mismo procedimiento que para la dosis inicial, comenzando con la dosis diaria de 1 mg de glimepirida. Debe tomarse en cuenta la potencia y duracin del efecto hipoglucemiante. La interrupcin de la medicacin puede ser requerida para evitar cualquier adicin de efectos relacionados al riesgo de hipoglucemia. En las semanas iniciales del tratamiento pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia. Factores que favorecen la hipoglucemia: falta de cooperacin del paciente, alteraciones en la dieta, desequilibrio entre el ejercicio fsico y la ingesta de hidratos de carbono, consumo de alcohol, alteraciones de la funcin renal, de la funcin heptica, de la funcin tiroidea, insuficiencia adenohipofisiaria o suprarrenal. Sobredosificacin: Si los factores de riesgo para la hipoglucemia estn presentes, puede ser necesario un ajuste de dosis o de la terapia completa con glimepirida; esto tambin se aplica cuando el paciente cambia su estilo de vida. En situaciones excepcionales de estrs (p. ej., trauma, ciruga, infecciones febriles), la regulacin de glucosa en sangre puede deteriorarse y un cambio temporal a insulina, puede ser necesario para mantener un buen control metablico. Su empleo no excluye el rgimen diettico ni los dems controles indicados por el mdico. Producto de uso delicado que debe ser administrado bajo vigilancia mdica.

Embarazo y lactancia: La glimepirida no debe administrarse durante el embarazo. De otra manera hay riesgo de lesin fetal. La paciente debe cambiarse a insulina durante el embarazo. Las pacientes que deseen quedar embarazadas deben informar a su mdico. Se recomienda que tales pacientes se cambien a insulina. Para prevenir la posible ingestin con la leche materna, glimepirida no debe ser tomada por mujeres en perodo de lactancia. Si es necesario, la paciente debe cambiarse a insulina o suspender la lactancia.. EFECTOS ADVERSOS REACCIONES ADVERSAS Oftalmolgicas: Alteracin visual transitoria, debido al cambio de glucemia y a la turgencia del cristalino. Cambio en la acomodacin (informacin USP DI). Gastrointestinales: Nuseas, vmitos, diarrea, dolor abdominal, sensacin de presin o plenitud epigstrica, pueden ocurrir ocasionalmente. Hepticas: En casos raros, puede haber elevacin de los niveles de enzimas hepticas. Las sulfonilureas, incluyendo la glimepirida, pueden tambin, en casos aislados, causar alteracin de la funcin heptica (colestasis e ictericia) y hepatitis, la cual puede llevar tambin a una insuficiencia heptica. Hematolgicas: Puede producir cambios en el hemograma. Raras ocasiones: trombocitopenia. Casos aislados: Leucopenia, en base a lo que se conoce de otras sulfonilureas, los frmacos de esta clase pueden, en casos aislados, causar adicionalmente a lo sealado, anemia hemoltica, eritrocitopenia, granulocitopenia, agranulocitosis y pancitopenia (debido, por ejemplo, a mielosupresin). Hipoglucemia: Como consecuencia de la accin hipoglucemiante de glimepirida puede producirse hipoglucemia, la cual en base a lo que se conoce de otras sulfonilureas tambin puede prolongarse. Sntomas posibles de hipoglucemia: Cefalea, apetito desmesurado, nuseas, vmitos, laxitud, alteracin del sueo, inquietud, agresividad, alteracin en la capacidad de concentracin, atencin y reaccin, trastornos del habla, depresin, confusin, afasia, trastornos visuales, temblor, paresia, trastornos sensoriales, vrtigo, debilidad, prdida del control, delirio, convulsiones cerebrales, somnolencia y prdida de conciencia que puede incluir coma, respiracin poco profunda y bradicardia. Adems pueden aparecer signos de contrarregulacin adrenrgica como sudor, piel fra y hmeda, ansiedad, taquicardia, hipertensin, palpitaciones, angina de pecho y arritmias cardacas. Reacciones alrgicas o pseudoalrgicas: Prurito, urticaria o reacciones cutneas. Estas reacciones son leves, pero pueden ser ms intensas e ir acompaadas de disnea y descenso de la presin arterial, que a veces evoluciona a un estado de shock. Otras: En casos aislados puede ocurrir descenso del sodio srico, vasculitis alrgica, fotosensibilidad cutnea.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y CON ALIMENTOS: Glimepirida es metabolizado a travs de citocromo P450 2C9 (CYP2C9). Como se sabe, este metabolismo est influenciado por la administracin concomitante de inductores (p. ej., rifampicina) o inhibidores (p. ej., fluconazole) del CYP 2C9. Con el uso concomitante de los siguientes medicamentos, puede ocurrir: Potenciacin del efecto hipoglucemiante: Insulina y otros antidiabticos orales, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, esteroides anablicos y hormonas sexuales masculinas, cloranfenicol, derivados cumarnicos, ciclofosfamida, disopiramida, fenfluramina, feniramidol, fibratos, fluoxetina, guanetidina, ifosfamida, inhibidores de la MAO, miconazol, fluconazol, oxyfenbutazona, cido paraaminosaliclico, pentoxifilina (parenteral a altas dosis), fenilbutazona, azapropazona, probenecid, quinolonas, salicilatos, sulfinpirazona, antibiticos sulfonamdicos, tetraciclinas, tritocualina, trofosfamida. Disminucin del efecto hipoglucemiante y en consecuencia, hiperglucemia: Acetazolamida, barbitricos, corticosteroides, diazxido, diurticos, epinefrina (adrenalina), y otros agentes simpaticomimticos, glucagn, laxantes (despus del uso prolongado), cido nicotnico (en altas dosis), estrgenos y progestgenos, fenotiazinas, fenitona, rifampicina, hormonas tiroideas. Potenciacin o disminucin del efecto hipoglucemiante: Antagonistas de los receptores H2, beta-bloqueadores, clonidina y reserpina, ingesta de alcohol aguda o crnica. Signos de contrarregulacin adrenrgica reducidos o ausentes: Drogas simpaticolticas (tales como beta-bloqueadores, clonidina, guanetidina, reserpina). Glimepirida podra potenciar o disminuir el efecto de los derivados cumarnicos. INCOMPATIBILIDADES Ninguna conocida. SOBREDOSIFICACIN TRATAMIENTO EN CASO DE SOBREDOSIS: Tan pronto como se descubra una sobredosis de AMARYL, debe notificarse inmediatamente al mdico. El paciente debe tomar azcar inmediatamente, si es posible en forma de glucosa, a menos que un mdico ya haya asumido la responsabilidad en el tratamiento de la sobredosis. Una sobredosificacin aguda, as como un tratamiento a largo plazo con una dosis demasiado alta de glimepirida pueden conducir a una hipoglucemia severa amenazante para la vida. Los pacientes que han ingerido cantidades de AMARYL amenazantes para la vida requieren desintoxicacin (p. ej., lavado gstrico y carbn vegetal medicinal). Una monitorizacin cuidadosa es esencial hasta que el mdico considere que el paciente est fuera de peligro. Debe recordarse que la hipoglicemia puede recurrir despus de una recuperacin inicial. Los casos particulares de sobredosis significativas, con prdida de conciencia y desrdenes neurolgicos serios, son emergencias mdicas que requieren tratamiento inmediato y admisin hospitalaria. DOSIFICACIN Y POSOLOGIA DOSIS Y VA DE ADMINISTRACIN

 Dosis inicial: Un (1) mg al da. Dosis mxima: 8 mg diarios. Peditrica: La seguridad y eficacia no han sido establecidas. Geritrica: No existe diferencia significativa con la dosis del adulto. Modo de uso: Se recomienda que la dosis diaria de AMARYL sea ingerida inmediatamente antes de un desayuno abundante, o inmediatamente antes de la primera comida importante del da. Los comprimidos de AMARYL deben ingerirse sin masticar y con cantidades suficientes de lquido (aprox. vaso). En caso de olvido de una dosis de tratamiento, no se debe corregir tomando una dosis mayor. Luego de ingerir la dosis de tratamiento es importante no omitir la comida. La dosis de glimepirida est regida por el nivel deseado de glucosa en sangre. La dosis debe ser la ms baja y suficiente para conseguir el control metablico deseado. Para un mejor control de la diabetes asociada a una elevada sensibilidad a la insulina, los requerimientos de glimepirida pueden disminuir a medida que se desarrolla el tratamiento. Para evitar la hipoglucemia, debe entonces considerarse la reduccin de la dosis desde el punto de vista del horario o la suspensin de la terapia con AMARYL. Cambio de un antidiabtico oral por AMARYL: No hay una relacin exacta de la dosificacin entre el AMARYL y otros antidiabticos orales. Cuando se sustituyan otros antidiabticos por AMARYL, se recomienda que el procedimiento sea el mismo que para la dosificacin inicial, comenzando con dosis diarias de 1 mg. Esto aplica an en casos donde el paciente se ha cambiado de la dosis mxima de otro antidiabtico oral. Debe considerarse la potencia y duracin de la accin del agente antidiabtico previo. Puede llegar a requerirse la suspensin de la medicacin para evitar cualquier sumatoria de los efectos que conlleven un riesgo de hipoglucemia. Terapia de combinacin AMARYL + metformina: En pacientes que no responden a la mxima dosis de monoterapia de AMARYL o metformina, puede ser considerada el inicio de la terapia de combinacin con ambos agentes antidiabticos orales. En la terapia de combinacin con AMARYL y metformina, el control de glucosa deseado en sangre puede ser obtenido por ajuste de la dosis de cada droga. Sin embargo, deben hacerse ensayos para identificar la dosis mnima efectiva de cada droga, para alcanzar este objetivo. Con la terapia concomitante de AMARYL + metformina, el riesgo de hipoglucemia puede ser incrementado. La terapia combinada debe iniciarse bajo estricta supervisin mdica. Terapia con insulina: En los pacientes no controlados adecuadamente con la dosis diaria mxima de AMARYL, debe iniciarse una terapia concomitante con insulina. Mientras se mantenga la dosis del glimepirida, el tratamiento con insulina debe iniciarse con la dosis baja y titularse dependiendo del nivel deseado del control metablico. La terapia combinada debe iniciarse bajo estricta supervisin mdica. ALMACENAMIENTO Consrvese en lugar seco a temperatura inferior a 30 C. Importado y distribuido por: SANOFI-AVENTIS DEL PER S.A. Calle Los Sauces 374 Torre Roja Piso 3, San Isidro, Telf.: 411-4710 Lima 27, Per