FARMACOCINTICA

FACTORES AFECTAN FARMACOCINTICA

1. Absorcin: a).- locales (barreras, pH, ujo sanguneo etc.). b).- Farmco: (sicoqumicas) pKa, solubilidad, PM, reactividad 2. Distribucin: pKa, solubilidad, unin a protenas. 3. Metabolismo: sicoqumicas de frmaco, polimorsmos metablicos, enfermedades. 4. Excrecin: pH, frmacos, funcin renal

ABSORCIN
FACTORES DE LOS QUE DEPENDE
Vas de administracin del frmaco Forma farmacutica Coeciente de particin lpido/agua Velocidad de disolucin pH y pKa Supercie de absorcin Irrigacin Interacciones (otros frmacos y alimentos) Tamao molecular

ABSORCIN
Es la transferencia de un frmaco desde el sitio en que

se administra hasta el torrente sanguneo

El ritmo y la ecacia de la absorcin depende de la va

de suministro

ABSORCIN
A. Transporte de un frmaco desde el tubo digestivo: 1. Difusin pasiva
2.

Transporte activo

ABSORCIN
B. Efecto del pH sobre la absorcin del frmaco Casi todos los compuestos son cidos o bases dbiles Los agentes cidos (HA) son capaces de liberar un H+, reaccin por la que se produce un anin (A-)

HA

H+ + A-

ABSORCIN
Las bases dbiles (BH+) tambin pueden liberar un H+,

los frmacos bsicos que contienen protones sueles ser cargados, de forma tal que la prdida de un protn da lugar a una base sin carga (B)

BH+

B + H+

ABSORCIN
Un compuesto pasa a travs de una membrana

con mayor facilidad si no tiene carga La forma sin carga HA de un cido dbil puede cruzar una membrana, pero no su forma A-. En el caso de las bases dbiles, la forma sin carga B es capaz de pasar por la membrana celular pero no la forma BH+ El pH en el sitio de absorcin y la fuerza del cido o la base dbil, representada por el pKa, establecen la proporcin en que se encuentran las dos formas del agente

ABSORCIN
AH+

HA

HA

ABSORCIN
BH+ H+ B B

ABSORCIN
Determinacin de la concentracin del frmaco a cada lado de una membrana: La relacin de pKa y la proporcin de concentraciones cido-base en un pH determinado se expresan en la ecuacin de Henderson-Hasselbalch

ABSORCIN
especies no protonadas pH= pKa + log _________________ especies protonadas

ABSORCIN

(A-) Para cidos: pH = pKa + log _______ (HA)

(B) Para bases: pH = pKa + log _______ (BH+)

ABSORCIN
La proporcin entre formas ionizadas y no

ionizadas de un frmaco depende del pH del ambiente y del pKa del agente, de manera que: CUANDO EL pH ES MENOR QUE EL pKa, PREDOMINAN LAS FORMAS PROTONADAS HA Y BH+ CUANDO EL PH= PKa, HA=A Y BH+=B CUANDO EL PH ES MAYOR QUE EL PKa, PREDOMINAN LAS FORMAS SIN PROTONES: A- Y B

BIODISPONIBILIDAD
Fraccin del frmaco administrado que llega a la

circulacin sistmica sin modicaciones qumicas. Por ejemplo: si se administran 100 mg de un frmaco por va oral y 70 mg del mismo se absorben sin cambios, la biodisponibilidad es del 70 %

BIODISPONIBILIDAD

BIODISPONIBILIDAD (factores que la modican)

Metabolismo heptico del primer paso Solubilidad del frmaco Inestabilidad qumica Tipo de formulacin del frmaco

BIOEQUIVALENCIA
Dos frmacos con relacin entre s se consideran

bioequivalentes si su biodisponibilidad y tiempo para lograr concentraciones mximas en sangre son similares. Dos frmacos relacionados entre s con diferencia signicativa en biodisponibilidad se denominan BIOINEQUIVALENTES

EQUIVALENCIA TERAPUTICA
Dos frmacos relacionados entre s son

equivalentes desde el punto de vista teraputico si su ecacia y seguridad son semejantes. El tiempo en que se alcance las concentraciones mximas del frmaco en el suero y las concentraciones alcanzadas, son dos factores que determinan que dos agentes bioequivalentes no lo sean desde el punto de vista teraputico

DISTRIBUCIN
Factores de que depende: Caractersticas fsico-qumica del frmaco Relativa participacin tejido/sangre Gasto cardaco Unin a protenas plasmticas Fijacin tisular Va de administracin

DISTRIBUCIN (permeabilidad capilar)

La estructura capilar vara en gran medida en lo

relativo a la porcin de la membrana basal que dejan expuestas las uniones estrechas entre las clulas endoteliales

DISTRIBUCIN (estructura de las clulas endoteliales del hgado)

Grandes fenestraciones permiten a los frmacos pasar con libertad de la sangre al intersticio heptico

DISTRIBUCIN (estructura de un capilar cerebral)

En las uniones estrechas se fusionan dos clulas adyacentes, de tal manera que se unen para formar una pared continua que impide la entrada de muchas sustancias al cerebro, por lo que slo los frmacos muy liposolubles a travs de un transporte mediado por acarreadores

DISTRIBUCIN (volumen de distribucin)

Es una estimacin hipottica del lquido en el que el

frmaco se disemina

Agua corporal total (42L):

Plasma (6%)< volumen intersticial<volumen intracelular

DISTRIBUCIN (volumen de distribucin)

Volumen intracelular: 28L Volumen extracelular: 14L

Volumen intersticial: 10L

Volumen plasmtico: 4L

DISTRIBUCIN (volumen de distribucin)

A. Comportamientos corporales de agua

Compartimiento plasmtico: Si un frmaco tiene un peso molecular alto o una gran unin a protenas plasmticas, se mantiene atrapado en el compartimiento plasmtico (vascular). Ej. aminoglucsidos

DISTRIBUCIN (volumen de distribucin)

Lquido extracelular Si el frmaco tiene peso molecular bajo pero es hidroflico, se puede mover a travs de las uniones en brecha del endotelio hacia el lquido intersticial Sin embargo, los frmacos hidroflicos no pueden cruzar las membranas para llegar al lquido en el interior celular Estos frmacos se distribuyen en un volumen que es la suma del lquido plasmtico y del lquido intersticial ( lquido extracelular), 20% del peso corporal o cerca de 14L

DISTRIBUCIN (volumen de distribucin)

Agua corporal total Si el frmaco tiene peso molecular bajo y es hidrofbico, no slo se puede mover hacia el intersticio a travs de las uniones en brecha, sino que atraviesa las membranas hacia el lquido intracelular. Estos compuestos se distribuyen en un volumen que se aproxima al 60% del peso corporal, es decir, 42L en un individuo de 70kg

DISTRIBUCIN (volumen de distribucin)

Un volumen de distribucin grande tiene

inuencia sobre la vida media de un frmaco, porque la eliminacin de este depende de la cantidad del agente que alcanza los rganos excretores/unidad de tiempo La fraccin de un frmaco que llega a los rganos excretores no solo depende del ujo sanguneo sino de su fraccin en el plasma

DISTRIBUCIN (volumen de distribucin)

Si el Vd de un frmaco es grande , la mayor parte de

este se encuentra en el espacio extraplasmtico y no est disponible para su excrecin Cualquier factor que incremente el volumen de distribucin puede hacer que aumente la vida media de los frmacos

DISTRIBUCIN (volumen de distribucin)

Otros sitios El feto puede captar algunos frmacos y por ello se incrementa el Vd Los frmacos que se almacenan en las grasas tienen Vd elevados

DISTRIBUCIN (volumen de distribucin)

LA SIGUIENTE AFIRMACIN ES O NO ES CORRECTA: SI EL Vd DE UN FRMACO ES PEQUEO, LA MAYOR PARTE DE L SE ENCUENTRA EN EL ESPACIO EXTRAPLASMTICO

DISTRIBUCIN (volumen de distribucin)

LA SIGUIENTE AFIRMACIN ES O NO ES CORRECTA: LOS FRMACOS QUE TIENEN UN Vd GRANDE PUEDEN ELIMINARSE CON EFICACIA AL DIALIZAR EL PLASMA

BIODISPONIBILIDAD (Unin a protenas)

La unin reversible de los frmacos a las protenas

del plasma los captura de tal manera que no se pueden difundir y se enlentece su salida del compartimiento vascular La unin de frmacos a protenas no es selectiva respecto a su estructura qumica La unin de frmacos a protenas ocurre en sitios de la protena donde casi siempre se unen compuestos endgenos como la bilirrubina

BIODISPONIBILIDAD (Unin a protenas)

La albmina es la protena con mayor capacidad para

unirse a frmacos La albmina tiene mayor anidad por los frmacos cidos dbiles Cuando se administran dos frmacos con anidad por las protenas, stos compiten por los sitios de unin

BIODISPONIBILIDAD (Unin a protenas)

FRMACOS DE CLASE I: Dosis menor que los sitios

disponibles para unin. (la mayor parte de las molculas del frmaco se une a la albmina y la concentracin del agente libre es baja) Ej. Tolbutamida

BIODISPONIBILIDAD (Unin a protenas)

FRMACOS DE CLASE II: dosis mayor que los sitios

disponibles para unin (la mayor parte de las molculas de albmina contiene frmaco unido; la concentracin del agente libre es signicativa) Ej. Sulfonamida

BIODISPONIBILIDAD (Unin a protenas)

ADMINISTRACIN DE UN FRMACO DE CLASE I

CON UNO DE CLASE II (el frmaco de clase I se desplaza cuando se administra un compuesto de clase II en forma simultnea) Ej. Administracin conjunta de tolbutamida + sulfonamida

Relacin entre desplazamiento de frmacos y Vd.

EL EFECTO DEL DESPLAZAMIENTO DE UN MEDICAMENTO DE LA ALBMINA DEPENDE DE: 1. Vd ( si es grande el medicamento se distribuye hacia la periferia, si es pequeo el incremento del agente libre en el plasma es ms acentuado) 2. ndice teraputico del frmaco

METABOLISMO
Sitios fundamentales donde ocurre: 1. Hgado 2. Tracto gastrointestinal 3. Rin 4. Plasma 5. Lecho vascular 6. Sistema nervioso 7. Pulmn 8. Piel 9. Placenta

METABOLISMO
A. Cintica del metabolismo:

1. 2.

Cintica de primer orden Cintica de orden cero

METABOLISMO (cinTca de primer orden)

V=velocidad con que un frmaco es metabolizado Vmx[C] V=___________ Km

Esto signica que la velocidad de metabolismo de un frmaco es directamente proporcional a la concentracin del agente libre. Esto supone que se metaboliza una fraccin constante del frmaco por unidad de tiempo

METABOLISMO (cinTca de primer orden)

A: cuando se administran dosis bajas de un frmaco, su metabolismo es de primer orden, es decir, es proporcional a la dosis B: cuando se administran dosis altas, su metabolismo es de orden 0, es constante e independiente de la dosis.

METABOLISMO (CINTICA DE ORDEN 0)

EN EL CASO DE ALGUNOS COMPUESTOS

Vmx[C] v=----------- =Vmx [C]

COMO EL CIDO ACETIL SALICLICO, ETANOL Y LA FENITONA, LAS DOSIS SUMINISTRADAS SON ALTAS, DE MANERA QUE [C] ES MUCHA MAYOR QUE LA Km LA ECUACIN SE CONVIERTE EN:

METABOLISMO (CINTICA DE ORDEN 0)

La enzima se satura por una concentracin elevada de

frmaco libre y la velocidad del metabolismo se mantiene constante al pasar el tiempo Se metaboliza una cantidad constante del agente por unidad de tiempo

METABOLISMO (reacciones del metabolismo de frmacos)

El rin no puede eliminar de manera eciente

sustancias lipoflicas que atraviesan con facilidad las membranas celulares Los agentes liposolubles deben metabolizarse primero en el hgado por medio de dos tipos generales de reacciones:

METABOLISMO HEPTICO
Tipos de reacciones metablicas: Reacciones de fase I
Reacciones de fase II

METABOLISMO HEPTICO
Frmaco Fase I Oxidacin Reduccin Hidrlisis Fase II Productos de conjugacin, POR LO GENERAL INACTIVADO II en ese orden. Ej. Isoniacida, se acetila No todos los frmacos entran a las fase I y
primero y luego se hidroliza para formas cido nicotnico.

METABOLISMO (Reacciones de fase I)

Sirven para convertir las molculas lipoflicas en

molculas ms polares al introducir un grupo funcional polar, como, -OH o NH2 El metabolismo de fase I puede incrementar, disminuir o dejar sin cambios la actividad farmacolgica de una sustancia La inactivacin es lo ms comn

Reacciones de fase I (Clasicacin)

REACCIONES DE FASE I QUE UTILIZAN EL

SISTEMA P450

REACCIONES DE FASE I SIN INTERVENCIN DEL

SISTEMA P450

REACCIONES DE FASE I QUE UTILIZAN EL SISTEMA P450

Las reacciones de fase I referidas con mayor

frecuencia en el metabolismo de los frmacos las cataliza el sistema citocromo P-450 Frmaco + O2 + NADPH + H+ Frmacomodicado + H2O + NADP+

SISTEMA P-450
Metaboliza muchos compuestos endgenos

(esteroides, lpidos), as como la desintoxicacin de sustancias exgenas Se compone de muchas familias de isoenzimas que contienen el grupo hem Se localizan fundamentalmente en hgado y tubo digestivo Cada una de estas isoenzimas tiene una especicidad amplia

SISTEMA P-450
Algunos frmacos pueden inducir sntesis de muchas

isoenzimas distintas y acelerar la eliminacin de sustratos de esas vas metablicas Algunos frmacos o sustancias pueden inhibir estos sistemas metablicos, aumentando las concentraciones de frmacos afectados por este sistema

Enzimas representaTvas del sistema P-450

Isoenzima: CYP2C9/10 Sustratos

Inductores

comunes
Warfarina Fenobarbital Fenitona Rifampicina Ibuprofeno Tolbutamida

Enzimas representaTvas del sistema P-450

Isoenzima: CYP2D6

Sustratos comunes
Desipramina Imipramina Haloperidol Propranolol

Inductores

Enzimas representaTvas del sistema P-450

Isoenzima: CYP3A4/5

Sustratos comunes
Carbamacepina Ciclosporina Eritromicina Nifedipina Verapamilo

Inductores
Carbamacepina Dexametasona Fenobarbital Fenitona Rifampicina

REACCIONES DE FASE I SIN INTERVENCIN DEL SISTEMA P450

Ej. Oxidacin de aminas (catecolaminas e histamina) Deshidrogenacin de alcoholes (oxidacin de etanol) Hidrlisis (procainamida)

REACCIONES DE FASE II
Consiste en reacciones de conjugacin (glucurnico,

cido sulfrico, cido actico, aminocidos) La glucuronidacin es la reaccin ms importante y comn Otras reacciones de fase II: acetilacin, sulfatacin

METABOLISMO HEPTICO
Factores que modican el metabolismo de los frmacos: 1. Variacin gentica 2. Determinantes ambientales 3. Interacciones con otros frmacos 4. Gnero 5. Condiciones patolgicas 6. Edad 7. Hbitos txicos (caf, alcohol, tabaco)

EXCRECIN
Sitios de excrecin: 1. Rin 2. Bilis y heces 3. Sudor 4. Saliva 5. Lgrimas

DEPURACIN O ELIMINACIN
EXPRESIN DE LA CAPACIDAD DEL ORGANISMO PARA ELIMINAR EL MEDICAMENTO. RELACIONA EL NDICE DE ELIMINACIN CON LA CONCENTRACIN PLASMTICA

 DEPURACIN
ndice de eliminacin del frmaco D= ____________________________ Concentracin plasmtica del frmaco Unidades: volumen por unidad de tiempo

VOLUMEN DE DISTRIBUCIN
MIDE EL ESPACIO DISPONIBLE EN EL CUERPO PARA CONTENER EL FRMACO. STE RELACIONA LA CANTIDAD DE FRMACO EN EL CUERPO CON A CONCENTRACIN PLASMTICA

VOLUMEN DE DISTRIBUCIN
Cantidad de frmaco en el organismo Vd= ______________________________ Concentracin plasmtica del frmaco Unidades= Volumen

VIDA MEDIA DE ELIMINACIN

MIDE LA RAPIDEZ DE LA ELIMINACIN DEL FRMACO DESDE EL ORGANISMO. ES EL TIEMPO QUE TARDA EN REDUCIRSE A LA MITAD LA CONCENTRACIN INICIAL DE UN FRMACO EN SANGRE. ESTE ES UN PARMETRO DERIVADO Y TOTALMENTE DETERMINADO POR EL VOLUMEN DE DISTRIBUCIN Y LA DEPURACIN

VIDA MEDIA DE ELIMINACIN

0.693 x Vd t = __________ D Unidades= Tiempo

BIODISPONIBILIDAD
REFERENTE A LA FRACCIN DE LA DOSIS DEL MEDICAMENTO ADMINISTRADO QUE ALCANZA LA CIRCULACIN GENERAL. EN EL CASO DE LA ADMINISTRACIN INTRAVENOSA SE DEFINE COMO LA UNIDAD (100%)

Niveles plasmticos de dos preparados imaginarios con igual biodisponibilidad pero distinta eficacia (la lnea de puntos puede corresponder tanto a la concentracin mnima eficaz como a la concentracin mxima tolerada

Representacin esquemtica de la cada de niveles plasmticos de un frmaco administrado por va intravenosa y en el que la llegada a la sangre y la distribucin en el organismo fueran instantneas. t: Vida media

Niveles plasmticos de un frmaco tras la administracin de dosis repetidas cada 6 horas. Se muestran tanto la curva de concentraciones mximas y mnimas como la concentracin media (lnea de puntos).

EXTRACCIN
LA REMOCIN DE UN FRMACO POR UN RGANO PUEDE ESPECIFICARSE COMO LA PROPORCIN DE LA EXTRACCIN O COMO LA FRACCIN DEL FRMACO RETIRADA DEL RIEGO SANGUNEO DURANTE SU PASO A TRAVS DEL RGANO. ES UNA MEDIDA DE LA ELIMINACIN DEL FRMACO DEL RGANO

REGMENES DE DOSIFICACIN
ES UN PROYECTO PARA LA ADMINISTRACIN DE MEDICAMENTOS DURANTE UN TIEMPO, CON EL OBJETIVO DE OBTENER CONCENTRACIONES PLASMTICAS TERAPUTICAS, SIN EXCEDER LA CONCENTRACIN MNIMA TXICA

REGMENES DE DOSIFICACIN
PARA CONSERVAR LAS CONCENTRACIONES

PLASMTICAS DENTRO DE UNOS LMIITES ESPECFICOS, DURANTE PERODOS LARGOS DE TRATAMIENTO, SE USA UN PROGRAMA DE DOSIS DE CONSERVACIN. SI ES NECESARIO ALCANZAR CON RAPIDEZ EL NIVEL PLASMTICO DESEADO, SE ADMINISTRA UNA DOSIS DE CARGA

DOSIS DE CONSERVACIN

ndice de dosicacin= depuracin x concentracin plasmtica deseada

DOSIS DE CARGA
Volumen de distribucin x concentracin plasmtica deseada

VENTANA TERAPUTICA
Es la abertura til entre la concentracin teraputica

mnima y la concentracin txica mnima de un medicamento. Se utiliza para determinar los lmites de valores plasmticos aceptable cuando se disea un rgimen de dosicacin

AJUSTE DE DOSIFICACIN

(Cuando la eliminacin est alterada)

La disfuncin renal o un gasto cardiaco reducido

con frecuencia disminuyen la depuracin de frmacos que dependen de la funcin renal. El trastorno de depuracin por disfuncin heptica es menos comn, pero puede ocurrir

AJUSTE DE DOSIFICACIN
Dosis corregida = dosis promedio x depuracin creatinina ____________________ 100 mL/minuto

AJUSTE DE DOSIFICACIN
Cuando no se ha medido la depuracin de creatinina

urinaria, puede estimarse a partir de la concentracin srica de creatinina

AJUSTE DE DOSIFICACIN
En el varn la depuracin de creatinina es: (140-edad) x Peso CL = ______________________ 72 x (crestinina srica) (mg/dL) CL= mL/minuto

AJUSTE DE DOSIFICACIN
Para mujeres, el estimado de aclaramiento de

creatinina debe multiplicarse por 0.85 a n de que reeje su masa corporal de menor tamao