Complications hmorragiques chez les malades traits par anti-iia ou anti-xa par voie orale : prvention et traitement

Anne Godier, Charles-Marc Samama Service danesthsie-ranimation, Htel-Dieu de Paris, 1, place du Parvis de Notre-Dame - 75004 Paris

Introduction
Les nouveaux anticoagulants oraux (ACO) sont en plein dveloppement et ont pour but de remplacer les AVK. Mme sils seront bientt plus nombreux, deux dentre eux sont aujourdhui commercialiss en France. Le premier arriv est le dabigatran etexilate (Pradaxa, Boehringer-Ingelheim), seul anti-IIa oral actuellement disponible depuis le retrait du ximlagatran. Sa mise sur le march franais a t suivie 4 mois plus tard, en avril 2009, par celle du rivaroxaban (Xarelto, Bayer), inhibiteur direct et spcifique du facteur Xa. Comme tous les anticoagulants, ces nouveaux ACO exposent un risque hmorragique, favoris par un traumatisme, un surdosage accidentel ou volontaire ou la ncessit dun geste invasif. Le problme rside alors dans la gestion de ce risque. En effet, tandis que la protamine antagonise lhparine non fractionne et en partie des hparines de bas poids molculaire (HBPM), que les concentrs de complexe prothrombinique et la vitamine K permettent de rverser les AVK, aucun antidote spcifique nest actuellement commercialis pour antagoniser les nouveaux ACO. De plus, aucun test biologique nest encore aisment disponible pour valuer quantitativement et spcifiquement les effets de ces nouveaux ACO et objectiver ainsi un ventuel surdosage. L objectif de ce texte est de discuter le risque hmorragique de ces molcules puis les possibilits thrapeutiques en cas dhmorragie et enfin les modalits de prvention envisageables en particulier en cas de chirurgie.

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Agent 7-13h dose fixe 1prise/j 10mg/j 33% rein (inchange) 33% rein (mtabolites inactifs) 33% foie 80% rein 20% foie dose fixe 1 prise/j 220mg/j

Cible

Biodisponibilit

vie

Elimination

Posologie (prvention MTEV)

1re Prise pleine dose 10mg 6-10h postop

antidote aucun

Rivaroxaban Xarelto Bayer/ Johnson &Johnson

Facteur Xa

>80%

Tableau I Caractristiques des nouveaux anticoagulants oraux

Dabigatran Pradaxa Boehringer-Ingelheim

Facteur IIa

6-8%

14-17h

dose 110mg 1-4h postop

aucun

Hmostase pri-opratoire 1. Risque hmorragique 1.1. Rivaroxaban

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Le rivaroxaban, driv oxazolidone, est un inhibiteur direct (il nagit pas par lintermdiaire de lantithrombine), comptitif, rversible et spcifique du facteur Xa libre ou li au caillot. Il expose, comme tous les anticoagulants, un risque hmorragique dose dpendant, comme lont confirm les tudes de phases II pour la prvention thromboembolique aprs chirurgie orthopdique majeure[1]. Les hmorragies majeures survenaient chez 0,9%, 1,3%, 2,1%, 3,9% et 7% des patients traits respectivement par 5, 10, 20, 40, et 60 mg/j de rivaroxaban. Ce nouvel ACO a t compar aux anticoagulants de rfrence et na pas montr de sur-risque hmorragique, que ce soit dose prventive ou dose curative. Ainsi, lanalyse poole des patients inclus dans les 4 essais RECORD a compar le rivaroxaban lnoxaparine pour la prvention thromboembolique veineuse en postopratoire de chirurgie orthopdique majeure (PTH, PTG). Elle a montr que le rivaroxaban, la dose de 10 mg.j-1, ntait pas associ significativement une majoration des complications hmorragiques[2]: lincidence des saignements majeurs lors des 12 premiers jours tait en effet de 0,3% avec le rivaroxaban et de 0,2% avec lnoxaparine (p=0,23). Il ny avait pas non plus de diffrence dans lincidence de lensemble des saignements. Compar aux AVK et administr doses plus leves, 20 mg.j-1, le rivaroxaban expose autant au saignement que les AVK: chez les 14264 patients en fibrillation auriculaire non valvulaire de ltude ROCKET-AF , lincidence des hmorragies majeures, cliniquement significatives ou totales tait comparable dans les 2 groupes[3]. Aucune diffrence ntait retrouve non plus chez les 3449 patients traits pour une thrombose veineuse profonde symptomatique de ltude EINSTEIN[4]. Si le rivaroxaban semble prsenter un risque hmorragique finalement comparable aux anticoagulants classiques, il ncessite cependant dtre prescrit dans le respect des prcautions demploi, pour ne pas majorer le risque de saignement: Le rivaroxaban doit tre prescrit dans les indications valides, cest--dire les situations pour lesquelles des donnes sont disponibles concernant son efficacit et surtout sa scurit. LAMM est ainsi dfinie pour la prvention des vnements thromboemboliques veineux chez les patients adultes bnficiant dune intervention chirurgicale programme de la hanche ou du genou (prothse totale de hanche ou du genou). L utilisation du rivaroxaban hors AMM expose potentiellement la survenue daccident puisque le risque hmorragique associ lusage du rivaroxaban na pas t valu dans dautres situations. Ce risque est par exemple inconnu en postopratoire de chirurgie hmorragique comme celle de la prostate ou aprs dautres chirurgies orthopdiques telle la chirurgie rachidienne. La premire prise doit avoir lieu dans les dlais prvus, cest--dire 6 10 heures aprs lintervention chirurgicale. Une prise plus prcoce majore potentiellement le risque hmorragique. Le respect des contre-indications permet de prvenir pour partie le risque hmorragique. - Le rivaroxaban tant en partie limin par le rein, une valuation de la fonction rnale est ncessaire pour prvenir le risque daccumulation. Le rsum des caractristiques du produit (RCP) prcise que son utilisation est contre-

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indique chez les patients dont la clairance de la cratinine est infrieure 15 ml.min-1. Chez les patients ayant une insuffisance rnale svre avec une clairance de la cratinine de 15 30 ml.min-1, il existe une augmentation significative des concentrations plasmatiques du rivaroxaban, conduisant recommander une utilisation prudente de celui-ci. - Le rivaroxaban est contre-indiqu chez les patients ayant une atteinte hpatique associe une coagulopathie et un risque de saignement cliniquement significatif (RCP)[5]. Il peut tre utilis avec prudence chez les patients cirrhotiques ayant une insuffisance hpatique modre (Child Pugh B) si celle-ci nest pas associe une coagulopathie. Les associations avec des mdicaments interfrant avec lhmostase doivent tre prises en compte. Sil est vident que le risque hmorragique augmente en cas de co administration avec un autre anticoagulant, cette valuation est moins claire avec les agents anti-plaquettaires. Chez les volontaires sains, lassociation de rivaroxaban et daspirine na pas montr dinteraction pharmacocintique[6] tandis que lassociation dAINS (naproxne) au rivaroxaban ninduit que des modifications mineures et non significatives cliniquement (allongement du temps de saignement)[7]. L analyse post-hoc des 12729 patients inclus dans les 4 essais RECORD a soulign que ladministration daspirine ou dAINS en association avec le rivaroxaban naugmentait pas lincidence des complications hmorragiques comparativement au groupe HBPM[8]. La co administration dinhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 et de la P-glycoprotine (antifongiques azols : ktoconazole, itraconazole, voriconazole, inhibiteur de la protase du VIH (ritonavir par ex)) et de rivaroxaban entraine une majoration des effets pharmacodynamiques de ce dernier et ainsi le risque hmorragique[9]. Ces associations ne sont donc pas recommandes. En cas dinhibition dune seule des voies de dgradation du rivaroxaban (CYP3A4 ou P-gp), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban augmentent dans une moindre mesure et ne sont pas juges cliniquement pertinentes. Enfin, la commission de transparence de la HAS prcise que le rivaroxaban comme les autres mdicaments antithrombotiques, doit tre utilis avec prudence chez les patients ayant un risque accru de saignement[5]. 1.2. Dabigatran Le dabigatran etexilate expose un risque hmorragique dose dpendant, comme lont confirm les tudes de phase II pour la prvention thromboembolique aprs chirurgie orthopdique majeure[10]. Il a lui aussi t compar aux anticoagulants de rfrence. En prophylaxie postopratoire, le risque hmorragique du dabigatran (150 mg per os une fois par jour ou 220 mg per os une fois par jour) est comparable celui de 40 mg.j-1 dnoxaparine : lincidence des hmorragies majeures tait comparable dans les 3 groupes aprs chirurgie du genou dans ltude RE-MODEL[11] ou chirurgie de la hanche dans ltude RE-NOVATE [12]. Dans ltude RELY [13] valuant lefficacit et la scurit du dabigatran pour la prvention des accidents vasculaires crbraux et des embolies systmiques chez les patients traits pour une fibrillation auriculaire, les complications hmorragiques taient comparables celles des AVK pour la dose leve de dabigatran (150mg deux fois par jour) et rduits de 20% avec la dose de dabigatran de 110mg deux fois par jour. Le dabigatran tait associ moins dhmorragies majeures, en particulier intracrbrales, que la warfarine.

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Comme les autres ACO, le risque hmorragique est major par le non-respect des indications, contre-indications et prcautions demploi: Le dabigatran a obtenu lAMM pour la prvention primaire des vnements thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant bnfici dune chirurgie programme pour prothse totale de hanche ou de genou. L ACFA ne fait pas encore partie des indications autorises, ltude RELY nayant t que rcemment publie. En prvention postopratoire, la premire prise doit avoir lieu dans les dlais prvus, 1 4 heures aprs la fin de lintervention et demi-dose, pour rduire le risque hmorragique. L limination est rnale 80% et explique laccumulation en cas daltration de la fonction rnale. Il existe en effet, par rapport une fonction rnale normale, un ratio daccumulation de 1,4 en cas dinsuffisance rnale lgre, 1,8 en cas dinsuffisance rnale modre et 2,4 en cas dinsuffisance rnale svre[14]. En chirurgie orthopdique majeure, une tude de pharmacocintique par approche de population a montr une diminution de la clairance du dabigatran de 11 % chaque diminution de 10 ml/mn de la clairance de la cratinine estime selon la formule de Cockroft et Gault[15]. Le dabigatran est contre indiqu chez linsuffisant rnal svre (clairance de la cratinine<30ml.min-1), tandis que chez les patients ayant une insuffisance rnale modre (clairance de la cratinine comprise entre 30 et 50 ml.min-1), la dose est diminue 150mgx1/j. L ge est aussi un facteur de risque hmorragique: chez les sujets gs de plus de 75ans, la posologie sera rduite 150 mg x1/j. Sil nexiste pas dinteraction avec le cytochrome P450 ni avec les aliments, le dabigatran interagit cependant avec lamiodarone (mtabolise par le CYP450 2C9, 2D6, 3A4 et inhibiteur de la P-gp), ce qui augmente son exposition et le risque hmorragique. L association dagents antiplaquettaires doit tre rflchie. Certes dans les essais de phase III, les patients recevant de laspirine (<160mg.j-1) en association au dabigatran avaient un risque hmorragique comparable ceux ne recevant que du dabigatran pour la prvention postopratoire de la maladie thromboembolique veineuse [16]. Cependant dans ltude PETRO, lors de lvaluation de posologies plus leves de dabigatran (300mgx2/j) lajout daspirine entrane une augmentation des complications hmorragiques graves chez des patients traits pour une ACFA[17]. 2. Monitorage biologique en cas dhmorragie ou de risque hmorragique Le profil pharmacocintique prvisible de ces nouveaux ACO permet leur administration dose fixe sans imposer de surveillance systmatique de la coagulation. Cependant cette affirmation mrite dtre module [18] et dans certaines situations un moyen de monitorage biologique est ncessaire. En effet, en cas dhmorragie, de suspicion de surdosage ou dindication chirurgicale, une valuation de lanticoagulation effective du patient peut tre ncessaire afin de guider les stratgies de prise en charge. Cette valuation ncessite un test standardis simple reproductif avec une bonne sensibilit. Or ce jour, bien que les rsultats des tests dhmostase classiques soient modifis par lutilisation des nouveaux ACO, ce test idal nest pas encore disponible (Tableau II). De plus,

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les donnes disponibles tant encore peu nombreuses, lindex thrapeutique de ces molcules est mal connu et les zones de surdosage ne sont pas dfinies. Tableau II Impact du rivaroxaban et du dabigatran sur les tests dhmostase standard
Dabigatran Rivaroxaban TP TCA Fibrinogne Non modifi Non modifi Temps de thrombine Non modifi Anti-Xa Non modifi

2.1. Rivaroxaban TP: le rivaroxaban diminue le TP de faon modeste et dpendante de la thromboplastine utilise, variation qui nest pas corrige par lINR contrairement aux AVK[19]. TCA: le rivaroxaban modifie de faon non linaire et peu sensible le TCA, avec de grandes variations en fonction du ractif utilis, le rendant impropre au monitorage [19,20]. Activit anti-Xa par test chromognique: Ce test est habituellement employ pour mesurer les niveaux dhparine et dHBPM. Une version modifie, utilisant le rivaroxaban pour la calibration, permet une dtermination quantitative du rivaroxaban, pour une large gamme de concentrations [19]. Cependant il persiste encore des variations lies aux ractifs utiliss, rendant ncessaire une standardisation de ce test avant sa gnralisation[21]. 2.2. Dabigatran TCA: Il existe une corrlation significative entre les concentrations en dabigatran et le TCA, mais cette corrlation est non linaire, exponentielle, avec un effet plateau. Par consquent, le TCA apporte une information qualitative et non une quantification prcise de lactivit anticoagulante, ce qui le rend peu exploitable dans ce contexte. Pour une posologie de 150 mg x 2/j, le TCA est compris en moyenne entre 1,5 et 2 fois le tmoin[22]. En raison de leffet plateau, ce test est peu sensible pour les taux suprathrapeutiques de dabigatran. Cependant un TCA suprieur trois fois le tmoin signe un surdosage[23]. TP: la corrlation entre concentration de dabigatran et TP est linaire. Nanmoins, le TP nest pas utilisable dans ces situations car il est moins sensible que les autres tests et les rsultats varient considrablement en fonction du ractif utilis [23]. Aux doses utilises pour la prophylaxie en orthopdie, le TP est trs peu modifi[24]. Temps dcarine (ECT): Il existe une corrlation linaire qui permet de dterminer avec une sensibilit correcte les effets anticoagulants du dabigatran, nanmoins ce test nest pas toujours disponible. Temps de thrombine (TT) : Ce test value directement lactivit de la thrombine (IIa) dans lchantillon plasmatique et reflte donc de faon directe lactivit du dabigatran. Cependant, pour des concentrations thrapeutiques, les variations du TT doivent tre interprtes avec prudence parce que ce test est trs sensible, et en cas de grand surdosage, le rendu des rsultats par les automates peut tre compromis. Le TT permet donc surtout de dtecter une activit rsiduelle de dabigatran. Hemoclot: temps de thrombine sensibilis par dilution qui montre une relation linaire avec la concentration en dabigatran. Cest un test sensible, prcis et

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robuste pour dtecter lactivit du dabigatran[25]. Il est en dveloppement pour permettre une standardisation de la mesure du dabigatran. Les travaux en cours devraient apporter des prcisions sur les modifications attendues des tests de coagulation au cours de traitement par ces nouveaux ACO. Pour aujourdhui, des valeurs normales dactivit anti-Xa pour le rivaroxaban et de temps de thrombine pour le dabigatran signent une limination complte de ces anticoagulants. 3. Prise en charge dune hmorragie Il nexiste pas pour linstant dantidote disponible pour reverser les nouveaux anticoagulants oraux, et aucun produit na fait la preuve de son efficacit pour les antagoniser en cas dhmorragie majeure. Nanmoins, ces antithrombotiques tant quotidiennement prescrits, il est ncessaire denvisager une prise en charge en cas daccident hmorragique. En premier lieu, devant un accident hmorragique, il faudra distinguer une hmorragie grave, qui ncessite une prise en charge urgente et spcifique, dune hmorragie non grave, qui sera dabord prise en charge de faon purement symptomatique. Dans la mesure o il nexiste pas dantidote disponible, les mesures conventionnelles non spcifiques appliquer en cas de saignement sont mises en uvre: compression mcanique, intervention chirurgicale ou endoscopique, embolisation, transfusion (et interruption du traitement). Outre ces mesures indispensables, des alternatives thrapeutiques plus spcifiques peuvent tre voques. Les donnes permettant de les discuter sont parcellaires. 3.1. Prise en charge dune hmorragie chez un patient trait par rivaroxaban Aucun antidote spcifique du rivaroxaban nest disponible en cas de complications hmorragiques et la demi-vie terminale moyenne du produit est de 7 13 h. Etant donn la forte liaison du rivaroxaban aux protines plasmatiques, le produit nest probablement pas dialysable. Selon le rsum des caractristiques du produit (RCP), la conduite tenir en cas de complications hmorragiques comprend lutilisation de charbon actif afin de limiter labsorption en cas de surdosage au rivaroxaban, nanmoins il ny a pas de donne publie montrant le bnfice de ce choix thrapeutique. Le RCP indique galement quen cas de risque vital pour le patient, ladministration de facteur VII activ recombinant (rFVIIa) pourra tre envisage. Cependant il prcise aussi que lutilisation du rFVIIa dans cette indication nest pas documente. En effet, cette option thrapeutique ne repose que sur des tudes prcliniques non publies et prsentes sous forme dabstracts. Dans ces tudes, le rFVIIa ne rverse que partiellement leffet anticoagulant du rivaroxaban. In vitro, le rFVIIa corrige le lag time et le tmax du test de gnration de thrombine, sans effet majeur sur le potentiel endogne de thrombine[26]. Chez le rat, ladministration dune forte dose de rFVIIa, 400 g.kg-1, permet de rduire lallongement du temps de saignement msentrique induit par le rivaroxaban (temps coul entre la lsion d'une petite artre msentrique et l'arrt du saignement observ au microscope), tandis quune dose de 100g.kg-1 na pas deffet[27]. L allongement du temps de quick (TQ) est alors par-

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tiellement corrig, mais le rFVIIa ne modifie pas lactivit anti-Xa augmente par le rivaroxaban. Chez le babouin, 210g.kg-1 de rFVIIa rduisent partiellement, dun tiers, lallongement du TS secondaire au rivaroxaban et rduisent lallongement du TQ, sans modification des complexes thrombine anti-thrombine (TAT)[28]. Les concentrs activs de complexe prothrombinique (FEIBA) ont montr aussi une efficacit dans la rversion partielle de leffet de fortes doses de rivaroxaban chez le babouin et chez le rat [28, 30]. Chez le rat, le FEIBA 50 ou 100 UI.kg-1 rduit partiellement lallongement du temps de saignement msentrique et du TQ secondaire ladministration en bolus intraveineux de 2 mg.kg-1 de rivaroxaban [29]. Chez le babouin, le FEIBA administr la posologie de 50 UI.kg-1 normalise transitoirement (<20 min) le temps de saignement, rduit lallongement du TQ et augmente la concentration des complexes thrombine anti-thrombine[28]. Les concentrs de complexe prothrombinique (CCP) (Beriplex, CSL Behring, Marburg, Germany) ont permis la rversion de leffet anticoagulant du rivaroxaban chez le rat[31]. A la posologie de 50 UI.kg-1, ils ont normalis le TS msentrique et rduit de faon non significative le TQ, tandis que la dose de 25 UI.kg-1 navait aucun effet sur le TS. Ces donnes ont t confirmes chez le volontaire sain, puisque les CCP administrs la mme posologie de 50 UI.kg-1 permettent de corriger le TP et le potentiel de gnration de thrombine[32]. Enfin, un facteur Xa recombinant a montr quil pouvait reprsenter un antidote potentiel pour les inhibiteurs du Xa[34,35]. Il sagit dune protine modifie, prsentant une forme tronque de facteur Xa avec un site catalytique inactif et une haute affinit pour les inhibiteurs du facteur Xa. Cette protine recombinante a un domaine GLA manquant et une mutation dune Ser en Ala au niveau du site actif. Cet antidote na pas dactivit pro ou anticoagulante et ninterfre pas avec les fonctions du complexe prothrombinase. Il a une bonne affinit pour 3 anti-Xa: betrixaban, apixaban et rivaroxaban. Pour chacun de ces anticoagulants, lajout de lantidote rverse de faon dose dpendante lactivit plasmatique inhibitrice du Xa value sur lactivit anti-Xa, la gnration de thrombine induite par le facteur tissulaire et les tests dhmostase standard. In vivo, chez la souris, lantidote permet une rduction de 50 % des modifications observes de lINR[32]. Chez le rat anticoagul par 0,25 mg.kg-1.h-1 de rivaroxaban, ladministration de lantidote permet une correction complte et prolonge du TP[33]. Aucun rivaroxaban libre ntait dtectable par la suite. Ce facteur Xa recombinant permet donc de neutraliser les anti-Xa in vitro et in vivo et de restaurer lhmostase, value sur des paramtres biologiques. Cependant, ces donnes sont prliminaires. En effet, les critres servant valuer lefficacit de ces antidotes potentiels se limitent des tests biologiques et la mesure de temps de saignement. Aucun critre clinique plus robuste na jusque-l t employ et aucune donne clinique humaine ne soutient ces travaux prliminaires. Par consquent, il est difficile dadopter une attitude tranche en cas dhmorragie. Les CCP et le rFVIIa reprsentent des solutions potentielles en attendant la progression du dveloppement du facteur Xa recombinant. 3.2. Prise en charge dune hmorragie chez un patient trait par dabigatran Il nexiste aucun antidote au dabigatran et sa demi-vie est de 14 17h.

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Le recours au charbon activ a t envisag, le caractre lipophile du dabigatran permetttant desprer son adsorption. Deux tudes prliminaires in vitro confirment cette hypothse[36]. La premire a montr que lajout de charbon activ dans un mlange deau et de dabigatran en suspension a permis de rendre indtectable la concentration de dabigatran. Cette exprience avait pour but de simuler le contenu de lestomac, laissant ainsi penser quen cas dintoxication massive rcente (<2h), un lavage gastrique au charbon activ, ou son absorption orale, permettraient de rduire la quantit absorbable de dabigatran. Dans la seconde tude, le charbon activ tait cette fois ajout du plasma contenant des concentrations croissantes de dabigatran. Comme prcdemment, le charbon permettait de rduire les concentrations de dabigatran, simulant ainsi la prise en charge dun surdosage plasmatique de dabigatran. Ainsi, ladministration prcoce de charbon activ suivie dpuration sur une colonne de charbon apparait comme une possibilit thrapeutique sduisante, nanmoins aucune donne in vivo nest encore disponible. Puisque le dabigatran est principalement excrt par voie rnale, le rsum des caractristiques du produit prcise quune diurse suffisante doit tre maintenue. De mme il indique que le dabigatran peut tre dialys, puisque sa liaison aux protines plasmatiques est relativement basse (35%). Cependant, une unique tude soutient cette pratique. Elle a t ralise sur 6 patients dialyss chroniques ayant reu 50mg de dabigatran[37]. La concentration plasmatique danticoagulant tait plus faible sur la ligne de retour veineux que sur la ligne dentre et diminuait au cours du temps, permettant une limination de 68% du produit en 4h. Si le recours aux mmes agents prohmostatiques que pour le rivaroxaban peut tre envisag, il est cependant soutenu par trs peu darguments. Les CCP pourraient avoir un bnfice dans une tude in vitro mais les donnes lvoquant ne sont pas disponibles [22]. Les CCP activs (FEIBA), ont montr dans un abstract une diminution de lallongement du temps de saignement induit par le dabigatran chez le rat[38]. Aucune autre publication na confirm ces rsultats. Enfin, le rFVIIa ne semble pas permettre de rverser leffet anticoagulant des inhibiteurs de la thrombine. En effet, in vitro, le rFVIIa ne corrige pas linhibition de la gnration de thrombine induite par le dabigatran [26]. Chez le rat trait par mlagatran, mme administr doses massives, le rFVIIa ne rduit pas significativement le temps de saignement[39]. Enfin, chez le volontaire sain, linjection de rFVIIa ne corrige pas la chute du potentiel endogne de thrombine secondaire ladministration de mlagatran[38]. 4. Prvention du risque hmorragique : priode priopratoire Aucune recommandation nest tablie pour la prise en charge pri-opratoire des patients traits par les nouveaux anticoagulants, que ce soit dans le cadre dun geste invasif programm ou en cas de chirurgie urgente. Le texte ci dessous est une bauche de discussion, tablie par analogie avec la gestion pri-opratoire des AVK, voquant les similitudes et les divergences thoriques. Il repose donc pour partie sur les recommandations pour la pratique clinique (RPC) publies en 2008[39], lautre partie correspondant des principes de prudence afin de limiter les accidents hmorragiques en attendant que lexprience et les donnes

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permettent daffiner les pratiques. Cette prudence est dautant plus ncessaire que la discussion porte ici sur la gestion des nouveaux ACO administrs hors du cadre strict de lAMM, pour des traitements au long cours, et plus fortes doses que pour la prvention thromboembolique postopratoire. En effet, depuis la publication de ltude RELY [13] et les rsultats prliminaires de ltude ROCKET-AF [3], le dabigatran et le rivaroxaban sont de plus en plus prescrits hors AMM chez des patients porteurs dune ACFA, ce qui soulve le problme pratique de leur gestion pri-opratoire. Les nouveaux anticoagulants oraux sont ici considrs comme une classe homogne, malgr leurs diffrences pharmacocintiques et dynamiques videntes, afin de simplifier les schmas de gestion pri-opratoire. La prise en charge dun patient trait par les nouveaux anticoagulants oraux et ncessitant une chirurgie ou un acte invasif incite de mettre en balance le risque thrombotique et le risque hmorragique afin de dterminer la conduite tenir optimale parmi quatre possibilits thoriques : poursuite des ACO, arrt des ACO sans relais, arrt des ACO avec relais, prise en charge en urgence. Le choix dpend donc du degr durgence et de lvaluation des risques hmorragiques et thrombotiques. Il faut ensuite tablir les modalits darrt, de relais ventuel et de reprise. 4.1. Degr durgence du geste invasif En cas de chirurgie urgente, cest--dire devant tre ralise sans pouvoir attendre llimination de lAOC, il ny a aucune donne disponible publie, quel que soit le type de chirurgie. Une hmostase chirurgicale soigneuse est un pr-requis. En cas de saignement avr, on se rfrera la prise en charge des hmorragies graves. La suite de la discussion porte donc sur la chirurgie programme. 4.2. Evaluation du risque hmorragique Cette valuation a t simplifie par les Recommandations pour la Pratique Clinique (RPC) des AVK dans un but pragmatique. L objectif tait alors de dfinir les situations faible risque hmorragique pour lesquelles la chirurgie pouvait tre ralise sans arrt des AVK. Dans les autres situations, le risque hmorragique, plus lev, imposait une correction de la coagulation au moment de la chirurgie pour prvenir les accidents hmorragiques, ce qui conduisait donc larrt planifi des AVK, et suggre de faire de mme avec les nouveaux ACO. Le risque hmorragique dpend du patient et de la procdure : Le risque hmorragique li au patient est fonction de ses antcdents, de lexistence dune coagulopathie congnitale ou acquise et de la prise concomitante dautres mdicaments interfrant avec lhmostase. Les procdures faible risque hmorragique correspondent aux procdures induisant des saignements peu frquents, de faible intensit et aisment contrls, ce qui inclut la chirurgie cutane, la chirurgie de la cataracte, les actes de rhumatologie de faible risque hmorragique et certains actes de chirurgie bucco-dentaire et dendoscopie digestive... Les autres procdures invasives sont donc considres risque hmorragique lev.

Hmostase pri-opratoire 4.3. Evaluation du risque thrombotique

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Cette valuation a t elle aussi simplifie par les RPC, en divisant le risque thrombotique du patient en risque lev ou modr (un patient trait par anticoagulant prsente, par dfinition, un risque thrombotique). Cette valuation a pour principal but destimer le risque thrombotique dune interruption de quelques jours des ACO afin de dterminer la ncessit ou non dun relais par un autre anticoagulant, plus maniable ou mieux connu. Le relais, ralis en cas de risque lev, permet de rduire la fentre sans anticoagulant et donc le risque thrombotique. Brivement, le risque est ainsi dfini par les RPC (Tableau III) : Les patients porteurs dune valve mcanique (quelle que soit sa position) sont tous considrs risque thromboembolique lev. Chez les patients porteurs dune ACFA, le risque thromboembolique est lev en cas dantcdent daccident ischmique crbral, transitoire ou permanent, ou dembolie systmique. Dans les autres cas, le patient nest pas haut risque. En cas dantcdent de maladie thromboembolique veineuse, les patients sont haut risque thromboembolique en cas daccident (thrombose veineuse profonde et/ou embolie pulmonaire) datant de moins de 3 mois, ou de maladie thromboembolique rcidivante idiopathique (nombre dpisodes2, au moins un accident sans facteur dclenchant). Tableau III Evaluation du risque thromboembolique selon la pathologie [39].
Risque modr Risque lev Valve mcanique / Toutes les valves ACFA Autres AVC/embolie MTEV Autres - EP<3mois - TVP proximale<3mois - MTEV rcidivante

EP embolie pulmonaire, TVP thrombose veineuse profonde, MTEV maladie thromboembolique veineuse 4.4. Modalits pratiques (Tableau IV) Pour une chirurgie risque hmorragique lev, les nouveaux ACO seront arrts. Reste discuter le dlai darrt et la pertinence dun relais. Tableau IV Proposition de prise en charge dun patient trait par AVK ou par nouveaux anticoagulants oraux et ncessitant une chirurgie programme.
Risque thromboembolique Faible Poursuite des AVK Saut d1 ou 2 prises dACO? Arrt des AVK Arrt des ACO Elev Poursuite des AVK Saut d1 ou 2 prises dACO? Relais des AVK Relais des ACO

Faible Risque hmorragique Elev

4.4.1. Dlai darrt Les caractristiques pharmacocintiques thoriques associant une demivie beaucoup plus courte que les AVK et une faible variabilit inter-individuelle

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pourraient permettre denvisager un arrt trs bref en propratoire, puisque 75% du produit serait limin aprs 2 demi-vies et 87% aprs 3 demi-vies. Cette pratique nest en ralit pas aujourdhui recommandable parce que les demi-vies diffrentes dun ACO lautre et surtout parce quil existe une variabilit inter individuelle favorise par le sexe, les ges et les poids extrmes, laltration des fonctions rnales et hpatiques et les co-mdications[40,41]. Cette variabilit interindividuelle est plus marque pour les AVK. Cependant, aprs arrt de ceux-ci, 4 jours en moyenne avant lintervention, lINR permet de monitorer leffet anticoagulant rsiduel et de vrifier que le seuil de scurit hmostatique est atteint. Ce seuil, en dessous duquel il ny a pas de majoration des complications hmorragiques pri-opratoires, est reprsent par un INR<1,5. Sil nest pas atteint la veille de lintervention, 5mg de vitamine K sont administrs. Or, la poursuite de lanalogie AVK/nouveaux ACO se heurte alors quelques cueils: Comme cela a t voqu prcdemment, il nexiste pas de test de coagulation disponible aujourdhui en pratique quotidienne pour monitorer la dcroissance de lAOC et obtenir une estimation de la concentration plasmatique rsiduelle. Le seuil de scurit hmostatique des nouveaux AOC est inconnu. La disponibilit dun test biologique nest pas la seule limite, puisque la concentration plasmatique rsiduelle acceptable pour un geste invasif risque hmorragique est inconnue. Aucun moyen dantagonisation rapide nest disponible, linstar de la vitamineK, si le seuil de scurit hmostatique nest pas atteint juste avant lintervention. Ceci implique de reporter lintervention et dsorganise alors les soins et lactivit chirurgicale. En cas dhmorragie peropratoire, lvaluation de la concentration plasmatique rsiduelle est inconnue et aucune possibilit thrapeutique nest tablie. Pour toutes ces raisons, un arrt bref des nouveaux ACO justifi par une spculation pharmacocintique nest pas envisageable parce quil expose des complications hmorragiques, non prvisibles et non contrlables. En ltat actuel de nos connaissances et de nos moyens, la scurit dune procdure risque hmorragique nest garantie que par sa ralisation aprs llimination complte de lanticoagulant chez tous les patients. Ceci nest possible que si le dlai darrt est suffisant pour lensemble des patients, quels que soient leurs caractristiques propres interfrant avec la pharmacocintique. Par analogie avec les AVK, un arrt 3 4 jours avant lintervention pourrait remplir ces conditions. 4.4.2. relais pri-opratoire La pertinence et les modalits dun relais doivent alors tre discutes puisque larrt propratoire des nouveaux ACO expose un risque thrombotique. L encore, en absence de donnes, il peut tre suggr de recourir aux schmas des AVK. Un risque thromboembolique lev conduirait alors raliser un relais par une hparine, dbute 24 heures aprs larrt des AOC. Un risque thromboembolique faible conduirait arrter les nouveaux ACO dans le mme dlai mais sans relais.

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En postopratoire les ACO seraient rintroduits ds que le risque hmorragique serait contrl. En absence de disponibilit de la voie orale, les hparines seront utilises. 4.4.3. procdures faible risque hmorragique Les procdures faible risque hmorragique sont ralisables sans arrt des anticoagulants chez les patients traits par AVK, si leur INR est compris en 2 et 3. En cas dhmorragie imprvue, les concentrs de complexe prothrombinique et la vitamine K permettent de les antagoniser. Pour les nouveaux ACO, si le risque hmorragique de la procdure nest bien sr pas modifi, tout le reste est laveugle. Le niveau danticoagulation, et donc l'existence dun surdosage, ne sont pas aujourdhui prdictibles par un test de coagulation de routine, mme si la prdictibilit pharmacocintique est plus stable. En cas dhmorragie, comme voqu prcdemment, les nouveaux ACO nous laissent fort dmunis. Dans ce contexte il est difficile de trancher entre arrt bref du traitement et ralisation de la chirurgie sans interruption. Le saut dune ou deux prises pourrait potentiellement apparaitre comme une solution intermdiaire, mais ncessite dtre rediscut.

Conclusion
La prise en charge du risque hmorragique de ces nouveaux anticoagulants oraux est encore mal tablie et de nombreuses questions restent en suspend. Aucun antidote na fait la preuve de son efficacit et la gestion pri-opratoire de ces molcules nest pas encore formalise. Nanmoins, si ces anticoagulants ne sont prescrits que dans le respect strict de leur AMM, qui les limite aujourdhui la prophylaxie thromboembolique postopratoire de chirurgie orthopdique, ces situations risque hmorragique ne sont alors pas encore dactualit, laissant ainsi quelques dlais pour faire progresser recherche et rflexion. Demain, ces nouveaux anticoagulants oraux remplaceront les AVK. Ils seront prescrits au long cours et plus forte posologie, exposant alors un risque hmorragique. Dici l, des rponses doivent tre trouves, pour optimiser le rapport bnfice/ risque de ces molcules mergentes.

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