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LA BIOLOGA MOLECULAR COMO MODELO DE CIENCIA INTERDISCIPLINAR.

RELACIN ENTRE LA BIOLOGA MOLECULAR Y LA BIOLOGA TERICA Miguel ngel Fuertes y Jos Manuel Prez Martn Centro de Biologa Molecular "Severo Ochoa" CSIC-Universidad Autnoma Madrid. 1. INTRODUCCIN. En este articulo se exponen algunas ideas bsicas que pueden servir de ayuda para establecer el papel que debe jugar la Biologa Molecular en la construccin de las Teoras Biolgicas. La Biologa Molecular tuvo su origen en la Gentica Molecular que es una disciplina cientfica en la que confluyen la Bioqumica y la Gentica y cuyo objetivo es tratar de explicar los procesos hereditarios en trminos fisico-qumicos. Actualmente, la Biologa Molecular ha trascendido el mbito de la Gentica Bioqumica para ser la disciplina cientfica que tiene como finalidad investigar los procesos biolgicos fundamentales mediante mtodos fisico-qumicos y por consiguiente utilizando como herramientas de trabajo la fsica y la qumica. 2. DISCIPLINAS CIENTFICAS QUE FORMAN PARTE DE LA BIOLOGA MOLECULAR. El estudio mediante mtodos fisico-qumicos de la materia viva y los procesos biolgicos engloba una serie de disciplinas cientficas que pueden considerarse dentro del concepto general de Biologa Molecular. 2.1. Bioqumica Estructural. Trata del conocimiento de la naturaleza qumica de los constituyentes celulares que en su mayor parte es idntico al de la qumica orgnica de los productos naturales. La qumica orgnica, equivalente en su actualidad a la de la qumica de los compuestos de carbono, fue en sus comienzos la qumica de las sustancias naturales porque el fin que persegua era la obtencin y la caracterizacin de las sustancias que se presentan en la naturaleza. En la poca de Darwin los qumicos ya se preguntaban si las clulas trabajaban de acuerdo a las mismas leyes qumicas que los sistemas inertes. Algo ms tarde, se descubri que el carbono era un componente mayoritario de todo tipo de molculas biolgicas. La qumica orgnica sinttica, que comenz con la sntesis de la urea realizada por Whler, ha adquirido un desarrollo enorme, relegando a un segundo plano su inters por las sustancias naturales. Sin embargo, en las ltimas dcadas ha ido adquiriendo una importancia cada vez mayor el conocimiento de las sustancias naturales de alto peso molecular, siendo en la actualidad el objetivo principal de la Bioqumica Estructural, el estudio de la constitucin y estructura de las protenas y de los cidos nucleicos. 2.2. Bioqumica Inorgnica. La tendencia inicial a distinguir entre compuestos de carbono, como aquellos que se encuentran en la materia viva, y todos los dems compuestos se refleja an en la divisin de la qumica en orgnica e inorgnica. Ahora se sabe que esta distincin es artificial y no tiene base cientfica. As, el tratamiento clsico de la Bioqumica Estructural como qumica orgnica de productos naturales ha quedado obsoleto ya que existe un grupo de veinticinco elementos qumicos (sodio, potasio, magnesio, calcio, etc.) que, libres en forma de iones, o combinados en macrocomplejos, regulan espacial y temporalmente muchas de las interacciones entre biomolculas. De esta forma, est adquiriendo un papel cada vez ms importante la disciplina cientfica denominada Qumica Inorgnica Biolgica o Bioqumica Inorgnica.

2.3. Bioqumica Metablica y Enzimologa. La mera descripcin de las sustancias qumicas que se encuentran en los seres vivos ofrece una imagen esttica de la clula o del organismo, es decir, se puede considerar una fotografa de los mismos, y no justifica en modo alguno la finalidad de investigar los fenmenos vitales. La fascinante dinmica de la clula con sus continuas modificaciones constituye la verdadera caracterstica de la vida, y la Bioqumica Metablica tiene como objetivo el estudio de las reacciones qumicas que suceden continuamente en los seres vivos. Estas reacciones qumicas se efectan gracias a la regulacin cataltica de los enzimas, cuyo estudio, por este motivo, ocupa un amplio lugar dentro de la Bioqumica en la disciplina denominada Enzimologa. 2.4. Fisiologa Molecular. El estudio de la regulacin de los procesos qumicos que tienen lugar en las estructuras de la clula y que constituyen la verdadera funcin de dichos elementos estructurales es el objetivo de la Fisiologa Molecular. Teniendo en cuenta que las estructuras celulares son estructuras supramoleculares y que las transformaciones que sufren lo son a consecuencia de reacciones qumicas; en muchos casos, el anlisis molecular puede facilitar una mayor informacin de los procesos fisiolgicos que la propia metodologa fisiolgica clsica. 2.5. Biologa Molecular y Qumica Fsica. Muchos de los procesos biolgicos fundamentales, como es el caso de las caractersticas y modo de actuar de los factores hereditarios, han podido ser explicados gracias a la aplicacin de tcnicas de investigacin fisico-qumicas dando lugar a la disciplina cientfica denominada Biologa Molecular. Aunque los procedimientos qumicos han permitido adquirir unas ideas muy concretas sobre los fenmenos celulares, su campo de accin es limitado, ya que de la investigacin con mtodos puramente qumicos slo puede esperarse resultados que caigan dentro del campo de los conocimientos y experiencias de la qumica. Los fenmenos biolgicos ms complejos, como son, por ejemplo, el desarrollo de los organismos, el cncer, la consciencia etc., no pueden estudiarse nicamente utilizando mtodos qumicos convencionales; para ello se precisan tcnicas de investigacin fsico-qumicas. El campo a cubrir por la Qumica Fsica en la Biologa Molecular es tan amplio y profundo que parecera tarea imposible si no fuera porque, dentro de su heterogeneidad y complejidad, la vida est basada en unos materiales y principios relativamente simples (teora cuntica, atmica y celular, catlisis, regulacin, evolucin y herencia). Puesto que la Qumica Fsica describe la naturaleza en trminos de tomos, molculas y energa, el carcter interdisciplinario de la Biologa Molecular se hace an ms patente teniendo en cuenta que su ciencia madre, la Qumica Fsica, utiliza como herramienta fundamental de trabajo las matemticas. Hay tres razones, por las que las matemticas constituyen el lenguaje de la Qumica Fsica y de las Ciencias Fsicas en general. En primer lugar, por su definicin precisa; cuando una cantidad es definida por una ecuacin, uno puede debatir sobre el mbito de la definicin, pero raramente lo har sobre su significado. En segundo lugar, las matemticas ofrecen la posibilidad de deducir predicciones que pueden ser sometidas a evaluacin. La tercera razn es ms sutil, y vital en ciencia, a partir de una expresin matemtica, los cientficos pueden estimar el error probable de la cantidad que estn calculando. Esta estimacin puede ser crucial, porque pocos experimentos cientficos conducen a un s o a un no claro, la mayora de las veces las respuestas toman la forma de quiz s o quiz no.

3. BIOLOGA TERICA Y BIOLOGA MOLECULAR. En vista de los recientes y espectaculares avances de la Biologa Molecular en la comprensin de algunos fenmenos biolgicos bsicos, podramos preguntarnos si realmente, existe una Biologa Terica como Ciencia Biolgica fundamental a semejanza de la Fsica Terica o si podemos esperar que sea incorporada en un futuro no muy lejano al creciente cuerpo de conocimientos de la Biologa Molecular. En otras palabras, se trata de responder a la siguiente pregunta: es suficiente explicar los procesos biolgicos elementales en trminos fisico-qumicos para permitirnos comprender toda la escala de los fenmenos biolgicos?. El argumento podra ser apoyado con una referencia a la Historia de la Fsica. Parece que la Fsica Terica slo concierne a aquello que es ms fundamental o elemental en un periodo cientfico particular, el tomo de Bhr-Rutherford en un tiempo, la fsica cuntica y las partculas subatmicas un poco ms tarde, y la teora de cuerdas en el presente. El empeo principal parece ser siempre ahondar en la comprensin de los ltimos elementos, dejando la relacin entre estos elementos y los sistemas fsicos complejos tales como los que constituyen la fsica del estado slido, la qumica supramolecular, etc. para especialistas que casi podran ser denominados meros ingenieros. Podr la Biologa Terica, de una manera similar, centrar su atencin sobre los procesos fsico-qumicos elementales de la vida estudiados por la Biologa Molecular, y dejar todo el resto para la categora menor de los eclogos, fisilogos, bioqumicos metablicos, especialistas de la Historia Natural y semejantes?. Hay ciertos bilogos moleculares que parecen inclinados a contestar afirmativamente a esta pregunta. Sin embargo, la analoga entre Biologa Terica y Fsica Terica implica una comparacin entre dos teoras que se encuentran en etapas muy diferentes de su desarrollo histrico. As, la teora del mundo fsico dispone ya de cmputos muy bien efectuados entre sistemas fsicos altamente complejos y sus unidades elementales; ya se trate de ingenios artificiales, tales como los ordenadores y los autmatas; de la elasticidad trmica; de las reacciones de radicales qumicos, etc. Por el contrario, las teoras generales que relacionan los fenmenos biolgicos ms complejos con las unidades elementales no son, en la actualidad, satisfactorias. De entre estas teoras, las ms importantes son las que se refieren al origen de la vida, la evolucin, el desarrollo de los organismos y el funcionamiento del cerebro, incluyendo la consciencia de los animales superiores. Durante la primera mitad de este siglo, cuando las unidades ms elementales conocidas por los bilogos eran los genes, estas teoras no llegaban a estar tan slidamente establecidas como, por ejemplo, las teoras de la qumica durante el periodo en el que sus unidades fundamentales eran los tomos con sus valencias. As, cuando el tomo de los qumicos se transform en una funcin de onda cuantizada, los fsicos tericos pudieron estar seguros de que los qumicos tenan una teora slida a la que incorporar nuevas ideas. Pero, cuando el anticuado gen Mendeliano se transform en una secuencia duplicable de bases nitrogenadas en el ADN que dirige el proceso: ADNARNProtena (dogma central de la Biologa Molecular), los bilogos tericos dudaron de que dispusieran de unas teoras bien establecidas de la evolucin y del desarrollo en espera de ser enriquecidas, ms bien que de ser empujadas al caos, por las nuevas concepciones. La Biologa est todava en el proceso de creacin de sus teoras desde las unidades elementales hacia lo complejo aunque, al mismo tiempo, est logrando avances rpidos en el anlisis de sus unidades. Pero, por s mismo, el anlisis de los elementos esenciales no es suficiente hasta que el aparato intelectual para construir hacia lo complejo est ms desarrollado.

4. PROBLEMAS RELACIONADOS CON LA MULTIDISCIPLINA EN LA INVESTIGACIN EN BIOLOGA MOLECULAR. EL CASO DE LA LGICA DEDUCTIVA. A lo largo de este artculo se ha indicado reiteradamente que la herramienta fundamental de trabajo de la Qumica-Fsica como disciplina troncal de la Biologa Molecular es la matemtica. Sin embargo es conveniente no olvidar que la matemtica tambin tiene sus dificultades cuando se aplica a otras disciplinas de forma indiscriminada. En este apartado vamos a centrarnos en los problemas que el uso de la de esta disciplina pudiera acarrear en la interpretacin de los datos experimentales. Al igual que la propia, toda disciplina esta en un continuo proceso de renovacin y actualizacin por lo que es fundamental cuando se hace uso de la misma conocer hasta que lmites podemos llegar cuando hacemos uso de ella como herramienta de modelado. Como ejemplo de lo que decimos nos centraremos en un aspecto importante que la lgica deductiva deja sin solucin en Biologa Molecular. Nos estamos refiriendo al problema del plegamiento de las protenas. Es evidente que la multidisciplina en la investigacin cientfica ayuda a comprender los problemas con ms facilidad ya que estos pueden verse desde otros puntos de vista distintos a los de la propia disciplina y que adems nos proporcionan informacin complementaria para la resolucin de los mismos. No debe caerse en prejuicios a la hora de analizar los datos obtenidos experimentalmente, la naturaleza es como es y no como los modelos de cualquier ndole nos dicen que es. Es bien conocido que el empeo del investigador al concebir el ente cuntico como si fuera un ente clsico es el que da origen a las paradojas de la mecnica cuntica. El cientfico actual, en general, suele estar convencido de que la naturaleza es consistente y completa al mismo tiempo; consistente en el sentido de que los fenmenos naturales estn bien definidos en cada instante y completa en tanto en cuanto se cree imposible que surja un estado fsico sin razn alguna. Es decir, que existe una causa para cada efecto. Sin embargo, la dependencia de la ciencia respecto a la matemtica deductiva, creemos constituye un obstculo para nuestra capacidad de respuesta a algunas cuestiones relacionadas con el mundo natural. Un ejemplo de ello lo constituye el problema del plegamiento de las protenas. Las protenas estn formadas por secuencias lineales de aminocidos. Cuando tales secuencias se hayan dispuestas en la sucesin correcta la protena se pliega rpidamente adoptando una estructura tridimensional especfica en grado sumo y caracterstica de su funcin en el organismo. Hace unos aos se demostr que la formulacin matemtica del problema del plegado de las protenas era de difcil cmputo. Un potente ordenador tardara en dar la solucin correcta para el plegado correcto de una protena pequea de unos 100 aminocidos en torno a los 10127 aos. Pero entonces cmo resuelve la naturaleza este problema?. Un detenido examen del procedimiento seguido para tratar de dar solucin al problema del plegado de la protena muestra que en realidad la solucin se obtiene de una representacin matemtica del problema y no del problema mismo. As la conclusin de que el plegamiento de una protena es un problema difcil de computar no entra en la cuestin de cmo se las arreglan las protenas para llevar a cabo su repliegue en segundos y no en miles de millones de aos. El ejemplo muestra claramente que si queremos buscar en el mundo real cuestiones imposibles de responder de una manera cientfica hemos de establecer una clara distincin entre el mundo de los fenmenos naturales y el de los modelos matemticos de tales mundos. Hay que tener presente que los entes del mundo natural son magnitudes directamente observables (tiempo, posicin,...) o deducibles de stas (momento, energa,...) mientras que los entes del modelado matemtico no son mas que representaciones simblicas de estas magnitudes observables del mundo natural. El mundo de la computacin ocupa sin embargo una curiosa posicin ya que tiene un pie apoyado en el mundo natural y el otro en el mundo de los objetos matemticos abstractos. Ahora bien, si concebimos la computacin como un conjunto de reglas que hay que cumplir, un algoritmo, entonces el proceso de computo solo ser de naturaleza matemtica y
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pertenecer al mundo de los objetos simblicos. Pero hay mas, la matemtica, como sistema de inferencia deductiva, no permite dar respuesta a todas las preguntas concernientes a los nmeros naturales como establece el teorema de incompletitud de Gdel. Por otra parte, se ha observado que existen proposiciones aritmticas cuya veracidad nunca puede quedar establecida por medio de un sistema de reglas deductivas como puso de manifiesto G. J. Chaitin de IBM. A la misma conclusin lleg A. M. Turing para un algoritmo cualquiera de ordenador. Es necesario subrayar que todas estas restricciones se ponen de manifiesto para sistemas numricos con infinitos elementos. Sin embargo, en muchos de los problemas que plantea la naturaleza de los calificados como de difcil cmputo intervienen en realidad un nmero finito de variables cada una de las cuales adquiere un nmero finito de valores. Por lo tanto parece cierto que hay argumentos matemticos sometidos a restricciones como las indicadas por Gdel, Chaitin y Turing lo que ignoramos es si la naturaleza sufre constricciones similares. Significa esto que la matemtica es una disciplina intil para el estudio de los fenmenos naturales?. En absoluto. En el razonamiento no deductivo, como ocurre con la induccin, se salta a una conclusin general partiendo de un nmero finito de observaciones concretas. Este tipo de razonamiento puede llevarnos mas all del dominio de indecibilidad lgica que hemos estado considerando. Por lo tanto, el que se hayan mencionado las dificultades que entraa el uso de la deduccin en la resolucin de cierto tipo de problemas no significa que no podamos restringir nuestros formalismos matemticos bien a sistemas que utilicen conjuntos finitos de nmeros, bien a la lgica no deductiva o a ambas cosas a la vez. En este caso, toda cuestin matemtica debera admitir una respuesta por lo que podramos esperar obtener tambin una respuesta para su homloga en el mundo natural. Por ltimo, es posible que los estudios sobre la mente nos enseen como evitar los limites impuestos por la lgica. Hay gente que piensa que el cerebro humano acta como un ordenador muy perfeccionado mientras que hay otra gente que sostiene que la actividad cognitiva humana no se basa en reglas de deduccin conocidas y que no esta sujeta a las limitaciones expuestas anteriormente. De hecho, nosotros creemos que la capacidad de la ciencia para desvelar los secretos de la naturaleza esta limitada por una multitud de consideraciones practicas pero tambin creemos que ninguna guarda relacin con la existencia de barreras lgicas que impidan dar una respuesta a un problema real. La investigacin multidisciplinar debera funcionar de la misma forma en que la mente aborda los problemas concretos, para cuya solucin, recoge informacin que considera importante de muchos mbitos distintos aparentemente desconectados para dar una respuesta adecuada y rpida que suele ser correcta la mayor parte de las veces. 5. CONCLUSIONES. Algunos bilogos moleculares, tienden a reaccionar a las crticas de los bilogos tericos y filsofos de la ciencia diciendo: Sabemos, por supuesto, que la teora biolgica general es an pobre; tendr que esperar hasta que podamos suministrarle las respuestas correctas, que sern respuestas moleculares. De que otra cosa, sino de molculas, se dispone para construir los sistemas biolgicos?. Aunque esta afirmacin no puede considerarse, en principio, incorrecta, el punto importante acerca de las respuestas no es si han de venir o no en trminos moleculares; lo importante es si constituyen respuestas vlidas a las cuestiones biolgicas fundamentales. Es slo en relacin con la Biologa Terica donde un bilogo molecular puede esperar hacer conjeturas acerca de cules de los numerosos problemas que puede considerar sern probablemente de importancia fundamental y no de una importancia meramente tctica. Es decir, cul es la importancia, para la biologa terica que las unidades bsicas del material gentico (que pudiesen ser aplicables a otros planetas con vida) sean los nucletidos en lugar de los aminocidos, como de hecho fue la primera suposicin de la mayor parte de los bilogos moleculares?.
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La teora biolgica general sugiere que cualquier sistema gentico (genotipo) que pueda evolucionar por seleccin natural requiere un almacenamiento de memoria bastante estable, y en consecuencia ser poco reactivo, aunque el fenotipo del organismo est ms dispuesto a reaccionar con el medio ambiente. Es un mero acontecer tctico el que la vida sobre la tierra haya elegido el ADN para el primer papel y a las protenas para el segundo, con eslabones intermedios de ARN entre ambos?. Este es el tipo de preguntas que constituyen el gran reto de la Biologa Molecular en relacin a su contribucin a la Biologa Terica. As, debe de ser un motivo de reflexin profundo el hecho de que, en la actualidad, la gran mayora de los trabajos cientficos publicados en revistas de Biologa Molecular son meras descripciones fenomenolgicas de procesos moleculares y, en general, carecen de la capacidad de generar modelos fisico-qumicos con carcter predictivo. Quiz este enfoque fenomenolgico de la Biologa Molecular actual se deba a que muchos de los investigadores que trabajan en este campo poseen un buen nivel tcnico-experimental en su disciplina pero carecen de una formacin fisico-qumica adecuada. Merece la pena citar lo que escribi Severo Ochoa en su autobiografa: Creo que si hubiera de empezar de nuevo mi vida, volvera con la Qumica ms bien que con la Medicina. Siempre me he sentido obstaculizado por la falta de una formacin slida en Qumica. Por su parte, su discpulo Krnberg escribi tambin en su biografa: Durante los seis meses que intent aprender Enzimologa con Ochoa me di cuenta de mi gran falta de conocimientos en Qumica Orgnica y Qumica-Fsica, por lo que decid matricularme en los cursos de verano que ofreca la Universidad de Columbia. El pensamiento de Ochoa y su discpulo Krnberg podra resumirse en la clebre frase de Claudio Galeno (129-200 D.C.) en la que reflexionaba sobre las bases tericas de la teraputica farmacolgica: Los empricos dicen que todo se encuentra a travs de la experiencia. Sin embargo, nosotros opinamos que es mitad experiencia y mitad teora lo que posibilita un descubrimiento. Ni la experiencia sola ni la teora sola son suficientes para descubrir todo. Para finalizar, esperamos que este articulo sirva como punto de encuentro para la reflexin entre matemticos, informticos, fsicos, qumicos, bilogos, mdicos, farmacuticos, y todos aquellos profesionales de la investigacin que centran su actividad en el estudio de aspectos tericos o moleculares de la Biologa. BIBLIOGRAFA. Alberts, B., Bray, D., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K., y Watson, J.D.: Molecular Biology of the Cell. (Second Edition). Garland Publishing, New York, London. 1989. Eisenberg, D., y Crothers, D.: Physical Chemistry with Applications to the Life Sciences. Benjamin/Cummings Publishing Co. Menlo Park, California. 1979. Losada, M., Vargas, M.A., de la Rosa, M.A., y Florencio, F.J.: Los Elementos y Molculas de la Vida. Editorial Rueda, Madrid. 1998. Stryer, L.: Bioqumica (4 Edicin). Editorial Revert, Barcelona. 1995. Watson, J.D., Hopkins, N.H., Roberts, J.W., Steiz, J.A., y Weiner, A.M.: Molecular Biology of the Gene (Fourth Edition). Benjamin/Cummings Publishing Co. Menlo Park, California. 1988. Gdel, K.: Collected Works. Vol 1-3. Edicin de Solomon Feferman et al. Oxford University Press, 1980, 1990, 1995. Dawson, J.W.: Logical Dilemas: The Life and Work of Kurt Gdel., Jr. A. K. Peters Ltd., Wellesley, Mass. 1997. Turing, A.: Intelligent Machinery. En: Collected Works of A. M. Turing: Mechanical Intelligence. Recopilacin de D.D. Ince. Elsevier Science Publishers, 1992. Lllmann, H., Mohr, K., y Ziegler, A.: Atlas de Farmacologa (1 Edicin). Salvat. 1995
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