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LA MENINGITIS BACTERIANA AGUDA EN LACTANTES Y NIOS

La meningitis bacteriana contina siendo una causa importante de mortalidad y morbilidad en los recin nacidos y los nios en todo el mundo. La introduccin de las vacunas conjugadas contra Haemophilus infl protenas uenzae tipo b, Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis ha cambiado la epidemiologa de la meningitis bacteriana. Se sospecha La meningitis bacteriana es una emergencia mdica y requiere tratamiento antibitico emprico sin demora, pero reconocimiento de patgenos con el aumento de la resistencia a los antimicrobianos es un factor importante en la seleccin de los regmenes antimicrobianos empricos. En la actualidad, las estrategias para prevenir y tratar la meningitis bacteriana se vean comprometidas por comprensin incompleta de la patognesis. Por lo tanto es necesario realizar ms investigaciones sobre la patognesis meningitis. Este resume la informacin sobre la epidemiologa, patogenia, nuevos mtodos de diagnstico, emprica antimicrobiana regmenes, y el tratamiento adyuvante de la meningitis bacteriana aguda en lactantes y nios.

Introduccin La meningitis bacteriana, una amacin uencia de las meninges AFF ecting la pia, aracnoides y el espacio subaracnoideo que que ocurre en respuesta a las bacterias y productos bacterianos, contina siendo una causa importante de mortalidad y morbilidad en los recin nacidos y nios.1-4 Sin embargo, la mortalidad y morbilidad varan segn la edad y la ubicacin geogrfica de el paciente y el organismo causante. Los pacientes con riesgo para alta mortalidad y morbilidad incluyen los recin nacidos, los que viven en pases de bajos ingresos y las personas infectadas con Bacilos Gram-negativos y Streptococcus pneumoniae.1-4 Gravedad de la enfermedad en la presentacin (por ejemplo, puntuacin, bajo el Glasgow Coma Scale), la infeccin por antimicrobialresistant organismos y el conocimiento incompleto de la patogenia de la meningitis son factores adicionales contribuyendo a la mortalidad y la morbilidad asociadas con bacteriana meningitis.1-7 Sospecha de meningitis bacteriana es una emergencia mdica; por lo tanto, medidas inmediatas deben ser tomadas para establecer el especfico diagnstico y tratamiento antibitico emprico debe iniciarse rpidamente. La mortalidad de los no tratados meningitis bacteriana se aproxima a 100% y, incluso con tratamiento ptimo, la mortalidad y la morbilidad podra suceder. Secuelas neurolgicas son relativamente comunes en sobrevivientes de la meningitis neumoccica, especialmente despus de meningitis.1-6

Epidemiologa

Casi todos los microbios que son patgenos para los seres humanos tienen el potencial de causar meningitis, pero una relativamente pequeo nmero de patgenos (es decir, estreptococos del grupo B, Escherichia coli, Listeria monocytogenes, Haemophilus in-

fl uenzae tipo b [Hib], S pneumoniae y Neisseria meningitidis) representan la mayora de los casos de bacteriana aguda meningitis en los recin nacidos y nios, aunque la razones de esta asociacin permanecen sin entendido. La ausencia de un anticuerpo de opsonizacin o bactericida es una factor de riesgo importante en la mayora de los casos de meningitis causada por estreptococos del grupo B, E coli, Hib, S pneumoniae y N-12 meningitidis.8 incidencia relacionada con la edad de Hib y Enfermedad de N meningitidis est inversamente relacionada con la prevalencia de los la actividad bactericida en suero, 8,10 y la falta de tipo especfi-c anticuerpo es un factor de riesgo importante para el grupo B neonatal estreptoccicas enfermedad.11 Las determinaciones de microbiana objetivos capaces de inducir la opsonizacin o bactericida anticuerpos y programas de vacunacin exitosas con tales objetivos en los recin nacidos y los nios han cambiado la epidemiologa de la bacteriana meningitis.13-18 Sin embargo, objetivos microbianos para anticuerpos opsonizantes o bactericidas no se han resuelto contra todos los patgenos que causar comnmente meningitis.

El avance del diseo de la vacuna en la mejora de inmunogenicidad se ha demostrado ser importante en prevenir la meningitis causada por Hib, S pneumoniae y N. meningitidis. Protena-polisacrido capsular conjugado vacunas han eliminado casi completamente La meningitis causada por serotipos de la vacuna. Rutina inmunizacin en los nios pequeos y los nios con Hib vacunas conjugadas prcticamente ha erradicado la meningitisdebido a estos organismos en muchos pases de ingresos altos, 13en los EE.UU., la meningitis por Hib ocurre principalmente enlos nios que no estn vacunados y en los lactantes demasiadojvenes para haber completado la inmunizacin primaria series.14 Adems, la introduccin de la heptavalentevacuna antineumoccica conjugada (PCV7) ha llevado a unareduccin sustancial de la incidencia de neumococomeningitis en lactantes y nios menores de5 aos.15-17 El uso de estas vacunas conjugadas de protena-tienetambin redujo Hib y la meningitis neumoccicapoblaciones no vacunadas a travs de la inmunidad de grupo. EnActualmente, las limitaciones con PCV7 y la meningitisvacunas conjugadas incluyen un aparente aumento de laincidencia de la enfermedad neumoccica invasiva, incluyendo La meningitis causada por serotipos no PCV7, comoserotipo 19A (una penicilina y tercera generacincefalosporina resistente al serotipo no-PCV7), y un aparente disminucin de anticuerpos bactericidas contra N meningitidis en nios, que requiere un refuerzo la inmunizacin en el segundo ao de vida.17, 18 Patogenia Un nmero relativamente pequeo de agentes patgenos microbianos tieneha demostrado que cuenta para la mayora de los casos de meningitis enbebs y nios, pero cmo esos patgenos cruzan labarrera sangre-cerebro y causar meningitis es incompleta understood.7, 19 modelos experimentales en animales y humanos casos de meningitis sugieren que E. coli y el grupo B Streptococcus penetrar en el cerebro inicialmente a travs de la

cerebralvasculature.20-23 La barrera de sangre-cerebro es un barrera estructural y funcional que se forma por el cerebro clulas endoteliales microvasculares, 24 que protege el cerebro de los microbios y las toxinas que circulan en la sangre. Sin embargo, la meningitis que causan los agentes patgenos, como E. coli, estreptococos del grupo B, S pneumoniae y N. meningitidis, se ha demostrado que cruzar la barrera sangre-cerebro como en directo bacteria.7 ,19,25-29 Meningitis patgenos causantes de cruzar la barrera sangre-cerebro barrera transcelular, paracelular, o por medio de fagocitos infectados (llamado mecanismo de caballo de Troya) 0.19 Recorrido transcelular de la barrera sangre-cerebro tiene han mostrado para la mayora de los patgenos causantes de la meningitis-en bebs y nios, incluyendo E. coli, el grupo B estreptococos y S pneumoniae (fi gura) .7,19,25-28 Estudios recientes han demostrado que microbiana de recorrido la barrera sangre-cerebro pasa a travs de microbiana interacciones con los receptores de acogida (cuadro 1) .7,19,2529 Para ejemplo, la penetracin de E. coli en el cerebro implica su unirse a la invasin y del cerebro humano clulas endoteliales microvasculares (HBMEC) que constituyen la sangrecerebro barrier.7, 19 Las protenas de E. coli que contribuir a HBMEC unin (es decir, FimH y OmpA) hacerlo a travs de las interacciones con sus respectivos HBMEC receptores CD48 y endoplasmina (antes gp96) .30,47-49 Endoplasmina es un paralogue retculo endoplsmico de protena de choque trmico 90 que tambin est presente en la superficie de HBMEC.30 Adems, acta como un receptor celular para L monocytogenes Vip, que est implicado en la infeccin del bazo, hgado y cerebro de mice.31 Sin embargo, endoplasmina tambin interacta con OmpA, AFF ecting diff erent anfitrin sealizacin molecules.30, 31 E coli invasin de HBMEC tambin se ha demostrado que pasar a travs de otras interacciones con el husped receptors.7 ,19,25,50-52 Por ejemplo, necrotizante citotxico Factor 1 (CnF1) interacta con la protena ribosomal 40S subunidad A (RPSA) en HBMEC.32, 53 El monmero de RPSA (37 protena del receptor de laminina kDa) es una ribosomeassociated protena citoplasmtica y un precursor de la 67 kDa del receptor de laminina. No est claro cmo la laminina receptor se madur y se sintetiza a partir de la laminina protena del receptor, pero el monmero maduro se muestra a estar presente en la superficie y funciona como una clula receptor de membrana de la membrana basal adhesiva protena laminin.54 RPSA Tambin se ha demostrado que es un diana celular para diversos microorganismos que infectan el SNC (Tabla 1), incluyendo S pneumoniae, N. meningitidis, Hib, virus del dengue, virus adeno-asociado, equina venezolana virus de la encefalitis, y prin protein.33-37 El mecanismo por el cual el mismo receptor est implicado en la penetracin en el SNC por organismos erent diff queda por establecer. Otros patgenos causantes de meningitis, como grupo B estreptococos y L monocytogenes, poseen varias estructuras microbianas que permiten su unin a y invasin de HBMEC. Estreptococos del grupo B vinculante para HBMEC pasa a travs Lmb (protena laminina vinculante), FBSA (protena de unin a fibringeno fi), pili y iagA (a travs de cido lipoteicoico anclaje), 22,38,55,56, pero si estos estructuras son nicas para aislamientos meningitis del grupo B estreptococos no est claro. L monocytogenes invasin de HBMEC est mediada por internalina B (InlB) .42 Varios Receptores HBMEC para InlB

han sido identifi cado, que incluir el receptor de la cabeza globular de complemento componente C1q (gC1q-R) y Met tirosina quinasa, 57,58 pero sus contribuciones a L monocytogenes invasin de HBMEC Todava no se entiende. Por ejemplo, InlB no compite por el mismo sitio de interaccin de Tirosina quinasa Met como el ligando natural, hepatocitos crecimiento factor.59 gC1q-R es tambin el receptor para HBMEC Plasmodium falciparum-eritrocitos infectados (tabla 1) 0.41 L monocytogenes penetracin en el SNC ha sido atribuido a la transmigracin de L monocytogenes-infectados monocitos y clulas mieloides a travs de la barrera sangre-cerebro barrera, 60,61 aunque la principal va de L. monocytogenes penetracin en el sistema nervioso central an tiene que ser determinada. S pneumoniae atraviesa la barrera hematoenceflica en parte travs de la interaccin entre fosforilcolina de la pared celular y el receptor del factor de activacin de plaquetas (PAFR), como se muestra por la inhibicin parcial de la invasin de neumoccica HBMEC por un antagonista PAFR, 28,39 y retardados translocacin de neumococos de los pulmones a la sangre y de la sangre a la cefalorraqudeo fl uid (LCR) en PAFR-nocaut mice.62 PAFR tambin se ha demostrado que interactuar con Hib (tabla 1), de 40 aos, pero su contribucin a Hib recorrido de la barrera sangre-cerebro es poco claro. N meningitidis invasin de HBMEC est mediada por la membrana externa protenas Opc unin a fibronectina fi, anclando as las bacterias al receptor 51 integrina en la celda surface.29 Adems, N meningitidis pili bind de CD46 en HBMEC, 43 y lipo-oligosacridos tienen ha demostrado que contribuyen a un alto grado de bacteriemia y la posterior penetracin en el CNS.63 CD46 tiene Tambin se muestra que es un receptor para el sarampin, adenovirus, y herpesvirus humano 6 (tabla 1) ,44-46 La participacin de los receptores de acogida y signal transduction vas en la invasin microbiana de la barrera sangre-cerebro podra proporcionar una nueva manera de prevenir y el tratamiento de la meningitis por la orientacin de dicha acogida receptores o sealizacin molecules.7 ,19,64-69 A prueba ofconcept estudio ha demostrado que la regulacin negativa de la Receptor HBMEC para CnF1 (PRAA) y el bloqueo o la inhibicin de las molculas de acogida implicado en E coli invasin de HBMEC (por ejemplo, la fosfolipasa citoslica A2) fueron eficiente en la prevencin de la penetracin de E coli en el brain.19, 32,53,64 Estudios recientes sugieren que este concepto tambin es relevante a otros patgenos causantes de meningitis, 19,33,64 y podra de hecho ser utilizado para prevenir o tratar la meningitis. Es de destacar que los mecanismos implicados en la invasin microbiana de la barrera sangre-cerebro dif er a partir de los que participan en la liberacin de citocinas y quimiocinas en respuesta a la meningitis que causan los agentes patgenos. Por ejemplo, la interleucina-8 la secrecin en respuesta a E coli cepa K1 sucede en HBMEC, pero no en las clulas endoteliales no cerebrales (por ejemplo, humano implicado en la unin a y la invasin de HBMEC no lo hicieron AFF ect de la liberacin de interleucina 8 de HBMEC.70 similares hallazgos fueron vistos por un estreptococo del grupo B Lmb mutante, que era defectuoso para la invasin de HBMEC, pero concentraciones iguales inducidos de interleucina 8 en comparacin con el padre strain.38 Adems, N meningitidis

invasin de HBMEC se ha demostrado que involucrar quinasas c-01 de junio y 2, aunque la liberacin de interleucinas 6 y 8 de HBMEC en respuesta a bacterias invasin implica la protena quinasa p38 activada por mitgenos pathway.68 Estos hallazgos sugieren que los objetivos de la prevencin de la penetracin de bacterias en el cerebro dif er de los que participan en el SNC amacin infl asociado con la meningitis.

Diagnstico

Hallazgos clnicos

La meningitis bacteriana requiere un diagnstico precoz y tratamiento antimicrobiano emprico. Sin embargo, la signos y sntomas dependen de la edad del nio, la duracin de la enfermedad, y la respuesta del husped a la infeccin. Las caractersticas clnicas de la meningitis bacteriana en nios y los nios pueden ser sutiles, variable, no especfi co, o incluso ausente. En los bebs, que pueden incluir fiebre, hipotermia, letargo, irritabilidad, mala alimentacin, vmitos, diarrea, dificultad respiratoria, convulsiones, o fontanelas abultadas. En una estudio de la meningitis neonatal, fiebre o hipotermia fue observado en el 62% de cases.71 En los nios mayores de esa edad, las caractersticas clnicas pueden incluir fiebre, dolor de cabeza, fotofobia, nuseas, vmitos, confusin, letargo o irritabilidad. Otros signos de la meningitis bacteriana en la fsica examen incluye el signo de Kernig (fl exing la cadera y extender la rodilla para provocar dolor en la espalda y las piernas) Signo de Brudzinski (pasivo fl exin del cuello provoca flexin de las caderas), hallazgos neurolgicos focales y aumento de la presin intracraneal. Signos de menngea Irritacin estn presentes en el 75% de los nios con bacterias la meningitis en el momento de presentation.72 Por el contrario, en una revisin retrospectiva de 326 nios que presentaban a un servicio de urgencias peditricas en los Pases Bajos entre 1988 y 1998 con signos de menngea irritacin, 30% tenan bacteriana meningitis.73 Ausencia de irritacin menngea en los nios con bacterias la meningitis fue sustancialmente ms comn en los los menores de 12 months.74 La constelacin de hipertensin arterial, bradicardia y respiracin depresin (trada de Cushing) es un signo tardo de una mayor la presin intracraneal. Laboratorio fi hallazgos El examen del LCR es de suma importancia para la diagnstico de todas las formas de meningitis (tabla 2). Pacientes con sospecha de meningitis deben recibir una lumbar puncin despus de una lesin de masa se ha descartado en motivos clnicos o por tomografa computarizada de la cabeza, y si hay hay compromiso cardiopulmonar. La evidencia de lesiones de masa incluir signos neurolgicos focales y pruebas aumento de la presin intracraneal y la presin del LCR deben registrarse durante la puncin lumbar. La tincin de Gram del LCR mostrar si las bacterias son presentes, y una Gram positiva

shows mancha bacteriana recuentos superiores a 1 10 clulas por ml en CSF.75-78 Gram tincin es positiva en aproximadamente el 90% de los nios con meningitis neumoccica, alrededor del 80% de los nios con meningitis meningoccica, la mitad de los pacientes con gramnegativos bacilar la meningitis, y un tercio de los pacientes con listeria centrifugacin meningitis.75-78 Cytospin aumenta las posibilidades de deteccin de organismos en Gramstained CSF.79 CSF recuento celular y diff rencial y concentraciones de protena y glucosa son tiles en el diff diagnstico rencial de las diversas formas de meningitis (Tabla 2). Un conteo de glbulos blancos bajo CSF con positivo Tincin de Gram es un factor de riesgo para las desfavorables resultado.6 Cultivo de LCR puede ser negativo en los nios que reciben tratamiento con antibiticos antes del examen CSF. Para ejemplo, la esterilizacin completa de N. meningitidis deCSF ha pasado en 2 horas de dar una tercera generacin parenteral cefalosporina y el comienzo de esterilizacin de S pneumoniae en LCR por 4 h en treatment.80 En estos nios, el aumento de CSF blanco recuento de clulas sanguneas y el aumento de la protena CSF concentracin suelen ser sufi ciente para establecer la diagnstico de la meningitis bacteriana. Los cultivos de sangre o pruebas diagnsticas no cultura podran ayudar en la identificacin de el patgeno infectante. Los mtodos no-cultura Las pruebas no la cultura deben ser considerados para los pacientes que necesario antes identifi cacin de los patgenos o tiene previamente antibiticos recibidos o cuyo CSF inicial tincin de Gram es negativo con cultivo negativo a las 72 h de incubacin. Tal pruebas incluyen la aglutinacin en ltex, PCR, mediada por bucle mtodo de amplifi cacin isotrmica, microarrays o biochips, y inmunocromatografa (tabla 3). Partculas de ltex utiliza perlas de ltex adsorbidos con microbios especificaciones anticuerpos c. En presencia de antgeno homlogo existe aglutinacin de las perlas de ltex recubiertas de anticuerpo. Partculas de ltex Los ensayos han sido sensibles a antgeno Hib, pero menos sensible a N meningitidis antigen.78, 81 En el multicntrico de vigilancia de la meningitis neumoccica estudio, aglutinacin de ltex fue positiva en 49 (66%) de 74 muestras de LCR que creci S pneumoniae, y en cuatro de 14 muestras de LCR que eran cultura negative.6 El uso de la PCR estndar o secuencial-multiplex tiene ha demostrado que es til en la identifi cacin de infectar patgenos en los pacientes que han recibido previamente antibiticos o de escasos recursos en tiempo real settings.82-87 Multiplex PCR o PCR de amplio rango dirigidos a los 16S ribosomal Gen de ARN de las eubacterias es prometedor para la deteccin de patgenos de CSF. La tasa de deteccin fue sustancialmente mayor con PCR que con culturas en los pacientes que tenan previamente recibido antibiotics.82 Sin embargo, el lmite de deteccin diff ERS entre ensayos. PCR en tiempo real ha sido se muestra para detectar tan pocas como dos copias de E coli, N. meningitidis, y S pneumoniae, 16 copias de L. monocytogenes, y 28 copias de estreptococos del grupo B, 82 mientras que la sensibilidad de 16S amplia gama ribosomal DNA PCR fue de aproximadamente 10 a 200 organismos por ml CSF.84, 85 El tiempo necesario para todo el proceso a partir de ADN extraccin hasta el final de la PCR en tiempo real fue de 1,5 h, un 82 atractivo calendario para su aplicacin en la clnica

prctica. Una PCR en tiempo real-mancha especfi-Gram c sonda basada en el uso ARN ribosmico 16S se ha mostrado para permitir simultnea la deteccin y la discriminacin de grampositivas clnicamente relevante y bacterias Gram-negativas directamente de la sangre 86 muestras, que podran proporcionar ms rpida y precisa diagnstico de la infeccin bacteriana en lactantes y nios. Adems, la serotipificacin secuencial basado en la PCR de S pneumoniae serotipo utilizando cebadores especfi cos podran mejorar la determinacin del serotipo neumoccica distribucin en los entornos en los que el uso previo de antibiticos es high.87 Una tcnica amplifi cacin de cido nucleico recientemente desarrollada, isotrmica mediada por bucle amplifi cacin, la cual ES amplificacin de ADN en condiciones isotrmicas (63 C), es un herramienta prometedora, sobre todo en entornos de escasos recursos, ya que no necesita aparato de termociclado y los resultados se pueden leer a simple vista (basado en turbidez o color desarrollo por colorante SYBR Green para los tincin de cidos nucleicos) .88,89 El ensayo detecta diez o ms copias de S pneumoniae en la mucosa bucal hisopos, 88 pero su uso en el diagnstico de la meningitis bacteriana tiene no se ha probado. Identifi cacin de los agentes patgenos mediante el uso de una micromatriz o biochip implica la extraccin de ADN genmico a partir de CSF, amplifi cacin de ADN especfica, y la hibridacin de ADN marcado con sondas oliogonucleotide (pathogen especifico o genes de virulencia) inmovilizados sobre un microarray.90-92 Sin embargo, su utilidad en la prctica clnica no se ha demostrado. Un test inmunocromatogrfico rpido para S pneumoniae se evalu en 122 nios con neumoccica meningitis.93 comparacin con cultivo de LCR (sensibilidad del 71%) y aglutinacin de ltex (86%), inmunocromatografa fue 100% sensible para el diagnstico de meningitis neumoccica, lo que sugiere que inmunocromatografa podra ser til en el diagnstico de meningitis neumoccica. Puntuacin de meningitis bacteriana La capacidad de distinguir entre bacteriana y no bacteriana meningitis asptica en los lactantes y los nios de el servicio de urgencias puede contribuir a limitar ingresos hospitalarios o el uso innecesario de antibiticos. La puntuacin de la meningitis bacteriana se ha desarrollado para la evaluacin de los lactantes y nios con meningitis, y el tratamiento ambulatorio podra ser considerada para nios con pleocitosis (7 x 10 clulas por L o ms) y ninguno de los siguientes criterios de ci nco de presentacin: historia de un ataque a la enfermedad, la sangre de neutrfilos contar de al menos 10 10 clulas por L, Gram positiva del LCR mancha, la protena CSF de al menos 80 mg / dl, o CSF recuento de neutrfilos de al menos 1 x 10 clulas por L. Sin embargo, esta herramienta de diagnstico propuesto slo alcanz el 95% sensitivity.94, 95 Por ejemplo, los pacientes con ci nco bacteriana meningitis que tenan pleocitosis se encontr que tenan una puntuacin de meningitis bacteriana que se indica bajo riesgo, y 5,5% de los casos de meningitis sucedi sin pleocytosis.95 Porque meningitis bacteriana se define como inflamacin que ocurre en respuesta a las bacterias y productos bacterianos, los pacientes con LCR positividad del cultivo sin pleocitosis o el aumento de la protena CSF las concentraciones son presumiblemente representante de la primeras etapas de la bacteriana meningitis.7

El tratamiento antimicrobiano Erradicacin del microorganismo infeccioso de la peste porcina clsica es depende por completo de antibiticos y bactericidas antibiticos deben administrarse por va intravenosa a la Las dosis ms altas validados clnicamente a los pacientes con sospecha bacteriana meningitis.96, 97 Varios retrospectiva y los estudios prospectivos muestran que la demora en los antibiticos tratamiento se asoci con adverso outcomes.98-101 En pacientes con sospecha de meningitis bacteriana para quienes puncin lumbar inmediata se retrasa debido a la pendiente estudio de imgenes cerebrales o la presencia de difusin coagulacin intravascular, hemocultivos debe ser obtenida y el tratamiento antimicrobiano debe estar iniciada inmediatamente. La seleccin de los antimicrobianos emprica regmenes est diseado para cubrir las probables patgenos, basado en la edad de la paciente y especficamente riesgo C factores (tabla 4), con modifi caciones si CSF tincin de Gram es positivo. La capacidad de un agente antimicrobiano para penetrar en la barrera sangre-cerebro es el factor ms importante que determina si efi ciente destruccin bacteriana ocurre en la CSF. La penetracin de sangre-cerebro-barrera se AFF ejadas por propiedad lipfila, peso molecular, y proteinbinding capacidad de los frmacos, amacin uencia de las meninges, y effl ux transporters.102, 103 agentes lipoflicos (Es decir, fl uoroquinolones y rifampicina) penetran relativamente bien en el LCR incluso si las meninges no se infl Amed, mientras que los agentes hidrfilos (es decir, -lactmicos y vancomicina) han disminuido la penetracin en el LCR en la ausencia de infl menngea ammation.102-104 Un factor importante en la eleccin de emprica agentes antimicrobianos es la aparicin de antimicrobialresistant organismos, incluyendo S pneumoniae que es resistentes a la penicilina o cefalosporinas de tercera generacin, y bacilos Gram-negativos que son resistentes a muchos frmacos -lactmicos. Por ejemplo, la prevalencia de Las cepas de S. pneumoniae que son relativamente resistentes a los penicilina (concentracin inhibitoria mnima [CIM] 0.1 -1 0 g / ml) o altamente resistente a la penicilina (MIC superior a 1,0 mg / mL) es cada vez mayor, y muchos de los neumococos resistentes a penicilina, han reducido la susceptibilidad a cefalosporinas de tercera generacin (es decir, cefotaxima y ceftriaxona) .96,97 fracasos del tratamiento en bacterias La meningitis como resultado de microorganismos multirresistentes tienen sido reported.105 Por lo tanto, el tratamiento emprico para pacientes con meningitis bacteriana en reas donde resistente Las cepas de S. pneumoniae son comunes debe incluir la Adems de la vancomicina (el panel). Sin embargo, la penetracin de los vancomicina en el LCR puede ser reducida en ausencia de inflamacin menngea y tambin en pacientes que recibir tratamiento con dexametasona. El tratamiento de pacientes con riesgo de infeccin por el L. monocytogenes debe incluir un rgimen sinrgico que contiene ampicilina y un aminoglucsido (Por ejemplo, gentamicina), mientras que un rgimen de Gram-negativos bacilos con una alta probabilidad de resistencia (por ejemplo, nosocomial meningitis) debe incluir un aminoglucsido (por ejemplo, la tincin de cidos nucleicos) .88,89 El ensayo detecta diez o ms copias de S pneumoniae en la mucosa bucal hisopos, 88 pero su uso en eldiagnstico

de la meningitis bacteriana tiene no se ha probado. Identifi cacin de los agentes patgenos mediante el uso de una micromatriz o biochip implica la extraccin de ADNgenmico a partir de CSF, amplifi cacin de ADN especfica, y la hibridacin de ADN marcado con sondas oliogonucleotide (pathogenspecifi c o genes de virulencia) inmovilizados sobre un microarray.90-92 Sin embargo, su utilidad en la prctica clnica no se ha demostrado. Un test inmunocromatogrfico rpido para S pneumoniae se evalu en 122 nios con neumoccica meningitis.93 comparacin con cultivo de LCR (sensibilidad del 71%) y aglutinacin de ltex (86%), inmunocromatografa fue 100% sensible para el diagnstico de meningitis neumoccica, lo que sugiere que inmunocromatografa podra ser til en el diagnstico de meningitis neumoccica.

Puntuacin de meningitis bacteriana La capacidad de distinguir entre bacteriana y no bacteriana meningitis asptica en los lactantes y los nios de el servicio de urgencias puede contribuir a limitar ingresos hospitalarios o el uso innecesario de antibiticos. La puntuacin de la meningitis bacteriana se ha desarrollado para la evaluacin de los lactantes y nios con meningitis, y el tratamiento ambulatorio podra ser considerada para nios con pleocitosis (7 x 10 clulas por L o ms) y ninguno de los siguientes criterios de ci nco de presentacin: historia de un ataque a la enfermedad, la sangre de neutrfilos contar de al menos 10 10 clulas por L, Gram positiva del LCR mancha, la protena CSF de al menos 80 mg / dl, o CSF recuento de neutrfilos de al menos 1 x 10 clulas por L. Sin embargo, esta herramienta de diagnstico propuesto slo alcanz el 95% sensitivity.94, 95 Por ejemplo, los pacientes con cinco bacteriana meningitis que tenan pleocitosis se encontr que tenan una puntuacin de meningitis bacteriana que se indica bajo riesgo, y 5,5% de los casos de meningitis sucedi sin pleocytosis.95 Porque meningitis bacteriana se defi ne como inflamacin que ocurre en respuesta a las bacterias y productos bacterianos, los pacientes con LCR positividad del cultivo sin pleocitosis o el aumento de la protena CSF las concentraciones son presumiblemente representante de la primeras etapas de la bacteriana meningitis.7 El tratamiento antimicrobiano Erradicacin del microorganismo infeccioso de la peste porcina clsica es depende por completo de antibiticos y bactericidas antibiticos deben administrarse por va intravenosa a la Las dosis ms altas validados clnicamente a los pacientes con sospecha bacteriana meningitis.96, 97 Varios retrospectiva y los estudios prospectivos muestran que la demora en los antibiticos tratamiento se asoci con adverso outcomes.98-101 En pacientes con sospecha de meningitis bacteriana para quienes puncin lumbar inmediata se retrasa debido a la pendiente estudio de imgenes cerebrales o la presencia de difusin coagulacin intravascular, hemocultivos debe ser obtenida y el tratamiento antimicrobiano debe estar iniciada inmediatamente. La seleccin de los antimicrobianos emprica regmenes est diseado para cubrir las probables patgenos, basado en la edad de la paciente y especficamente riesgo C factores (tabla 4), con modifi caciones si CSF tincin de Gram

es positivo. La capacidad de un agente antimicrobiano para penetrar en la barrera sangre-cerebro es el factor ms importante que determina si efi ciente destruccin bacteriana ocurre en la CSF. La penetracin de sangre-cerebro-barrera se AFF ejadas por propiedad lipfila, peso molecular, y proteinbinding capacidad de los frmacos, amacin uencia de las meninges, y effl ux transporters.102, 103 agentes lipoflicos (Es decir, fl uoroquinolones y rifampicina) penetran relativamente bien en el LCR incluso si las meninges no se infl Amed, mientras que los agentes hidrfilos (es decir, -lactmicos y vancomicina) han disminuido la penetracin en el LCR en la ausencia de infl menngea ammation.102-104 Un factor importante en la eleccin de emprica agentes antimicrobianos es la aparicin de antimicrobialresistant organismos, incluyendo S pneumoniae que es resistentes a la penicilina o cefalosporinas de tercera generacin, y bacilos Gram-negativos que son resistentes a muchos frmacos -lactmicos. Por ejemplo, la prevalencia de Las cepas de S. pneumoniae que son relativamente resistentes a los penicilina (concentracin inhibitoria mnima [CIM] 0.1 -1 0 g / ml) o altamente resistente a la penicilina (MIC superior a 1,0 mg / mL) es cada vez mayor, y muchos de los neumococos resistentes a penicilina, han reducido la susceptibilidad a cefalosporinas de tercera generacin (es decir, cefotaxima y ceftriaxona) .96,97 fracasos del tratamiento en bacterias La meningitis como resultado de microorganismos multirresistentes tienen sido reported.105 Por lo tanto, el tratamiento emprico para pacientes con meningitis bacteriana en reas donde resistente Las cepas de S. pneumoniae son comunes debe incluir la Adems de la vancomicina (el panel). Sin embargo, la penetracin de los vancomicina en el LCR puede ser reducida en ausencia de amacin infl menngea y tambin en pacientes que recibir tratamiento con dexametasona. El tratamiento de pacientes con riesgo de infeccin por el L. monocytogenes debe incluir un rgimen sinrgico que contiene ampicilina y un aminoglucsido (Por ejemplo, gentamicina), mientras que un rgimen de Gram-negativos bacilos con una alta probabilidad de resistencia (por ejemplo, nosocomial la meningitis) debe incluir un aminoglucsido (por ejemplo, amikacina), ms una tercera generacin o cuarta generacin cefalosporina o meropenem. La penetracin de los dado aminoglucsidos por va intravenosa en el LCR sigue siendo variable o pobres incluso en la presencia de menngea infl amacin, y por lo tanto no se puede utilizar como monoterapia para bacteriana meningitis.106 Actividad antibacteriana matanza en el LCR tambin depende de la carga bacteriana en el inicio del tratamiento. El MIC y concentracin bactericida mnima se estableci en laboratorios mediante el uso de tamao de inculo bacteriano 10 -10 organismos por ml. Sin embargo, algunos pacientes con meningitis bacterianas (por ejemplo, causada por estreptococos del grupo B y S pneumoniae) que tienen muchos organismos en la CSF Tincin de Gram y susceptibles de generar 10 -10 organismos por ml, 6,76 y los valores de CIM pueden ser 100-1000-veces mayor que lo hara normalmente se espera. Por ejemplo, los pases de ingresos medios de -lactmicos antibiticos, incluyendo penicilina contra el grupo B estreptococos, se incrementaron 1,000 veces en que el tamao del inculo se increment de 10 a 10 organismos por mL.107 monitorizacin

cuidadosa de la respuesta a por lo tanto, el tratamiento antimicrobiano tiene una garanta de pacientes con meningitis bacteriana que tienen alta bacteriana carga sobre la base de LCR inicial tincin de Gram. Los patrones de sensibilidad a los antimicrobianos deben ser establecido para todos los microorganismos aislados de la CSF. Para ejemplo, estreptococos del grupo B es normalmente responsable para la meningitis bacteriana neonatal, y se ha demostrado que ser uniformemente susceptibles a los antibiticos lactmicos (Por ejemplo, penicilina MIC 0,1 g / ml o menos), y por lo tanto la penicilina es en la actualidad el frmaco de eleccin para el grupo invasivo B infeccin estreptoccica incluyendo meningitis.108 Sin embargo, estudios han informado de los aislados de estreptococos del grupo B con CIM de penicilina 0.12 -1 0 mg / ml que tena las mutaciones en las protenas de unin a penicilina de destino similar a los mecanismos implicados en resistente a la penicilina S pneumoniae.109, 110 El rgimen emprico ptima para La meningitis causada por la penicilina grupo no susceptible B estreptococos que incluye cefalosporinas de tercera generacin no se ha establecido. Del mismo modo, la penicilina ha sido el tratamiento estndar para la meningitis meningoccica, pero la resistencia a la penicilina ha evolucionado, con una implicacin de tratamiento failures.111, 112 Un estudio reciente en Espaa registr un aumento de la incidencia en las cepas no sensibles a penicilina de N meningitidis (Por ejemplo, los PRM 0.1 -0 5 mg / ml) de 9,1% en 1986 al 71,4% en 1997.113 Por el contrario, la resistencia relativa a la penicilina (MIC 0.1 mg / mL) se ha demostrado que se producen en el 3-4% de los aislados de meningococo en los EE.UU. y en el 2% de la 137 aislamientos recuperados entre 2000 y 2006, de ecuatorial del frica subsahariana (la llamada meningitis cinturn) .114,115 Estas hallazgos apoyan el uso de una tercera generacin cefalosporina para la meningitis meningoccica en zonas donde la resistencia a la penicilina es frecuente, por lo menos hasta que se conozca la penicilina susceptibilidad. Los roles potenciales de nuevos antibiticos -lactmicos (Meropenem, cefepime, ertapenem), desarrollado recientemente quinolonas (moxifl oxacin, gatifl oxacin, gemifl oxacin, garenoxacina) y lipopptidos (daptomicina) en el tratamiento de la meningitis causadas por bacterias resistentes tiene ha demostrado en modelos animales de experimentacin meningitis.102 ,106,116-124 Por ejemplo, gatifl oxacin era tan ef ective como la combinacin de ceftriaxona y vancomicina contra una cefalosporina altamente resistente tensin en una meningitis neumoccica experimental model.120 Moxifl oxacin y garenoxacina tenan CSF bacteriana las tasas de asesinato que superan las que se encuentran con el combinacin de ceftriaxona y vancomicina contra la meningitis experimentales causadas por la vancomicina tolerante S pneumoniae.124 Sin embargo, ef cacia clnica de estos frmacos ms nuevos antimicrobianos como monoterapia en el tratamiento de la meningitis causada por la penicilina no susceptible cepas de S pneumoniae no ha sido estableci, pero que podra ser til si otros frmacos no se pueden utilizar, y la vigilancia continua de los patrones de sensibilidad a los antimicrobianos, incluyendo nuevos agentes, es lo importante. De inters, dexametasona no sustancialmente AFF ect la penetracin de gemifloxacin y moxifloxacin en los CSF.119,

121 fluoroquinolonas son No se recomienda su uso en nios menores de 18 aos debido a las preocupaciones acerca de sus ects del EFF en crecimiento del cartlago en experimental animals.125 Tratamiento adyuvante Secuelas neurolgicas son frecuentes en los sobrevivientes de meningitis, e incluyen la prdida auditiva, cognitiva deterioro y retraso en el desarrollo. Por ejemplo, la Metropolitan Atlanta Discapacidades del Desarrollo Programa de Vigilancia en 1991 identifi cado bacteriana meningitis como la causa principal del desarrollo postnatal discapacidad, como parlisis cerebral y mental La prdida de audicin retardation.126 ocurre en 22-30% de los sobrevivientes de meningitis neumoccica en comparacin con 1-8% despus meningoccica meningitis.6, 96,97,127 En una revisin Cochrane de 2007, el tratamiento adyuvante con dexametasona se asoci con minsculas la mortalidad y las tasas ms bajas de la prdida de audicin severa y a largo plazo neurolgica sequelae.128 El benfi ca ef ect del tratamiento con dexametasona fue evidente en adultos con meningitis bacteriana. Dexametasona dada poco antes o cuando los antibiticos se first ha dado ha demostrado que reduce la tasa de prdida de la audicin en los nios con meningitis por Hib, pero su benfi ca ef ECTen la audicin y otras secuelas neurolgicas no son tan clara contra la meningitis causada por otros organisms.6, 129 La Academia Americana de Pediatra Comit sobre Enfermedades Infecciosas sugiere que la dexametasona tratamiento podra ser considerado para nios y los nios mayores de 6 semanas con neumoccica meningitis despus de considerar el potencial de benefi cios y posible risks.130 El uso generalizado de dexametasona en nios con meningitis bacteriana requiere un seguimiento cuidadoso de clnica (Por ejemplo, la curva de la fiebre, la resolucin de los sntomas y signos) y respuestas bacteriolgicos a tratamiento antimicrobiano, particularmente para pacientes con meningitis causada por neumococos que son resistentes a la tercera generacin antibiticos, en quien matar bacteriolgica en el CSF depende de la vancomicina. Monitoreo de la clnica respuesta (por ejemplo, curva de la fiebre) puede ser complicado por el uso de dexametasona. Por ejemplo, la fiebre secundaria (Recurrencia de la fiebre despus de al menos 24 h sin fiebre) ocurre con mayor frecuencia en los pacientes tratados con dexametasona que en aquellos que no lo son (52% vs 24%, p = 0,0009) 0.6 Adems, concomitante dando dexametasona y vancomicina puede reducir la penetracin de vancomicina en el LCR en virtud de la antiinfl actividad proinflamatoria de dexametasona, lo que resulta en tratamiento failure.131 Sin embargo, la actividad bactericida CSF se ha demostrado en nios con meningitis por neumococos resistentes a cefalosporina, y tales casos deben ser tratados con dexametasona, as como vancomicina y ceftriaxone.132 Otro problema con dexametasona el tratamiento es la posibilidad de lesin neuronal, incluyendo la apoptosis del hipocampo en animales de experimentacin con neumococo y la meningitis E coli que recibieron dexamethasone.133, 134 a largo plazo estudios de seguimiento son por lo tanto necesaria para hacer frente a la ef ect del tratamiento con dexametasona en los resultados cognitivos y neuropsicolgicos en pacientes con meningitis bacteriana. Un reciente estudio multicntrico, aleatorizado, doble ciego en seis pases de Amrica Latina muestran que adjunta

tratamiento con glicerol oral (1,5 g / kg cada 6 h durante 48 h) evita las secuelas neurolgicas graves en la infancia meningitis (odds ratio 0.31, IC 0.31 -0 76 95%) en comparacin con placebo.135 glicerol es un agente hiperosmolar, y debido a su seguridad, amplia disponibilidad, bajo coste, y orales administracin, su uso como tratamiento adyuvante en los nios con meningitis bacteriana, particularmente en de recursos limitados, es prometedor. Retos de futuro La meningitis bacteriana contina siendo una causa importante de la mortalidad y la morbilidad en todo el mundo, particularmente para aquellas infecciones en recin nacidos, los individuos que viven en pases de bajos ingresos, y las infecciones causadas por patgenos resistentes a los antimicrobianos (por ejemplo, cephalosporinresistant neumococo) o de los organismos que son culto dificultades a tratar (por ejemplo, bacilos gramnegativos multirresistentes). El xito con la protena conjugada Hib y S neumococo vacunas PCV en la prevencin de la meningitis muestra que identifi cacin de los objetivos conservadas para los anticuerpos opsonizantes o bactericidas es probable que mejorar el desarrollo de los programas de vacunacin ectantes FEP para la prevencin de la meningitis causada por N. meningitidis y otras bacterias causantes de meningitis. Los avances en la la secuenciacin del genoma microbiano y genmica funcional enfoques es probable que sean beneficiosos social en la identifi cacin de tales objetivos microbianos. La aparicin de bacterias resistentes a los antimicrobianos se presenta un reto constante para el desarrollo de la nueva bactericida antibiticos para el tratamiento de la bacteriana la meningitis. Otra consideracin importante para la tratamiento de la meningitis bacteriana es la sustancial morbilidad en los sobrevivientes de la meningitis, las estrategias ectantes ef para prevenir la morbilidad se carece en la actualidad, en parte porque de nuestro conocimiento incompleto en la patognesis de la secuelas neurolgicas asociadas con bacterias la meningitis. Nueva informacin sobre la patogenia de la la meningitis es probable que sea til para la prevencin y el tratamiento de la meningitis bacteriana. La mayora meningitiscausing patgenos cruzan la barrera sangre-cerebro, participacin especfi cos interacciones de estructuras microbianas con los receptores de acogida, y la obtencin de la sealizacin de acogida molculas. El bloqueo o inhibicin de tales receptores de acogida o molculas de sealizacin es efi caz para prevenir recorrido microbiana de la barrera sangre-cerebro, y esta enfoque basado en host presenta un nuevo enfoque en nuestra estrategias para prevenir y tratar la meningitis bacteriana.

Rgimen antimicrobiano emprico para el tratamiento de la meningitis bacteriana, por edad


Menos de 1 mes

Ampicilina (50-100 mg / kg cada 6 h) ms gentamicina (2,5 mg / kg cada 8 h), o cefotaxima (50 mg / kg cada 6-8 h) puede ser utilizado en el establecimiento de la sospecha bacilos Gram-negativos

1-3 meses

Ampicilina (50-100 mg / kg cada 6 h) ms cefotaxima (75 mg / kg cada 6-8 h) o ceftriaxona (50 mg / kg cada 12 h), o vancomicina (15 mg / kg cada 6 h) se puede aadir en la el establecimiento de la sospecha de meningitis neumoccica (por ejemplo, positivo Tincin de Gram)

3 meses a 21 aos

Cefotaxima (75 mg / kg cada 6-8 horas, hasta un mximo de 12 g al da) o ceftriaxona (50 mg / kg cada 12 h, hasta una mximo de 4 g al da) ms vancomicina (15 mg / kg cada 6 h, hasta un mximo de 1 g por dosis), o rifampicina (10 mg / kg cada 12 h, hasta un mximo de 600 mg al da) se puede aadir en la configuracin de la administracin de dexametasona