Urologia

Fundamental
CAPTULO
25
Renato Panhoca
Mrio Henrique Bueno Bavaresco
Cncer de Prstata
Avanado
222
UROLOGIA FUNDAMENTAL
INTRODUO
Clulas prostticas, normais e tumorais tm seu
metabolismo regulado pela ao dos andrgenos, prin-
cipalmente testosterona e di-hidrotestosterona (DHT).
Os testculos so responsveis por 95% dos andrgenos
produzidos e a glndula adrenal pelos 5% restantes. A
maioria da testosterona srica encontra-se ligada a pro-
tenas circulantes (SHBG e albumina) e apenas 2 a 3%
encontram-se na forma livre, metabolicamente ativa,
que incorporada a clulas prostticas.
Uma vez no interior da clula, testosterona me-
tabolizada em DHT pela enzima 5-alfa-redutase, um
metablito muito mais potente. A DHT liga-se aos
receptores andrognicos nucleares, ativando funes
celulares de crescimento.
O entendimento dos mecanismos hormonais de
controle do crescimento das clulas tumorais prostticas
nos fornece mltiplos alvos teraputicos e representam
o pilar do tratamento do cncer de prstata metasttico.
As informaes que se seguem esto baseadas no
protocolo de avaliao e de tratamento do cncer de
prstata avanado no Hospital do Servidor Pblico
Estadual (HSPE) de So Paulo.
DIAGNSTICO DE DOENA
AVANADA E RECIDIVA
BIOQUMICA
O adenocarcinoma de prstata avanado pode ser
detectado no momento do estadiamento inicial ou aps tra-
tamento de cunho curativo, quando se congura a chamada
recidiva bioqumica caracterizada pela elevao do PSA.
Considera-se tumor de prstata avanado qualquer
tumor com metstase documentada (ssea, visceral
ou glanglionar), ou PSA elevado aps o tratamento
denitivo.
O estadiamento sistmico realizado conforme
exposto na Tabela 1. A solicitao dos exames segue as
seguintes regras:
Denio de recidiva:
Recidiva bioqumica e elevao do PSA ocorrida
aps tratamento com intuito curativo, e interpre-
tado como falha teraputica;
Aps prostatectomia radical temos duas denies:
Trs elevaes consecutivas de PSA (Associao
Americana de Oncologia Clnica);
Qualquerelevao>0,2ng/dleconnrmadacomse-
gunda mensurao >0,2 ng/dl (Consenso Europeu).
Aps o tratamento radioterpico a utilizao do
PSA para denir a presena de recidiva mais com-
plexo, pois o PSA pode sofrer oscilaes ao longo do
tempo. Nessa situao, temos de obter o PSA nadir,
que o menor valor atingido aps a terapia, que ocorre
depois de 18 a 24 meses do tratamento. Mensuraes
subsequentes podem mostrar oscilaes acima ou
abaixo do nadir e a isso chamamos de efeito bounce.
Por essa razo, temos as denies:
- Trs elevaes consecutivas do PSA (ASTRO)
ps-RT exclusiva;
- Nadir + 2 ng/dl (consenso de Phoenix) ps-RT
+ hormnio neoadjuvante.
Local da recidiva
A diferenciao, se a recidiva da doena local ou sis-
tmica, tem implicaes no manejo desses pacientes pela
possibilidade de terapia de resgate. Os principais fatores
que determinam que seja mais provvel de a recidiva ser
sistmica aps cirurgia so Gleason > ou = 7, invaso
de vesculas seminais, PSA detectvel antes de um ano
da cirurgia, tempo de duplicao do PSA <10 meses e
acometimento linfonodal.
Aps o tratamento radioterpico, a denio
muito controversa do local da recidiva. Vrios cri-
trios tem sido aplicados na tentativa de diferenciar
Tabela 1 Estadiamento sistmico
Exame Indicaes
PSA e toque retal Biopsia +
Anatomopatolgico
Todos os paciente
Cintilograa ssea
(metstases sseas)
PSA > 20
Gleason > ou = 7
T3 -T4 ao toque
Tomografia
computadorizada de pelve
ou Ressonncia nuclear
magntica de pelve
(metstases linfonodais)
Cintilograa negativa
PSA > 20
Gleason > ou = 7
T3 - T4 ao toque
Ressonncia nuclear
magntica ssea
Cintilograa ssea duvidosa
Bipsia ssea
(guiada por tomograa)
Cintilograa ssea duvidosa
RNM ssea duvidosa
223
Cncer de Prstata Avanado
a recidiva local da sistmica aps a RTX. Critrios
clnicos adversos pr-tratamento, como PSA maior
que 10, Gleason >7, PSA nadir >0,5ng/dl aps trata-
mento e tempo de duplicao do PSA aps recidiva >6
meses aumentam a chance de a recidiva ser sistmica.
TRATAMENTO DA DOENA
AVANADA
O foco da discusso no ser as terapias de res-
gate aps recidiva bioqumica, mas aos tratamentos
de controle e de suporte dados aos pacientes nessa
situao de doena incurvel
Terapia de privao andrognica (TPA)
Classes de drogas
Bloqueio andrognico pode ser alcanado por
interveno em vrios pontos; iniciando no eixo hi-
potlamo-hiposrio, nas glndulas suprarrenais e at
diretamente sobre o testculo e nalmente no interior
das clulas prostticas nos receptores andrognicos.
O tratamento padro-ouro para eliminao da
produo gonadal da testosterona a orquiectomia
bilateral, procedimento pioneiro para tratamento de
cncer metasttico com mais de 50 anos de uso. Aps
algumas horas da castrao cirrgica, a reduo nos
nveis sricos de testosterona chega a 95%.
Anlogos LHRH se ligam e estimulam receptores
LHRH na hipse. Essa ao agonista resulta em au-
mento sensvel da secreo de LH e de testosterona,
seguido de declnio sustentado paradoxal em 2 a 4
semanas. Os principais medicamentos dessa classe so
gosserrelina e leuprolida, com apresentaes de dep-
sito que podem ser administradas a cada trs meses.
Antiandrognicos (AA) tm seus efeitos mediante
bloqueio de receptores estrognicos presentes na
clula prosttica. AA esteroides (acetato de cipro-
terona) e no esteroides (bicalutamida, nilutamida
e flutamida) tm sido utilizados no tratamento do
cncer de prstata como monoterapia ou em asso-
ciao com outras classes para obteno do bloqueio
andrognico mximo (BAM).
Estrgenos, como dietiletilbestrol, agem como
inibidores da secreo de LH e indiretamente, da
testosterona. Alm disso, apresentam efeito citotxico
direto nas clulas tumorais prostticas.
O cetoconazol inibe a secreo adrenal de andr-
genos e testicular, podendo ser utilizado para alcanar
nveis de castrao da testosterona em 24 a 48 horas.
Principais indicaes e vantagens e desvantagens
de cada classe de TPA esto resumidas na Tabela 2.
Resumo das evidncias
clnicas (COBEU)
As principais evidncias clnicas so:
Terapia de primeira linha: anlogos LHRH e
orquiectomia so tratamento de primeira linha no
tratamento do cncer de prstata metasttico (NE-
1; GR A). Mesmo sem estudos diretos comparando
Tabela 2 Resumo das principais indicaes, prs e contras das TPA
Classe Indicaes Vantagens Desvantagens
Orquiectomia
subcapsular bilateral
Cirrgico
Pacientes que aceitam a cirurgia
1 linha
Tratamento denitivo
(baixa adeso ao tratamento
medicamentoso) indicao
principal nos quais o
seguimento seja impossvel
Deformativa
Efeito psicolgico negativo
Anlogos GH-RH
Gosserrelina
Triptorelina
leuprolida
Todos os pacientes
1 linha
Possibilidade intermitncia
Uso injetvel mensal ou
trimestral
Necessidade do uso de
antiandrognicos prvios
fenmeno hiperestimulao
Custo elevado
Bloqueadores de
receptor perifrico
no-hormonal
Bicalutamida
Flutamida
Nilutamida
Pacientes com funo sexual
preservada (monoterapia)
Como associao em casos de
escape a teraputica de 1
a
linha
Menos efeitos colaterais
sistmicos da decincia de
testosterona
Melhora nos escores de
qualidade de vida
Necessidade do uso em doses altas
como monoterapia
Custo elevado
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UROLOGIA FUNDAMENTAL
os diferentes anlogos LHRH, evidncias indiretas
so semelhantes em efetividade.
Estrgenos so igualmente efetivos, mas tm mais
efeitos colaterais cardiovasculares.
Utilizao de AA como monoterapia de primeira
linha, em especial bicalutamida na dosagem de 150
mg, recomendada quando se deseja preservar a
atividade sexual (NE-1; GR A).
Estudos que comparam DES com orquiectomia
com acetato de ciproterona no apresentam diferenas.
Terapia de segunda linha: suspenso do AA
em pacientes com BAM resulta em resposta em 20
a 30% dos pacientes (NR-4; GR C).
Introduo de AA ao bloqueio simples com an-
logo LHRH ou orquiectomia e troca do AA utilizado
no BAM podem apresentar respostas temporrias
(NR-3; GR B).
Na falha da troca de AA recomenda-se a utiliza-
o de cetoconazol, de estrgenos ou de glicocorti-
coides (NR-3; GR B).
Utilizao de estrgeno na dose de 1 a 3 mg/
dia produz resposta bioqumica em 25 a 67% dos
pacientes e melhora da dor (NE-3).
Castrao secundria em pacientes utilizando
AA como monoterapia pode apresentar resposta de
25 a 69% (NE-3).
Utilizao de cetoconazol mostra queda do PSA
em 32% dos pacientes (NE-3).
Racional das manipulaes
hormonais
Uma vez congurado a doena avanada e decidido
o tratamento, necessrio racionalidade na escolha de
qual TPA a ser instituda. No apenas evidncias clnicas
fundamentam a escolha da TPA. Avaliao criteriosa
das indicaes, vantagens e desvantagens de cada TPA,
caractersticas clnicas do paciente e de sua patologia,
probabilidade de aderncia correta ao tratamento,
disponibilidade das drogas e avaliao dos custos so
situaes essenciais de avaliao para obteno de sucesso
na escolha da terapia.
O fluxograma 1 sumariza a sequncia das mani-
pulaes hormonais que se mostram mais adequadas
frente s consideraes anteriormente expostas.
Controle das complicaes do
tratamento hormonal
Os principais efeitos colaterais e complicaes da
TPA esto na Tabela 3. Esses efeitos so inmeros e
alguns necessitam nossa interveno pela gravidade ou
pela piora da qualidade de vida.
(Continuao) Tabela 2 Resumo das principais indicaes, prs e contras das TPA
Classe Indicaes Vantagens Desvantagens
Bloqueadores de
receptor perifrico
hormonal
Acetato de
ciproterona
Todos os pacientes
Grande disponibilidade
Uso via oral com custo reduzido
Efeitos cardiovasculares
Menor sobrevida quando utilizado
em BAM
Bloqueio
andrognico mximo
(BAM)
Anlogo ou
orquiectomia +
antiandrognicos
Doena agressiva?!!! Ganho de sobrevida?!!!
Custo elevado
Maior incidncia de efeitos
colaterais
Estrgeno
Dietiletilbestrol
Como associao ou em casos de
escape a teraputica de 1
a
linha
e 2
a
linha
Efeito citotxico direto nas
clulas tumorais prostticas
O menor custo entre todas as
drogas hormonioterpicas
Maior incidncia de efeitos
colaterais relacionados ao sistema
cardiovascular
Cetoconazol
Em doses elevadas 1.200mg/dia
para atingir nveis de castrao
em ~24 horas
Pode ser usado em pacientes
sem condies de cirurgia
(compresso medular)
Hepatotoxicidade
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Cncer de Prstata Avanado
Tabela 3 Toxicidade do tratamento hormonal
Libido
deprimida
Potncia
deprimida
Ginecomastia Edema Ondas de calor Osteoporose
Orquiectomia ++++ ++++ ++ + ++++ ++++
LHRH ++++ ++++ ++ + ++++ ++++
Estrgenos ++++ ++++ ++++ +++ + +
Ciproterona ++++ ++++ ++++ +++ + +
Antiandro-genes ++++ ++++ ++++ +++ + +
+ raro; ++ ocasional; +++ frequente; ++++ muito frequente.
Complicaes da TPA:
Ondas de calor: causadas principalmente pela
orquiectomia e por anlogos LHRH, podem ser de
intensidade variada, chegando a necessitar de trata-
mento especco.
As principais drogas utilizadas para esses casos so
dietilestilbestrol (1 mg/dia) e ciproterona 50 mg/dia,
ambos semelhantes quimicamente aos hormnios
femininos que justicam sua ao.
Perda da libido e disfuno ertil: todas as
TPA levam a essas duas situaes. Utilizao de AA
(bicalutamida 150 mg/dia) pode ser escolhida pela
menor incidncia desses efeitos e pela manuteno
da testosterona srica normal.
A utilizao de medicamentos para facilitar a
ereo, como inibidores de fosfodiesterase tipo 5,
de muito pouca valia.
Ginecomastia e mastalgia: o aumento doloroso
das mamas particularmente intenso com uso de
dietiletilbestrol e de AA. Esses ltimos mantm a
Fluxograma 1
Hormonioterapia
Bloqueio perifrico Estrgeno
Retirada do bloqueio Retirada do bloqueio
Hormnio-resistncia
Anlogo LHRH Ciproterona
Bloqueio perifrico
Orquiectomia
Estrgeno
testosterona elevada e convertida em estrgeno pe-
rifericamente pela aromatase. O melhor tratamento
para essa complicao irradiao prvia das mamas
ao uso dessas medicaes.
A mastalgia pode ser intensa com necessidade do
uso de analgsicos e/ou de tamoxifeno.
Osteoporose: vrios trabalhos mostram risco au-
mentado em pacientes sob TPA quanto ao desenvol-
vimento de osteoporose e consequente maior risco de
fratura. Nessa situao, os pacientes devem ser submeti-
dos a densitometria ssea (DMO) de base. Seguimento
e tratamento dependem do achado da DMO:
- Normais (Tscore 0 e -1DP): repetir densitometria
em um ou dois anos;
- Osteopnicos (Tscore -1 e -2,5DP): bisfosfona-
tos, cido zoledrnico (6 em 6 meses ou anual);
- Osteoporticos (Tscore <-2,5DP): bisfosfonatos,
cidos zoledrnico (3 em 3 meses);
Pacientes tratados devem ser reavaliados anual-
mente com DMO.
226
UROLOGIA FUNDAMENTAL
Dor sem controle Controle da dor
Manuteno
Dor generalizada
Estrgeno
Dor localizada
Doena hormnio-refratria
'HQLomRGHKRUP{QLRUHIUDWDULHGDGH
Para se congurar a situao hormnio-refratria
necessrio que tenhamos, obrigatoriamente, testosterona
em nveis de castrao (<50 mg), uma vez que fora dessa
situao podemos ter ao andrognica restante como
fator de progresso da doena.
Portanto, para congurao de doena hormnio-
refratria necessitamos de trs elevaes consecutivas do
PSA, com intervalo mnimo de trs semanas, associadas
testosterona em nveis de castrao ou progresso cl-
nica da doena com metstases linfonodais ou viscerais
ou ainda novas reas acometidas na cintilograa ssea.
Tratamento da doena hormnio-
refratria
Racional do tratamento
Nessa ocasio, as manipulaes hormonais no mos-
tram qualquer benefcio, mas sua manuteno (em pa-
cientes que no foram orquiectomizados) justica-se pela
manuteno de clones tumorais hormnio-sensveis.
Doena hormnio-refratria caracteriza-se pela
evoluo inexorvel ao bito secundrio progresso
e a complicaes do cncer de prstata, que ocorre em
mdia 18 meses aps a instalao desse quadro.
Casos avanados associam-se presena de metstases
sseas em cerca de dois teros dos indivduos, enquanto
pacientes que evoluem a bito decorrente de cncer de
prstata desenvolvem metstases em 90% das vezes.
Complicaes da doena avanada em sua maioria
ocorrem no esqueleto, esses acontecimentos adversos so
chamamos de eventos relacionados ao esqueleto, (ERE).
Os principais ERE so fratura ssea patolgica, compresso
medular, radioterapia antlgica, quimioterapia, dor ssea
severa e incapacitante e hipercalcemia da malignidade.
Terapias mdicas utilizadas nessa populao so uni-
camente de suporte e visam o controle das complicaes
esquelticas citadas anteriormente:
O Fluxograma 2 sumariza a sequncia de introduo
das diversas modalidades de tratamento.
Bisfosfonatos: cido zoledrnico na dosagem de 4
mg/ms ecaz e seguro para tratamento de metstases
sseas do CaPHR (NE 1 GR A). Resultados com evi-
dncia clnica mostram risco diminudo da ocorrncia
de complicaes sseas, mais tempo sem ocorrncia
Fluxograma 2
Neoplasia de prstata hormnio-refratria com presena de metstases
Analgsicos + cido zoledrnico (mensal)
Quimioterapia
* Caso haja acometimento de ossos longos Classicao de Mireis para avaliar cirurgia ortopdica proltica.
Radioterapia antlgica
+
Avaliao radiolgica*
Sim
Melhora No
227
Cncer de Prstata Avanado
de complicaes sseas (incluindo fraturas), melhor
controle da dor, portanto melhora sintomatologia e
diminuio e retardamento de ocorrncia de eventos
relacionados ao esqueleto.
Radioterapia paliativa: indicada se houver mets-
tases sseas localizadas e sintomticas. Nesse contexto,
obtemos 80% de alvio sintomtico, mas com 50% dos
pacientes apresentando reaparecimento da dor. No
parece haver diferena nos resultados da terapia em dose
nica ou fracionada, no entanto, a necessidade de retra-
tamento e fraturas maior quando utilizado dose nica.
Quimioterapia: indicada para pacientes com Ca-
PHR que tenham sintomas sseos e boa performance
clnica (Karnofsky >70). O objetivo principal o alvio
dos sintomas, embora a utilizao de docetaxel tenha
mostrado ganho na sobrevida (pouco mais de dois me-
ses), tornando essa terapia padro (NE 1 GR A).
Os principais resultados so mostrados na Tabela 4.
Radioistopos: indicado para pacientes com me-
tstases sseas mltiplas que no respondem terapia
analgsica e QT. Seu uso fundamentado na absoro
seletiva nas reas acometidas, resultando em menor
agresso aos tecidos normais, com tratamento simul-
tneo de todos os stios de acometimento. Realizado
sempre aps QT por causa do risco de mielossupresso.
Os principais agentes utilizados so o estrncio (89 Sr),
o samrio (153 Sm), o fsforo (32 P) e o rnio (186 Re).
Cirurgia ortopdica preventiva/paliativa: fraturas
patolgicas ocorrem em 9 a 30% de pacientes com me-
tstases sseas em geral, dependendo da localizao das
metstases. Cerca de 50% dos que sofrem uma fratura na
bacia morrem em um ano. As fraturas tambm pioram
sensivelmente a qualidade de vida, alm de aumentar
sobremaneira os custos do tratamento.
Dessa forma, a presuno de sua ocorrncia e a corre-
o da leso ssea mediante cirurgia tem como principais
objetivos: alvio da dor, restaurao da habilidade de
caminhar, preservao da estabilidade e da funo do
membro, aumento da sobrevida e recuperao ssea.
Algumas situaes conguram alto risco para fratura
patolgica a saber:
- 50% de perda do crtex/avaliado em qualquer
incidncia;
- Avulso do trocnter menor indica fratura iminente
de fmur (leso >2,5cm);
- Classicao de MIRELS 1989 (Clin Orthop
1989) (Tabela 5).
A pontuao dessa classicao indica o tratamento
provvel que merecer a leso em avaliao: entre 4 e 7
pontos observao ou radioterapia e acima de 8 pontos
provvel conduta cirrgica (avaliao do ortopedista).
Tabela 4 Quimioterapia na Hormoniorefratariedade
Droga Referncia Achados principais
Mitoxantrona + prednisona Tannock et al, - 1996
29% resposta subjetiva (mdia de 43 semanas)
Melhor que s prednisona
Mitoxantrona + hidrocortisona
(Estudo fase III)
Kantoff et al, - 1999
38% resposta do PSA (vs 22% s hidrocortisona)
Melhor controle da dor com a associao
Paclitaxel + estramustine
Estudo fase III
Petryak, - 2004
53% resposta do PSA 44% resposta objetiva
Ganho na sobrevida
Docetaxel a cada 3 semanas
Docetaxel semanal
Mitoxantrona a cada 3 semanas
todos + prednisona
Eisenberger, - 2004
Sobrevida 18,6 meses - docetaxel
Sobrevida 16,4 meses - mitoxantrona
Toxicidade > grupo docetaxel
Ganho na sobrevida
Tabela 5
Classicao de MIRELS 1999
Ossos longos sem fratura patolgica
4 parmetros:
Localizao anatmica
Grau de dor
Caracterstica radiolgica da leso
% dimetro sseo acometido
Parmetros
Pontos
1 2 3
Local MMSS mmii Peritrocantrica
Dor Leve Moderada Funcional
Rx Blstico Misto Ltico
% dimetro <1/3 1/3-2/3 >2/3
4-7 pontos observao ou RT 8-12 pontos cirrgico
228
UROLOGIA FUNDAMENTAL
Terapias de suporte
Analgsica: os principais analgsicos e a classicao
da Organizao Mundial de Sade do grau de utilizao
dos analgsicos esto resumidos na Tabela 6.
Higinica, psicolgica e nutricional: os principais
cuidados higinicos so relacionados ao controle da
incontinncia urinria e fecal, e ao manejo de sondas,
derivaes e cateteres que por ventura sejam necess-
rios. A assistncia global ao paciente oncolgico prev
assistncia psicolgica e nutricional, ambas com intuito
de minimizar as complicaes e melhorar as condies
clnicas e mentais do mesmo.
LEITURA RECOMENDADA
1. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I.The
effect of castration of estrogen and of androgen injection
on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the
prostate. Cancer Res 1941;168(1):293-7.
2. COBEU-12 Reunio em 24 de novembro de 2006 Monte-
video.
3. Carlin BI, Andriole GL. The natural history, skeletal compli-
cations, and management of bone metastases in patients
with prostate carcinoma. Cancer 2000;88(Suppl):298994.
4. Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner
P, Lacombe L ,et al. Longterm efcacy of zoledronic acid
for the prevention of skeletal complications in patients
with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J
Natl Cancer Inst 2004;96:879-82.
5. McQuay HJ, Collins SL, Carroll D, Moore RA. Radiotherapy
for the palliation of painful bone metastases. Cochrane
Database of Systematic Reviews 1999, Issue 3.
Tabela 6 Tratamento farmacolgico da dor ssea
Analgsicos Adjuvantes
Analgsicos comuns
dipirona 0,5-1 g - 4/6 horas antidepresssivos
amitriptilina 12,5-50 mg/dia
paracetamol 0,5-1 g - 6/8 horas nortriptilina 10-50 mg/dia
uoxetina 20 mg/dia
Anti-inamatrios
diclofenaco
8/12 horas
sertralina 50 mg/dia
piroxican anticonvulsionantes
cetoprobeno carbamazepina 100-200 mg - 8 horas
clonazepan 0,5-2 mg - 8/24 horas
Opioides fracos
codena 30-60 mg - 4/6 horas neurolpticos
diazepan 5-10 mg - 12 horas
tramadol 50-100 mg - 4/6 horas bromazepan 3-6 mg - 12/24 horas
midazolan 7,5-15 mg/dia
Opioides fortes
dimorf 15-60 mg - 4/8 horas corticosteroides
ms long 30-60 mg - 8/12 horas prednisona 10-60 mg/dia
oxicodona 30-50 mg - 12 horas
Recomendaes: Sempre a via oral preferencial; Deve ser evitada a via intramuscular; Opcionalmente utiliza-se a via subcutnea
Medicaes de proteo gstrica devem ser avaliados (anticidos/Bloq H2/Bloq H*). Titulao da dose at a resposta desejada
OMS nvel de analgesia utilizado
Nvel O No usam
Nvel 1 analgsicos comuns (AC) + anti-inamatrios (AINH)
Nvel 2 AC + AINH + Opioides fracos
Nvel 3 AC + AINH + Opioides fortes
Nvel 4 AC + AINH + Opioides + mtidos invasivos
As medicaes adjuvantes podem ser inseridas em qualquer nvel da analgesia