Viernes 24 de mayo, 2013

Biofarmacia. Tarea 1 y 2
Estudiante: Melissa Salazar G.
Terminologa 1. Polimorfismo gentico Se habla de polimorfismo cuando ms del 1% de una poblacin presenta alelos en un determinado locus. Se utiliza terminologa clnica como genes polimrficos, alelos polimrficos, alelos altamente polimrficos (las secuencias varan mucho, sin que existan alteraciones en las funcin, como suele suceder con los alelos que codifican las molculas de HLA y los grupos sanguneos). El polimorfismo molecular consiste en la variacin que se presenta en individuos de una misma especie, bien sea al nivel gentico o al nivel de las protenas. Se indica, con toda seguridad, que el primer polimorfismo de origen gentico se dio a partir del segundo organismo que apareci en nuestro planeta. Al reproducirse el material gentico de una clula ocurren accidentes o errores, que contribuyen a alterar la secuencia nucleotida, dando como resultado mutaciones genticas (polimorfismo). Estas mutaciones se dan aleatoriamente, lo que origina una gran cantidad de polimorfismo gentico. Esos cambios o mutaciones han generado la evolucin de las especies ayudndolas a adaptarse de diferentes maneras ante las circunstancias del medio, generando asi nuevas especies en la naturaleza. Todas las variaciones que se dan (tanto proteicas como genticas) pueden tener o no alguna funcin cuando no se dan por algn proceso de especiacin. Como las mutaciones se dan por un proceso de randomizacin, hay posibilidades de que haya o no, un impacto en la estructura final de organismo que se est generando o desarrollando, es por eso que muchas de estas mutaciones son notorias, mas la mayora de estos cambios solo se pueden revelar por mtodos de laboratorio. A partir del proyecto de Genoma Humano se conoci que el genoma humano contiene entre 30000-35000 genes y que solo alrededor del 5% participa en la codificacin de la informacin, tambien se revel la existencia de alrededor de 10 millones de polimorfismos de nucletido sencillo (PNS o SNP, polimorfismo mas frecuente) La variabilidad fenotpica de cada ser y la resistencia o suceptibilidad a distintas enfermedades, esta definida (principalmente) por los polimorfismos de nucletido sencillo y en menor grado a otros tipos de polimorfismo. El genoma humano no es una estructura pasiva si no activa, se conoce que el ADN siempre esta expuesto a distintas alteraciones o errores que pueden generar la aparicin de diversas enfermedades. Las variaciones funcionales que pueden producir una enfermedad o la suceptibilidad a esta, tienen diferentes localizaciones dentro de la regin promotora del gen, influenciando la

actividad transcripcional del gen (modulando la unin de factores de transcripcin), en itrones (modulando la estabilidad de la proteina), en sitios de splicing (donde ocurre la eliminacin de intrones y unin de exones) o en regiones intragnicas Son diversas las aplicaciones generadas por el estudio de los polimorfismos, por un lado tiene gran aplicacin en la medicina forense y por otro el estudio de las enfermedades multignicas. Gracias al estudio del polimorfismo gentico se crearon nuevas disciplinas como: La ecogentica: define las bases genticas de las diferencias individuales en respuesta a los factores ambientales La farmacogentica: se centra en la definicin de las diferencias en respuesta a un tratamiento farmacolgico

2. Polimorfismo qumico El trmino multidisciplinar polimorfismo del griego poli (varios) y morfos (formas), indica la diversidad de un fenmeno, hecho u objeto. Este trmino aparece por primera vez en 1882 cuando Mitscherling, durante el estudio de arseniatos y fosfatos, observ que composiciones idnticas cristalizaban en formas distintas. Este echo lo llev a demostrar que algunas especies qumicas son capaces de agruparse en el espacio de diferente forma, con lo que originan fases cristalinas con propiedades diversas en cada caso. En la actualidad, el polimorfismo cristalino es la capacidad que tiene un compuesto para formar estructuras distintas y se designa polimorfo a cada forma en que un compuesto es capaz de cristalizar. En forma clsica el polimorfismo se ilustra, con el caso del carbono, que presenta 4 polimorfos slidos con propiedades muy diferentes entre s (diamante, nanotubos, grafito y fullerenos). En el diamante, cada tomo de carbono se une a otros 4 y forman una red tridimensional muy compacta, de ah su extrema dureza y su carcter aislante. En el grafito, los tomos de carbono estn distribuidos en capas paralelas unidas dbilmente entre s. Los deslizamientos entre las capas ocurren sin gran esfuerzo, y de ah su capacidad lubricante, su uso en lapiceros y su utilidad como conductor. Por otra parte, la gran dureza en las direcciones paralelas permite que el grafito se use para fabricar compuestos muy rgidos y de gran dureza (fibra de carbono). Se comprende bien que si un compuesto formado a partir de un slo elemento (el carbono) da lugar a las posibilidades dadas, los frmacos (composicin qumica y estructural mucho mas compleja) y los excipientes, pueden dar lugar a una casustica mucho ms amplia. Uno de los frmacos que presentan mas polimorfismos es el paracetamol, el cual es lder el mercado. Algunos grupos qumicos presentan una alta tendencia a formar polimorfos, como es el caso de los esteroides (67%), sulfamidas (40%) y barbitricos (63%). Quedado claro que si un frmaco presenta dos o ms polimorfos, se debe a que a pesar de que son entidades qumicamente idnticas pueden dar compuestos fsicamente diferentes y consecuentemente las caractersticas que derivan de su estructura en estado slido tambin difieren. Tales propiedades son de tipo fsico (dureza, densidad, conductividad elctrica o trmica), fisicoqumico (adsorcin, estabilidad, punto de fusin), qumico (reactividad, estabilidad, solubilidad, superficie especfica), tecnolgico (piezoelectricidad, magnetismo,

refraccin, reflexin y absorcin de la luz), farmacolgico (biodisponibilidad, inefectividad, toxicidad, contraindicaciones, efectos secundarios), etc. El polimorfismo farmacutico es la capacidad de los principios activos para adoptar diferentes configuraciones espaciales. Estas variaciones en las formas del empaquetamiento molecular tienen su origen en las condiciones fisicoqumicas especficas en las que se realiza la sntesis en el laboratorio. Su importancia trasciende el tema de las aplicaciones teraputicas por sus repercusiones farmacocinticas y afecta al mundo de la industria donde genera un nmero importante de patentes y conflictos derivados de ellas. Algunas de estas propiedades son decisivas a la hora de seleccionar el compuesto para aplicaciones farmacolgicas especficas. Tan slo de forma ocasional, diferentes polimorfos de un frmaco presentarn idnticos comportamientos cuando pasan a solucin. Tambin se da la posibilidad de que varios polimorfos coexistan como resultado del mismo proceso industrial. Es necesario controlar el efecto de los diferentes factores que influyen en la aparicin de un polimorfo u otro, a fin de conocer la verdadera actividad farmacolgica (palmitato de cloranfenicol, etc.), que en casos extremos puede llegar a producir efectos farmacolgicos antagnicos y/o txicos. De esta manera, la eleccin de la forma cristalina deber estar dictada por imperativos de biodisponibilidad, contrapesndola con la forma termodinmicamente ms estable para que ni durante el procesado farmacutico ni durante el envejecimiento provoquen transiciones indeseadas. Ha de tenerse muy en cuenta cmo se afecta a estas propiedades durante el procesamiento industrial, transporte y conservacin. Con el objeto de proteger las patentes, la industria farmacutica debe identificar y caracterizar todos los posibles polimorfos en que el frmaco puede cristalizar. La difraccin de rayos X y los programas informticos de prediccin terica de polimorfos son una ayuda inestimable en este sentido.

3. Ciclo enterohepatico A travs de la bilis y merced a sus cualidades tensoactivas, el hgado excreta sustancias de elevado peso molecular, ya sean polares o apolares, no ionizadas, cationicas o anionicas. Normalmente la excresion se realiza contra un alto gradiente de concentraciones; por un proceso activo (con consumo de ATP y participacin de glicoprotenas transportadoras) se logra gran concentracin en la bilis donde las sustancias se hallan 20-500 veces mas concentradas que en el plasma. Muchos frmacos se encuentran encambiados en la bilis, pero normalmente estan conjugados con los iones glucuronato o sulfato. Sin embargo, el xenobiotico una vez en el intestino, puede volver a ser absorbido, a veces por liberacin de los conjugados por accin de la flora intestinal; se establece as un ciclo llamado Ciclo Enterohepatico que impide o retrasa la eliminacin de la droga por las heces y vuelve a provocar efecto. Esta es la explicacin del prolongado tiempo de accin de algunos productos, como es el caso del Flunitrazepam, que a las doce o mas horas de la administracin, pasa nuevamente a sangre, aunque en menor cantidad pues parte de la dosis se ha metabolizado y realizan de nuevo su accin.

Ciclo Enterohepatico