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ANEMIA HEMOLTICA INMUNOMEDIADA SECUNDARIA A UN TRATAMIENTO CON SULFONAMIDAS

ANEMIA HEMOLTICA INMUNOMEDIADA SECUNDARIA A UN TRATAMIENTO CON SULFONAMIDAS

Villalba, Cora*; Denzoin, Laura**, Fogel Fernando*** FACTOR CLAVE PACIENTE ICTRICO CON: FACTORES IMPORTANTES ESPLENOMEGALIA ANEMIA REGENERATIVA AUTOAGLUTINACIN POSITIVA

ANTECEDENTES DE TRATAMIENTO PROLONGADO CON SULFAS. RESALTAR LA IMPORTANCIA DEL FROTIS SANGUNEO EN EL DIAGNSTICO DE LAS HEMOPATOLOGAS. RECORDAR QUE LA PRUEBA DE LA AUTOAGLUTINACION ES SENCILLA Y ACCESIBLE PARA CUALQUIER CLNICO .

OBJETIVO: PRESENTAR UN CASO DE ANEMIA HEMOLTICA

INMUNOMEDIADA SECUNDARIA A UN TRATAMIENTO CON SULFAS. REALIZAR UNA BREVE DESCRIPCIN DE LA

FISIOPATOLOGA, PRESENTACIN CLNICA, DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO * Alumna residente de Mar del Plata **Docente Area fisiopatologia UNICEN Tandil ***Docente Area Clinica de Pequeos Animales UNICEN - Tandil

INTRODUCCIN

En condiciones normales el sistema inmunolgico reconoce los antgenos propios y no los ataca, a esta facultad de reconocer lo propio de lo no propio que posee el Sistema Inmune se la denomina autotolerancia. Cuando ocurre una prdida de esta autotolerancia se producen las enfermedades inmunomediadas.

La anemia hemoltica inmunomediada es una enfermedad que se produce por la destruccin acelerada de los eritrocitos mediada solamente por anticuerpos o con la participacin del complemento. La destruccin de los eritrocitos se produce por un mecanismo de Hipersensibilidad de tipo II. La ruptura de los eritrocitos puede ocurrir dentro de los vasos sanguneos (Hemlisis intravascular) o en el sistema reticuloendotelial (Hemlisis extravascular).

La anemia hemoltica inmunomediada es una causa frecuente de anemia severa y hemlisis en los perros, siendo una enfermedad de escasa presentacin en los gatos.

Se reconocen dos tipos de anemia hemoltica inmunomediada la primaria o idioptica y la secundaria

La forma primaria o idioptica es una enfermedad autoinmune verdadera y se la llama Anemia hemoltica autoinmune ya que los anticuerpos estn dirigidos a antgenos de membrana endgena, propia del eritrocito. Sndrome de Evans es cuando la anemia hemoltica autoinmune esta asociada a la trombocitopenia autoinmune Autoinmune multisistmico como el Lupus Eritematoso Sistmico.

La mayora de los casos de anemia hemoltica inmunomediada son consideradas primarias o idiopaticas 1-2-3 4. La tasa general de mortalidad de los perros es del 20 al 40 % pero puede alcanzar el 80 % en los casos fulminantes (11).

En la anemia hemoltica secundaria los anticuerpos estn dirigidos contra los antgenos que se depositan en la membrana de los eritrocitos y en respuesta a drogas o vacunas, microorganismos, neoplasias o procesos inflamatorios crnicos. En un estudio epidemiolgico retrospectivo reciente, se not una incidencia estacional, con 40% de los casos diagnosticados durante Mayo y Junio (Primavera en el hemisferio norte) 5. Esta aparente estacionalidad est documentada en ambos hemisferios. Existe evidencia que sugiere que los sndromes autoinmunes estn asociados con infecciones anteriores o simultneas con una gran variedad de agentes infecciosos 6. Se han propuesto modelos que explican la

asociacin entre infeccin y autoinmunidad y el concepto de imitacin molecular es el ms aceptado. Este modelo sugiere reacciones cruzadas entre antgenos propios y epitopes expresados por agentes infecciosos para explicar la estacionalidad de la enfermedad 7

La anemia hemoltica autoinmune puede ocurrir a cualquier edad pero se la observa con mayor frecuencia en perros de edad madura entre los 6 a 8 aos. Puede afectar todas las razas aunque se ha observado una mayor predisposicin en el Cocker Spaniel y el Viejo Pastor Ingls. Existen estudios que reconocen que la presencia de factores de riesgo como el stress, el estro, el parto e infecciones pueden desencadenar la aparicin de anemia hemoltica autoinmune en estas razas susceptibles 8-9. Se ha observado tambin una tendencia familiar con una ocurrencia alta de anemia hemoltica autoinmune en familias de perros y personas 1. La enfermedad se observa con mayor frecuencia en perras intactas o castradas con un predominio de sexo 4 a 1. Se ha reconocido una correlacin entre el sexo femenino y autoinmunidad pero no est claro el papel de las hormonas femeninas 1.

La destruccin inmunolgica mediada de los eritrocitos por anticuerpos o por el complemento se produce por una Reaccin de Hipersensibilidad de Tipo II. En la mayora de los casos el Anticuerpo involucrado es la IgG, rara vez actan la IgM o la IgA.

La hemlisis puede ser intravascular o extravascular, la figura 3 ilustra ambos mecanismos. En la hemlisis extravascular los macrfagos localizados en bazo, hgado y mdula sea reconocen a los eritrocitos recubiertos por anticuerpos mediante los receptores Fc de las inmunoglobulinas y los remueven de la circulacin sangunea. La unin Ac- eritrocito tambin puede activar la va del complemento en este caso los receptores C3b de los macrfagos reconocen la fraccin C3b en la superficie de los glbulos rojos. Los eritrocitos son opsonizados para la fagocitosis. Luego de la internalizacin dentro del macrfago, se rompen y sus constituyentes son reciclados en el sistema retculo endotelial para la eritropoyesis. Otro camino es que el macrfago remueva slo una porcin de la membrana del eritrocitaria formndose el esferocito, que es una clula ms pequea, sin palidez central, con mayor fragilidad osmtica y con menor flexibilidad que el eritrocito. Los esferocitos se pueden ver en los frotis sanguneos de los animales con anemia hemoltica autoinmune .

En la hemlisis intravascular la lisis ocurre dentro de los vasos sanguneos y este proceso se desencadena por el depsito de Ac y Complemento sobre la membrana eritrocitaria. En este caso la activacin del complemento produce la formacin de un complejo de ataque de membrana por parte de las molculas del complemento, se forman canales en la membrana eritrocitaria con entrada de iones y agua y consecuentemente se produce la lisis del glbulo rojo. Tanto IgG como IgM pueden mediar la accin del complemento pero la IgM es ms eficiente ya que esta molcula tiene un gran nmero de sitios activadores del complemento 2-3. La hemlisis causada por drogas puede ser o no inmunomediada. La hemlisis no inmunomedida se produce por drogas que daan en forma directa a los eritrocitos o inducen cambios oxidativos en la clula, este tipo de hemlisis no est mediada por anticuerpos.

En la hemlisis inmunomediada la droga acta como hapteno, es decir, es una molcula pequea capaz de inducir una respuesta inmunolgica si se une a una macromolcula en este caso a una protena de membrana del eritrocito. Esto genera la produccin de los llamados anticuerpos dependientes de la droga ya que no se pueden unir al eritrocito si la droga no est presente. Los anticuerpos producidos son del tipo IgG. Se han reconocido muchas drogas que se unen firmemente a la membrana de los glbulos rojos y posiblemente se unen por uniones covalentes 10. Dentro de las drogas que causan anemia hemoltica autoinmune encontramos a las sulfonamidas, el mecanismo por el cual producen la hemlisis, todava no est resuelto. En algunos casos se debe a un fenmeno de sensibilizacin. En otras instancias la hemlisis es debida a una deficiencia de la enzima Glucosa 6 Fosfodeshidrogenasa en el eritrocito, que lo vuelve ms susceptible a sufrir una alteracin por las sulfas 11-12-13.

SIGNOS CLNICOS DE LA ANEMIA HEMOLTICA AUTOINMUNE La anemia hemoltica inmunomediada puede tener dos tipos de presentaciones clnicas. La forma por hemlisis extravascular de un curso mas prolongado, que es la mas frecuente, produce:

a) letrgia e intolerancia al ejercicio b) membranas mucosas plidas o ictricas, taquicardia c) hepatoesplenomegalia.

La forma por hemlisis intravascular es de presentacin ms aguda y severa y produce:

a) depresin, colapso agudo b) ictericia, hemoglobinemia, hemoglobinuria c) fiebre.

SIGNOS HEMTICOS. El hemograma de estos pacientes revela Serie roja

a) anemia regenerativa b) hematocrito por debajo del 20% c) policromacia, anisocitosis, esferocitosis, glbulos rojos nucleados d) autoaglutinacin. 2. Serie blanca a) leucocitosis neutroflica con desvo a la izquierda.

La complicacin ms frecuente de la anemia hemoltica autoinmune primaria es el desarrollo de hipercoagulabilidad sangunea con CID y desarrollo de tromboembolismo pulmonar

Hay que resaltar aqu la importancia del frotis sanguneo en el diagnstico de las hemopatologas, el clnico debe saber que el frotis sanguneo realizado con sangre sin anticoagulante que para su interpretacin debe ser remitido a laboratoristas bien entrenados.

La autoaglutinacin es indicativa de anemia hemoltica inmunomediada y se la puede observar haciendo girar el tubo que contiene la muestra de sangre con el anticoagulante. Esta aglutinacin espontnea de la muestra de sangre es equivalente a un resultado positivo en la Prueba de Coombs. Los anticuerpos que producen la aglutinacin directa son llamados anticuerpos completos y usualmente son del tipo IgM. Esta prueba es muy sencilla y la puede realizar el clnico: (grafico)

Autoaglutinacin en tubo se puede observar directamente en una muestra de sangre entera con anticoagulante la formacin de agregados eritrocitarios sobre la pared del tubo como muestra la foto 1. Autoaglutinacin directa se puede observar colocando una gota de sangre del paciente y una gota de solucin salina isotnica en un portaobjetos. Esta se puede observar en forma directa o al microscopio como muestra la foto 2. Estos agrupamientos de eritrocitos se deben diferenciar de los llamados eritrocitos en pilas de monedas.

TRATAMIENTO

Los objetivos del tratamiento son: A) PREVENIR LA HEMLISIS, B) ALIVIAR LA HIPOXIA TISULAR C) PREVENIR EL TROMBOEMBOLISMO 14.

Algunos pacientes que llegan en estado crtico requieren de cuidados intensivos. Es fundamental aclararle al propietario acerca de los efectos adversos de las drogas, la duracin del tratamiento, el costo del mismo y el pronstico de la enfermedad.

A) PREVENIR LA HEMLISIS Los glucorticoides bloquean la fagocitosis y tambin disminuyen la concentracin de los anticuerpos dirigidos contra los eritrocitos.

El tratamiento tiene como centro a los corticoides se puede utilizar tanto prednisolona como dexametasona Prednisolona (1 a 2 mg/ kg cada 12 horas) es la droga de eleccin para los pacientes que pueden tolerar la mediacin oral. La dexametasona (0.1 a 0.3 mg/kg IV o IM cada 12 horas) es la medicacin de eleccin para los pacientes que no toleran la medicacin oral. Los efectos de la terapia con corticoides son mximos luego de 2 a 4 semanas de tratamiento. Cuando el hematocrito se estabiliza por arriba de 30% la dosis de prednisolona se puede disminuir a 1 mg/kg cada 12 horas. Posteriormente, si el hematocrito aumenta, se puede continuar con la misma dosis o se la disminuye gradualmente entre un 25% al 50% por mes durante un perodo de 3 a 6 meses. Si la enfermedad est en remisin luego de los seis meses de iniciado el tratamiento se puede evaluar la posibilidad de no administrar los corticoides 14.

Si luego de haber discontinuado la medicacin se produce la recada, se indica nuevamente la prednisolona en la dosis original y se baja lentamente la dosis hasta encontrar la dosis mnima que no produzca disminucin del hematocrito. Cuando ha ocurrido una recada no se debe discontinuar la medicacin. Es problable que estos pacientes necesiten mediacin durante toda su vida.

Si la prednisolona no se puede bajar lo suficiente como para que no produzca los efectos adversos de la corticoterapia, entonces se debe agregar azatioprima (2 mg/kg por va oral una vez por da). Luego de cuatro semanas de tratamiento combinado se disminuye gradualmente la prednisolona hasta continuar slo con azatioprima. Luego de 4 semanas se disminuye gradualmente la azatioprima dando una dosis da por medio y luego cada tres das. Si el paciente tuvo recadas luego de la primera aparicin de la enfermedad no se debe discontinuar la azatiprima 14.

Algunas anemia hemoltica autoinmune no responden al tratamiento basado slo en corticoides, por esto algunos clnicos sugieren el uso de corticoides ms azotioprima desde el principio del tratamiento. Otros en cambio sugieren agregar azatiprima cuando luego de 6 a 7 das de tratamiento con corticoides el paciente no responde de la manera esperada 3.

Otras drogas usadas en el control de la anemia hemoltica autoinmune son la ciclofosfamida, la clclosporina, el danazol y la Inmunoglobulina humana. La Tabla 1 indica las drogas usadas en el manejo de la anemia hemoltica autoinmunes

B) ALIVIAR LA HIPOXIA TISULAR. La evolucin de la AHIM vara desde signos clnicos leves a hemlisis fulminante o mortal. Si la anemia es grave u ocurre en forma aguda es necesario realizar transfusiones sanguneas ya que la hipoxia puede causar daos muy importantes en muchos rganos como necrosis heptica centrolobulillar, necrosis tubular renal y arritmias ventriculares 1. La utilizacin de transfusiones es muy discutida ya que algunos clnicos sugieren que agrava la hemlisis, aumenta la produccin de anticuerpo y el riesgo de coagulacin intravascular diseminada. Es conveniente realizar transfusiones de pequeos volmenes varias veces que una transfusin completa hasta aumentar el hematocrito por arriba del 16% para que mejore la oxigenacin de los tejidos 14. Se recomienda siempre administrar sangre proveniente de dadores universales y realizar una prueba de compatibilidad sangunea antes de realizar la transfusin de sangre entera o de eritrocitos.

C) PREVENIR EL TROMBOEMBOLISMO. Debido al riesgo de desarrollo de CIC y tromboembolismo pulmonar, es adecuado administrar heparina sdica en dosis de 150 a 200 Unidades /kg por va subcutnea cada 6 horas.

ALGORITMO DIAGNOSTICO DEL CASO

DESCRIPCIN DEL CASO

RESEA DEL ANIMAL Especie: Canino Raza: Samoyedo Edad: 3 meses Talla: propia Pelaje: Blanco

Sexo: Macho Peso: 6 kg Nombre: Picho

SEMIOLOGA CLNICA

1a) INSPECCIN GENERAL: El animal lleg en estado letrgico con respiracin acelerada y disneica. 1b) INSPECCION PARTICULAR: al observar sus mucosas y conjuntivas las mismas estaban ictericias y plidas. Ictericia y palidez de las mucosas Foto 3 . 1c) ANAMNESIS. El dueo relata que el paciente haba estado con diarrea y haba sido tratado durante 10 das con Sulfadimetoxina - Metronidazol (Giacoccide, Laboratorio Mayors). Ver artculo en el primer nmero de Prctica Veterinaria en Web, sobre una prpura trombocitopnica cuyo origen es tambin una sulfamida. 1c) PALPACIN A la palpacin del abdomen se encuentra esplenomegalia y hepatomegalia. 1d) AUSCULTACIN Soplo sistlico y taquicardia. INTERPRETACIN Por los hallazgos de la semiolgia clnica la ictericia es el principal signo clnico del paciente sea que es tomado como el signo clnico principal. Como es sabida la ictericia tiene diferentes orgenes o sea prehepatica, heptica o post heptica de modo que para establecer el diagnstico etiolgico es necesario proseguir el estudio con algunos mtodos complementarios. Pero de la anamnesis surge un dato muy importante que esta relacionado a que el paciente fue medicado con una sulfa.

2) METODOS COMPLEMENTARIOS

2a) ANALISIS DE ORINA SIMPLIFICADO

Protenas: negativo Densidad: 1.060 pH: 6.0 Pigm. Biliares: ++++ INTERPRETACION: protena negativo est indicando que los riones no estan afectado, por el contrario la alta densidad encontrada demuestra su capacidad funcional para concentrar orina de este animal que se encuentra deshidratado. Siendo llamativa la cantidad de pigmentos biliares que provienen del exceso de pigmento hem, cuyo origen se comenzar a determinar a traves del hemograma y de las pruebas bioqumicas.

2b) HEMOGRAMA: (tabla) Examen del Frotis: Presencia de policromatfilos y metarubicitos. Se observan esferocitos y aglutinacin. Plasma ictrico.

INTERPRETACIN Neutrofilia:Es consecuencia de la mieloestimulacin generalizada como respuesta a la anemia, y a la activacin del complemento, que a su vez es secundaria a la respuesta inflamatoria. Indice de reticulocitos: est aumentado como consecuencia de la fuerte respuesta regenerativa de la mdula sea que acompaa a la AHIM. Esferocitos (Foto 4) un nmero marcado en el frotis es un buen indicador de AHIM (en el 67 % de los casos), aunque no patognomnico (12). La presencia de policromatfilos y metarubicitos indican liberacin de precursores eritroides en respuesta a la hipoxia tisular.

2d) PRUEBA INMUNOLOGICA Autoaglutinacin directa en solucin salina: positiva Prueba de Coombs directa: No se realiz, pues es innecesaria cuando la prueba de autoaglutinacin directa es positiva (12). La autoaglutinacin positiva indica hemopatologa de tipo inmunitario.

INTERPRETACIN: La respuesta regenerativa, la autoaglutinacin, la observacin de esferocitos y el plasma ictrico son indicativos de AHIM.

Foto 4: Frotis del paciente Las flechas sealan esferocitos, estas clulas son pequeas y han perdido la palidez central.

TRATAMIENTO

1er. DIA: se implementa tratamiento de urgencia, se le transfunden 300 cc. de sangre entera y se le administra al mismo tiempo 5 cc de dexametasona (Dexametasona al 5% laboratorio Lamar). El animal permanece en internacin, se le corrige la deficiencia hidroelectroltica, previniendo la deshidratacin y se asegura una perfusin renal adecuada mediante fluidoterapia. Se comienza terapia inmunosupresora con la administracin inicial dexametasona al 20 %, nica dosis, 1cc. ( Decadron Shock, laboratorio Sidus ).

2do. Da :El animal presenta una leve mejora de la masa eritroctica.

3er. Dia :El perro sufre una nueva cada del hematocrito. Se indica la utilizacin de azatioprima pero la droga no se consigue a tiempo porque no haba disponibilidad en drogueras.

4to. Da : El paciente muri.

NECROPSIA

Se observa: grasa abdominal y perirenal ictrica (foto 4) esplenomegalia hepatomegalia vescula biliar aumentada de tamao.

Foto 5 Grasa abdominal ictrica. CONCLUSIN

Los antecedentes del paciente de haber sido tratado con sulfas, y el resultado de la hemopatologa, sostienen el diagnstico de Anemia Hemoltica Inmunomedida secundaria a la administracin de sulfas. La Anemia Hemoltica Inmunomedida secundaria a tratamientos con drogas es una enfermedad poco frecuente, aunque como ya fue visto en el primer nmero de la revista Prctica Veterinaria en Web es necesario ser cuidadoso cuando al momento de seleccionar un quimioterpico se elija una sulfamida.

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