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FATORES DE CRESCIMENTO

O EGF liga-se a um receptor (EGFR) com atividade tirosina cinase intr nseca, deflagrando

os eventos de transduo de sinais descritos posteriormente. O TGF- foi extra do, originalmente, das clulas de sarcoma transformadas por v rus e est envolvido na proliferao celular epitelial em embri es e adultos, e a transforma o em malignidade de produz a maioria das atividades biol gicas do EGF. O receptor EGF , de fato, uma clulas normais em cncer. O TGF- tem homologia com o EGF, liga-se ao EGFR e famlia dos receptores de membrana da tirosina cinase que respondem ao EGF, TGF- e outros ligantes da famlia EGF. O principal EGFR referido como EGFR1, ou ERB B1. O superexpressado nos cnceres de mama e um alvo terap utico. Fator receptor ERB B2 (tambm conhecido como HER-2/Neu) recebeu grande aten o porque

de Crescimento do Hepatcito (HGF). O EGF foi originalmente isolado das

plaquetas e do soro. Os estudos subseq entes demonstraram que id ntico ao fator de

crescimento previamente identificado, conhecido como fator dispersante (o HGF tambm referido como HGF/fator dispersante). Tem efeitos mitog nicos na maioria das clulas epiteliais, incluindo hepatcitos, clulas do epit lio biliar no f gado e c lulas epiteliais dos pulmes, da glndula mamria, da pele e de outros tecidos. Al m de seus e promove a disperso e migra o celulares. Este fator produzido por fibroblastos,

efeitos mitognicos, o HGF atua como um morfog nico no desenvolvimento embrion rio clulas endoteliais e clulas hepticas no-parenquimatosas. O receptor ao HGF o produto do proto-oncogene c-MET, que frequentemente superexpressado em tumores humanos. A sinalizao do HGF necessria sobrevivncia durante o desenvolvimento embrionrio, como demonstrado pela letalidade dos camundongos Knockout que n o expressam o c-MET.

Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF). O VEGF uma fam lia de pept deos que inclui o VEGF-A (referido aqui como VEGF), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D e fator de crescimento placentrio. O VEGF um indutor potente da forma o do vaso sangu neo no desenvolvimento inicial (vasculognese) e tem um papel central no crescimento de novos vasos sanguneos (angiognese) em adultos (ver tabela-3-3 Ele promove angiognese em tumores, inflamao crnica e cicatriza o de ferimentos. Nos heterozigotos ao VEGF morrem durante o desenvolvimento embrion rio camundongos que no expressam um nico alelo do gene (camundongos knockout com

vasculognese e hematopoese defeituosas. Fator de Crescimento Derivado das Plaquetas (PDGF. O PDGF uma fam lia de v rias protenas intimamente relacionadas, cada uma consiste em duas cadeias designadas de A e B. Todas as trs isoformas do PGDF (AA, AB e BB) s o secretadas e biologicamente ativas. Recentemente, duas novas isoformas PDGF-C e PDGF-D foram identificadas. As isoformas do PDGF exercem seus efeitos pela liga o de dois receptores de superf cie armazenado em grnulos -plaquetrios e liberado na ativa o plaquet ria. Tamb m pode ser produzida por uma variedade de outras c lulas, incluindo macr fagos ativados, clulas endoteliais, clulas musculares lisas e muitas c lulas tumorais. O PDGF causa migrao e proliferao de fibroblastos, clulas musculares lisas e mon citos, como demonstrado pelos defeitos nessas fun es em ratos deficientes da cadeia A ou B do PDGF. Ele tambm participa da ativao das c lulas estreladas do f gado nos est gios iniciais da fibrose heptica. Fator de Crescimento de Fibroblasto (FGF). Fam lia de fatores de crescimento contendo celular, designados PDGF e , que tm especificidades ligantes diferentes. O PDGF

mais de dez membros, dos quais FGF cido (aFGF. ou FGF-1) e FGF b sico (bFGF, ou FGF2) so os melhores caracterizados. O FGF-1 e FGF-2 s o feitos por uma variedade servir de reservatrio ao armazenamento de fatores inativos. Os FGFs s o reconhecidos por uma famlia de receptores de superf cie celulares que tem atividade tirosina cinase intrnseca. Um grande nmero de funes atribu do aos FGFs, incluindo: 1. Formao de novos vasos sanguneos (angiog nese): o FGF-2, em particular, tem a habilidade em induzir os estgios necessrios nova forma o do vaso sangu neo ao vivo e in vitro. de clulas. Os FGFs liberados associam-se ao sulfato de heparan na MEC, que pode

2. Reparao de ferimento: os FGFs participam na migra o de macr fago, fibroblasto e clula endotelial em tecidos danificados e migra o do epit lio para formar a nova epiderme. 3. Desenvolvimento: o FGF desempenha uma fun o no desenvolvimento muscular esqueltico e na maturao pulmonar. Por exemplo, o FGF-6 e seu receptor induzem a proliferao de mioblastos e suprimem a diferencia o dos mi citos, proporcionando uma oferta de micitos proliferantes. pensado tamb m que o FGF-2 est envolvido na na especificao do fgado das clulas endodrmicas. gerao de angioblastos durante a embriog nese. O FGF-1 e o FGF-2 est o envolvidos 4. Hematopoese: os FGFs foram implicados na diferencia o das linhagens espec ficas

das clulas sanguneas e no desenvolvimento do estroma da medula ssea. Fator Transformador de Crescimento- e Fatores de Crescimento Relacionados. O TGF- pertence famlia de polipeptdeos homlogos que incluem tr s isoformas de TGF- (TGF-1, TGF-2, TGF-3) e fatores com fun es de ampla extens o, como prote nas O TGF-1 tem uma distribuio mais disseminada nos mam feros e ser referido como TGF-. uma protena homodimrica produzida por uma variedade de tipos celulares nativos so sintetizados como protenas precursoras, que s o secretadas e, ent o, clivadas proteoliticamente para produzir o fator de crescimento biologicamente ativo e um segundo componente latente. O FGF- ativo liga-se a dois receptores de superf cie fatores de transcrio citoplasmtica denominados Smads. O morfogenticas sseas (BMPs), ativinas, inibinas e subst ncia inibidora m lleriana (MIS).

diferentes, incluindo plaquetas, clulas endoteliais, linf citos e macr fagos. Os TGFs-

celular (tipos I e II) com atividade serina / treonina cinase e deflagra a fosforila o dos primeiramente, ao receptor do tipo II, que ent o forma um complexo com um receptor do Tipo I, levando fosforilao dos Smads 2 e 3. Os Smads 2 e 3 fosforilados formam TGF- liga-se,

heterodmeros com Smad 4, que entra no n cleo e associa-se a outras prote nas unidas ao DNA para ativar ou inibir a transcri o gen tica. O TGF- tem efeitos m ltiplos e, com mltiplos so denominados pleiotr picos; devido grande diversidade de efeitos do TGF-, tem-se dito que o TGF- pleiotr pico de vingan a. freqncia, opostos, dependendo do tecido e tipo de les o. Os agentes que t m efeitos

1. O FGF- um fator inibidor a muitos tipos celulares epiteliais e aos leuc citos. Ele bloqueia o ciclo celular pelo aumento da expresso dos inibidores do ciclo celular das com freqncia, em tumores humanos, proporcionando uma vantagem proliferativa s clulas tumorais. 2. Os efeitos do TGF- nas clulas mesenquimais dependem da concentra o e das condies de cultura, e, geralmente, estimulam a prolifera o de fibroblastos e c lulas musculares lisas. 3. O TGF- um agente fibrinognico potente que estimula a quimiotaxia fibrobl stica, intensifica a produo de colgeno, fibronectina e proteoglicanos. Ele inibe a degrada o do colgeno do colgeno pela diminui o das proteases matrizes e pelo aumento das atividades inibidoras da protease. O TGF- est envolvido no desenvolvimento de fibrose numa variedade de condies inflamat rias crnicas, particularmente, em pulm es, rim e fgado. famlias Cip / Kip e INK4 / ARF (Captulo 7). A perda dos receptores do TGF- ocorre,

4. O TGF- tem um forte efeito antiinflamat rio. Nos camundongos Knockout que n o expressam o gene do TGF-1, tem inflama o disseminada e prolifera o abundante de de macrfagos. linfcitos, presumivelmente devido prolifera o da c lulas-T desreguladas e ativa o