Originales

E. Prieto1 J. A. Mic2 J. J. Meana3 S. Majadas1

Bases neurobiolgicas del efecto antidepresivo de la quetiapina en el trastorno bipolar

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Departamento Mdico de Neurociencias AstraZeneca Farmacutica (Espaa) Departamento de Neurociencias, Farmacologa y Psiquiatra Unidad de Psicofarmacologa. Facultad de Medicina Universidad de Cdiz. CIBERSAM

Departamento de Farmacologa Facultad de Medicina Universidad del Pas Vasco. CIBERSAM

El trastorno bipolar constituye un importante problema de salud pblica en el mundo, siendo la fase depresiva la ms importante en trminos de frecuencia, duracin y afectacin de la calidad de vida. El tratamiento habitual de la depresin bipolar suele incluir antidepresivos, eutimizantes y antipsicticos en diversas combinaciones, sin que ninguno de ellos disponga de la indicacin para ello. La quetiapina se ha convertido en el primer frmaco en Europa en conseguir una indicacin especca para el tratamiento de la depresin bipolar, gracias a un perl farmacolgico que le permite actuar sobre los tres sistemas de neurotransmisores implicados en la neurobiologa de la depresin bipolar. Sobre el sistema dopaminrgico la quetiapina induce un aumento de la liberacin de dopamina prefrontal gracias principalmente a su accin antagonista 5-HT2A, agonista parcial 5-HT1A y antagonista 2 adrenrgico. La quetiapina mejora tambin la neurotransmisin serotoninrgica mediante el aumento de la densidad de receptores 5-HT1A en el crtex prefrontal y el antagonismo 5-HT2A y 2 adrenrgico. Por su parte, el principal metabolito activo de la quetiapina, norquetiapina, acta como antagonista 5-HT2C y es un potente inhibidor del transportador de noradrenalina (NET). La inhibicin del NET se traduce en un aumento de la noradrenalina sinptica que, unido al aumento de dopamina prefrontal y de serotonina explicara el efecto antidepresivo demostrado por la quetiapina en diferentes ensayos clnicos. La accin de la quetiapina sobre los receptores glutamatrgicos y GABArgicos constituye un interesante objeto de estudio, al igual que un posible efecto neuroprotector que ya ha empezado a observarse en modelos animales.
Palabras clave: Trastorno bipolar. Depresin bipolar. Quetiapina. Bases neurobiolgicas.

Neurobiological basis of quetiapines antidepressant effect in the bipolar disorder

Bipolar disorder is considered an important public health problem in the world. The depressive phase is the most important in terms of frequency, duration, and impairment of the quality of life. Common treatment of bipolar depression usually includes antidepressants, mood stabilizers and antipsychotics in different combinations, despite not having a specic indication for that. Quetiapine is the rst drug in Europe that has obtained a specic indication for the treatment of bipolar depression, due to a pharmacologic prole that makes it to act on the three neurotransmitter systems involved in bipolar depression neurobiology. Regarding the dopaminergic pathway, quetiapine leads to an increasing of prefrontal dopamine release by antagonism of 5-HT2A receptors, partial agonist of 5-HT1A and antagonism of 2 adrenoceptors. Quetiapine also enhances the serotoninergic transmission by increasing the density of receptors 5-HT1A in the prefrontal cortex and by antagonism of 5-HT2A receptors and 2 adrenoceptors. On the other hand, norquetiapine, the main active metabolite of quetiapine, acts as a 5-HT2C antagonist and is a potent inhibitor of norepinephrine transporter (NET). NET inhibition leads to an increase of noerpinephrine in the synapse, and together with the increase of prefrontal dopamine and serotonin, could explain the antidepressive effect demonstrated by quetiapine in several clinical trials. Quetiapines action on glutamatergic and GABAergic receptors represents an interesting object of research, together with a potential neuroprotective effect that have already been observed in animal models.
Key words: Bipolar disorder. Bipolar depression. Quetiapine. Neurobiological basis.

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INTRODUCCIN
Correspondencia: Esther Prieto AstraZeneca Farmacutica Spain Parque Norte. Edicio Roble C/ Serrano Galvache, 56 28033 Madrid (Espaa) Correo electrnico: esther.prieto@astrazeneca.com

El trastorno bipolar se considera uno los diez mayores problemas de salud pblica del mundo1 y una de las patologas con mayor carga de enfermedad. Su tratamiento farmacolgico es complejo, a menudo las pautas de tratamiento
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empleadas se modican segn la fase de la enfermedad y en la prctica clnica es muy frecuente la politerapia con tres o ms frmacos que, por otra parte, suelen pertenecer a diversos grupos teraputicos y, consecuentemente, presentan diferentes mecanismos de accin. Uno de estos grupos teraputicos son los antipsicticos, cuya presencia en el tratamiento del trastorno bipolar es cada vez ms habitual. La fase depresiva del trastorno bipolar es la ms importante en trminos de frecuencia y duracin. Diversos estudios han mostrado que los pacientes con trastorno bipolar pasan mucho ms tiempo en fase de depresin que en fase de mana, y que las fases depresivas tienen mayor impacto que cualquiera de las otras fases de la enfermedad tanto en el funcionamiento y calidad de vida del paciente como en el riesgo de suicidio2-5. Judd et al.3 hallaron que los pacientes con trastorno bipolar tipo I pasaban con sntomas depresivos el triple de tiempo que con sntomas manacos/hipomanacos. En el caso del trastorno bipolar tipo II esta cifra aumentaba llegando a ser el tiempo con sntomas depresivos cuarenta veces mayor que con hipomanacos4. La importancia clnica de estos hallazgos repercute directamente en el manejo teraputico. Adems, un importante porcentaje de pacientes presenta sntomas subsindrmicos tras la remisin de los episodios agudos, fundamentalmente de tipo depresivo, que se han asociado a una peor funcionalidad psicosocial y a un mayor riesgo de recada6. Pese al enorme impacto de los sntomas depresivos en el curso de la enfermedad, hasta hace poco no se dispona de ningn frmaco con una indicacin especca para el tratamiento de la depresin bipolar. Los medicamentos ms empleados en la prctica clnica para tratar esta fase, como los antidepresivos y algunos eutimizantes presentan algunas limitaciones como son su lento inicio de accin, efectos secundarios, ausencia de respuesta en una parte de los pacientes, etc. La depresin bipolar se ha tratado de forma tradicional con antidepresivos, conocidos por su ecacia en el tratamiento de la depresin unipolar7,8, destacando entre ellos el uso de inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) e inhibidores duales de la recaptacin de serotonina y noradrenalina (IRSN). Sin embargo, se discute el uso de los antidepresivos en monoterapia a corto y a largo plazo en la depresin bipolar, debido al riesgo de induccin de viraje a mana o de ciclacin rpida9,10. Aunque los datos clnicos sobre la ecacia de su uso en tratamiento combinado con estabilizadores del estado de nimo son limitados, en la prctica clnica esta combinacin de frmacos es la ms utilizada en el tratamiento de la depresin bipolar en Espaa, a pesar de no haber una evidencia clara sobre los benecios11. As, en el estudio STEP-BD, en el que se compar el uso de antidepresivos como terapia adyuvante a los eutimizantes frente a placebo, no se hallaron diferencias en trminos de duracin de la recuperacin, aunque tampoco aument la proporcin de virajes12.
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En cuanto a los estabilizadores empleados habitualmente, los datos ms importantes que apoyan el uso de litio, a pesar de carecer de una indicacin especca en depresin bipolar, se basan en un metaanlisis de 32 ensayos clnicos aleatorizados que comparan litio frente a placebo y otros frmacos en el manejo de los trastornos del nimo a largo plazo. Este metaanlisis concluye que los pacientes tratados con litio tienen un menor riesgo de muerte por suicidio que pacientes que reciben un tratamiento alternativo, ya sea placebo u otro tratamiento13. Sin embargo, en los estudios de depresin bipolar el litio presenta una larga latencia de este efecto (68 semanas), lo cual supone una importante limitacin para su uso14,15. Por otra parte, los dos estudios realizados con cido valproico en depresin aguda mostraron resultados positivos. Sin embargo, el tamao muestral fue tan pequeo (n = 25 y n = 18, respectivamente) que obliga a ser cautelosos con su interpretacin16,17. En cuanto a lamotrigina, de los cinco estudios llevados a cabo en la fase depresiva aguda slo uno consigui demostrar diferencias signicativas frente a placebo. En los cuatro restantes los resultados no fueron signicativos18, motivo por el cual la lamotrigina carece de la indicacin teraputica para la fase aguda de la depresin bipolar. Por otra parte los antipsicticos atpicos se han venido utilizando de forma amplia en el tratamiento de la mana y prcticamente todos disponen de una indicacin especca en esta fase. Los estudios llevados a cabo con olanzapina permitieron que este antipsictico fuera aprobado para su uso en la prevencin de recurrencias de mana en pacientes que han respondido previamente a olanzapina en la fase de mana aguda. Sin embargo, los estudios que se llevaron a cabo en depresin bipolar demostraron cierta ecacia antidepresiva, pero apoyndose en la mejora de sntomas que no se consideran nucleares de la depresin, como la tensin interna, los trastornos del sueo y la alteracin del apetito19. La olanzapina no dispone de una indicacin especca para el tratamiento de la depresin bipolar20. Recientemente la Agencia Espaola de Medicamentos ha autorizado el uso de la quetiapina, tanto en su formulacin de liberacin inmediata como en la de liberacin prolongada, para el tratamiento de la depresin dentro del trastorno bipolar tipo I y tipo II, convirtindose as en el primer frmaco en Europa que la obtiene. Los ensayos clnicos llevados a cabo con quetiapina de liberacin inmediata y de liberacin prolongada en depresin bipolar han demostrado que posee actividad antidepresiva a corto y largo plazo, lo que ha supuesto la base de la indicacin anteriormente mencionada. Adems, dos ensayos clnicos en fase de mantenimiento ya publicados (ensayos clnicos 126 y 127)21,22 han puesto de maniesto que la quetiapina es ecaz en la prevencin de recurrencias manacas y depresivas en el tratamiento a largo plazo, e independientemente del episodio ndice del paciente (manaco, depresivo o
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mixto), demostrando as su capacidad potencial de estabilizacin del estado de nimo a largo plazo. Las ltimas actualizaciones de las guas de prctica clnica sitan a la quetiapina como frmaco de primera eleccin en el tratamiento de la depresin bipolar, tanto en el trastorno bipolar tipo I como en el tipo II. Una de estas guas, la CANMAT del 200923, que en esta ocasin ha sido asumida como propia por la International Society for Bipolar Disorders (ISBD) tras la incorporacin de expertos internacionales, pone de maniesto que la evidencia cientca de nivel 1 que ya apoyaba el uso de la quetiapina como frmaco de primera eleccin en depresin bipolar en su edicin de 2007 (teniendo en cuenta los resultados de los estudios BOLDER I y II)24,25, ha sido reforzada con la difusin de nuevos resultados (estudios 002, EMBOLDEN I y II)26-29. Paralelamente a estos resultados, un exhaustivo anlisis del mecanismo de accin de la quetiapina y de su principal metabolito, la norquetiapina, as como el descubrimiento de que la norquetiapina bloquea especcamente el transportador de la noradrenalina (NET), son hallazgos que podran contribuir a explicar el perl diferencial de ecacia sobre sntomas depresivos de la quetiapina en el trastorno bipolar frente a otros antipsicticos atpicos. En resumen, la ecacia de la quetiapina en depresin bipolar se explicara por su accin sobre los sistemas dopaminrgico y serotoninrgico, comn a otros frmacos de su clase, pero tambin gracias a una accin especca sobre el sistema noradrenrgico, que comparte con algunos antidepresivos. Todo ello le conere un perl multirreceptorial nico que le dotara de ecacia clnica tanto en la fase de mana como de depresin y en la prevencin de recurrencias de ambos polos. El objetivo de este artculo es revisar el perl farmacocintico y farmacodinmico de las distintas formulaciones de la quetiapina y sus metabolitos, as como proporcionar un fundamento cientco que permita ubicar este frmaco en el mbito de la depresin y la estabilizacin del nimo, ms all de su efecto como antimanaco y antipsictico.

frmaco que llega a la circulacin sistmica) debido a la ausencia de una formulacin intravenosa, pero se estima que al menos el 70% de la dosis oral es absorbida30,32. De hecho, la biodisponibilidad relativa de los comprimidos comparada con la de una solucin fue aproximadamente del 100%30. La semivida de eliminacin (tiempo que tarda la concentracin srica en reducirse a la mitad, t1/2) oscila entre 4 y 8 horas, segn los diferentes estudios30, alcanzndose el estado estacionario aproximadamente a las 48 horas. La quetiapina LI exhibe una farmacocintica lineal en el rango de dosis estudiado: 375 mg dos veces al da y 250 mg tres veces al da30,31. La unin a protenas plasmticas es del 83%30. La quetiapina sufre un metabolismo principalmente heptico, sobre todo por accin del citocromo P450 (CYP3A4), lo que puede originar interacciones metablicas en presencia de inductores o inhibidores enzimticos que lo afecten (por ejemplo, fenitona, ketoconazol o tioridazina)30,31. No existen polimorsmos genticos que afecten clnicamente a la funcionalidad del CYP3A4, por lo que no son esperables variaciones intertnicas o la existencia de diferentes patrones individuales de base gentica en el metabolismo de la quetiapina. La excrecin renal constituye una va de eliminacin secundaria, recuperndose aproximadamente el 1% de quetiapina o cualquiera de sus metabolitos tras una dosis de 400 mg31. Se han descrito once metabolitos de quetiapina, dos de ellos activos, siendo N-desalquil-quetiapina (norquetiapina) el ms importante. Dichos metabolitos se forman rpidamente y presentan una tmax similar a la del compuesto original, segn se observ en un estudio realizado tanto con poblacin peditrica como adulta31. Respecto a la norquetiapina, su semivida de eliminacin fue ligeramente superior a la de quetiapina (11 h frente a 7 h) en ambas poblaciones. En cuanto al perl farmacocintico de las dos formulaciones de quetiapina, segn Figueroa et al.33, la Cmax de la formulacin LP es un 13% inferior que la obtenida con LI y el tiempo hasta alcanzarla (tmax) mayor (5 h frente a 2 h). Sin embargo, el AUC de quetiapina LP tras una nica dosis fue similar al AUC de quetiapina LI con la misma dosis total dividida en dos tomas, lo que indica que no hay diferencias signicativas en la biodisponibilidad de ambas formulaciones. Al igual que con quetiapina LI, la farmacocintica es lineal en el rango de dosis estudiado (hasta 800 mg), lo que quiere decir que los aumentos de las concentraciones sricas son proporcionales a los aumentos de dosis33. El perl farmacocintico de la quetiapina LP permite una titulacin ms rpida que con la quetiapina de LI en esquizofrenia y en mana, con una administracin nica diaria, garantizando el mantenimiento de las concentraciones plasmticas dentro de un rango teraputico durante un periodo ms largo de tiempo, y sin aumentar el riesgo de efectos secundarios dependientes de la concentracin.
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FARMACOCINTICA
La quetiapina es un derivado dibenzodiazepnico del que actualmente existen dos formulaciones galnicas: una de liberacin inmediata (LI), que se administra en dos tomas al da, y otra de liberacin prolongada (LP), de administracin nica diaria. La absorcin oral de la quetiapina LI es rpida, alcanzndose la concentracin srica mxima (Cmax) entre 1 y 2 horas despus de la administracin de la dosis30,31. No existen datos absolutos sobre su biodisponibilidad (fraccin inalterada del
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Los datos de seguridad y tolerabilidad con quetiapina LP son similares a los mostrados por quetiapina LI, tanto en esquizofrenia y en mana, como en depresin bipolar. En un estudio realizado con pacientes tratados con quetiapina LI a los que se les cambiaba a quetiapina LP no se observaron diferencias signicativas en estos aspectos33,34. Sin embargo, un estudio reciente35 apunta a un perl diferencial en el patrn de sedacin con ambas formulaciones. Los resultados muestran que el patrn de sedacin inicial sera de menor intensidad y de inicio unas horas ms tardo con la formulacin de liberacin prolongada.

FARMACODINAMIA Efectos sobre el sistema dopaminrgico

Aunque las alteraciones de la neurotransmisin de los circuitos serotoninrgico y noradrenrgico son las que clsicamente se han relacionado con la siopatologa de la depresin, de los datos disponibles actualmente se desprende que probablemente la accin nica sobre estos receptores no sea suciente para obtener una ecacia ptima, siendo tambin importante la modulacin de la actividad dopaminrgica36,37. Se ha propuesto que tanto una alteracin de la liberacin de dopamina (DA) como de la sensibilidad de los receptores dopaminrgicos podran formar parte de la siopatologa de la depresin37,38. En los trastornos afectivos parece haber una implicacin signicativa de la va mesocortical y mesolmbica (g. 1). Estas vas intervienen en la regulacin de la capacidad de concentracin, la memoria de trabajo, la motivacin y la experimentacin de placer y recompensa, por lo que se postula que un dcit de DA en estos circuitos podra explicar parte de los sntomas centrales de la depresin, como por ejemplo la anhedonia, el retraimiento social, la prdida de motivacin y el enlentecimiento psicomotor37-40. Muchos autores consideran que un dcit de DA en el crtex prefrontal est relacionado con la aparicin de sntomas cognitivos (a travs de las proyecciones dorsolaterales) y afectivos (a travs de la proyecciones ventromediales)41. El efecto antidepresivo del aumento de la liberacin de DA en el crtex prefrontal se ha demostrado en estudios con agonistas dopaminrgicos puros como pramipexol42. Quetiapina y norquetiapina actan como antagonistas dopaminrgicos. In vivo han demostrado una anidad relativamente baja (Ki 100 nM 1 M) tanto por la familia de receptores D1 (que incluye los receptores D1 y D5) como por la familia de receptores D2 (que incluye los D2, D3 y D4)43-46. Al analizar cada receptor individualmente se observa una mayor anidad por los D2, tanto para quetiapina como para el metabolito. Norquetiapina muestra adems una anidad superior a la de quetiapina por los receptores D145. Tambin se ha observado cierta anidad por los receptores D345. El
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Figura 1.

Vas dopaminrgicas.

antagonismo dopaminrgico en las reas con elevada densidad de receptores D2, como el sistema lmbico y los ganglios basales est directamente relacionado con el efecto antipsictico y antimanaco de quetiapina, y probablemente disminuya el riesgo de viraje a mana cuando se utiliza en el tratamiento de la depresin bipolar y favorezca su ecacia en la prevencin de recadas de mana en la fase de mantenimiento. La quetiapina, al igual que otros antipsicticos de segunda generacin, ejerce una accin sobre los receptores serotoninrgicos, modulando tambin as la concentracin de DA sinptica: - La quetiapina y la norquetiapina tienen una anidad moderada-alta por los receptores 5-HT2A (Ki = 38 nM y 2,93 nM, respectivamente), sobre los que actan como antagonistas47. Una de las caractersticas que se atribuye a los antipsicticos de segunda generacin es un antagonismo sobre receptores 5-HT2A relativamente ms potente que el ejercido sobre los D243,48. El antagonismo 5-HT2A modulara los efectos derivados del bloqueo D2 en las diferentes reas de inuencia, de modo que mientras en la va mesolmbica el antagonismo 5-HT2A no interferira con la accin antipsictica cuando el paciente est en fase de mana, a nivel nigroestriatal, tuberoinfundibular y mesocortical facilitara cierto grado de funcin dopaminrgica41. Esta idea se ha conrmado tras observar que la quetiapina produce un marcado aumento de las concentraciones extracelulares de DA en las reas de proyeccin mesocorticales48. La importancia de este hallazgo es doble: por un lado el aumento de la liberacin de DA en el crtex prefrontal y en el hipocampo sera importante en el efecto de quetiapina sobre los sntomas depresivos, negativos y cognitivos; por otro
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explicara, al menos en parte, que el efecto teraputico de la quetiapina tenga lugar con dosis que se asocian a una baja frecuencia de sntomas extrapiramidales (SEP) y escasa hiperprolactinemia48. - Se ha demostrado que la quetiapina disminuye la densidad de receptores 5-HT2A en el crtex prefrontal43,49 a la vez que ejerce sobre ellos una accin antagonista47, minimizando de este modo la inhibicin que las neuronas serotoninrgicas ejercen sobre la liberacin de DA y permitiendo que su concentracin aumente en el crtex prefrontal41. La relevancia de estos hallazgos reside en que se ha observado que la disminucin de la densidad de receptores 5-HT2A es un fenmeno adaptativo endgeno que tiene lugar en los individuos deprimidos, y se ha propuesto como un mediador importante en el xito del tratamiento antidepresivo50. - A su vez, y como explicaremos con ms detenimiento a continuacin, la quetiapina aumenta la liberacin de DA en el crtex prefrontal a travs del agonismo parcial sobre receptores 5-HT1A y de la modulacin de los niveles de noradrenalina (NA) en las reas en las que el transportador de DA est presente. Dentro de los antipsicticos de segunda generacin, la quetiapina tiene un perl favorable de tolerabilidad en relacin a los SEP. Su constante de disociacin del receptor D2 es muy baja (KD= 0,64 nM)43 lo que implica que la velocidad a la que la molcula se une y se disocia de dicho receptor es elevada. La consecuencia es que la quetiapina, al igual que la clozapina pero a diferencia de otros antipsicticos, permite al receptor estar disponible para la DA endgena logrando que la transmisin siolgica de DA contine de manera atenuada. La rpida disociacin del receptor D2 se relaciona con la escasa aparicin de SEP que se observa con quetiapina y clozapina51, probablemente debido a que una rpida KD evitara la supersensibilidad de los receptores D2, impidiendo as que el nmero de receptores D2 en el rea estriatal aumente (fenmeno que s se observa con los frmacos clsicos)43. En resumen, un dcit de DA mesolmbica y, sobre todo, mesocortical parece intervenir en la siopatologa de la depresin bipolar. La quetiapina, a travs de su interaccin con receptores serotoninrgicos (antagonismo 5-HT2A, disminucin de la densidad de receptores 5-HT2A, antagonismo 5-HT2C, agonismo parcial 5-HT1A) podra favorecer la liberacin de dopamina en el crtex prefrontal y contribuir a la mejora de los sntomas afectivos. Por otra parte, el exceso de DA en ciertas regiones cerebrales se ha asociado a la aparicin del polo manaco del trastorno bipolar. La quetiapina podra disminuir el riesgo de viraje a mana mediante el bloqueo de los receptores D2 y la interrupcin de la seal dopaminrgica en las reas con elevada densidad de receptores D2, como el sistema lmbico y los ganglios basales36. Es importante recordar que el tratamiento de la depresin bipolar con antidepresivos puede conllevar un mayor riesgo
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de viraje a mana, posiblemente debido a que carecen de una actividad moduladora de la transmisin dopaminrgica notable. Finalmente la rpida disociacin del receptor D2 explicara la baja incidencia de SEP en comparacin con otros antipsicticos que ejercen un bloqueo D2 ms potente, como la olanzapina47.

Efectos sobre el sistema serotoninrgico

Los frmacos antidepresivos ejercen su accin sobre la va serotoninrgica incrementando las concentraciones sinpticas de serotonina mediante diversos mecanismos como la inhibicin de su transportador, la modulacin de los receptores 5-HT1A (pre y postsinpticos) o la inhibicin de los 5-HT2A. Estos dos ltimos son compartidos por la quetiapina36. Tal y como se ha mencionado previamente, la quetiapina y la norquetiapina tienen una anidad moderada-alta por los receptores 5-HT2A (Ki = 38 nM y 2,93 nM, respectivamente), sobre los que actan como antagonistas47. El antagonismo 5-HT2A modulara los efectos derivados del bloqueo D2, de modo que a nivel mesocortical la quetiapina ha demostrado que favorece un marcado aumento de las concentraciones extracelulares de DA48, lo que contribuira a su efecto sobre los sntomas depresivos, cognitivos y negativos. Tanto la quetiapina como la norquetiapina se comportan como agonistas parciales de los receptores 5-HT1A por los que muestran una anidad baja-moderada (Ki = 720 nM y 191 nM, respectivamente)44,47. Los agonistas 5-HT1A han sido implicados en la ecacia del tratamiento de la depresin y la ansiedad. Dicha ecacia estara mediada, al menos en parte, por un aumento de la neurotransmisin serotoninrgica52,53. Las mayores densidades de este receptor se encuentran en el hipocampo, los ncleos dorsal y mediano del rafe, el crtex frontal, el rinocrtex y la amgdala54. El papel del hipocampo en el seno de la depresin ha sido ampliamente estudiado ya que se ha visto que los individuos deprimidos parecen presentar atroas de este rgano y que el aumento de la neurotransmisin serotoninrgica podra estimular su morfognesis55,56. Dentro del hipocampo principalmente, pero tambin en las estructuras previamente mencionadas, el receptor 5-HT1A postsinptico se considera crucial en la respuesta antidepresiva. El aumento de la sensibilidad a 5-HT de los receptores postsinpticos 5-HT1A as como el aumento de densidad de los lugares de unin del receptor mejora la neurotransmisin serotoninrgica, tal como ha sido demostrado en estudios con antidepresivos tricclicos y con terapia electroconvulsiva53. La quetiapina mejora la transmisin serotoninrgica mediante el aumento de la densidad de receptores 5-HT1A en el crtex prefrontal49, presentando cierta especicidad re32

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gional al ejercer su accin preferentemente sobre dicha rea sin afectar prcticamente al ncleo accumbens36. La quetiapina produce tambin cierto aumento de la densidad de receptores 5-HT1A en el rinocrtex, estructura estrechamente relacionada con el hipocampo mediante proyecciones aferentes y eferentes49. El agonismo sobre los receptores 5-HT1A se asocia adems a un aumento DA dependiente de dosis en el crtex prefrontal57. Este efecto se encuentra favorecido adicionalmente por el antagonismo combinado de D2 y 5-HT2A, que genera un agonismo 5-HT1A funcional58. Adems de incrementar la DA, la quetiapina tambin aumenta la acetilcolina (Ach) mediante la estimulacin de los receptores 5-HT1A en el crtex prefrontal57, regin en la que se han hallado gran cantidad de estos receptores en las neuronas glutamatrgicas piramidales neocorticales implicadas en la funcin cognitiva49. Se considera que la Ach desempea un importante papel en la plasticidad sinptica relacionada con el aprendizaje y la memoria59,60, por lo que la modulacin producida por la quetiapina contribuira a mejorar estas funciones. La norquetiapina, adems, acta como antagonista del receptor 5-HT 2C, por el que presenta una alta afinidad (Ki = 18,5 nM). Se piensa que esto, unido al bloqueo 5-HT2A, estara relacionado con las propiedades de la quetiapina para mejorar y estabilizar la funcin cognitiva y el estado de nimo47. El antagonismo sobre los receptores 5-HT2C est relacionado con el aumento de la liberacin de NA y DA en el crtex prefrontal, secundario a la inhibicin de las interneuronas GABArgicas del tronco enceflico41. El dcit de DA en el rea ventromedial del crtex prefrontal se relaciona con la aparicin de sntomas afectivos y negativos, por lo que el incremento de DA secundario al antagonismo de quetiapina sobre los receptores serotoninrgicos se traducira en una mejora de dichos sntomas tanto en el contexto de la esquizofrenia como de los trastornos del estado de nimo41. La quetiapina no ejerce ninguna accin sobre el transportador de serotonina47.

paracin con individuos sanos61-63. Se ha observado que la actividad elctrica de las neuronas noradrenrgicas del locus coeruleus, implicado en la siopatologa de la depresin, as como la concentracin de NA en sus reas de proyeccin aumentan tras la administracin de frmacos antagonistas 2 adrenrgicos64. El bloqueo de los receptores presinpticos 2 adrenrgicos unido al de los receptores postsinpticos 5-HT2A contribuiran al aumento de la concentracin de NA, pero tambin de DA y 5-HT, en la hendidura sinptica48. El incremento intrasinptico de estos tres neurotransmisores estara relacionado con la accin antidepresiva mediada por la quetiapina.

Tabla 1

Anidad por el transportador de la noradrenalina (NET), Ki (nM)

NET Ki (nM)a >10.000 12 3.168 >10.000 >10.000 2.093 44 1,49 21 13,3 63 1,17 20 1.060 6.310

Frmaco Quetiapina Norquetiapinab Clozapina Olanzapina Risperidona Aripiprazol Ziprasidona Nortriptilina Amitriptilina Duloxetina Venlafaxina
a

Datos obtenidos del National Institue of Mental Health (NIMH) Psychoactive Drug Screening Program (http://pdsp.med.unc.edu/pdsp.php). b Datos obtenidos de Jensen et al., 200845.

Efectos sobre receptores noradrenrgicos

La quetiapina muestra anidad moderada por los receptores 2 adrenrgicos (Ki = 617 nM) mientras que la norquetiapina presenta baja anidad (Ki= 1290 nM). Funcionalmente actan como antagonistas aumentando la transmisin noradrenrgica y serotoninrgica mediante el bloqueo tanto de los autorreceptores como de los heterorreceptores 247. En modelos animales se ha demostrado que la administracin sistmica de quetiapina aumenta la concentracin extracelular de NA en el crtex prefrontal50. Diversos estudios en sujetos deprimidos han demostrado una mayor densidad y funcionalidad de receptores 2 adrenrgicos tanto perifricos como corticales en com33

Adems, la norquetiapina es un potente inhibidor del transportador de noradrenalina (NET) por el que presenta una elevada anidad (Ki = 12 nM - 34,8 nM)45,47 (tabla 1). Este es un mecanismo por el que actan algunos antidepresivos (reboxetina, IRSN), pero no haba sido observado hasta el momento con ningn frmaco antipsictico en dosis teraputicas. En el crtex prefrontal existe una elevada densidad de NET y baja densidad de DAT (transportador de DA) por lo que es el NET el que se encarga de terminar la accin de la DA recaptndola e incorporndola de nuevo a la neurona. Con la inhibicin del NET en el crtex prefrontal la cantidad de NA disponible en el espacio sinptico aumenta, pero tambin lo hace la de DA41. Por otro lado, el antagonismo 2 adrenrgico, receptor de carcter inhibitorio presinptico, potencia el incremento de la disponibilidad de NA inducido por el bloqueo del NET65. La instauracin del efecto antidepresivo secundario al bloqueo del NET inducido por norquetiapina, podra verse acelerada al anular el efecto inhibitorio de los receptores adrenrgicos 2 las propiedades antago27

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nistas sobre estos receptores de la quetiapina y la norquetiapina64. Por tanto, la elevacin de DA y NA producida por la quetiapina y la norquetiapina a travs de la inhibicin del NET y del antagonismo 2 adrenrgico se traducira en la prctica en un efecto antidepresivo y una mejora de la funcin cognitiva.

Efectos sobre otros receptores

El posible papel de los antipsicticos sobre otros receptores como los glutamatrgicos o los GABArgicos es an objeto de estudio. Tascedda et al.66 evaluaron los efectos producidos por la quetiapina sobre los receptores de glutamato NMDA y AMPA y los compararon con los observados con haloperidol y clozapina. Los resultados indicaron que la quetiapina no afectaba a la expresin de NMDA en el estriado, contrariamente al haloperidol, cuya exposicin prolongada produce aumento de los niveles del ARNm que codica para el receptor NMDA en esa regin cerebral. Se piensa que estos receptores podran desempear algn papel excitotxico asociado a la aparicin de efectos extrapiramidales con los antipsicticos clsicos66. En el ncleo accumbens, los resultados con la quetiapina tambin son diferentes pues, a diferencia del haloperidol, es capaz de producir cambios adaptativos en la expresin de las diferentes subunidades del receptor NMDA. La exposicin a haloperidol, clozapina y quetiapina muestra un aumento de la inmunorreactividad en el ncleo accumbens, lo que indica que esta regin es una diana de estos frmacos. Sin embargo, la quetiapina, como previamente la clozapina pero no el haloperidol, redujo los niveles de ARNm para algunas subunidades del receptor NMDA (NR-1 y NR-2). Se ha propuesto que la disminucin de la expresin de las subunidades del receptor NMDA en esta regin podra contribuir a restaurar la normalidad de la neurotransmisin glutamatrgica. Este estudio tambin revel que la quetiapina produce una elevacin signicativa de las subunidades GluR-B y GluR-C del receptor AMPA en el hipocampo de las ratas, hallazgo que no se reprodujo con haloperidol o clozapina. Los niveles de RNAm para la subunidad GluR-B se encuentran reducidos en el hipocampo de los pacientes esquizofrnicos, por lo que este hallazgo podran ser relevante en el deterioro cognitivo observado en estos pacientes66,67. En otro estudio realizado por Tarazi et al. para evaluar las variaciones en la densidad de receptores glutamatrgicos producidas con olanzapina, risperidona y quetiapina y compararlas con las producidas por clozapina o haloperidol, se observ que los tres frmacos disminuyeron la densidad de los receptores NMDA en el caudado-putamen a la vez que aumentaron la densidad de receptores AMPA en esa misma regin, sin cambios signicativos en las regiones corticales o lmbicas. La concentracin de receptores kainato no se modic signicativamente en ninguna regin, posiblemente debido a la baja anidad que mostraron estos frmacos68. Estos resultados fueron similares a los obteni28

dos previamente con clozapina, pero no con haloperidol69. Los autores proponen que los cambios observados en los receptores NMDA podran emerger de manera indirecta de los cambios neuroqumicos producidos por la interaccin de estos frmacos con otros sistemas neurotransmisores, como el serotoninrgico y el dopaminrgico, que son moduladores de la neurotransmisin glutamatrgica. Los cambios en los receptores 5-HT corticales podran suprimir la neurotransmisin en las proyecciones corticoestriatales que inervan el caudado y el putamen, y conducir a un descenso en la expresin de los receptores NMDA estriatales. La supresin de la actividad de los receptores NMDA se relaciona con el menor impacto de estos frmacos sobre el sistema extrapiramidal68. Los cambios observados en los receptores AMPA se asocian a cambios postranscripcionales ya que los niveles de ARNm no se modicaron. El aumento de receptores AMPA inducido por antipsicticos podra restaurar la neurotransmisin glutamatrgica cortico-estriato-lmbica mediante la normalizacin de la actividad glutamatrgica. Al igual que con los NMDA, la accin indirecta de estos frmacos sobre el sistema 5-HT podra contribuir al aumento de la densidad de receptores AMPA hallada en el caudado y el putamen. Los cambios en los receptores 5-HT1A (aumento) y 5-HT2A (descenso) corticales tras un tratamiento continuado con estos frmacos podran alterar la neurotransmisin glutamatrgica corticoestriatal mediada por AMPA y conducir a un aumento en la expresin postranscripcional de los receptores AMPA postsinpticos en el caudado y putamen68. Los receptores histaminrgicos H1 y 1 adrenrgicos tambin forman parte del perl receptorial de la quetiapina. Los efectos sedantes de un frmaco se han relacionado sobre todo con la anidad por estos dos tipos de receptores41, aunque tambin se piensa que intervienen los 5-HT2, involucrados en el control de la calidad del sueo70. Adems, se ha observado que la dosis administrada puede inuir en el grado de sedacin. La quetiapina tiene una anidad relativamente baja por los receptores H1 y adrenoceptores 1, en comparacin con otros frmacos de su clase como olanzapina y clozapina70. El bloqueo de los adrenoceptores 1 tambin se relaciona con la posible aparicin de hipotensin durante el tratamiento con quetiapina41. Por otra parte, el antagonismo sobre los receptores histaminrgicos H1 as como sobre los serotoninrgicos 5-HT2C est asociado al aumento de peso, sobre todo si dicho antagonismo es potente y simultneo sobre ambos tipos de receptores. Teniendo en cuenta el perl de la quetiapina, su riesgo asociado de aumento de peso es menor que el de la olanzapina41.

NEUROPROTECCIN
El fenmeno de la neurognesis tiene su inicio tras la concepcin, cuando las clulas progenitoras embrionarias comienzan a diferenciarse hacia neuronas inmaduras. En los adultos, este proceso contina a partir de las clulas progenitoras adultas pero slo en dos regiones: el giro dentado del hipocampo a partir de precursores neuronales de la
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zona subgranular y en el bulbo olfatorio a partir de precursores de la zona subventricular41,71. Estas nuevas neuronas se integrarn en el circuito hipocampal y desempearn un importante papel en el aprendizaje y la memoria71. Factores como el estrs, el envejecimiento y la enfermedad afectan negativamente a las funciones del hipocampo mientras que el aprendizaje, la psicoterapia, el ejercicio, algunos factores de crecimiento endgenos y ciertos psicofrmacos estimulan la neurognesis41. Uno de estos factores endgenos es el BDNF (brain-derived neurotrophic factor), un factor neurotrco sintetizado principalmente en las neuronas y ampliamente distribuido por el cerebro que proporciona soporte a las neuronas colinrgicas y que ha demostrado un papel en la estimulacin del funcionamiento y supervivencia de las neuronas dopaminrgicas, GABArgicas, noradrenrgicas y serotoninrgicas. En su expresin pueden inuir mltiples factores como el estrs, la accin de los neurotransmisores y las cascadas de segundos mensajeros, incluido el AMPc71. Actualmente, est bien establecido que los frmacos con potencialidad antidepresiva revierten la inhibicin de los procesos de neurognesis asociada al estrs y la depresin. Varios estudios en modelos animales han demostrado un efecto benecioso de la quetiapina sobre la neurognesis, lo que ha llevado a pensar en un potencial efecto de mejora de los dcits cognitivos que pueden presentar los pacientes esquizofrnicos o deprimidos71-73. Xu et al71 reprodujeron un estado de descenso de la expresin de BDNF y la neurognesis en un modelo animal sometido a un periodo de estrs crnico. Posteriormente examinaron los efectos de diferentes dosis de quetiapina, venlafaxina y la combinacin de ambas sobre la proliferacin celular hipocampal y la expresin de BDNF. Los resultados demostraron que la administracin de quetiapina o venlafaxina bloqueaba la reduccin de la proliferacin celular del hipocampo que previamente haba inducido el estrs. Adems, las dosis ms altas de ambos frmacos mejoraron tambin la expresin de BDNF. Comparaciones mltiples post-hoc demostraron asimismo interacciones entre ambos frmacos. Los grupos de quetiapina y de quetiapina + venlafaxina mostraban una proliferacin celular superior a la del grupo que slo recibi el vehculo, mientras que el grupo de venlafaxina fue comparable al grupo del vehculo. Al comparar con el grupo que no fue sometido a estrs, el grupo de quetiapina + venlafaxina obtuvo resultados superiores en trminos de proliferacin celular y similares en cuanto a expresin de BDNF71. Luo et al72 tambin estudiaron los efectos de la quetiapina sobre la proliferacin celular en el hipocampo y la expresin de la protena pCREB (phosphorilated cAMP response element-binding protein), que se localiza en neuronas inmaduras del hipocampo y se vincula con el aprendizaje, la supervivencia neuronal y la plasticidad sinptica y cuya activacin estimula la neurognesis en el giro dentado del adulto. Para ello emplearon tambin un modelo animal sometido a estrs crnico. Los sujetos de experimentacin que recibieron quetiapina mostraron un aumento de la proliferacin celular hipocampal y de la expresin de pCREB, lo que lleva a los autores a concluir que
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la quetiapina posee un potencial neuroprotector que podra contribuir en humanos al efecto teraputico sobre los dcits cognitivos de pacientes con esquizofrenia y depresin72. Otra protena cerebral que est relacionada con el estrs es la hemooxigenasa-2 (HO-2). Se trata de una protena constitutiva cuyo gen no responde a ningn estmulo salvo a la exposicin prolongada a glucocorticoides, que ha demostrado disminuir la inmunorreactividad de HO-2 en el hipocampo. Cuando diversos grupos de ratas fueron expuestas a estrs crnico y tratadas con quetiapina, venlafaxina o ambas, los resultados mostraron diferencias signicativas en la expresin de HO-2 entre el grupo que slo recibi el control tras la exposicin al estrs y el que recibi la combinacin de quetiapina + venlafaxina que no se reprodujeron en los grupos con un solo frmaco. Segn los autores, los resultados sugieren una accin sinrgica de quetiapina y venlafaxina sobre la regulacin de HO-2 y apuntan al hipocampo como una diana compartida por ambos73. Por otra parte, hay estudios que tambin sugieren un papel de la neuroinamacin y la inmunogentica en la esquizofrenia a travs de la microgla, de modo que su activacin conducira a la liberacin de citocinas, xido ntrico (NO) y molculas reactivas de oxgeno que mediaran el proceso inamatorio llevando, en ltimo trmino al dao neuronal y la apoptosis, afectando directamente a la neurognesis del hipocampo adulto74-76. En un estudio realizado por Bian et al76 con cultivos de microgla murina y los frmacos perospirona, quetiapina y ziprasidona para evaluar los efectos antiinamatorios sobre la microgla activada, se observ que los tres frmacos inhiban signicativamente la concentracin de NO de manera dependiente de dosis. Adems, quetiapina y perospirona inhiban la liberacin de TNF- tambin dependiente de dosis, mientras que la ziprasidona la aumentaba76. Los autores concluyen que con estos datos podra pensarse en un efecto antiinamatorio sobre todo de la quetiapina y la perospirona, mediante la inhibicin de la microgla activada, lo que a su vez redundara en benecio de la neurognesis y la oligodendrognesis76.

CONCLUSIONES
El escenario mostrado a lo largo de este artculo reeja la complejidad de tratamiento de una enfermedad cuya siopatologa es multifactorial, con diferentes dianas teraputicas desde el punto de vista molecular que afectan a las principales vas de neurotransmisin, noradrenrgica, serotoninrgica y dopaminrgica. La quetiapina ha demostrado su ecacia en el tratamiento de la depresin bipolar aguda, basada en un accin sobre estas tres vas. Tanto la inhibicin del NET, mecanismo novedoso entre los frmacos considerados antipsicticos, como el agonismo parcial 5-HT1A y el antagonismo 5-HT2C han demostrado modicar el estado de nimo, a travs del
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aumento de las concentraciones de 5-HT, NA y DA en crtex prefrontal. Si a ello le aadimos la accin antagonista 5-HT2A y la disminucin de la densidad de receptores 5-HT2A, que tambin contribuyen al aumento de DA cortical, y el antagonismo adrenrgico 2, sobre todo presinptico, obtenemos un perl fundamental para explicar el efecto antidepresivo de la quetiapina, que no comparte ningn otro frmaco antipsictico o antidepresivo comercializado45. Queda abierto, adems, un prometedor campo que slo en los ltimos aos est empezando a explorarse con resultados esperanzadores: la neuroproteccin. Aunque ser necesario algn tiempo para conrmar en humanos los hallazgos obtenidos en modelos animales, los datos de los que se dispone hasta el momento sugieren un potencial efecto neuroprotector de la quetiapina que podra contribuir a su benecio en el tratamiento a largo plazo del trastorno bipolar.

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