AVANCES

EN ONCOLOGIA

Deteccin temprana de lesiones potencialmente malignas: estrategia que mejora sobrevida en pacientes con melanoma

l cncer de piel es responsable de 40% de los cnceres en Estados Unidos y su incidencia ha venido aumentando en los ltimos aos. Melanoma maligno, aunque corresponde a 3% o 4% de todos los cnceres de piel, es el ms agresivo. Afecta principalmente a personas jvenes; cerca de 60% de muertes por melanoma ocurren en personas menores de 60 aos y en 20% de pacientes menores de 40 aos. A pesar de los programas que se han implantado para la educacin de mdicos y de la poblacin general sobre las caractersticas ms importantes de melanoma maligno y sus lesiones precursoras, no se ha visto disminucin de las tasas de incidencia y mortalidad por la enfermedad, pues por el contrario, han ido aumentando en los ltimos aos, estimndose que entre 1998 y 2002 se diagnosticarn 14.600 nuevos casos y el nmero de muertes aumentar de 7300 a 7400. En la edicin de julio de 2002 de la revista Cleveland Clinic Journal of Medicine, el doctor Ernest C. Borden y colaboradores, publicaron un artculo en el cual se reportan nuevas opciones teraputicas, factores de riesgo, caractersticas claves para identificar lesiones potencialmente malignas y el nuevo sistema de estratificacin para melanoma maligno. Se han detectado 3 factores importantes en la patogenia de la enfermedad: lesiones con potencial de malignidad, como nevus displsicos; factores genticos y factores ambientales, en especial, exposicin a los rayos ultravioleta del sol. La exposicin a los rayos solares ha sido implicada en muchos estudios como factor de riesgo para el desarrollo de melanoma, ya sea por tiempo total de exposicin o por alteracin de los patrones en que se realiz, siendo ms frecuente en personas que viven en regiones con climas clidos y soleados, como Australia, donde se ha reportado la mayor incidencia mundial de melanoma. Se ha visto que personas de piel blanca, rubias o pelirrojas, que se insolan fcil o que desarrollan pecas con la exposicin solar, tienen mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. Personas de raza negra, con un riesgo 10 veces menor, presentan las lesiones caractersticas en

regiones del cuerpo no expuestas al sol, como lechos ungueales y plantas de los pies. Los rayos ultravioleta producen un dao en el ADN, el cual presenta mutaciones despus de una reparacin inapropiada. Aunque los rayos tipo B son los responsables directos de la lesin, los tipo A, que abundan en la luz solar, tambin producen alteraciones con potencial mutagnico a este nivel. Melanoma maligno, ocurre en zonas con exposicin intermitente a los rayos del sol, como el dorso en el hombre y las piernas en la mujer, respetando con mayor frecuencia la regin de la cara, manos y antebrazos, con mayor incidencia en personas con ocupaciones en las que la exposicin al sol se limita a los fines de semana y vacaciones. El riesgo para desarrollar melanoma se ha asociado a exposiciones prolongadas que inducen estados de insolacin o a personas con antecedente de 5 o ms quemaduras severas durante la adolescencia, en quienes se duplica el riesgo de presentarlo. Aunque no se han obtenido datos concluyentes sobre el riesgo para desarrollar melanoma en personas que se exponen a los rayos ultravioleta en cmaras bronceadoras, se recomienda minimizar su uso. En fecha reciente, en Espaa las prohibieron en personas menores de 18 aos. Los nevus displsicos, presentes en 2% a 5% de la poblacin caucsica, generan 18% a 35% de los melanomas cutneos primarios. Aunque el nmero de nevus comunes o congnitos se presentan como factor de riesgo para el desarrollo de melanoma, la presencia de 1 nevus displsico aumenta el riesgo al doble, y la presencia de 2 o ms nevus lo elevan a 7 veces comparado con el riesgo de la poblacin general. Los nevus displsicos se caracterizan por tener dimetros de 5mm o ms, textura plana y por presentar adems 2 de las siguientes: pigmentacin variable y bordes asimtricos o irregulares. Las caractersticas clnicas, acordadas en consenso por los Institutos Nacionales de Salud (NIH), de lesiones nuevas o cambiantes que sugieren la presencia de melanoma incluyen: asimetra, bordes irregulares, variacin del color, dimetro mayor o igual a 6mm. En cuanto se detecta una lesin con cualquiera de estas caractersticas o cualquier
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lunar que haya sufrido cambios, se debe referir el paciente al especialista para una probable biopsia. Se reseca un margen pequeo de piel sana para establecer un diagnstico histolgico definitivo que permita determinar el pronstico y tratamiento indicado para cada paciente.

Aunque el componente gentico de melanoma no se ha definido claramente, se ha visto que 8% a 10% de pacientes que lo desarrollan tienen historia familiar de la enfermedad. La delecin del gen CDKN2A en el locus 9p21, el cual codifica para 2 productos supresores del crecimiento y proliferacin celular, p16 y p14ARF,

Clasificacin de Breslow

CORRESPONDENCIA CON CLASIFICACIN DE CLARK

ESTADO CLINICO

T Grosor del tumor primario

0/ Tis Carcinoma in situ 1 <1mm A Sin ulceracin

Nivel I Compromete epidermis Nivel II o III Compromete dermis papilar en toda su extensin Nivel IV o V Compromete dermis reticular y tejido celular subcutneo

IA

B Ulcerado

IB

2 >1mm y <2mm

A Sin ulceracin B Ulcerado IIA

3 >2mm y <4mm

A Sin ulceracin B Ulcerado

4 >4mm

A Sin ulceracin B Ulcerado

Tabla 1. Tabla que muestra la clasificacin de Breslow de melanoma maligno y su correspondencia con la clasificacin de Clark y estados clnicos.

IIB

IIC

N # Gnglios linfticos comprometidos

0 Sin metstasis

III CUALQUIER T CUALQUIER N M0 A Micrometstasis: diagnstico histolgico B Macrometstasis:deteccin clnica confirmada porlinfadenectoma teraputica, o metstasis con extensin extracapsular C Lesiones satlite sin metstasis a ganglios linfticos

1 Metstasis a 1 ganglio linftico

2 Metstasis a 2 o 3 ganglios linfticos

A Micrometstasis B Micrometstasis C Lesiones satlite sin metstasis a ganglios linfticos

3 Metstasis a 4 ganglios linfticos

A Micrometstasis B Micrometstasis C Lesiones satlite sin metstasis a ganglios linfticos

M Metstasis

1 Metstasis distales en piel, tejido subcutneo o ganglios linfticoscon niveles sricos normales de LDH 2 Metstasis pulmonares con niveles sricos normales de LDH 3 Metstasis a otros rganos con niveles sricos normales o elevados de LDH

V CUALQUIER T, N o M

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En muchos estudios se ha sugerido que la diseminacin de clulas tumorales en melanoma maligno se realiza de manera ordenada, lo cual indica que si el ganglio centinela se encuentra libre de metstasis microscpicas, los dems ganglios linfticos regionales se van a encontrar libres de ellas. Para determinar qu pacientes requieren linfadenectoma total, se realiza un procedimiento llamado linfocintigrafa, por medio del cual se identifican el ganglio centinela y los ganglios linfticos regionales a donde drena el rea comprometida por el melanoma para determinar la presencia de clulas tumorales en ellos. Si el ganglio centinela es positivo o si el paciente a pesar de no tener evidencia clnica de invasin linftica presenta una lesin mayor o igual a 1mm, se recomienda linfadenectoma regional total. Tabla 2. RECOMENDACIONES PARA EL SEGUIMIENTO El tratamiento incluye reseccin de la lesin DE PACIENTES CON HISTORIA DE MELANOMA primaria con mrgenes de 0,5cm para melanoma in situ, 1cm para lesiones <1mm y 2cm para - Pacientes con lesiones <1mm deben ser evaluados lesiones mayores e iguales a 1mm. cada 6 meses durante los primeros 3 aos y anualmente Con una sobrevida un poco mayor a 6 meses, de all en adelante. 15% a 20% de pacientes con enfermedad metastsica pueden presentar respuestas - Pacientes con lesiones >1mm deben ser evaluados cada 3 meses en los primeros 2 a 3 aos y continuar favorables con el uso de medicamentos como cada 6 a 12 meses indefinidamente. dacarbazina (DTIC) e interleucina 2, los nicos frmacos que han sido aprobados por la FDA (del - Radiografas de trax, enzimas hepticas y LDH opcionales ingls Food and Drug Administration) con tal fin. cada 6 a 12 meses en pacientes con lesiones >1mm. Por la alta recurrencia de melanoma despus de la reseccin de la lesin primaria, el comit - Educacin de todos los pacientes sobre el riesgo aumentado consejero de la FDA aprob el uso de interfern de un segundo melanoma, el uso de ropa que proteja contra alfa-2b como tratamiento coadyuvante. En varios los rayos solares y cremas bloqueadoras estudios clnicos se ha demostrado que dosis y ensearles a realizar un auto-examen de piel. elevadas del medicamennto tienen un impacto sobre el tiempo de sobrevida libre de enfermedad - Se recomienda a familiares en primer grado de pacientes y el tiempo total de la misma. con melanoma consultar para un examen dermatolgico El rol de las vacunas en el tratamiento de completo, especialmente si presentan mltiples lunares atpicos. melanoma no se ha establecido, encontrndose an en fase experimental; otros tratamientos como ciruga paliativa y radioterapia deben ser considerados por el especialista individualmente. clasificacin TNM, utilizada tambin en otros cnceres. Se recomienda un seguimiento estricto de pacientes La clasificacin de Breslow es la que se usa en la con historia de melanoma, pues el riesgo de desarrollar actualidad para determinar, en milmetros, la un segundo melanoma es cinco veces mayor profundidad de invasin tumoral, el factor comparado con el de la poblacin general (tabla 2), determinante ms importante para el pronstico. ocurriendo con mayor frecuencia en los primeros 3 Ulceracin de la lesin implica riesgo para enfermedad aos despus del diagnstico. metastsica y es el segundo factor pronstico ms importante (tabla 1). Otros factores asociados a mal pronstico incluyen: sexo masculino, lesiones localizadas en el dorso, edad mayor a 60 aos, infiltracin por linfocitos, ndice mittico, presencia de metstasis pulmonares o a Referencias cualquier otro rgano, mayor nmero de sitios con Cleveland Clinic Journal of Medicine enfermedad metastsica y niveles elevados de 69(7): 529-544 (julio), 2002 deshidrogenasa lctica (LDH). New England Journal of Medicine La mejor informacin sobre pronstico y sobrevida 340(17): 1341-1348 (abril 29), 1999 se halla en el nmero de ganglios linfticos www.nci.nih.gov/cancerinfo/pdq/tratment/ comprometidos por el tumor. melanoma/healthprofessional/#1 juega un papel en la patogenia no slo de melanoma, sino tambin de otros cnceres. La sobre expresin de CDK4, producida por una mutacin en el locus 12q14, produce fosforilacin de la protena de retinoblastoma encargada de dirigir la proliferacin celular y se ha visto implicada tambin en la gnesis de este cncer. A pesar de los hallazgos descritos, se piensa que deben existir otros mecanismos implicados en el desarrollo de lesiones con potencial maligno o melanoma, que an no han sido identificados, pues solo 30% de los pacientes con nevus displsicos presentan alteraciones en el gen CDK2A. La estratificacin de melanoma se basa en la
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