Myopathies Mtaboliques

Professeur Pierre Kaminsky Mdecine Interne oriente vers les maladies systmiques et orphelines
Unit collaborant avec le Centre de Rfrence des Maladies Hrditaires du Mtabolisme de Nancy et le Centre de Rfrence des Maladies Neuromusculaires du Nord Est (Nancy-Reims-Strasbourg)

Dfinition
Maladies musculaires lies un dficit du mtabolisme nergtique Atteinte du mtabolisme :
Usuellement :
atteinte dune enzyme dune voie mtabolique Origine gntique

Mais peut
tre pluri-enzymatique Affecter plusieurs voies mtaboliques (voies finales communes des mtabolismes)
Origine gntique Ou autre : Nutritionelle Endocrinienne

Introduction
Le(s) dficit(s) enzymatique(s) peu(ven)t :
Affecter seulement le muscle
Myopathie isole

Affecter tous les organes et tissus

Atteinte multiviscrale

Affecter certains organes seulement

Fonction de lexpression disoformes de lenzyme

Rappel sur le mtabolisme musculaire

Contraction et force musculaires
Rsultent de linteraction actine-myosine Consomment de lATP

Production nergtique
Besoin mtabolique de base (muscle au repos) Doit pouvoir tre augmenter drastiquement pour leffort musculaire

Mtabolisme nergtique
Schmatiquement :
Un vhicule nergtique : ATP Un site principal de consommation nergtique : linteraction actine-myosine Deux sources principales de carburant :
Glucose Acides gras

Deux chaines de raffinage

Glycognolyse et glycolyse :
Seules capables de fournir de lATP en labsence doxygne (mtabolisme anarobie)

Beta-oxydation

Un site de production nergtique : la mitochondrie

Ncessite de lO2 (mtabolisme arobie) Voie finale commune :
Cycle de Krebs : fournisseur dlectrons pour la chane respiratoire Chane respiratoire

Source de production nergtique

Repos : mtabolisme des AGL Jene : AGL et corps ctoniques Dbut dexercice : glycognolyse
Dabord anarobie Puis arobie

Exercice prolong : AGL

Contrle endocrinien
Hormones thyrodiennes
Contrle de la diffrenciation des types de fibres Par contrle de la superfamille des gnes de la chaine lourde de la myosine Contrle des voies mtaboliques
Glycognolyse et glycolyse Mtabolisme mitochondrial

Contrle des synthses protiques Synthse protique Potentialisation des hormones thyroidiennes Glycognolyse et glycolyse Synthse protique Vasoactivit (apport O2 : catcholamines) Polarisation membranaire (Na/K : minralocorticoides) Polarisation membranaire Activation cellulaire des synthses protiques (Ca++)

Hormone de croissance

Cortisol Hormones surrnaliennes Hormones du mtabolisme du Calcium

Clinique
Deux grands tableaux musculaires Tableau de myopathie douloureuse
Myalgies survenant leffort Dficit musculaire inconstant Possibilit de grande rhabdomyolyse aprs effort important dficit de la glycognolyse dficit de la glycoglyse dficit en carnitine palmityl transfrase

Clinique
Tableau de myopathie non douloureuse
Dficit musculaire : tableau de myopathie dficit de la beta-oxydation ( myopathie lipidique ) dficit de la chane respiratoire ( myopathie mitochondriale ) Dficit de stockage (dficit en maltase acide)

Dans les deux cas : atteinte pluriviscrale possible

Cur Cerveau Autres

Dbut : en rgle pdiatrique Mais existence de formes dbut tardif

Glycognoses

Mtabolisme du glucose : Glycognolyse

Enzymes importantes pour le muscle:

Dgradation du glycogne :
Phosphorylase Amylo 1-6 glucosidase (enzyme dbranchante)

Glycognosynthse
Maltase acide

Mtabolisme du glucose : Glycolyse

Enzyme importante : phosphofructokinase Aboutit au pyruvate : Anarobiose : lactate Arobiose : mitochondrie (PDH)

Tableau clinique
Dbut
Enfance mais peut-tre tardif Contexte familial : autosomique rcessif (donc souvent isol, notion de consanguinit)

Douleurs musculaires
Intolrance deffort (sport scolaire, service militaire) Crampes musculaires
Survenant peu de temps aprs le dbut de leffort Cdent au repos Mais possibilit de douleurs chroniques (rachialgies)

Phnomne de second souffle

Tableau clinique
Possibilit de rhabdomyolyse
Aprs effort inhabituel Risque dIRA ++++

Dficit et atrophie musculaire fixe : inconstant et tardif Diagnostic :

CPK constamment leves EMG : myogne inconstant

Trois principales maladies

Dficit portant sur la voie de la
Glycognolyse :
Dficit en phosphorylase musculaire ou maladie de Mac Ardle Dficit en enzyme dbranchante ou maladie de Forbes

Glycolyse
Dficit en phosphofructokinase ou maladie de Tarui

Dficit en myophosphorylase

Dficit en Phosphofructokinase

Glycognose : diagnostic
Elments dorientation
preuve deffort ischmie
Dficit de production de lactates

Spectroscopie P31 RMN

Diagnostic de certitude
Surcharge glycognique musculaire Absence de marquage enzymatique (phosphorylase) Dosage enzymatique in-situ

Glycognose : surcharge glycognique

Marquage histochimique de la phosphorylase

Mc Ardle : Spectroscopie P31 RMN

Absence dacidification leffort sous ischmie (pas de baisse du pH intracellulaire)

Cas particulier
Dficit en maltase acide (maladie de Pompe) Autosomique rcessif Maladie lysosomale 3 tableaux
prcoce
Atteinte musculaire prcoce (hypotonie) Cardiomyopathie hypertrophiques

Forme infantile
Tableau de myopathie cardiopathie Atteinte respiratoire restrictive

Forme tardive :
Tableau de myopathie des ceintures Atteinte respiratoire prcoce

Dficit en maltase acide

Diagnostic
CPK : lve EMG :
Aspect myogne Aspect pseudoneurogne (fibrillation de repos, dcharge pseudomyotonique

IRM musculaire (cf) Biopsie musculaire

Dficit en maltase acide

Biopsie musculaire
Aspect de myopathie vacuolaire

Traitement : EXISTE
Enzymothrapie substitutive (myozyme)

Dficit du mtabolisme des acides gras

 Deux niveaux :
Dficit dans le transfert des AGL dans la mitochondrie :
Dficit en CPT

Dficit de la betaoxydation

Dficit en Carnitine acyl transfrase

Episodes de rhabdomyolyse (myoglobinurie) Favoriss par :
Exercice prolong Jene, froid Infection et stress

Myalgie faiblesse musculaire inconstante Epreuve de jene

Dficit en carnitine palmityl transfrase

Diagnostic
Dbut tardif : frquent CPK : leves EMG : inconstant Epreuve de jene +++ Biopsie : dpts lipidiques inconstants +++ Donc souvent normale Dosage de la CPT II intramusculaire +++

Myopathie par dficit du mtabolisme des AGL

Rares Dbut infantile ++++ Tableaux variables :
Myopathie
avec intolrance deffort rcurrente au cours dattaque

Cardiomopathie Attaque :
Altration de la conscience Vomissements Hypoglycmie SANS CETOSE Hyperammonimie etc.

CPK : leves EMG : myogne

Dficit en enzyme de la oxydation

Diagnostic
Prliminaire :
Profil des acylcarnitines sriques

Dosage de lenzyme orient par le profil

Mitochondriopathies

Mitochondrie
Site principal de production de lATP Lieu : chane respiratoire

Rsultat net : 2 e- + 1/2O2 + 2H+ + 1 ADP + Pi 1 ATP + H20

Mitochondrie
Protines de la chane respiratoire :
Protines complexes La plupart des sous units codes par lADN nuclaire Mais certaines sous-units codes par lADN mitochondriale

ADN mitochondrial
ADN circulaire bicatnaire 16569pb 2 10 copie par mitochondrie Deux brins :
le brin lourd code pour
12 protines de la chane respiratoire, 2 ARNr (12s et16s) et 14 ARNt

le brin lger code pour

1 protine de la chane respiratoire, 8 ARNt

ADN mitochondrial
ADN fragile (mutations) Transmission uniquement maternelle
Spermatozoide ne contient pas dADN mt

Notion dhtroplasmie
Rpartition alatoire des molcules normales et mutes dans les cellules filles. proportion des deux types de molcules trs variable entre les diffrents individus d'une mme famille, et entre les diffrents tissus d'un mme individu.

Mtabolisme mitochondrial
Electrons provenant
Cycle de Krebs oxydation

Entre du cycle de Krebs actyl coA : pyruvate corps ctonique oxydation

Myopathies mitochondriales
atteinte pluritissulaire Muscle : myopathie Cur (myocardiopathie) Mais aussi : il Atteinte musculaire : ophtalmoplgie externe, ptosis, atrophie optique, Mais aussi : dgnrescence rtinienne,: cerveau Dficience intellectuelle Epilepsie Accidents pseudo-ischmique ( ischmies mtaboliques ) Oreille (surdit de perception)

Mitochondriopathies
Mais aussi :
foie (insuffisance hpatocellulaire) rein (tubulopathie, protinurie, insuffisance rnale) systme nerveux priphrique (surdit neurosensorielle, VCN) pancras (insuffisance pancratique externe) intestin (atrophie villositaire) systme endocrinien (hypoglycmie, diabte, hypocalcmie, hypoparathyrodie, dficit en GH)) systme hmatopotique (anmie, neutropnie, thrombopnie, vacuolisation des prcurseurs mdullaires) Peau (pigmentation anormale, trichothiodystrophie)

Mitochondriopathies
Deux grands syndromes Syndrome prdominant sur lencphale
Dbut dans lenfance Dtrioration intellectuelle importante pilepsie myoclonique focalise ou gnralise Ataxie crebelleuse ventuellement
Retard de croissance Atrophie optique, rtinite pigmentaire Syndrome dficitaire sensitif ou moteur Insuffisance hpatocellulaire

Grands syndromes
MERFF :
Myoclonie - pilepsie - ragged red fibers

Syndrome MELAS :
encephalo-myopathie acidose lactique

Syndrome dAlpers
polydystrophie sclrosante progressive

Syndrome de Leigh
encphalomyopathie ncrosante

Maladie de Leber :
Atrophie optique bilatrale.

Mitochondriopathie
Syndrome prdominant sur le muscle
Ophtalmoplgie externe progressive (frquent) Atteinte musculaire descendante
Atteinte de la face, du cou . Dysphagie Atteinte des membres, du tronc

ventuellement
Atteinte crbrale (dficit intellectuel) Autres atteintes

Myopathie mitochondriale
Au plus : syndrome de Kearns Sayre
Ophtalmoplgie, ptosis Myopathie svre Dgnrescence rtinienne Dficience mentale surdit Cardiomyopathie Diabte

Mais aussi :
Atteinte de type myopathique avec intolrance deffort

Myopathie mitochondriale
Diagnostic : CPK : gnralement leves EMG : myogne (inconstant) Dorientation
Hyperlactacidmie de repos ou exagre leffort avec rapport pyruvate/lactate abaiss Epreuve deffort
Seuil lactique abaiss et dfaut de consommation doxygne

Spectroscopie P31 RMN

Mitochondriopathie
Histologique :
Fibres rouges dchiquetes (ragged red fibers) Mitochondries anormales en microscopie lectronique

Coloration anormale de la COX

Mitochondries anormales

Mitochondriopathie
Confirmation Dosage des complexes de la chane respiratoire Recherche dune dltion de lADN mt

Mitochondriopathie
Gntique : Soit sporadique Soit contexte familial
Transmission mendelienne (si deficit port par lADN nuclaire) Transmission mitochondriale (ou maternelle ) si deficit port par lADN mt

Endocrinopathies ++++
Hyperthyrodie
Myopathie avec dficit et atrophie musculaire Non douloureuse CPK normales EMG : myogne Biopsie : sans intrt +++ Myopathie des ceintures pseudohypertrophique Raideur et myalgies +++ Aggrave par les hypolipmiants CPK : leves EMG : myogne

Hypothyrodie

Endocrinopathies ++++
Myopathie cortisonique (gnralement iatrogne) Dficit et atrophie diffuse (diagnostic dans PM/DM traite par cortisone) Non douloureux CPK : normale +++ (diagnostic dans PM/DM traite par cortisone) EMG : myogne Intrt de lIRM +++

CAT devant des myalgies

Caractriser le mode de survenue
leffort ? Si oui au dbut ?

Doser les CPK Doser la TSH +++, VS et PCr Epreuve deffort en ischmie (sous garrot)
Lactate, ammonimie

EMG :
Mais ne pas sarrter un EMG normal si suspicion +++ Si EMG + : biopsie

Eventuellement preuve deffort calibre

Cas clinique 1
Mme B., ne en 1951 Origine maghrbine, pas de consaguinit Hospitalise en octobre 2006 pour myalgies diffuses et rachialgies survenues daprs elle depuis 1 an
Constantes Aggraves par les efforts le plus banals (mnage)

Etiquete fibromyalgie Examen clinique :

Normal Points de FM : 12/18

CPK : 300 EMG : N TSH : N

Cas clinique n 1
En fait tableau de fibromyalgie Mais CPK (discrtement) leves Que proposer ????

Cas cliniaue n 1
Dosage des lactates aprs effort sous garrot lactate ammonimie
T0 : T 1min : T 3 min : T 10 min : 125 135 123 116 0.35 0.63 0.61 0.52

Biopsie musculaire
Pas de surchage glycognique Pas de marquage de la phosphorylase

Diagnostic : maladie de Mac Ardle

Cas Clinique n 2
Mme G. Michelle, ne en 1949, Antcdents
Maladie de Basedow en 1980 avec ophtalmopathie dysthyrodienne Hypercholestrolmie

Traitement :
Levothyrox Elisor

Historique
Pas de symptomatologie franche jusquen 2004
Cependant quelques myalgies signales de longue date

Mars 04 :
Aggravation franche des myalgies
Handicap fonctionnel important (marche, occupations quotidiennes)

faiblesse musculaire
Affectant les ceintures pelviennes et scapulaires

Juin 04 :
Constatation dune lvation franche des CPK 7300 U/l

Avril 04 :
rhabdomyolyse avec acidose mtabolique svre attribue aux statines (Elisor) arrt Elisor

Historique (2)
Septembre 2004
Hospitalise en Rhumatologie (Hopital Bel Air, Thionville) pour :
perte de 4kg en 15j, myalgies, faiblesse musculaire, dyspne au moindre effort

CPK 4000, myoglobine 1000, ASAT 811, ALAT 253 Bilan sanguin par ailleurs normal (NF, creat, glycmieTSH, etc Bilan immunologique :
AAN -, Ac anti TPO +,

EMG : atteinte myogne

Au total donc
Tableau de myopathie subaigu douloureuse Chez une femme de 55 ans sans antcdent neuromusculaire familial Evoque :
En premier lieu une myopathie inflammatoire

Historique (3)
Biopsie musculaire (Dr GRIGNON) :
mitochondries normales, pas de ragged red fibers, pas de lsions inflammatoires pas de surcharge glycognique surcharge lipidique +++
nombreuses inclusions lipidiques,
isoles ou groupes en amas, dissociant sarcomres

Donc un tableau de myopathie lipidique

Diagnostic
Janvier 2005 : bilan
Profil des acides organiques : N Acides gras estrifis normaux 692mol/L Pyruvate/lactate (repos) : 23 Acylcarnitine libre la limite infrieure de la normale Pour mmoire
Glycmie normale Corps ctoniques: levs

Profil des acylcarnitines

Dr VIANET (LYON)

Dosage ETF et ETF-QO

Dr VIANET (LYON)

ETF (electron transfer flavoprotein) et ETF Q0 (electron transfer flavoprotein ubiquinone oxydoreductase) dans le muscle :
ETF Q0 0.013 nmol/minMg prot rapport activit ETF Q0 SCHAD (enzyme mitochondriale tmoin) * 1000 : 0.06

Evolution
Patiente traite par
Levocarnyl Beflavine (3/j)

Amlioration spectaculaire
Clinique
Seul persistent :
un discret dficit la ceinture pelvienne cervicalgies

Biologie
Normalisation des CPK

Diagnostic
Acidurie glutarique de type II Ou dficit multiple en acyl coA deshydrogenase

Commentaires
ETF
Permet la rduction du CoQ dans la chaine respiratoire En se liant au FADH2 Le FAD provient de la rduction du FAD par les Acyl-coA deshydrogenases (chaines courtes, moyennes et longues) La vitamine B2 est un cofacteur Une dysfonctionnement de la chane respiratoire Une accumulation dacyl-carnitines par dfaut doxydation des AG Soit sur ETF (electron transfer flavoprotein) Soit sur ETF ubiquinoneoxydoreductase : chromosome 4 (4q33), 13 exons)

Son dficit (gntique) entrane :

Dficit gntique

Tableaux
Nonatal
Rapidement ltal Hypotonie Cardiomyopathie, hpatomgalie Acidose Hypoglycmie svre

Infantile
Tableau de myopathie lipidique avec myalgies et dficit de le force musculaire Attaques rptes dhypoglycmie hypoctosique Dysfonction hpatique

Formes tardives : rarissime (et encore adolescence )