IGF y Proteinas Transportadoras (IGFBP)

Univesidad de Valparaiso / Kinesiología / Fisiología Profesores: Pablo Manriquez /Juan Cristian Rojas
Factor de crecimiento similar

a la insulina y sus proteínas
de transporte
MARÍA LUISA GRAADA YBER / Servicio de Bioquímica. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona.Barcelona. España.
Integrantes: Angela Gómez/Manuel Barahona/Claudia Contreras/Camilo Velasco/Denisse Saavedra

IGF’s
• Factor de crecimiento similares a la insulina
Sintetizados en hígado
Principales mediadores de GH
• IGF • Tienen acción estimualdora del crecimiento

• Potencian la acción de la insulina
• Regulan la proliferación celular
IGFBP
• Son las proteínas de transporte de los IGF.
IGFBP IGFBP 1- 6
IGFBPrp Proteínas relacionadas
• Sistema IGF IGF y sus receptores

IGFBP
IGFBPrp
Eje somatotropo
Concentraciones plasmaticas de IGF-I y sus

proteínas transportadoras
Etapa de la vida Concentración plasmática de
IGF-I
Recién nacido Muy bajas
Infancia Aumenta progresivamente
Pubertad Aumento más importante
Después de la adolescencia Disminuye paralelo a GH
• IGFBP-3 → En la pubertad aumenta proporcionalmente a las [ ] de IGF-1

• IGF-II / IGFBP-2 → No varía
• IGFBP-1 → Disminuye
Conceptos claves
Acromegalia es una enfermedad endocrina producida por el de GH.
Manifestación de la enfermedad:
• Tamaño de las extremidades

• Dolor de cabeza y articulares
• Alteración proporciones faciales
Conceptos claves
Diabetes enfermedad producida por aumento de glicemia en la sangre.
Tipo I , el páncreas no produce, o produce poca insulina .
Tipo II, las células del cuerpo no responden a la insulina que se produce
Factor de crecimiento similar a la insulina de tipo I

(IGF-I)

(IGF-I)
Complejo ternario IGF-1 + IGFBP-3 + SAL

(Subunidad acidolábil)
• Producción principalmente
hepática
• Regulada por la GH
• Producción IGF-1 también regulada por otros factores


(IGF-I)
• Determinación de IGF-I en el plasma:
•Mediante inmunoanálisis
•Comercialmente calibrados por patrón universal

(ventajas y desventajas)
•PROBLEMA: Unión a proteínas de alta afinidad
Métodos de
extracción
Métodos de Extracción
1.- Cromatografía de gel filtración con columna
de Sephadex
2.- Cromatografía de fase sólida (SPE)
3.- Precipitación con ácido etanol
4.- Bloqueo de IGFBP con exceso de IGF-II
5.- Ultracentrifugación
Métodos de Extracción
IGF-I no ligada a proteínas (IGF-I libre)
• IGF-I puede estar formando complejos ternarios y binarios

• Correlación entre [IFG-I libre] e [IFG-I total]
• No varía en las etapas del desarrollo humano

• PERO en estados fisiopatológicos puede debilitarse o desparecer
Ejemplos
Insuficiencia renal, diabetes mellitus I o ayuno prolongado IGF-I libre, no

afecta IGF-I total
Obesidad [IGF-I libre], y normal la de IGF-I total inhibición de GH

porque en estos pacientes producción de IGFBP-I está suprimida por
hiperinsulinemia
Métodos para determinar fracción libre de IGF
Ultrafiltración mediante Inmunoanálisis directos con

centrifugación anticuerpos específicos
• No aíslan IGF libres de proteínas

• Considerado de referencia transportadoras
• No altera equilibrio entre • PERO miden % variables de IGF
IGF-I libre o unida a ligada a proteínas formando
proteínas compejos binarios
Proteína de transporte de IGF-I (IGFBP-3)

Proteína de transporte de IGF-I

(IGFBP-3)
• Principal proteína transportadora de IGF
Regulada por GH, IGF disponible y < nutrición
S.
[ ] regulada por sexo, edad, estadio puberal. A. IGFBP
IGF
L.
* por déficit de GH y por acromegalia
Posee funciones independientes

- Acción apoptótica y cap. Inhibitoria de mitogénesis

(IGFBP-3)
[GH]
IGF
IGFBP
tiempo
*Concentraciones de IGFBP en relacion a [GH]s


(IGFBP-3)
•Modificaciones postraslacionales
- Glucosilación
- Degradación proteolítica
Producción de fragmentos
Fragmentos: utilizados para inmunoanálisis
Ligand inmunofunctional assay (LIFA) : Inmunoanalisis a traves de anticuerpos especificos, mas IGF marcada en vez de un
segundo anticuerpo
ESTADOS FISIOPATOLÓGICOS AUMENTO ACTIVIDAD PROTEOLITICA

- DIABETES MELLITUS I, ESTADOS CATABOLICOS, CÁNCER
Subunidad acidolábil
• Glucoproteina, producida por hepatocito
• Transporta mayor parte de IGF circulante
• Regulada por GH
Union especificamente a IGFBP-3 unida a IGF

Tambien puede unirse a IGFBP-5 formando complejos ternarios
Funcion principal = aumentar tamaño molecular de complejo IGF+IGFBP3

para limitar su acceso a espacio extravascular
[ ] libres determinadas por uniones a proteínas séricas

* Efecto de las proteasas en la biodisponibilidad de IGF

Factor de crecimiento similar a la

insulina de tipo II
(IGF-II)
Factor de crecimiento similar a la insulina

de tipo II (IGF-II)
• [ ] plasmáticas no reguladas directamente por la GH.
• [ ] de IGF-II varían poco durante el desarrollo.
• [ ] recién nacido.
• [ ] pubertad, luego Cte.…
• Se une con gran afinidad al receptor IGF-IR y al IGF-II-manosa 6 fosfato.
• No se modifican de forma significativa en el déficit o el exceso de GH.
• IGF-II muestra gran afinidad por la isoforma A del receptor de la insulina (IR-A) , que se
expresa especialmente en células fetales y en células cancerosas.
• En tejidos normales IGF-II se transcribe a partir del alelo paterno mientras que el materno
está silenciado, la activación de este puede dar lugar a carcino-génesis.
• “Big IGF-II” (forma anómala) la cual no se une a IGFBP-3 ni a SAL,

circula en el plasma unida a IGFBP-2 (fácil de disociar).
Captación glucosa MÚSCULO
HIPOGLICEMIA
Producción glucosa HÍGADO
• IGF-II inhibe la secreción de GH por ende ↓ [ ] de IGF-I, IGFBP-3 y

SAL.
• La determinación de IGF-II se realiza mediante inmunoanálisis.
• Mismos métodos para la extracción y separación de proteínas que los

descritos para IGF-I.
Factores preanalíticos.
Estabilidad de las muestras
Para determinar IGF

y las IGFBP.
Tº
*PLASMA VARÍA6 LOS º
*SUERO RESULTADOS.
[ ] en suero o plasma de IGF-I, IGF-II y IGFBP-3 son

relativamente estables y no varían una vez sometidas a 5 ciclos de
“congelación-descongelación” siempre que no estén expuestas a Tº
ambiente por mucho tiempo.
Utilidad de la determinación del sistema IGF en

clínica
Utilidad de sistema IGF en clínica
• Determinación de IGF-1, parametro para diagnóstico y monitorización

del tratamiento tanto del déficit de GH y la Acromegalia.
Déficit de GH
• Sospecha de déficit de GH bajo datos clinicos:
• Talla baja
• Velocidad de crecimiento disminuida en los niños
• Lesión hipofisaria en adultos.
• Pruebas de estimulación GH
Determinación de IGF-1 total
• IGF-1 Total marcador de acción de la GH
• Concentraciones de IGF-1 bajo apoya diagnostico
• Determinación de IGFBP-3 o SAL concentraciones bajas apoya

diagnostico
Determinación IGF-1 libre
• Útil en alteraciones significativas en proteinas distintas a IGFBP-3
• Diabetes mellitus tipo 1 o desnutrición IGF-1 muy disminuida no

reflejada en [ ] total, porque aumenta IGFBP-1


Pacientes con acromegalia

•IGF-1 parametro para monitorear tratamiento de gente con acromegalia
Tratamiento Médico
• Existen tratamientos quirúrgicos y radioterápicos
• Objetivo de tratamiento :
• Suprimir liberación de GH
• Normalizar [] de IGF-1 total
Resultado tratamientos
• El resultado se refleja en las concentraciones de GH y IGF-1
• Discrepancia en efectos del tratamiento en las concentraciones de GH

y IGF-1
• Tratamiento con radioterapia hipofisiaria
Tratamiento Acromegalia
• Uso de un fármaco antagonista
• [] plasmástica GH no disminuye
• Objetivo: bloquear acción de GH
• Mejorar signos y sintomas

Resumen
IGFs péptidos, relacionados con la insulina. Secretada por hepatocito
• Acción estimuladora de crecimiento, potencian la acción de insulina y regulan
proliferación celular. Libre retrocontrol de la secreción de somatotropina.
• Circula unida a proteínas transportadoras (IFGBPs) y a subunidad acido lábil
• IGFBPs => regulan vida media de IGFs, interacción con el receptor y desempeñan
acciones directas en la proliferación celular.
• Proteínas transportadoras + IGFs = sistema IGF
- Regula principalmente crecimiento de células normales y malignas.

- Utilidad diagnostica en la monitorización del tratamiento en pacientes con
alteraciones del eje GH IGF.

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Univesidad de Valparaiso / Kinesiología / Fisiología Profesores: Pablo Manriquez /Juan Cristian Rojas

Factor de crecimiento similar

Integrantes: Angela Gómez/Manuel Barahona/Claudia Contreras/Camilo Velasco/Denisse Saavedra

• Factor de crecimiento similares a la insulina

• IGF • Tienen acción estimualdora del crecimiento

IGFBPrp Proteínas relacionadas

• Sistema IGF IGF y sus receptores

Concentraciones plasmaticas de IGF-I y sus

Infancia Aumenta progresivamente

Pubertad Aumento más importante

Después de la adolescencia Disminuye paralelo a GH

• IGFBP-3 → En la pubertad aumenta proporcionalmente a las [ ] de IGF-1

• Tamaño de las extremidades

Factor de crecimiento similar a la insulina de tipo I

Factor de crecimiento similar a la insulina de tipo I

Complejo ternario IGF-1 + IGFBP-3 + SAL

• Producción IGF-1 también regulada por otros factores

Factor de crecimiento similar a la insulina de tipo I

•Comercialmente calibrados por patrón universal

•PROBLEMA: Unión a proteínas de alta afinidad

2.- Cromatografía de fase sólida (SPE)

3.- Precipitación con ácido etanol

4.- Bloqueo de IGFBP con exceso de IGF-II

IGF-I no ligada a proteínas (IGF-I libre)

• IGF-I puede estar formando complejos ternarios y binarios

• No varía en las etapas del desarrollo humano

Insuficiencia renal, diabetes mellitus I o ayuno prolongado IGF-I libre, no

Obesidad [IGF-I libre], y normal la de IGF-I total inhibición de GH

Métodos para determinar fracción libre de IGF

Ultrafiltración mediante Inmunoanálisis directos con

• No aíslan IGF libres de proteínas

Proteína de transporte de IGF-I (IGFBP-3)

Proteína de transporte de IGF-I

Posee funciones independientes

Proteína de transporte de IGF-I

*Concentraciones de IGFBP en relacion a [GH]s

Proteína de transporte de IGF-I

Fragmentos: utilizados para inmunoanálisis

ESTADOS FISIOPATOLÓGICOS AUMENTO ACTIVIDAD PROTEOLITICA

Union especificamente a IGFBP-3 unida a IGF

Funcion principal = aumentar tamaño molecular de complejo IGF+IGFBP3

[ ] libres determinadas por uniones a proteínas séricas

* Efecto de las proteasas en la biodisponibilidad de IGF

Factor de crecimiento similar a la

Factor de crecimiento similar a la insulina

• Se une con gran afinidad al receptor IGF-IR y al IGF-II-manosa 6 fosfato.

• No se modifican de forma significativa en el déficit o el exceso de GH.

• “Big IGF-II” (forma anómala) la cual no se une a IGFBP-3 ni a SAL,

• IGF-II inhibe la secreción de GH por ende ↓ [ ] de IGF-I, IGFBP-3 y

• La determinación de IGF-II se realiza mediante inmunoanálisis.

• Mismos métodos para la extracción y separación de proteínas que los

Para determinar IGF

[ ] en suero o plasma de IGF-I, IGF-II y IGFBP-3 son

Utilidad de la determinación del sistema IGF en

Utilidad de sistema IGF en clínica

• Determinación de IGF-1, parametro para diagnóstico y monitorización

• Sospecha de déficit de GH bajo datos clinicos:

Determinación de IGF-1 total

• IGF-1 Total marcador de acción de la GH

• Concentraciones de IGF-1 bajo apoya diagnostico

• Determinación de IGFBP-3 o SAL concentraciones bajas apoya

Determinación IGF-1 libre

• Útil en alteraciones significativas en proteinas distintas a IGFBP-3