SIDA y otras inmunodeficiencias

Cuando el sistema yerra y no protege al husped contra los agentes causantes de enfermedad o las clulas malignas, el resultado es la inmunodeficiencia. El estado resultante de un defecto gentico o desarrollo del sistema inmunitario se denomina inmunodeficiencia primaria. El defecto se identifica al nacer, aunque quiz se manifieste ms tarde en la vida del individuo. La inmunodeficiencia secundaria, o adquirida, es la prdida de la funcin inmunitaria y es efecto de la exposicin a diversos agentes, de estas la ms frecuente es el sndrome de inmunodeficiencia adquirida. Las personas con una inmunodeficiencia grave, estn en riesgo de infectarse por los microorganismos oportunistas, estos agentes pueden albergar el cuerpo de un individuo sano sin consecuencias dainas pero provocan enfermedad en quienes tienen trastornos en la funcin inmune. Inmunodeficiencias primarias. Esta inmunodeficiencia puede afectar las funciones inmunitarias adaptativas e innatas. Por lo que la deficiencia comprende a los componentes de la inmunidad adaptativa: clula T y B. y los mediadores inespecficos de la inmunidad innata: como fagocitosis y complemento. Por esto se dividen en dos de acuerdo con el tipo o etapa de desarrollo de las clulas afectadas. Los dos linajes celulares principales de importancia para la funcin inmunitaria son el linfoide y el meloide, la mayor parte de los defectos que causan inmunodeficiencia afecta a uno u otro linaje, las alteraciones de las clulas linfoides pueden afectar a las Clulas T o B y en las combinadas a ambas. Los trastornos de las clulas mieloides modifican la funcin fagoctica. En su mayor parte las inmunodeficiencias primarias son hereditarias y se han identificado las variaciones moleculares precisas y los defectos genticos que generan muchas de estas disfunciones. Las consecuencias de la inmunodeficiencia primaria dependen del nmero y el tipo de componentes daados en el sistema. Ejemplo: disgenesia reticular (defecto de la clula madre que afecta la maduracin de todos los leucocitos) esta falla tiene efecto de susceptibilidad a las infecciones por diversos microorganismos, sin tratamiento el individuo afectado suele morir a una edad temprana a causa de una infeccin grave. Y en el caso de la funcin fagoctica defectuosa hay propensin a las lesiones bacterianas. Las inmunodeficiencias linfoides pueden incluir a las clulas T, clulas B o ambas. Las formas combinadas de inmunodeficiencia linfoide daan a los dos linajes y a menudo son letales dentro de los dos primeros aos de edad, se originan en defectos tempranos de las vas de desarrollo. Los padecimientos de la inmunodeficiencia de las clulas B constituyen un espectro de enfermedades variables, desde la ausencia completa de las clulas B recirculantes maduras, clulas plasmticas e inmunoglobulinas. Las personas con estas alteraciones padecen infecciones bacterianas recurrentes, pero manifiestan inmunidad normal contra casi todas las infecciones virales y micticas, ya que las rama de las clulas T estn indemne. En los individuos con inmunodeficiencia humoral son ms frecuentes las infecciones por bacterias encapsuladas (estafilococos, estreptococos y neumococos) dado que los anticuerpos son de importancia para la opsonizacin y la depuracin de estos microorganismos. Cuando hay deficiencia en las clulas T puede afectar a las reacciones humorales y celulares, en el celular puede haber reduccin de las reacciones de hipersensibilidad de tipo retartado y la citotoxicidad mediada por clulas. Las deficiencias por inmunoglobulinas se acompaan con infecciones recurrentes de bacterias extracelulares pero hay reaccin normal hacia las bacterias intracelulares, infecciones virales y micticas. Los defectos del sistema mediado por clulas se acompaan de aumento de la susceptibilidad a las infecciones virales, por protozoarios y micticas. Las infecciones por virus que rara vez afectan a individuos sanos, pueden poner en peligro la vida de quienes tienen trastornada la inmunidad mediada por clulas, pero los defectos que producen menores cuentas de las clulas T lesionan tambin al sistema humoral a causa de la necesidad de Clulas TH en la activacin de clulas B, por lo que hay disminucin en la concentracin de anticuerpos. Las deficiencias combinadas de las ramas humorales y mediadas por clulas son las ms graves en los trastornos de inmunodeficiencias, las infecciones aparecen muy pronto y hay una muerte rpida. Las que alteran la funcin linfoide tienen en comn la incapacidad para activar o sostener una reaccin inmunitaria completa contra agentes patgenos especficos. La comunicacin intercelular defectuosa puede estar arraigada en mutaciones dainas de genes que codifican receptores de superficie o molculas de transduccin de seales, ciertos defectos de los mecanismos de redistribucin gnica y de otras funciones impiden las reacciones normales de clulas B o T. Inmunodeficiencia combinada GRAVE (IDCG) Se da por defectos del desarrollo linfoide que afectan a las clulas T o a stas y las clulas B, hay un nmero muy bajo de linfocitos circulantes, hay incapacidad para inducir reacciones inmunitarias mediadas por clulas T. no se desarrolla el timo y los pocos linfocitos T circulantes no son capaces de proliferar como respuesta a los antgenos. Las clulas mieloides y eritroides son de nmero y funcin normal. Hay infecciones recurrentes y puede ser mortal en los primeros aos de la vida, infecciones por hongos, virus a los que habitualmente controla la inmunidad mediada por clulas T.

El defecto de las clulas B no se manifiesta en los primeros meses de vida ya que han obtenido sus anticuerpos de manera pasiva durante la vida feta; los lactantes sufren de diarrea crnica, neumona y lesiones de piel , boca y garganta, a veces algunas vacunas de microorganismos atenuados pueden provocar infeccin y enfermedad. La vida del paciente se puede prolongar si se previene su contacto con todos los microorganismos de capacidad lesiva. (atmsfera estril). Causas: 1) La ms frecuente: deficiencia de la cadena gamma comn del receptor de IL-2 (IL-2). Los defectos en esta cadena impiden la emisin de seales por los receptores IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15 as como con el receptor de IL-2, dado que la cadena se encuentra en todos los receptores para estas citocinas. 2) deficiencia de la cinasa JAK-3 3) defecto en el receptor IL-7, aqu hay clulas T y B trastornadas pero NK normales. 4) deficiencia de la desaminasa de adenosina (ADA) , la cual cataboliza la conversin de adenosina en inopina y su deficiencia da por resultado acumulacin de la primera, que interfiere con el metabolismo de la purina y la sntesis del ADN 5) defectos autonmicos recesivos 6) deficiencia de clulas T CD8+ que incluye la cinasa de la tirosina ZAP-70, elemento importante para la transduccin de seales de la clula T, pueden tener concentracin normal de inmunoglobulinas y de clulas T CD4+ pero son afuncionales. 7) defecto en los genes que codifican a los mediadores de los procesos de redistribucin (protena RAG-1 y RAG-2) que impiden el desarrollo de las clulas B y T con receptores funcionales y que producen IDCG. 8) defecto en el gen para la fosfatasa CD45 de la superficie celular, donde hay carencia de la T . Una anomala que provoca una inmunodeficiencia semejante a la IDCG es la incapacidad de transcribir genes que codifican a las molculas de MHC II, pues sin estas molculas los linfocitos no pueden intervenir en las interacciones celulares con las clulas T colaboradoras, ha esto se le llama sndrome de los linfocitos desnudos. Aqu hay una interaccin defectuosa entre una secuencia 5 promotora del gen para la molcula MHC II y una protena de fijacin del DNA necesaria para la transcripcin gnica. Otros pacientes carecen de molculas de MHC I, aqu hay mutacin de los genes TAP, que son vitales para el procesamiento de antgeno por las molculas de MHC I, esta anormalidad causa un dficit de la inmunidad mediada por clulas CD8 que se caracteriza por susceptibilidad a las enfermedades virales Una deficiencia de la enzima fosforilasa de nuclesido de purina (PNP) ocasiona inmunodeficiencia por un mecanismo similar al del defecto de la ADA. Sndrome de Wiskott- Aldrich (SWA) Sndrome ligado a X , aumenta con el paso del tiempo, provoca infeccin mortal o enfermedad linfoide maligna. Al principio hay nmeros normales de linfocitos T y B, Esta enfermedad se manifiesta por reacciones defectuosas a los polisacridos bacterianos, as como concentraciones IgM menores de lo normal. A medida que aumenta la edad hay infecciones bacterianas recurrentes y prdida gradual de las reacciones humorales y celulares, hay trombocitopenia, provocando hemorragia mortal, tambin se observa eccema ( erupciones cutneas) . El defecto es en el brazo corto de cromosoma X e incluye a una glucoprotena citoesqueltica que se encuentra en las clulas linfoides denominadas sialoforina (CD43) Defectos del receptor de interfern gamma Inmunodeficiencia de clulas mixtas. Aqu hay infeccin por micobacterias atpicas. Rasgo autonmico recesivo que pertenece a las familias con antecedentes de endogamia. Agammaglobulinemia ligada a X (ALX) Defecto de la clula B, tambin llamada hipogammmaglobulinemia de Bruton. Concentraciones muy bajas de IgG y ausencia de otras clases de inmunoglobulinas, no tienen clulas B perifricas y sufren infecciones bacterianas recurrentes. TX: administracin peridica de inmunoglobulinas. Rara vez sobreviven a al adolescencia. Hay defecto en la transduccin de seales de la clula B, que es de una molcula de transduccin de la cinasa de la tirosina de Bruton ( Btk) , aqu las clulas B se conservan en la etapa pre-B con cadenas H redistribuidas pero cadenas L en su configuracin de lnea germinal. Sndrome de hiper-IgM ligado a X (HMX) Deficiencia de IgG, IgA e IgE y concentraciones elevadas de IgM hasta 10mg/ml (normal 1.5mg/ml). Tienen nmero normales de clulas B que expresen IgM e IgD fijadas a la membrana y carecen de clulas B que expresen IgG, IgA o IgE fijadas a la membrana. Se hereda como trastorno recesivo ligado a X, pero algunas formas parecen ser adquiridas. Hay cuentas elevadas de clulas plasmticas secretoras de IgM en la sangre perifrica y el tejido linfoide.

Concentraciones elevadas de autoanticuerpos contra neutrfilos, plaquetas y eritrocitos, Hay infecciones recurrentes especialmente vas respiratorias, El defecto se encuentra en el gen que codifica al ligando CD40L funcional de su membrana. Como se requiere la interaccin entre el ligando CD40 situado en la clula B y el CD4OL sobre la clula TH para la activacin de la clula B, la ausencia de esta seal coestimuladora inhibe la reaccin de la clula B a los antgenos dependientes de la clula T. El cambio de clase y la formacin de clulas B de memoria requieren contacto con clulas TH para interaccin entre CD40 y CD40L, la ausencia de esta interaccin causa la prdida del cambio de clase a los isotipos IgG, IgA o IgE y falta de produccin de las clulas B de memoriaNo producen centro germinales durante la reaccin humoral. Inmunodeficiencia variable comn ( IVC) hay disminucin profunda del nmero de clulas plasmticas productoras de anticuerpos, hipogammaglobulinemia e infecciones recurrentes. Tiene componente gentico. Hay infecciones bacterianas y se puede controlar mediante administracin de inmunoglobulinas Las clulas B no maduran a clulas plasmticas. Sndrome de hiper-IgE (sndrome de JOB) Abscesos cutneos, neumona recurrente, eccema, concentraciones elevadas de IgE, anormalidades faciales y fragilidad sea. Es autosmico dominante El gen esta en el cromosoma 4 Infecciones recurrentes y eosinofilia, adems de concentraciones de IgE elevadas. Deficiencias selectivas de clases de inmunoglobulinas. Hay cantidades muy disminuidas de isotipos de inmunoglobulinas especficas. La deficiencia de IgA es la ms frecuente, hay relacin entre esta deficiencia y la IVC. Muchos son asintomticos pero otros tienen problemas graves. Hay infecciones de las vas respiratorias y genitourinarias resultantes de la falta de IgA, tambin puede haber mala absorcin intestinal, enfermedades alrgicas y problemas autoinmunitarios. Hay incapacidad de las clulas B para producir este anticuerpo Puede ser deficiente la IgG2 y la IgG4. No hay defecto en los genes que codifican la IgA, el causante es un gen que no pertenece al complejo de las inmunoglobulinas Otra inmunodeficiencia de inmunoglobulinas es ms rara es un rasgo autosmico recesivo de una deficiencia de IgM, hay infeccin grave con meningococo, tambin hay enfermedades autoinmunitarias. Tambin puede haber deficiencia en la IgG. ATAXIA y TELANGIECTASIA Hay deficiencia de IgA e IgE, hay dificultad para conservar el equilibrio (ataxia) y aparicin de pilares rotos (telangiectasia) en los ojos. El defecto esta en una cinasa que participan en la regulacin del ciclo celular. Trastornos inmunitarios que afectan al timo son diversos los sndromes de inmunodeficiencia que tienen su base en la incapacidad del timo para experimentar el desarrollo normal esta disfuncin tiene un efecto profundo sobre la funcin de las clulas T, afectndose todas sus poblaciones colaboradora, citoltica y reguladora . esta trastornada la inmunidad a virus y hongos. En su forma ms grave el sndrome DiGeorge o aplasia tmica congnita, se observa la falta completa de timo. Aqu hay una regin suprimida en el cromosoma 22 y ocurre durante el desarrollo embrionario. Hay anormalidades faciales caractersticas, hipoparatiroidismo y cardiopata congnita. Tambin llamado sndrome del tercer y cuarto saco farngeo El defecto de la inmunidad consiste en depresin profunda del nmero de clulas T y falta de reaccin de estas clulas. Es normal el nmero de clulas B , pero no hay produccin de anticuerpos como reaccin a las inmunizaciones con antgenos especficos. Tx: trasplante de timo. La hipoplasia tmica o sndrome de Nezelof, es un trastorno hereditario. Aqu hay un timo vestigial incapaz de participar en el desarrollo de las clulas T. Pueden haber clulas B normales o hay deficiencia de ellas. Tiene diarrea crnica, infecciones virales o micticas, desmedro general. Las inmunodeficiencias del linaje mieloide afecta la inmunidad innata Las inmunodeficiencias del linaje linfoide afectan la inmunidad adaptativa. En contraste, las del linaje de clulas mieloides los hacen con la funcin inmunitaria innata. Aqu hay trastorno de los procesos fagocticos manifestada por infeccin microbiana recurrente.

Son varias las etapas en la que los procesos fagocticos son deficientes: motilidad celular, adherencia a los microorganismos y fagocitosis de estos. Reduccin de la cuenta de neutrfilos Los neutrfilos son granulocitos circulantes con funcin fagoctica, las deficiencias pueden variar entre ausencia ( agranulocitosis) y reduccin (granulocitopenia o Neutropenia ) estas deficiencias cuantitativas pueden ser resultados de defectos congnitos o adquirirse por la accin de factores extrnsecos, las neutropenias adquiridas son ms frecuentes que las congnitas. Neutropenia congnita: defecto gentico que afecta a la clula madre o progenitora mieloide, por lo que hay disminucin de la produccin de neutrfilos durante la hematopoyesis. Agranulocitosis congnita: las clulas progenitoras mieloides se encuentran en la mdula sea, pero rara vez se diferencian ms all de la etapa de promielocito, puede haber Neutropenia grave (menos 200 clulas por milmetro cbico) tienen infecciones bacterianas frecuentes, los lactantes estan protegidos en esta etapa por anticuerpos maternos y por mecanismos inmunitarios innatos. Hay una produccin disminuida del factor estimulante de colonias de los granulocitos ( G-CSF) por lo que la clula madre mieloide falla para diferenciarse a lo largo del linaje granuloctico. Los neutrfilos tienen una vida corta, y sus precursores deben multiplicarse con rapidez para mantener su concentracin, por es probable que algunos frmacos ( agentes quimioterpicos) y radiaciones, lesionen de manera especfica a la clulas que se lesionan con rapidez. A veces se da Neutropenia en enfermedades autoinmunitarias (sndrome de Sjgren y lupus eritematoso sistmico). Enfermedad granulomatosa crnica (EGC) Anormalidad gentica una ligada a X y otra autonmica recesiva. Se origina por un defecto en la va oxidativa por medio de la cual los fagocitos liberan perxido de hidrgeno y los productos reactivos resultantes, como el cido hipocloroso, matan a las bacterias fagociticas. Sufren reacciones inflamatorias excesivas como: gingivitis, tumefaccin de ganglios linfticos y granulomas no malignos e infecciones bacterianas y micticas. Hay disminucin de la capacidad de las clulas mononucleares para funcionar como clulas presentadoras de antgeno. Estn trastornados el procesamiento y la presentacin de antgenos. La adicin de IFN-gamma restablece la funcin de los granulocitos y los monocitos de esta enfermedad. Sndrome de Chediak-Higashi Enfermedad autonmica recesiva, hay infeccin bacteriana recurrentes, albinismo oculocutneo parcial e infiltracin agresiva de los rganos por clulas linfoides. Aqu Los fagocitos contienen grnulos gigantes, aunque carecen de actividad de matar bacterias. Hay mutacin en una protena ( LYST) que participa en la regulacin del intercambio intracelular, esto a su vez trastorna el traslado de protenas hacia los lisosomas secretorios, lo que los torna incapaces de lisar a las bacterias. Deficiencia de la adherencia leucocitica (DAL) Las molculas de la superficie celular que pertenecen a la familia de las integrinas funcionan como molculas de adherencia y son indispensables para facilitar la interaccin celular., 3 de ellas LFA-1, Mac-1 y gp150/95 (Cb 11a, b y c) tienen una cadena beta en comn (CD18) y se encuentran en cantidades variables en diversas clulas monociticas. Inmunodeficiencia se vincula con disfuncin de las molculas de adhesin secundarias a un defecto localizado en la cadena beta en comn que afecta la expresin de las 3 molculas que emplea esta cadena. Hay susceptibilidad a las infecciones por bacterias grampositivas y gramnegativas y otras por diversos hongos. Hay limite de reclutamiento de clulas en los sitios en que ocurre la inflamacin Se altera la inmunidad contra virus. Los defectos del complemento causan inmunodeficiencia o enfermedad por complejos inmunitarios. Muchas deficiencias del complemento se acompaan de mayor susceptibilidad a infecciones bacterianas, trastornos inmunitarios . Una deficiencia de properdina, protena que estabiliza a la convertasa C3 en la va alternativa del complemento, se debe a un defecto de un gen que se encuentra en el cromosoma X. Las deficiencias homocigotas en cualquiera de los componentes tempranos de la va comn (C1q, C1r, C1s, C4 y C2) muestran sntomas similares, en especial un incremento notable de enfermedades por complejos inmunitarios como lupus eritematoso sistmico. Puede haber infecciones recurrentes por bacterias pigenas (pus) como estreptococos y estafilococos, pues son resistentes a MAC. Deficiencia de factor D y properdina (componentes tempranos de la va alternativa) se relaciona con infeccin Neisseria. Deficiencia de C3 (activan C5 y forman MAC) hay infecciones bacterianas recurrentes, agammaglobulinemia y enfermedades contra complejos inmunitarios.

Las deficiencias homocigotas de los componentes que participan en el desarrollo de la MAC padecen infecciones meningoccica y gonoccicas de Neisseria. El inhibidor C1 (C1Inh) regula la activacin de la va comn y previene la activacin excesiva de C4 y C2 por C1, la deficiencia es un padecimiento autonmico dominante, el padecimiento se llama: angioedema hereditario, que se manifiesta por edema localizado en los tejidos. Los trastornos por inmunodeficiencia se tratan mediante restitucin del elemento defectuoso . Existen varias posibilidades teraputicas adems del aislamiento total contra la exposicin a cualquier agente microbiano. Las alternativas son: Reemplazo de un protena faltante Reemplazo de un tipo o linaje celulares faltantes Para los trastornos que afectan la produccin de anticuerpos , la terapia sera la administracin de la inmunoglobulina faltante Administracin de IFN-gamma para la EGC Restitucin con clulas madre o progenitoras permiten el desarrollo de un sistema inmunitario funcional Inyeccin de CD34+ para inmunodeficiencia combinada grave.