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preuves Classantes Nationales

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Lupus rythmateux dissmin. Syndrome des anti-phospholipides
I-8-117

Dr Bertrand LIOGER Interne


Linstitut la Confrence Hippocrate, grce au mcnat des Laboratoires SERVIER, contribue la formation des jeunes mdecins depuis 1982. Les rsultats obtenus par nos tudiants depuis plus de 20 annes (15 majors du concours, entre 90 % et 95 % de russite et plus de 50% des 100 premiers aux preuves Classantes Nationales) tmoignent du srieux et de la valeur de lenseignement dispens par les confrenciers Paris et en Province, dans chaque spcialit mdicale ou chirurgicale. La collection Hippocrate, labore par lquipe pdagogique de la Confrence Hippocrate, constitue le support thorique indispensable la russite aux preuves Classantes Nationales pour laccs au 3me cycle des tudes mdicales. Lintgralit de cette collection est maintenant disponible gracieusement sur notre site laconferencehippocrate.com. Nous esprons que cet accs facilit rpondra lattente des tudiants, mais aussi des internes et des praticiens, dsireux de parfaire leur expertise mdicale. A tous, bon travail et bonne chance !

Alain COMBES, Secrtaire de rdaction de la Collection Hippocrate


Toute reproduction, mme partielle, de cet ouvrage est interdite. Une copie ou reproduction par quelque procd que ce soit, microfilm, bande magntique, disque ou autre, constitue une contrefaon passible des peines prvues par la loi du 11 mars 1957 sur la protection des droits dauteurs.
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Lupus r y th ma te ux dis s mi n . Synd ro me des a nti-pho sph olipides

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lupus rythmateux dissmin. syndrome des anti-phospholipides.

Objectifs :
Diagnostiquer un lupus rythmateux dissmin et un syndrome des anti-phospholipides.

LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE


Le Lupus Erythmateux Systmique (LES) ou Dissmin (LED) est une connectivite avec des manifestations cliniques varies. Il est caractris par la production danticorps dirigs contre les constituants nuclaires et particulirement les anticorps anti-ADN natif.

EPIDEMIOLOGIE
Le LED est une maladie rare (au sens pidmiologique, prvalence <1/2 000 dfinissant les maladies rares), mais il reste une connectivite frquente avec des manifestations cliniques varies. Son incidence est estime 3 4 nouveaux cas annuels pour 100 000 et sa prvalence (35 cas annuels pour 100 000) est plus leve dans la race noire. Classiquement, il sagit dune femme jeune en priode dactivit ovarienne (85 fois sur 100 chez la femme).
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PATHOGENIE
La physiopathologie du lupus est complexe et toujours imparfaitement comprise, malgr des dcouvertes rcentes permettant de mieux cibles la thrapeutique. Comme de nombreuses maladies auto-immunes, le LED rsulte vraisemblablement dinteractions entre un terrain gntique et des facteurs environnementaux. Cependant, limportance de ces diffrents facteurs varie sans doute avec lge, ainsi les facteurs gntiques semblent tre plus importants chez lenfant.
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Des facteurs gntiques: Les arguments en faveur dune prdisposition gntique de la maladie sont les suivants: laugmentation de la frquence du LED chez les jumeaux monozygotes compars aux jumeaux htrozygotes, 10% de cas familiaux et la prdominance fminine. Les tudes gntiques rcentes ont identifies plusieurs gnes : certains impliqus dans la production et llimination des complexes immuns (dficits en protines du complment en C4, C2, C1q..), certains dans la voie de signal de linterfron alpha et des TLR (Toll like receptor) (IRF5, TREX1..) et finalement des molcules impliques dans la transduction du signal (BANK1, BLK, PTPN22, gne CARABIN..). Toutefois, leur application pratique reste limite. Des facteurs denvironnement : Certains sont connus comme les rayons ultraviolets B (280-320 nm), le tabac, la prise destrognes, des infections (EBV) et les mdicaments, mais la plupart restent inconnus. Bien que de nombreux mdicaments puissent induire une maladie apparente au lupus, des diffrences cliniques et immunologiques existent entre le lupus induit et le lupus spontan.

Des facteurs immunologiques : En cas de pousse, un facteurs environnemental (infection, UV, mdicaments..) favoriserait une rupture de la tolrance vis vis du soi avec mergence de lymphocytes B autoractifs. Ces lymphocytes B responsables dune hypergammaglobulinmie produiraient des autoanticorps (Anticorps antinuclaires et anti-ADN) et des lymphocytes B mmoires. Dautres cellules sont impliques : de limmunit adaptative : dfauts dimmunorgulation des lymphocytes T rgulateurs, des lymphocytes T folliculaires helpers. de limmunit inne : les polynuclaires neutrophiles, des cellules dendritiques plasmacytoides captant des corps apoptotiques (fragments dautoantignes) pour les prsenter aux lymphocytes T CD4 et B autoractifs. des cytokines et chmokines : BAFF, IL21, IL4, OX40L, INF alpha (activant le rseau de cellules dendritiques).. Pour rsumer, plusieurs facteurs viendraient amplifier et tendre cette rponse auto-immune anormale comme lhyperactivit lymphocytaire T et B, un dsquilibre de production des cytokines et des chmokines et une perturbation de certaines sous-populations lymphocytaires rgulatrices. Certains autoanticorps ont un rle pathologique. Ainsi, dans les atteintes glomrulaires, des dpts danticorps anti-ADN sont mis en vidence par immunofluorescence dans les biopsies rnales.

DIAGNOSTIC CLINIQUE
En raison du polymorphisme de laffection, la description dune forme typique est impossible. Les principales manifestations de la maladie sont dcrites avec indication de leur frquence. Les atteintes viscrales, qui peuvent toutes rvler la maladie, sont volontiers accompagnes lors des pousses de signes gnraux : fivre++, asthnie, amaigrissement. Le diagnostic de lupus systmique est fond sur un faisceau darguments clinico-biologiques
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A - LES MANIFESTATIONS DERMATOLOGIQUES


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Elles sont frquentes (80 %) et varies, tantt considres comme spcifiques du fait dune histologie vocatrice du lupus, ailleurs non spcifiques. Certaines dentre elles peuvent prcder les autres manifestations systmiques de plusieurs annes.

1. Lsions dites spcifiques


En raison de leur frquente photosensibilit, elles prdominent sur les zones exposes. l Lrythme en vespertilio (60 %), qui a donn son nom la maladie ( loup : masque de carnaval couvrant le pourtour des yeux), touche le nez et les pommettes; il est maculeux ou maculo-papuleux, finement squameux, rarement prurigineux, bordure miette, des lsions similaires peuvent tre observes, essentiellement sur le dcollet et les membres. l Le lupus discode, plus volontiers observ dans les formes chroniques purement cutanes, est galement prsent dans 15 % des lupus dissmins. Il associe trois lsions lmentaires: rythme, squames et atrophie squellaire laissant sur le cuir chevelu une alopcie dfinitive en plaques. l Les lsions rythmateuses des faces dextension des coudes et des genoux, et les lsions rosives des muqueuses, en particuliers buccales (lsions buccales rosives), sont cliniquement aspcifiques, mais ont cependant une histologie de lupus. l Le lupus subaigu, caractris cliniquement par des lsions annulaires (proches de celles du rare lupus nonatal) ou des lsions psoriasiformes (cf. photo I), sassocie la prsence danticorps anti- SSA. Les atteintes viscrales graves sont thoriquement rares. l Le lupus engelure et le lupus tumidus. l Lexamen anatomopathologique des atteintes spcifiques rvle des lsions pidermiques et dermiques avec une atrophie du corps muqueux, des lsions des kratinocytes basaux et un infiltrat lymphocytaire privasculaire et/ou priannexiel. En immunofluorescence directe, existent des dpts dimmunoglobulines (IgG, A ou M) et/ou de complment (C1q, C3) la jonction dermopidermique. Ces dpts sont retrouvs dans 90 % des cas en peau pathologique, mais ils sont galement prsents en peau saine (dans 60 % des cas en zone expose et 30 % en zone non expose).
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2. Lsions non spcifiques


a) Elles sont le plus souvent secondaires une atteinte vasculaire, inflammatoire (vascularite) ou thrombotique Livedo, urticaire, purpura infiltr plus ou moins ncrotique, rythme violine des paumes, rythme tlangiectasique de la face dorsale des doigts, lsions pulpaires purpuriques centre blanchtre, gangrnes punctiformes. b) La chute de cheveux Frquente dans les pousses de la maladie, elle peut aboutir une alopcie plus ou moins diffuse, rgressive avec le traitement du LED. c) Les panniculites et le lupus bulleux sont rares.

B - LES MANIFESTATIONS RHUMATOLOGIQUES


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Souvent inaugurales, elles sont presque constantes et figurent volontiers au premier plan du tableau clinique: parfois simples arthromyalgies, plus souvent arthrites vraies (75 %). Ces arthrites peuvent voluer sur un mode variable : Oligo ou polyarthrite aigu fbrile, bilatrale et symtrique, accompagnant ou non une pousse viscrale. Arthrite subaigu. Plus rarement arthrite chronique.
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Les articulation les plus frquemment atteintes sont les mtacarpo-phalangiennes, les interphalangiennes proximales, le carpe, les genoux et les chevilles. Les dformations des mains sont rares et alors rductibles (rhumatisme de Jaccoud). Les radios ne montrent pas de destructions ostocartilagineuses, la diffrence de la polyarthrite rhumatode. Plus rarement, on peut observer des tnosynovites ou des arthrites septiques. Les ruptures tendineuses et les ostoncroses aseptiques sont favorises par la corticothrapie. Les atteintes musculaires sont beaucoup plus souvent provoques par les corticodes que par le LED; cependant, le diagnostic diffrentiel avec la dermatomyosite est parfois difficile.

C - LES MANIFESTATIONS RENALES


Elles ont une importance pronostique majeure. Leur frquence, estime sur les paramtres biologiques usuels, est comprise entre 35 et 55 % ; elle est beaucoup plus leve si lon se base sur les donnes de lhistologie couple limmunofluorescence. Latteinte rnale survient en rgle dans les premires annes dvolution. Lexistence de rares observations de nphropathies histologiquement svres sans traduction biologique entretient une controverse sur lopportunit de pratiquer systmatiquement une P.B.R. chez toute patiente atteinte de LED. En labsence de protinurie, ce geste semble devoir tre rserv aux seuls malades atteints dun lupus dapparition rcente, cliniquement et biologiquement svre. l La plupart des patients ayant une nphropathie lupique ont une glomrulonphrite dpts de complexes immuns ou dimmunoglobulines. l Ltude histologique montre des lsions principalement glomrulaires, mais aussi tubulointerstitielles et parfois vasculaires qui coexistent frquemment sur une mme biopsie. On distingue les lsions actives, susceptibles de rgresser sous traitement, et les lsions inactives irrversibles, faisant chacune lobjet dun indice quantitatif. La classification de lOMS reconnat 6 classes (tableau II.) : Glomrule normal en microscopie optique et immunofluorescence (classe I) ; cet aspect est rare. Glomrulonphrite msangiale pure (classe II) ; le msangium est le sige de dpts immuns et parfois dune hypercellularit. La traduction biologique est modeste ou absente, le pronostic spontan gnralement favorable. Glomrulonphrite segmentaire et focale (classe III) ; en plus des aspects prcdents, on observe en microscopie optique des lsions ncrotiques et prolifratives dune partie des capillaires de moins de 50 % des glomrules. Les dpts immuns sont prsents, en quantit modre, dans les capillaires de nombreux glomrules. La traduction biologique se limite souvent une protinurie modre. Lvolution ultrieure vers une forme diffuse nest pas exceptionnelle. Glomrulonphrite prolifrative diffuse (classe IV) ; cest la forme la plus frquente et la plus grave. Histologiquement, les lsions lmentaires sont identiques celles de la forme prcdente, mais elles sont plus marques et la majorit des glomrules sont touchs des degrs divers : ncrose, prolifration des cellules msangiales et endothliales ; dpts endomembraneux responsables du classique aspect en wire-loop des capillaires. La prolifration phithliale, donnant naissance des croissants extracapillaires, est un signe de gravit. Ltude en immunofluorescence rvle labondance et la diffusion extrmes des dpts granuleux dIgG, IgM, IgA, C1q, C3 et C4. Cette atteint prolifrative diffuse se traduit par une protinurie franche, et souvent par un syndrome nphrotique impur associant hmaturie microscopique, H.T.A. et insuffisance rnale. Sous linfluence du traitement, les lsions actives sont susceptibles de gurir, comme le montrent les P.B.R. de contrle. Glomrulonphrite extramembraneuse (classe V) ; la paroi des capillaires glomrulaires est paissie de faon diffuse et rgulire par des dpts immuns. Selon les cas, ces lsions peuvent exister de faon isole : cest la classe Va, comparable aux extramembraneuses idiopathiques, ou bien sassocier aux autres atteintes dj dcrites (classes V b, c, d). Quand les lsions prolifratives sont absentes ou modestes, le tableau clinique est gnralement celui dun syndrome nphrotique avec hmaturie microscopique, sans HTA, ni insuffisance rnale.
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Sclrose glomrulaire (classe VI), dont lautonomie nest pas reconnu par tous les auteurs. l Quand la nphropathie lupique aboutit malgr le traitement une insuffisance rnale terminale, lvolutivit du lupus tends diminuer. Les taux de survie en hmodialyse sont satisfaisants, les rcidives de nphropathie lupique aprs transplantation exceptionnelles.

D - LES MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES


Elles concernent essentiellement le systme nerveux central et revtent une signification souvent pjorative. Leur expression clinique est trs variable (30-60 %) : Crises comitiales gnralises ou focalises, pouvant prcder les autres manifestations de plusieurs annes, et posant alors le problme diagnostique dun lupus induit par les anticomitiaux. Manifestations centrales dficitaires, dinstallation plus ou moins rapide : hmiplgie, monoplgie, voire paraplgie. Une mningite lymphocytaire aseptique++ ne peut tre attribue la maladie lupique quaprs avoir limin une surinfection opportuniste, notamment tuberculeuse ou mycotique. Plus rarement: chore, troubles de conscience, syndromes encphalitiques graves, paralysie des nerfs crniens, neuropathie priphrique. Les migraines, frquentes et parfois richement accompagnes, ne doivent pas tre confondues avec une manifestation organique. l En dpit de lapport de limagerie par rsonance magntique nuclaire, les mcanismes responsables de latteinte neurologique centrale du LED restent relativement mal compris. La place des phnomnes thrombotiques artriels, voire veineux, est probablement primordiale. Certains accidents ischmiques paraissent lis des embolies dorigine valvulaire cardiaque, en particulier quand le LED sassocie un syndrome des anti-phospholipides (SAPL), dont les marqueurs biologiques doivent tre recherchs devant toute atteinte centrale. Leur prise en charge est difficile. l Les troubles psychiques sont frquents (20 %) et peuvent comporter un risque suicidaire: troubles de lhumeur (dpression, accs maniaque), syndrome confusionnel, bouffe dlirante aigu. Ces troubles peuvent relever de mcanismes extrmement diverses (neuro-lupus, tat ractionnel, complication du traitement corticode) quil importe danalyser avec soin, car ils conduisent des sanctions thrapeutiques radicalement opposes.
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E - LES MANIFESTATIONS VASCULAIRES


Le phnomne de Raynaud (15-45 %) prcde parfois les autres manifestations du lupus. Les gangrnes distales des membres sont rares. l Lhypertension artrielle, dont la frquence est diversement apprcie (20 60 % selon les critres retenus), est souvent prsente en cas de glomrulopathie grave et/ou de corticothrapie. La survenue dune HTA maligne est parfois secondaire des phnomnes thrombotiques intrarnaux. l Une vascularite est frquemment retrouve anatomiquement au niveau de la peau, des reins ou du systme nerveux central. Ces lsions, non spcifiques, sont trs diverses quant leur svrit, leur diffusion et leur aspect histologique, allant de la classique angite leucocytoclasique la vascularite lymphocytaire ; au niveau artriolaire, on peut rencontrer des lsions indiscernables de celles de la priartrite noueuse. l Quand le LED saccompagne danticorps antiphospholipides, les thromboses veineuses ou artrielles sont particulirement frquentes. Elles surviennent sur un vaisseau indemne dinflammation paritale, et peuvent toucher tous les territoires, dont la veine cave, les veines rnales et les sinus crbraux.
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F - LES MANIFESTATIONS CARDIAQUES


Elles peuvent toucher les trois tuniques : Les pricardites (30 %), parfois rvlatrices, sont frquemment latentes et dcouvertes par une chographie systmatique. Leur corticosensibilit est spectaculaire. Latteinte myocardique spcifique du lupus se traduit par une insuffisance cardiaque congestive et des troubles du rythme ou de la conduction. En pratique, il est souvent difficile de faire la part de linflammation myocardique (rare) et des consquences cardiaques de lHTA et/ou de la rtention hydrosode (frquentes). Lendocardite de Libman-Sacks, autrefois diagnostique post-mortem en raison de sa frquente latence clinique, est aujourdhui reconnue grce lchographie. Elle est souvent associe au SAPL. Anatomiquement, les lsions (paississement valvulaire, vgtations de petite taille) prdominent sur les valves du cur gauche. Cette endocardite expose diverses complications : dgradation hmodynamique, greffe oslrienne, thrombose valvulaire source dembolies artrielles. l Enfin, les rares cas dinsuffisance coronarienne sont gnralement secondaires lathrome prcoce favoris par la corticothrapie prolonge.
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G - LES MANIFESTATIONS RESPIRATOIRES


Les pleursies lupiques (30 %), uni ou bilatrales, exsudatives et lymphocytaires, parfois cliniquement latentes, sont trs corticosensibles. Elles doivent tre distingues des panchements pleuraux satellites dune embolie pulmonaire. l Les atteintes pulmonaires (15 %) sont diverses. Leur traduction clinique est inconstante : toux, hmoptysie, dyspne, parfois anomalies auscultatoires. Radiologiquement, laspect le plus frquent est celui dinfiltrats bilatraux non systmatiss migrateurs et rcidivants ou datlectasies en bande. La survenue dune pneumopathie au cours dun LED trait doit faire avant tout rechercher une tiologie infectieuse+++, notamment tuberculeuse. l Lhypertension artrielle pulmonaire, rare, peut compliquer des migrations pulmonaires rptes ou survenir de faon primitive.
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H - MANIFESTATIONS DIVERSES
Les adnopathies, surtout priphriques, sont frquentes, la splnomgalie plus rare. l Les douleurs abdominales relvent de mcanismes varies ; elles sont souvent secondaires la toxicit gastroduodnale des anti-inflammatoires. Les pancratites et les perforations intestinales lies une vascularite msentrique sont de pronostic trs svre. l Une hpatomgalie modre est frquemment constate. Lassociation avec une hpatite auto-immune de type I est plus rare. La survenue dune ascite peut rsulter de mcanismes divers ; elle impose notamment dliminer un syndrome de Budd-Chiari. l Les atteintes oculaires correspondent des entits varies: rtinite dysorique frquente, mais spcifique, nvrite optique, thrombose des vaisseaux rtiniens. Lassociation un syndrome de Gougerot-Sjgren est souvent retrouve si on la recherche systmatiquement.
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SIGNES BIOLOGIQUES
A - ANOMALIES DES PROTEINES DE LINFLAMMATION
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Les pousses lupiques sont gnralement accompagnes par un syndrome inflammatoire net : lvation de la VS, hyperfibrinmie, hyper alpha 2-globulinmie. On rapporte le classique dissociation VS - CRP . Ainsi, La CRP reste peu leve, sauf en cas dinfection concomitante. Cette CRP basse pourrait expliquer la diminution de clearance des corps apoptotiques dans la physiopathologie. Une hypergammaglobulinmie polyclonale isole peut tre responsable elle seule de llvation de la VS dans un lupus par ailleurs calme.
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B - LES MANIFESTATIONS HEMATOLOGIQUES


Elles portent sur les trois lignes. l Une anmie, le plus souvent inflammatoire, est prsente lors des pousses. Lanmie hmolytique auto-immune test de Coombs IgG-complment, parfois rvlatrice, est rencontre dans 5 10 % des cas ; elle est gnralement corticosensible. Les autres causes danmie (insuffisance rnale, rythroblastopnie, microangiopathie thrombotique...) sont plus rares. l La leucopnie modre, habituellement lors des pousses, rsulte dune lymphopnie et parfois dune neutropnie. La lymphopnie concerne surtout les lymphocytes T. l Une thrombopnie priphrique est prsente dans 10 20 % des cas. Elle est parfois responsable dun syndrome hmorragique cutano-muqueux, plus rarement viscral. Cette thrombopnie peut prcder de plusieurs annes les autres manifestations de la maladie. Elle est lie la prsence danticorps antiplaquettaires. Sa corticosensibilit est variable et peut ncessit une splnectomie. l Les troubles de lhmostase sont domins par la prsence dun anticorps antiprothrombinase (15 35 % des cas), aussi appel anticoagulant circulant de type lupique. Il est dpist in vitro par un allongement du temps de cphaline active non corrig par ladjonction de plasma tmoin. In vivo, lantiprothrombinase nest pas responsable dhmorragies, mais au contraire sassocie une incidence accrue de thromboses artrielles et/ou veineuses dans le cadre du SAPL.
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C - LES ANOMALIES SEROLOGIQUES


Les auto-anticorps de spcificit varie sont domins par les facteurs anti-nuclaires (FAN) ou anticorps anti-nuclaires. l La recherche de cellules L.E, faisait partie des anciens critres diagnostiques de lACR de 1982. Leur formation, qui rsulte de laction in vitro dun anticorps anti-dsoxyribonucloprotines insolubles, tombe aujourdhui en dsutude en raison de son manque de spcificit. l Limmunofluorescence indirecte sur foie de rat est une mthode globale de dpistage des FAN, trs sensible (95 % environ), mais peu spcifique du LED; elle sont souvent positive dans dautres connectivites, dans certaines hpatopathies et hmopathies lymphodes, et mme avec un titre faible chez 2 4 % des sujets sains, surtout aprs 60 ans. Au cours du LED, divers aspects de fluorescence parfois associs peuvent tre rencontrs: Homogne : le plus frquent, vocateur si le titre est suprieur 1/500 Priphrique : plus rare, mais plus spcifique Mouchet : li la prsence danticorps dirigs contre un ou plusieurs antignes nuclaires solubles (appels aussi anti-ECT ou anti-ENA). Cet aspect sobserve aussi dans dautres connectivites Nuclolaire : rare dans le LED, plus frquent dans la sclrodermie. l La prsence de FAN ne constitue quun test dorientation (de dpistage), et il est indispensable de prciser leur spcificit. La recherche danticorps anti-ADN bicatnaire (aussi appel natif) par le test radio-immunologique de Farr, immunofluorescence sur Crithidia luciliae ou test ELISA, est un examen moins sensible (50 85 %) que ltude des FAN, mais beaucoup plus spcifique du LED, dont il constitue aujourdhui llment-cl du diagnostic biologique. En outre, le taux danticorps anti-ADN natif est bien corrl lexistence dune atteinte rnale grave et lvolutivit du LED. Labsence danticorps anti-ADN natif nexclut pas le diagnostic. Les anticorps spcifiques dantignes nuclaires solubles (anticorps anti ENA) sont dtects et identifis par une raction dimmunoprcipitation en glose. On en distingue divers types, parfois associs : Les anticorps anti-Sm sont peu frquents (20 %), mais hautement spcifiques du LED Les anticorps anti SS-A (ou Ro) dirigs contre des antignes la fois nuclaires et cytoplasmiques, sont rencontrs au cours du syndrome de Gougerot-Sjgren primitif et du LED, notamment dans le lupus subaigu et le lupus no-natal. Les anticorps anti SS-B (ou La) sont plus rares.
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Les anticorps anti-ribonucloprotines (anti RNP) sont rencontrs dans 30 % des LED et dans 100 % des connectivites mixtes (syndrome de Sharp). l A ct des FAN, divers types dauto-anticorps non spcifiques dorgane sont souvent rencontrs dans le LED: facteur rhumatode (20-40 %), anticorps anti-hmaties, anti-plaquettes, anti-lymphocytes, anti-polynuclaires, anticorps anti-phospholipides. l Les nombreux auto-anticorps produits au cours du LED sont lorigine de la formation de complexes immuns circulants qui sont assimilables aux cryoglobulines mixtes de types III prsentes lors des pousses. l Lhypocomplmentmie, frquente au cours du LED, peut relever de deux mcanismes: Une consommation du complment fix puis activ par les complexes immuns, circulants ou tissulaires, entranant lors des pousses une chute du complment hmolytique total et/ou des fractions C3 et C4. Cette hypocomplmentmie est lie statistiquement lexistence dune atteinte rnale grave. Un dficit constitutionnel familial de lune des fractions du systme complmentaire, anomalie qui prdispose au lupus. Chez les sujets porteurs dun allle dit nul de C4, la concentration en C4 est abaisse en permanence, et ne peut donc alors servir de marqueur volutif.

CRITERES DIAGNOSTICS
Des critres diagnostics ont t proposs par lAmerican College of Rheumatology (cf. tableau 1.). La prsence dau moins 4 des 11 critres proposs par lACR permet daffirmer lexistence dun LES avec une sensibilit et une spcificit de 96 %. Quelques limites sont connatre : Ces critres de classification ont t tablis sur des patients de cohortes rhumatologiques, permettant de diffrencier le lupus dautres rhumatisme inflammatoire. Ils sont donc rarement applicables au lupus cutan. De mme, en cas datteinte rnale et compte tenu du pronostic fonctionnel engag, un traitement peut-tre propos, en labsence de critre suffisant en cas de suspicion clinique forte. Lun des intrts des critres est dobtenir des cohortes homognes de patients en cas dtudes cliniques.

COMMENT FAIRE LE DIAGNOSTIC


A linterrogatoire, on recherche : Des antcdents personnels et/ou familiaux de maladies auto-immunes (thyrodite autoimmune, syndrome de Gougerot-Sjogren et SAPL), dvnements thrombotiques veineux et/ou artriels, dune photosensibilit et dvnements obsttricaux avec la ralisation dUne arbre gnalogique Des facteurs dclenchant (une grossesse, un tabagisme ou lexposition solaire, mdicaments dont btabloquants). Lexamen physique doit tre complet. Biologiquement, on demande : Pour confirmer le diagnostic et les atteintes viscrales : Hmogramme (rticulocytes), Anticorps ou facteurs antinuclaires, Anti-ADN natifs, complment (C3, C4 et CH50), C Ractive Protine, vitesse de sdimentation, fibrinogne, lectrophorse des protides, Ionogramme, cratininmie, ASAT, ALAT, gamma GT, amylase, lipase, glycmie jeun, tude du sdiment urinaire, protinurie des 24H (si >0,5 g/j alors biopsie rnale), ECG, radiographie thoracique, chocardiographie transthoracique de rfrence. Les autres explorations en fonction des donnes cliniques (IRM crbrale, ponction lombaire..).
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Pour liminer les diagnostics diffrentiels : dosage TSH, anticorps antithyroperoxydase, anticorps antithyroglobuline; anticorps anti-SSA et anti-SSB, biopsie des glandes salivaires accessoires (scintigraphie des glandes salivaires principales) ; anticoagulant circulant de type lupique, anticorps anticardiolipine disotype IgG et IgM, anticorps anti2glycoproteine 1 ( -2GPI) disotype IgG et IgM, Srologies HIV, VHC, parvovirus B19, Anticorps antiproteine citrulinee (anti-CCP). Selon la clinique (antimitochondries, antiLKM, anti-actine, anticytoplasme des polynucleaires, antiribosome P) Un bilan pr thrapeutique : Ionogramme sanguin, glycmie, albuminmie ; lectrophorse des protines plasmatiques; Calcmiephosphormie; CPK; TP, TCA; Dosage des IgA sriques : recherche dun dficit associe; Recherche dun dficit en fractions C1q, C1r, C1s, C2 du complement dans les LED avec activit effondre du CH50, vision de couleurs, champ visuel central10, lectrortinogramme maculaire, Test de grossesse, Mesure de lactivit thiopurine methyltransferase (TPMT) avant traitement par azathioprine. Mme si les prsentations cliniques sont nombreuses, on peut imaginer une patiente type. Il sagit dune femme jeune en ge de procrer avec une atteinte cutanoarticulaire. Les rsultats biologiques attendus sont des FAN>1/160 de spcificit anti-ADN natif avec un syndrome inflammatoire malgr une CRP lgrement augmente, une hypergammaglobulinmie polyclonale et une hypocomplmentmie. Il faudra alors rapidement liminer les atteintes rnales et neurologiques.

FORMES CLINIQUES
A - FORMES INTRIQUEES OU ASSOCIEES
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La coexistence dun LED et dun syndrome de Gougerot-Sjgren est frquente. Lassociation simultane ou successive dun LED et dune autre connectivite soulve parfois de difficiles problmes nosologiques. Ainsi, le syndrome de Sharp, ou connectivite mixte, comprend un tableau initial associant un syndrome de Raynaud, des doits boudins, une polyarthrite non destructrice, des myalgies et un titre lev de facteurs anti-nuclaires donnant une fluorescence de type mouchet, dirigs contre lU1 RNP. Avec le temps, cette symptomatologie bnigne demeure inchange chez certains patients alors que chez dautres apparaissent les manifestations spcifiques dune connectivite dfinie : lupus, sclrodermie, polyarthrite rhumatode ou dermatomyosite.

B - GROSSESSE
Le risque de pousse lupique grave chez la mre est importante si la maladie est volutive au dbut de la grossesse, sil existe une nphropathie et/ou une HTA pralables, et si le traitement corticode est interrompu par erreur. A linverse, la grossesse nest pas dconseille si le lupus est en rmission depuis plus de 6 mois, avec une fonction rnale normale. l Les risques pour le ftus sont divers. La prsence chez la mre danticorps antiphospholipides expose au risque davortements spontans prcoces. Aprs un premier avortement, la probabilit de mener spontanment une grossesse terme est trs rduite, mais les traitements sont souvent efficaces. Le lupus no-natal (bloc auriculo-ventriculaire complet, ruption cutane nonatale transitoire) est li la prsence chez la mre danticorps anti-SSA. Enfin, les risques de prmaturit, de souffrance ftale et de mortinatalit sont accrus chez les enfants de mre lupique.
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C - LES LUPUS INDUITS


Ils sont secondaires ladministration prolonge de certains mdicaments dont la liste est indique sur le tableau III. La longueur de cette liste ne doit pas masquer le rle prpondrant dun nombre restreint de substances : INH, D-pnicillamine, chlorpromazine, certains anti-convulsivants et b bloqueurs, minocycline. Pour de nombreux autres mdicaments, les observations de lupus induits sont exceptionnelles et/ou discutables. Les oestro-progestatifs constituent un cas particulier ; en effet, ils sont souvent responsables de pousses lupiques, mais ne semblent pas crer un authentique lupus. l Les lupus induits surviennent gnralement un ge plus tardif que celui du lupus spontan; la prdominance fminine est beaucoup moins marque et le terrain gntique diffrent. Le tableau clinique est domin par des signes gnraux dimportance variable et des manifestations rhumatologiques, pleuropulmonaires et/ou pricardiques. Les atteintes rnales et neurologiques sont exceptionnelles, ce qui explique la bnignit des lupus induits. Leur profil biologique est particulier : le taux trs lev des FAN, souvent suprieur 1/2 000, contraste avec labsence habituelle danticorps anti-ADN natif et dhypocomplmentmie ; les anticorps anti-histones sont trs frquemment prsents. Larrt du mdicament inducteur suffit gnralement faire rgresser les manifestations cliniques en quelques jours ou semaines ; une courte corticothrapie est parfois utile. Les anomalies biologiques sont nettement plus longues disparatre. La rintroduction ultrieure du traitement inducteur est proscrite.
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EVOLUTION ET PRONOSTIC
La maladie ludique volue par pousses successives entrecoupes de priodes de rmission de dure et de qualit trs variables. On oppose schmatiquement des formes bnignes ambulatoires, principalement cutano-articulaires et des formes graves associant diverses atteintes viscrales. La surveillance biologique du LED comporte: les examens biologiques usuels, la recherche rgulire dune protinurie, des dosages rpts des anticorps anti ADN natif et du complment (CH 50, C3, C4) en labsence de dficit constitutionnel. La rapparition danomalies immunologiques aprs une priode de normalisation laisse prsager une exacerbation clinique, mais ce dogme souffre de nombreuses exceptions individuelles. Le pronostic du lupus sest considrablement amlior depuis 30 ans, notamment en raison du diagnostic des formes frustes et du meilleur maniement des thrapeutiques. Ainsi, le lupus a chang de visage et la maladie qui tait constamment mortelle, a vu sa mortalit diminue. Le taux de survie 10 ans est denviron 90 %. Lanalyse des causes de mortalit montre, outre la responsabilit propre de la maladie, la part croissante des infections notamment opportunistes, de lathrome acclr et des noplasies, soulignant les risques lis lutilisation prolonge des corticodes et des immunosuppresseurs. Les atteintes viscrales et les infections tendent diminuer, alors que le risque vasculaire augmente (LES et corticothrapie). Des chelles dactivit ont t dveloppes spcifiquement pour le lupus : SELENA-SLEDAI, BILAG, et plus rcemment le SRI (critre composite comprenant les deux scores et un valuation par le clinicien), cot des classiques chelles de qualit de vie (SF-36). Leur intrt clinique et thrapeutique reste limit en pratique. Cependant, elles sont un outil dvaluation reproductibles en cas dtude pour valuer une efficacit thrapeutique.
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PRINCIPES DU TRAITEMENT
A - REGLES GENERALES
La prise en charge est pluridisciplinaire en raison des diverses atteintes possibles. En dehors du lupus cutan, il sagit dune affection longue dure (ALD21 periarterite noueuse, lupus rythmateux aigu dissmin, sclrodermie gnralise volutive). A ce titre, les patients bnficient dune prise en charge 100%. La prise en charge diagnostic et thrapeutique a fait lobjet dun protocole national de diagnostic et de soin (HAS ; janvier 2010). Le patient doit tre inform de lexistence dassociations de patients. Comme pour de nombreuses maladies chroniques, une ducation thrapeutique est ncessaire quant aux rgles hygino-dittiques, dont la prvention du risque cardio-vasculaire, larrt du tabac+++, lviction solaire (utilisation dun cran total fort pouvoir filtrant) et sur les traitements immunosuppresseurs. Lemploi dune mthode contraceptive autre que les oestro-progestatifs doit tre voqu ds la premire consultation, notamment en raison des traitements immunosuppresseurs (methotrexate, thalidomide, cyclophosphamide, acide mycophenolique) avec planification des grossesses (lupus inactif depuis 6 12 mois). Une contraception par micropilules progestatives est classique.

La prise en charge se fixe plusieurs objectifs : 1. A court terme


Prserver les fonctions vitales dans les pousses graves. l Assurer le confort quotidien.
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2. A moyen terme
Sopposer lvolution prvisible des atteintes viscrales (rnale++), prvenir les pousses, empcher les rcidives thrombotiques, prserver linsertion socioprofessionnelle et la qualit de vie. l Rassurer la patiente (notamment les possibilits de grossesse)
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3. Enfin long terme


Limiter les squelles de la maladie et les effets dltres diffrs des traitements. l La prvention du risque cardiovasculaire (LES et corticothrapie).
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B - PRINCIPALES MODALITES THERAPEUTIQUES


Il importe de sparer les traitements en cas de pousses, des traitements de fond. De la mme faon, larsenal thrapeutique sera chelonn selon la gravit des atteintes. En cas de pousses Globalement, les corticodes peuvent tre utiliss en cas de pousse ou sous forme de bolus en cas de srite. Ils devront tre vits au long cours compte tenu des effets indsirables. Toutefois, certains patients sont trs cortico-dpendants et une faible dose (<10mg/j) peut tre maintenue au long court. En cas datteinte svre, un traitement par cyclophosphamide sera initi, associ dautres immunosuppresseurs.
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Le traitement de fond Le traitement de fond a pour objectif dviter la survenue de nouvelles pousses. Il comporte lutilisation dhydroxychloroquine (PLAQUENIL*) qui doit tre systmatiquement propos tout patients lupiques, sauf contre-indications. Au del de la prvention de lostoporose corticoinduite, la vitamine D en jouant sur les diffrentes populations lymphocytaires est galement utile. Larsenic est en cours dvaluation. Le mycophnolate moftil est propos en cas datteinte rnale en vue dune pargne cortisonique. Il faudra tenir compte du dsir de grossesse (contre-indication) et prfr lazathioprine. La place des biothrapies Rcemment, les biothrapies ont t proposes comme thrapeutique ciblant le systme immunitaire. A ce titre, les lymphocytes B autoractifs ont t considrs comme des cibles de choix. Le Rituximab (anti-CD20) efficace dans dautres maladies auto-immunes (Polyarthrite rhumatode, Vascularites ANCA) sest rvl dcevant dans deux tudes prospectives en double aveugle contre placebo. Il a donc perdu son utilisation dans le cadre dun protocole thrapeutique temporaire, mais pourrait garder une place en cas datteintes hmatologiques et cutano-articulaires rfractaires aprs avis du centre de rfrence. Le Belimumab (anti-BAFF ou Blys) qui cible spcifiquement les lymphocytes B et plus particulirement ceux autoractifs , devrait tre la premire biothrapie autorise (AMM en cours). Compte tenu du dlai daction long, sa place sera celle dun traitement de fond en seconde ligne en cas de lupus rfractaire (diminution du nombre de pousses et rduction de la corticothrapie dans les essais thrapeutiques) avec une bonne tolrance. L Epratuzumab (anti-CD22) est en cours dvaluation. Dautres cibles inhibitrices de la rponse cellulaire, ciblant les lymphocytes T, les voies de costimulation, les cytokines sont en cours de dveloppement.

C INDICATIONS DES TRAITEMENTS


Lintensit de la thrapeutique est adapte la gravit de la maladie et sa prsentation clinique (cf. schma I).

1. Les lupus quiescents ne justifient quune simple surveillance 2. Le traitement des formes mineures cutano-articulaires repose sur laspirine, les anti-inflammatoires non strodiens (AINS) et les antimalariques de synthse.
Lacide actylsalicylique est propos la dose de 2 4 g/j. Les intolrances digestives peuvent tre attnues par lutilisation de produits dlitement intestinal. Tous les autres AINS ont t employs ( lexception des pyrazols), lindomtacine tant la molcule de rfrence. Leurs principaux effets secondaires sont cutans, digestifs, neurosensoriels et rnaux (baisse rversible de la filtration glomrulaire). l Lhydroxychloroquine+++ (PLAQUENIL*) est un traitement de fond du lupus. Il est gnralement employ la dose de 400 mg/j. Lefficacit est juge aprs 3 mois. Lhydroxychloroquine nest pas contre-indiqu pendant la grossesse. Le mode daction des antimalariques de synthse est mal connu (inhibition de lacidification des ribosomes, modification de lactivit des TLRs), mais leur efficacit est dmontre. Une surveillance ophtalmologique annuelle (lectrortinogramme maculaire, vision des couleurs, champvisuelcentral10 chelle dAmsler) recherche dventuels signes de toxicit rtinienne, qui imposent larrt du traitement. Les autres effets secondaires sont plus rares (neuromyopathie, agranulocytose, bloc auriculo-ventriculaire).
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La persistance de symptmes articulaires peut lgitimer une corticothrapie infrieure 10 mg/j de prednisone au long cours. En cas de rsistance, un traitement par methotrexate sera initi. A linverse, une atteinte cutane rsistante aux antimalariques ne constitue pas une indication la corticothrapie, mais justifie le recours dautres thrapeutiques (association dantipaludens, thalidomide,...).

3. Le traitement des formes viscrales repose sur la corticothrapie


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La prednisone (Cortancyl*) est le corticode de rfrence. Schmatiquement, la posologie employe est de 1 1,5 mg/kg/j dans les formes graves (glomrulonphrite prolifrative diffuse, anmie hmolytique) et de 0,5 mg/kg/j dans les srites. Initialement, la corticothrapie doit tre fragmente en 2, voire 3 prises quotidiennes. Ultrieurement, il est raisonnable de la condenser en une prise par jour. Certains effets secondaires de la corticothrapie peuvent et doivent tre prvenus. En particulier, le rle de la corticothrapie dans lacclration de lathrognse impose de prendre en compte ses diverses composantes (HTA, diabte, dyslipidmie, tabagisme...) : une dittique excluant le sodium et restreignant les apports glucidiques est donc conseille, gnralement associe une supplmentation potassique. Lutilisation prventive des pansements gastriques et le traitement curatif par les anti-H2 ou les inhibiteurs de la pompe protons ont rduit les complications digestives, surtout prsentes en cas dassociation avec les AINS. Au plan osseux, lostoporose semble attnue par ladjonction quotidienne de vitamine D et de calcium +/- en alternance ou association avec des biphosphonates (alendronate, risdronate essentiellement). Les risques infectieux sont considrablement majors par la corticothrapie fortes doses, ce qui justifie le dpistage et le traitement systmatique des foyers infectieux latents. En pratique, la corticothrapie dattaque est prescrite sur une dure de 6 semaines 3 mois. La rgression, progressive, se fait par diminution de 10 % de la dose antrieure, tous les 5 15 jours. Le sevrage, lorsquil est tent, doit tre prcd de lexploration de laxe hypothalamo-hypophyso-surrnalien par un test au synacthne. Ladministration de fortes doses de corticodes par voie veineuse est employe dans le traitement des pousses graves, notamment rnales et neurologiques. Cette technique dite des bolus consiste en linjection quotidienne de 1000 500 milligrammes de mthylprednisolone (Solumdrol* IV) en 60 mn pendant 3 jours conscutifs, relaye par une corticothrapie orale. Lemploi des traitements immunosuppresseurs dans la maladie lupique ne se conoit quavec discernement. Leurs risques (infections court terme, strilit, oncogense possible long terme) en font limiter lindication aux formes viscrales graves ou cortico-dpendantes. Divers agents sont utiliss dans les schmas traditionnels : cyclophosphamide (ENDOXAN*) la dose de 2 3 mg/kg/jour, azathioprine (Imurel*) la dose de 2 4 mg/kg/jour, pour une dure de 6 mois 2 ans. Outre leurs risques communs, la cyclophosphamide expose plus particulirement aux cystopathies (cystite hmorragique); des cancers vsicaux ultrieurs ont galement t rapports. Ladministration intraveineuse discontinue de cyclophosphamide associe une corticothrapie doses modres est plus efficace que la seule corticothrapie. Elle est largement employe depuis quelques annes. La prvention des complications vsicales repose sur lhyperhydratation parentrale parfois associe ladministration dun protecteur de lurothlium (MESNA*).Diffrentes stratgies de prvention de la fonction ovarienne sont proposs (contraception, protection ovarienne par agoniste de la GnRH, cryoconservation ovarienne et du sperme) dautant quil sagit de jeunes femmes en ge de procrer.
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B - CAS PARTICULIERS
1. La contraception
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Une contraception efficace est indispensable, compte tenu du risque de pousse en cas de grossesse et des traitements immunosuppresseurs tratognes (mthotrexate, thalidomide, cyclophosphamide, acide mycophnolique). Les oestro-progestatifs ont une contre-indication relative, car potentiellement inducteur, sauf en cas dantcdents de thrombose. Le strilet est gnralement rcus chez les patientes sous corticothrapie en raison de ses risques infectieux et dune efficacit amoindrie. La contraception repose donc essentiellement sur les micropilules progestatives, lactate de chlormadinone (Luteran*) ou lactate de cyprotrone (Androcur*). Les norstrodes faibles doses peuvent tre employs, mais exposent au risque vasculaire en cas de forte dose.

2. La grossesse
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La grossesse est une question cl de la prise en charge du LED et une proccupation majeure des patientes lupiques (le plus souvent en ge de procrer). Les risques de pousse lupique, particulirement dans le dernier trimestre de la grossesse et le post-partum, justifient une majoration du traitement dont les modalits sont discutes. Aprs information sur les risques de pousses, il faut planifier et assurer un suivi rgulier avec les obsttriciens (lupus inactif depuis 6 12 mois). La dcouverte dun anticorps Anti-SSA et/ou SSB expose au risque de lupus nonatal, dont des blocs auriculo-ventriculaires congnitaux. Les traitements possibles sont: lhydroxychloroquine, les corticodes (<10 mg/j), lazathioprine et la ciclosporine. Pour les formes mineures, une corticothrapie est gnralement prescrite de principe dans cette priode, la dose de 0,2 0,4 mg/kg/jours. Chez les patientes qui recevaient dj une corticothrapie pralable la grossesse, la posologie et majore prcocement, et adapte lvolution des paramtres biologiques prenant en compte llvation physiologique du complment en priode gestationnelle. La surveillance doit tre maintenue en post-partum car des pousses lupiques peuvent survenir dans les 3 mois suivant laccouchement.

3. Thrombopnie priphrique
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A limage du purpura thrombobnique immunologique, lindication thrapeutique est guide par le risque hmorragique, plus que par le chiffre plaquettaire.

En traitement dattaque, les corticodes et lhydroxychloroquine suffisent. En cas de saignement, les perfusions de fortes doses dimmunoglobulines sont souvent efficaces court terme. En cas de thrombopnies priphriques svres rsistant la corticothrapie la splnectomie prcde dune vaccination anti-pneumococcique est propose, ainsi quune antibiothrapie prophylactique et lducation du patient et de son entourage+++. Le Rituximab (Anticorps monoclonal anti-CD20) a peut tre une place.
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LE SYNDROME DES ANTIPHOSPHOLIPIDES


Le syndrome des antiphospholipides (SAPL) est un syndrome qui associe des manifestations cliniques thrombotiques artriels ou veineuses et/ou des manifestations obsttricales et des marqueurs biologiques. Historiquement identifi comme un sous-groupe au sein de la maladie lupique, il a t reconnu par la suite dans dautres circonstances : connectivites non lupiques, noplasies, insuffisance rnale, prise de certains mdicaments (galement inducteurs de lupus).

EPIDEMIOLOGIE
Le SAPL est une maladie rare. Sa prvalence est estime 0,5 5%. Il est plus frquent chez des patients avec un antcdent thrombotique (thrombose, infarctus du myocarde..). Il peut tre primaire ou secondaire associe dautres maladies auto-immunes, principalement le lupus (LED). 30% des patients avec un lupus ont un SAPL. Comme pour le lupus, il sagit de femme en ge de procrer entre la deuxime et la troisime dcennie avec un sex-ratio en faveur des femmes, major dans les formes secondaires. Il est trs rare chez les enfants.

PATHOGENIE
Compte tenu de la grande varit des anticorps antiphospholipides, les mcanismes sont probablement multiples. Elle est imparfaitement comprise. Il existe une activation endothliale avec une altration de la fonction anticoagulante des protines lies aux phospholipides par liaison des anticorps et des lments circuls du sang activ (plaquettes, monocytes).

DIAGNOSTIC CLINIQUE
Le tableau est domin par les vnements thrombotiques et obsttricaux qui dfinissent le syndrome (cf. schma II). Les manifestations thrombotiques sont responsables de la majorit des manifestations cliniques et peuvent toucher les artres, les veines et la microcirculation. Les thromboses veineuses sont plus frquentes que les thromboses artrielles avec un risque lev de rcidive (50% 2 ans sans traitement). les thromboses veineuses : elles prdominent aux membres infrieurs et peuvent se compliquer dembolie pulmonaire. La clinique trs polymorphe dpend donc du territoire ischmi en aval de la thrombose. Ex : sinus crbraux et tableau cphalalgique, crise comitiale.. les thromboses artrielles : elles sont lorigine des manifestations neurologiques centrales ischmiques. La recherche dun SAPL dans le bilan tiologique des AVC du sujet jeune (<45 ans) nest propose quand seconde intention. Les accidents vasculaires crbraux peuvent tre transitoires ou constitus, dans tous les territoires mais essentiellement superficiels, sous corticaux ou corticaux. Lorigine peut tre embolique cardiaque partir dune endocardite de Libman Sacks ou dun thrombus intracardiaque.
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Les manifestations neurologiques : Le syndrome de Sneddon associe un livedo et des infarctus crbraux rcidivants. La migraine est frquente dans les sries de patients avec SAPL et pourrait tre un facteur de risque dAVC. Cependant, la frquence des SAPL est rare dans une population de patient souffrant de migraine. Les crises comitiales pourraient tre squellaires aux infarctus crbraux. Des mouvements anormaux ont t dcrits, principalement des chores, sensible la corticothrapie. Enfin des cas de mylite transverse sont rapports. Les manifestations cardiaques : Elles sont domines par les valvulopathies. La prsence dun livedo est associe une frquence plus leve de valculopathie, ncessitant la ralisation dune chographie cardiaque transthoracique dans le bilan initial. Des thromboses intracardiaques et des crises dangor ou dinfarctus du myocarde secondaire des thromboses des artres coronaires sont dcrits. Les manifestations dermatologiques : Les thromboses artrielles sont responsables dischmie dans le territoire en aval (infarctus msentrique, infarctus splnique, ncrose digitale, gangrne..). Le livedo, tmoin dune atteinte de la microcirculation, est suspendu mailles ouvertes dans 20% des cas, des hmorragies sous unguales en flammche, des lsions purpuriques.. ont t dcrites. Les manifestations pulmonaires : Il sagit dembolie pulmonaire et dhypertension artrielle pulmonaire. Les manifestations rnales : une hypertension rno-vasculaire, des infarctus ou ncrose corticale se compliquent dinsuffisance rnale. Les manifestations endocriniennes : Des insuffisances surrnaliennes sur ncrose hmorragique secondaire une thrombose des veines surrnaliennes sont rapportes. Les manifestations obsttricales : Certains SAPL restent des formes purement obsttricales. Des facteurs de risque de perte ftale ont t dcrit un taux daPL lev ou les antcdents davortement. Les complications obsttricales du SAPL englobent les avortements prcoces rptition (3 fausses couches spontans (FCS) avant 10SA), les pertes ftales (aprs 10SA) et la prmaturit (<34SA) par clampsie, pr-clampsie ou insuffisance placentaire. Les pertes ftales peuvent survenir tout moment de la grossesse mais sont plus frquentes au 2me et 3me trimestre. Elles sont principalement dues des thromboses et des infarcissements placentaires. Il est parfois difficile devant un tableau de pr-clampsie dvoquer un SAPL ou de discuter dautres diagnostics de microangiopathie thrombotique, dont certains syndromes catastrophiques des aPL (cf. formes cliniques). Les patientes avec un SAPL sont risque thrombotique leves et ncessitent donc une prophylaxie antithrombotique.

SIGNES BIOLOGIQUES
A - LES MANIFESTATIONS HEMATOLOGIQUES
La ralisation dun hmogramme doit tre systmatique. Une thrombopnie priphrique, ainsi quune anmie hmolytique auto-immune sont possibles. Un traitement par corticodes sera initi en cas de risque hmorragique (plaquettes< 20 G/L) ou saignement actif. Le traitement anticoagulant sera interrompu en dessous de 50 G/L de plaquettes compte tenu du risque hmorragique. Cependant, le risque de thrombose nest pas toujours corrl au chiffre plaquettaire. Enfin, en cas de rascension des plaquettes e/out lors dune splnectomie si elle envisage, un traitement prventif pas hparine de bas poids molculaire (HBPM) est alors recommand. Lallongement du TCA ou du temps de cphaline kaolin (TCK), non corrig par ladjonction de plasma de tmoin (indice de Rosner) est lanomalie la plus frquente. IL signe la prsence dun anticoagulant de type lupique. Il sagit dune dfinition biologique qui ne doit pas faire oublier que le terme anticoagulant ne reflte pas le caractre thrombogne du SAPL. De la mme faon un TCA normal nexclut pas la possibilit dun SAPL.
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B - LES ANOMALIES SEROLOGIQUES


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On dsigne sous le terme danticorps anti-phospholipides 2 types principaux danticorps de spcificit voisine mais distincte : Anti-prothrombinase (ou anticoagulant circulant de type lupique), dpist in vitro par des test de coagulation. Anticorps anti-cardiolipine recherch par un test immunologique ELISA, responsables galement de la dissociation de la srologie syphilitique (en pratique : VDRL positif mais TPHA spcifique ngatif). La signification de la prsence isole danticorps anti-beta 2 glycoprotine 1 nest pas clairement tablie. La beta 2 glycoprotine 1 est un cofacteur associ la cardiolipine contre lesquels sont dirigs les anticorps anticardiolipine potentiellement thrombognes. Au cours du LED, la prsence de ces anticorps, sont associs un risque accru de complications thrombotiques veineuses et/ou artrielles sigeant dans les territoires les plus divers, en particulier accidents ischmiques crbraux et avortements spontans prcoces secondaires des thromboses placentaires. Dautres manifestations sont galement frquentes dans ce contexte : valvulopathies, livedo, hmolyse et/ou thrombopnie priphrique auto-immunes. Le mcanisme des complications thrombotiques est encore mal compris. Au cours du SAPL, les thromboses relvent donc dun mcanisme diffrent de celui des artrites lupiques vraies, dans lesquelles linflammation paritale est llment primordial. Les anticorps anti-phospholipides sont frquents lors de certaines infections (notamment infection par le VIH, CMV), mais sassocient rarement des thromboses dans ce contexte. Ils peuvent tre transitoire et ncessite un contrle srologique 12 semaines. Les ApL doivent systmatiquement tre recherchs chez toute patiente lupique puisque les femmes ayant une telle biologie sont exposes une morbidit obsttricale augmente.

CRITERES DIAGNOSTIC
Des critres diagnostics ont t tablis (cf. tableau IV.)

FORMES CLINIQUES
Le SAPL survient parfois en dehors de tout autre cadre pathologique : on parle alors de syndrome primaire des anti-phospholipides ; toutefois, avec le temps, certains de ces patients voluent vers un lupus. De plus, la nature des vaisseaux atteints permet de distinguer deux groupes ceux qui ont un tropisme veineux et ceux plus svres qui ont des atteintes artrielles prfrentielles` ; Toutefois 10-15% des patients ont des atteintes multiples. Une forme particulirement svre est appele syndrome catastrophique des antiphospholipides (SCAPL ou CAPS). Cest un tableau de thromboses multiples aboutissant une dfaillance multi viscrale. Des critres de classification ont t proposs Critres de classification : 1. Atteinte dau moins 3 organes, systmes et/ou tissus 2. Dveloppement des symptmes simultanment ou en moins dune semaine 3. Confirmation anatomopathologique dune occlusion de petit vaisseaux dans au moins un organe ou tissu
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4. Confirmation biologique de la prsence danticorps antiphospholipides (prsence dun anticoagulant circulant de type lupique et/ou dun anticorps anticardiolipines). La prise ne charge est ralise en ranimation compte tenu du pronostic vital engag. Le traitement repose sur lhparinothrapie IV, les corticodes, ventuellement associs des changes plasmatiques, des immunoglobulines IV et le traitement des facteurs dclenchants (antibiothrapie), en cas daggravation dautres immunosuppresseurs ou fibrinolytiques sont utiliss.

PRINCIPES DU TRAITEMENT
Trois situations sont envisager : la prvention et le traitement dune thrombose ; la prise en charge dun SAPL obsttrical et le traitement des formes secondaires.
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La prvention des rcidives de pertes ftales fait appel lhparine sous cutane volontiers associe laspirine. Une corticothrapie gnrale est gnralement prescrite faible dose pour viter les pousses lupiques, mais inutile en cas de SAPL primaire. En labsence dantcdents thrombotiques, laspirine est gnralement employe lors dune premire grossesse chez une lupique possdant des anticorps antiphospholipides. Il faudra planifier la grossesse et assurer le suivi dans le post partum compte tenu du risque de thrombose.

Les thromboses rcentes justifient une hparinisation initiale suivie dun relais par les antivitamine K. La place des nouveaux anticoagulants est dfinir. Le traitement doit tre poursuivi vie, avec une ducation du patient en insistant sur le risque de rcidive en cas darrt. En cas de SAPL veineux, lINR cible est de 2,5. En cas de SAPL artriel, lINR cible est de 3. La dcouverte dun anticorps aPL sans symptomatologie pose toujours un problme en terme de prvention primaire. Il na y pas de consensus et Une prescription dacide actylsalicylique faible dose est acceptable. Le traitement du SAPL vient complter le traitement du LED auquel il sassocie parfois. Lhydroxychloroquine semble avoir un intrt.

POINTS FORTS
Le LED est une connectivite trs htrogne dans sa prsentation clinique. l Les manifestations dermatologiques sont dune grande aide diagnostique compte tenu de leur spcificit. l Aucun paramtre clinique ou biologique isol ne permet le diagnostic, qui ncessite la prsence dune association de symptmes cliniques et/ou biologiques. l Les atteintes rnales svres et les manifestations neurologiques dominent le pronostic avec les complications iatrognes (infectieuses et vasculaires). l La prsence danticorps anti-ADN est llment-cl du diagnostic biologique. l Le traitement doit tre adapt la gravit de la maladie. l Le traitement de fond repose sur lhydroxychloroquine.
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ANNEXES
Tableau I - Critres diagnostiques de LACR. rvis de 1997.
Quatre critres simultans ou successifs sont ncessaires pour classer la maladie comme un lupus systmique. 1. Rash malaire 2. Lupus discode 3. Photosensibilit 4. Ulcrations orales ou nasopharynges 5. Arthrites non rosives touchant au moins 2 articulations priphriques, caractrises par une douleur, un gonflement ou un panchement 6. Pleursie ou pricardite 7. Protinurie > 0,5 g/jour ou cylindrurie 8. Convulsions ou psychose 9. Atteintes hmatologiques : anmie hmolytique leucopnie < 4000/l constate 2 reprises lymphopnie < 1500/l constate 2 reprises thrombopnie < 100 000/l en labsence de drogues cytopniantes 10. Titre anormal de facteurs antinuclaires par immunofluorescence (en labsence de drogues inductrices). 11. Perturbations immunologiques : Titre anormal danticorps anti-DNA natif, anticorps anti-Sm, ou prsence danticorps antiphospholipides: srologie syphilitique dissocie constate 2 reprises en 6 mois ou anticoagulant circulant de type lupique ou titre anormal danticorps anti-cardiolipine en IgG ou IgM.

Tableau II. Classification histologique des nphropathies lupiques (Classification rvise de lOMS 1995)
l

classe I : glomrule normal, classe IA : strictement normal avec toutes les techniques, classe IB : normal en microscopie optique mais prsence de dpts en immunofluorescence ou microscopie lectronique, classe II : altration msangiale isole (msangiopathie), classe IIA : paississement de la matrice msangiale et/ou hypercellularit modre, classe IIB : hypercellularit modre ++, classe III : glomrulonphrite segmentaire et focale (associe des altrations msangiales lgres ou modres), classe IIIA : lsions ncrosantes actives, classe IIIB : lsions sclrosantes et actives, classe IIIC : lsions sclrosantes,
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classe IV : glomrulonphrite diffuse (prolifration msangiale svre endocapillaire ou msangio-capillaire et/ou dpts sous-endothliaux extensifs ; les dpts msangiaux sont prsents de faon constante et souvent associs des dpts sous-pithliaux), cf Figure 1 ci-dessous. classe IVA : sans lsions segmentaires, classe IVB : avec lsions ncrosantes actives, classe IVC : avec lsions sclrosantes et lsions actives, classe IVD : avec lsions purement sclrosantes, classe V : glomrulonphrite extra-membraneuse, classe VA : glomrulonphrite extra-membraneuse pure, classe VB : glomrulonphrite extra-membraneuse associe des lsions de classe II, classe VI : glomrulonphrite sclrosante avance.

Tableau III : Mdicaments inducteurs II (a) principaux mdicaments inducteurs


ISONIAZIDE l D-PENICILLAMINE l PROCAINAMIDE l HYDRALAZINE l METHYL-DOPA l QUINIDINE l PHENOTHIAZINES : CLHORPROMAZINE PERPHENAZINE PROMETHAZINE THIORIDAZINE l ANTICOMITIAUX PHENYTOINE ETHOSUXIMIDE CARBAMAZEPINE TRIMETHADIONE PRIMIDONE l -BLOQUEURS ACEBUTOLOL ATENOLOL LABETALOL OXPRENOLOL PINDOLOL PROPANOLOL TIMOLOL Rimifon
l

Trolovo Pronestyl Apresoline Aldomet Longacor Largactil Trilifan Phenergan Melleril Dihydan Zarontin Tegrtol Trimthadione Mysoline Sectral Tnormine Trandate Trasicor Visken Avlocardyl Timoptol

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II (b) mdicaments au rle inducteur - accessoire ou incertain ACIDE NALIDIXIQUE ALLOPURINOL l AMINOGLUTHETIMIDE l AMOPROXAN l ANTHIOMALINE l CANAVANINE (L) l CAPTOPRIL l CARBUTAMIDE l CHLORPROTIXENE l CHLORTHALIDONE l CLONIDINE l DIHYDRALAZINE (?) l DOPA (L) l DOXAZOSIN l GRESEOFULVINE l GUANOXAN l HYDRAZINE l INTERFERON alpha l INTERFERON gamma l LITHIUM l LOVASTATINE l MARRONS (extraits de) l METHIMAZOLE l METHYLTHIOURACILE l METHYSERGIDE l NITROFURANTOINE l NOMIFENSINE l OESTROGENES l OESTROPROGESTATIFS l OXYPHENISATHINE l PENICILLINE l PHENYLBUTAZONE l PRAZOSIN l PROPAFENONE l PROPYLTHIOURACILE l PYRITHIOXINE l RESERPINE l SELS D'OR l STREPTOMYCINE l SIMVASTATINE l SULFASALAZINE l SULFONAMIDES l TETRACYCLINES l THIONAMIDE l TOLAZAMIDE
l l

Negram Zyloric Orimtne Alfalfa Lopril Glucidoral Taractan Hygroton Catapressan Nepressol Modopar Grisfuline Encavar

Tralithe Venocuran Frenantol Desernil MINOXIDIL Furadantine Alival

Minipress Rythmol Encphabol Serpasil Allochrysine Zocor Salazopyrine

Divers : l COSMETIQUES l PUVATHERAPIE l SILICONES

Chirurgie esthtique

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Schma I. stratgie thrapeutique selon la prsentation du lupus.

Photo I. Pousse de lupus subaigu avec un aspect psoriasiforme.

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Tableau IV Critres diagnostics du Syndrome des antiphospholipides (Daprs Miyakis et al. 2006)
Les critres de SAPL sont remplis si au moins un critre clinique et un critere biologique sont presents. Les srologies sont contrles au moins 2 reprises, 12 semaines dintervalle.

Critres cliniques :
1. Thrombose vasculaire au moins un pisode thrombotique artriel, veineux ou des petits vaisseaux, touchant tout tissu ou organe. La thrombose doit tre confirme par un critere objectif et valid (aspect typique limagerie ou lors de lexamen anatomopathologique ; la thrombose doit tre prsente sans quil y ait une inflammation vasculaire sous jacente) ;

2. Morbidit obsttricale:
a. Survenue dau moins une mort ftale inexplique, avant la 10e semaine de grossesse, avec morphologie ftale normale documente par une chographie ou par examen macroscopique, b. Survenue dau moins une naissance prmature avant la 34e semaine de grossesse, dun ftus morphologiquement normal, en rapport avec la survenue dune clampsie ou dune pr clampsie svre, ou avec dmonstration dune insuffisance placentaire, c. Survenue dau moins 3 fausses couches conscutives et inexpliques avant la 10e semaine de grossesse, aprs exclusion dune anomalie anatomique ou hormonale maternelle, et dune anomalie chromosomique maternelle ou paternelle.

Critres biologiques :
1. Lupus anticoagulant (dtection selon les recommandations de lInternational Society of
Thrombosis and Hemostasis);

2. Anticorps anticardiolipines (IgG et/ou IgM) un titre intermdiaire ou lev (> 40


UGPL ou MPL, ou > 99e percentile) (mesur par une technique ELISA standardise);

3. Anticorps anti-beta2GPI (IgG ou IgM) (prsents un titre >au 99e percentile, selon une
technique ELISA standardise).

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Schma II. Manifestations cliniques du syndrome des antiphospholipides.

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