AS IMPLICAES DA CAQUEXIA NO CNCER

THE IMPLICATIONS OF CACHEXIA IN CANCER

ISSN: 1984-7688

Adriana Cndida da Silva*, Rayane Campos Alves, Luiza da Silva Pinheiro

Centro Universitrio de Belo Horizonte UniBH, Belo Horizonte, MG, Brasil

acandida1@gmail.com

Recebido em: 26/12/2012 - Aprovado em: 28/12/2012 - Disponibilizado em: 28/12/2012

RESUMO: O cncer atualmente um problema de sade pblica mundial, caracterizado pelo crescimento desordenado de clulas que invadem tecidos e rgos. A perda de peso e de tecidos corporais, disgeusia e anemia so condies comuns em pacientes oncolgicos. A caquexia no cncer caracteriza por anorexia, diminuio da massa muscular, disfuno imune e uma srie de mudanas que resulta, inicialmente, de alteraes na ingesto e m absoro de nutrientes e, seguidas, de alteraes metablicas que diferem do que ocorre no jejum prolongado, afetando praticamente todas as vias metablicas. Neste trabalho ser apresentada uma reviso bibliogrfica dos principais aspectos metablicos envolvidos na caquexia no cncer. Destaca-se que o estado caqutico provavelmente mediado por citocinas que alteram o metabolismo de carboidratos, protenas e gorduras em pacientes com cncer. A terapia nutricional adequada melhora a resposta clnica e o prognstico do paciente. PALAVRAS-CHAVE: cncer; caquexia, citocinas; terapia nutricional. ABSTRACT: Cancer is currently a public health problem worldwide, is characterized by the uncontrolled growth of cells that invade tissues and organs. The loss of weight and body tissues, dysgeusia and anemia are commons conditions in cancer patients. Cachexia in cancer is characterized by anorexia, decreased muscle mass, immune dysfunction and a series of changes that results initially, in changes on intake and malabsorption of nutrients, and followed the metabolic changes that differ from what occurs in prolonged fasting, affecting virtually all metabolic pathways. This is a literature review of the main aspects involved in the pathophysiology of cachexia in cancer. The cachetic state is probably mediated by cytokines that alter the metabolism of carbohydrates, proteins and fats in cancer patients. Nutritional therapy improves clinical response and the patient prognosis. KEYWORDS: Cancer, cancer cachexia, cytokines, Nutritional Therapy.

____________________________________________________________________________ INTRODUO
As doenas crnicas so as principais causas de morte no mundo, dentre as quais o cncer (CA) tem se destacado por seu crescimento em todos os continentes (Benarroz; Faillace; Barbosa, 2009). O CA uma enfermidade multifatorial, caracterizada pela proliferao local descontrolada de clulas anormais, com invaso de estruturas normais adjacentes e disseminao a distncia ou metstase (Toscano et al., 2008). Dessa forma, a desnutrio a causa de bito em 20% a 40% dos portadores de CA e a anorexia de 15% a 25% em todos os doentes com CA por ocasio do seu diagnstico e em quase todos os que apresentam metstase (Waitzberg; Nardi; Horie, 2011). A perda de peso frequente em pacientes oncolgicos sendo que at 30% dos pacientes adultos apresentam estado de perda superior a 10%. Dentre as consequncias mais severas do CA destacam-se o consumio progressiva, fraqueza generalizada, anemia e emagrecimento acentuado, que caracterizam o estado de caquexia cancerosa
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(Kowata et al., 2009).emagrecimento acentuado, que caracterizam o estado de caquexia cancerosa (Kowata et al., 2009). Adultos apresentam perda superior a 10%. Dentre as consequncias mais severas do CA destacam-se o estado de consumio progressiva, fraqueza generalizada, anemia e emagrecimento acentuado, que caracterizam o estado de caquexia cancerosa (Kowata et al., 2009). A sndrome da caquexia cancerosa multifatorial definida por um balano negativo de protena e energia causado por reduo na ingesto de alimentos e por desordens metablicas. Assim, os fatores que contribuem para o aparecimento da caquexia so aumento do estado inflamatrio e da protelise muscular, deficincia de carboidratos e alteras no metabolismo de lipdeos e protenas. Dessa forma, a caquexia clinicamente relevante uma vez que aumenta a morbidade e a mortalidade dos pacientes (Ravel; Pichard, 2010). A mesma caracteriza-se pela falta de apetite, gordura e nveis elevados de lipdios circulantes (Nunes et al., 2008). Alguns autores classificam a caquexia em trs estdios de acordo com a gravidade, em prcaquexia, caquexia e caquexia refratria (Paz; Fortes; Toscano, 2011). O estgio de pr-caquexia corresponde ao inicio da enfermidade e caracterizado por perda de peso de 5% do peso durante 6 meses, sintomas relacionados a anorexia como ingesto alimentar inferior a 70% das recomendaes nutricionais, anemia e uma resposta inflamatria sistmica (Musacaritoli et al., 2009). A caquexia diagnosticada quando h perda de peso de pelo menos 5% do peso real durante 12 meses, ou menos ou quando o IMC est abaixo de 20 kg/m . Alm da presena de alteraes bioqumicas, tais como hipoalbuminemia - inferior a 3,2 g/dL, anemia hemoglobina menor que 12 g/dL e aumento dos marcadores inflamatrios - PCR e IL-6 (Garca; Flores, 2010). O terceiro estdio caracterizado como caquexia refratria (com diferentes graus de caquexia) como resultado de um cncer muito avanado (psterminal), onde h intenso catabolismo e perda de peso que no respondem ao tratamento anticncer e h baixa expectativa de vida (Paz; Fortes; Toscano, 2011). O estado nutricional (EN) comprometido, afeta o sistema imune e as funes cognitivas, tornando-se fator de risco para infeces, quedas, delrios, reaes adversas a medicaes, deficincia de cicatrizao de feridas, diminuio da sntese de protenas hepticas e de produo de suco gstrico (Raslan et al., 2008). Portanto, esse estudo tem como objetivo analisar as principais alteraes metablicas decorrentes do quadro de caquexia em pacientes oncolgicos e ressaltar a importncia da terapia nutricional no tratamento da pr-caquexia. A pesquisa refere-se a
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disfuno imune, diminuio da massa muscular e uma variedade de alteraes resultante primeiramente de mudanas na ingesto e m absoro de nutrientes e posteriormente de alteraes metablicas que diferem das observadas no jejum prolongado e afetam praticamente todas as vias metablicas (Guimares, 2012). As alteraes no metabolismo dos carboidratos se manifestam por meio da intolerncia glicose e pela resistncia perifrica ao da insulina. J as deplees proticas podem ser percebidas pela atrofia do msculo esqueltico e rgos viscerais, miopatia e hipoalbuminemia, colocando o indivduo em risco para o reparo inadequado de feridas, pelo aumento da suscetibilidade s infeces e diminuio da capacidade funcional. Ainda, o metabolismo lipdico apresenta-se alterado, com depleo da reserva de

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um estudo de reviso bibliogrfica, fundamentado por meio de consulta a indexadores nacionais e internacionais (Scielo, Google acadmico, Pubmed e Lilacs) e peridicos da rea da Nutrio, Oncologia e Endocrinologia. segundo a origem primria do tumor de 83-85% em neoplasias pancreticas e gstricas, de 54-60% em neoplasias de pulmo, prstata e clon e de 32-48% em neoplasias de mama, sarcomas, linfomas e leucemias. A sobrevivncia ao CA de estmago, pncreas, prstata, clon e mama dos enfermos que apresentam quadro de caquexia significativamente inferior a daqueles pacientes que no a apresentam. uma em resposta anorexia, Esta Assim, a caquexia pode ser a causa direta do falecimento do enfermo em mais de 20% dos casos (Rodriguz et al., 2010). As estimativas do ano de 2012, vlidas tambm para o ano de 2013, apontam que os tipos mais incidentes de CA sero os de pele no melanoma, prstata, pulmo, clon, reto e estmago para o sexo masculino e os cnceres de pele no melanoma, mama, colo do tero, clon, reto e glndula tireide para o sexo feminino (Ministrio da Sade, 2011). Anualmente, cerca de 7,1 milhes de pessoas morrem em funo dessa doena o que corresponde a cerca de 12,6% das causas globais e esses nmeros incluem um aumento na frequncia dos casos tanto em pases desenvolvidos quanto em desenvolvimento (Guerra; Gallo; Mendona, 2005). Estado Nutricional O EN expressa o grau no qual as necessidades fisiolgicas por nutrientes esto sendo alcanadas para manter a composio e funes adequadas do organismo, resultando do equilbrio entre ingesto e necessidade de nutrientes (Acua; Cruz, 2004). Em contra partida, a desnutrio muito prevalente no paciente oncolgico. A desnutrio proteico-calrica acarreta diminuio da qualidade de vida, da sobrevida e da tolerncia ao tratamento (Guimares, 2012). A perda de peso durante o perodo de internamento hospitalar ocasionada por mltiplos fatores, entre eles o aumento das necessidades energticas, diminuio da capacidade de digesto e absoro intestinal dos nutrientes e do seu

REVISO DE LITERATURA
Cncer: uma doena inflamatria A presena de tumor e provoca resultando

inflamatria alteraes

sistmica metablicas

neuroendcrinas.

resposta inflamatria sistmica acionada por vrios mediadores produzidos tanto pelas clulas tumorais quanto no tumorais do paciente (Argils et al., 2006). Vrios mediadores participam ativamente da resposta inflamatria como as quimiocinas, que realizam quimiotaxia de leuccitos desempenhando papel fundamental, recrutando clulas inflamatrias para o local da leso; as enzimas plasmticas (bradicinina e fibrinopeptdeos), que aumentam a permeabilidade vascular o que pode causar extravasamento de um lquido rico em protena e causar edema; a plasminina, que degrada cogulos em produtos quimiotticos e ativa protenas do sistema complemento e seus derivados; os mediadores lipdicos (tromboxanos, prostaglandinas processo de e leucotrienos); e participam aumento do da vasodilatao

permeabilidade vascular; as citocinas - interleucina-1 (IL-1), Interleucina-6 (IL-6) e Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-), que induzem efeitos locais, tais como a expresso de molculas de adeso e de quimiocinas, facilitando a migrao de leuccitos, e efeitos sistmicos, como a induo de protenas de fase aguda que podem causar febre (Bilate et al., 2007). Epidemiologia da caquexia cancerosa A prevalncia global de caquexia cancerosa oscila entre 40% em pacientes na fase de diagnstico e de 70-80% na fase avanada da doena. A prevalncia

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metabolismo, nuseas, disfagia, inapetncia e constatou-se que um dos determinantes da perda de peso e da caquexia no CA o aumento do gasto energtico (Firme; Gallon, 2010). A anorexia ocorre no CA por incapacidade do hipotlamo para responder apropriadamente a sinais perifricos indicativos de um dficit de energia. Entre as principais razes da perda de peso esto as interaes hospedeiro tumorais que aumentam a expresso cerebral de substncias pr-inflamatrias (IL-1, IL-6 e TNF-) as quais esto associadas resistncia hipotalmica a sinais perifricos que informam ao crebro do estado de consumo e gasto energtico (Snchez et al., 2008). O EN de pacientes que com levam CA a pode sofrer

saciedade precoce, e associa-se diminuio da resposta ao tratamento especfico e qualidade de vida, com maiores riscos de infeco ps-operatria e aumento na morbimortalidade (Silva, 2006). Dessa forma, a desnutrio pode ser definida como um estado de nutrio no qual deficincia ou desequilbrio de energia, protena e outros nutrientes causam efeitos adversos ao organismo (tamanho, forma, composio) com consequncias clnicas e funcionais (Raslan et al., 2008). Em um estudo descritivo, transversal, prospectivo e qualitativo realizado com portadores de CA no intestino, clon, reto, pulmo, mama, tero, ovrio, rim, bexiga, linfoma no-Hodgkins, angiossarcoma e mieloma mltiplo constatou atravs de estatstica o que a literatura mostra em relao aos sintomas, sendo que os pacientes apresentaram, em sua maioria, algum grau de desnutrio (73,3%) segundo a Dobra Cutnea Triciptal (DCT) sendo que apenas 13,3% encontrava-se em eutrofia. Em relao Circunferncia do Brao (CB) 66,7% dos pacientes apresentaram algum grau de desnutrio, para a Avaliao Subjetiva Global (ASG) essa porcentagem foi de 80% e de acordo com o ndice de Massa Corporal (IMC) a proporo foi de 40% (Hortegal et al., 2009). Manifestaes clnicas A perda de peso significativa tem associao com a anorexia, que a perda espontnea e no intencional de apetite e um dos sintomas mais comuns do CA avanado. Ainda, resulta de alteraes do paladar e olfato ou mudanas na regulao hipotalmica (Angelo; Oliveira, 2009). Um estudo avaliando o perfil nutricional de pacientes com CA esofgico detectou que a ingesto calrica foi considerada recomendaes baixa quando comparada apresentando as um nutricionais

comprometimentos

consequncias

negativas como perda de peso, anorexia, disfagia, nuseas, vmitos, xerostomia, saciedade precoce, constipao, disgeusia e dor (Wanderley et al., 2011). Um estudo transversal e descritivo realizado com pacientes com CA em tratamento quimioterpico em um Centro de Oncologia no municpio de Estrela/RS mostrou a porcentagem dos principais desconfortos gastrointestinais. Os mesmos foram descritos por 95% dos pacientes com destaque para nuseas (90%), perda de apetite (70%), vmitos (65%), disgeusia (45%), constipao (15%), xerostomia (15%) e diarria (10%). Ainda, os pacientes relataram uma aceitao regular da dieta de 45% e ruim de 25% (Azevedo; Bosco, 2011). Alteraes bioqumicas A presena de edema e ascite podem estar

relacionadas reduzida osmolaridade do sangue, o que causado principalmente pela anemia severa e a hipoalbuminemia. O sistema imune extremamente afetado pela desnutrio (Arajo et al., 2010). Ainda, as perdas de tecido adiposo na caquexia podem ser mediadas por citocinas pr-inflamatrias, principalmente o TNF-, por meio da mobilizao de

consumo mdio de 18,53 kcal/kg/dia. Alm disso,

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cidos graxos (AG) pela inibio da atividade de lipoprotena lipase. Em tais condies, essa inibio leva ao aumento da liplise no tecido adiposo e de cidos graxos livres (AGL) no sangue (Waitzberg; Nardi; Horie, 2011). O TNF- tambm conhecido por caquexina e seu aumento pode evidenciar os principais efeitos da caquexia, pois, alm de inibir a diferenciao de pradipcitos, a citocina induz a desdiferenciao de adipcitos levando diminuio da leptina (hormnio que age no hipotlamo promovendo reduo do apetite), inicialmente aumentando sua secreo e no decorrer da sndrome reduzindo marcadamente seu efeito at a inibio total (Alves et al., 2009). Alteraes metablicas As alteraes descritas no metabolismo de esqueltico para fornecer ao organismo aminocidos para a gliconeognese (Kowata et al., 2009). A gordura constitui 90% das reservas energticas de um indivduo adulto e dramaticamente afetada pela sndrome da caquexia. A concentrao plasmtica de glicerol indicativa de liplise no tecido adiposo perifrico est aumentada na vigncia do quadro, h reduo na deposio lipdica, mediada pela reduo na expresso/atividade (Consenso da enzima de lipase Caquexia de e lipoprotenas e pela reduo na concentrao de insulina. Brasileiro Anorexia, 2011). Portanto, o nvel de gordura sofre considervel reduo decorrente do aumento da liplise e oxidao de lipdeos com baixa na quantidade de lipdeos circulantes, provavelmente pelo aumento da utilizao de AG para o fornecimento de energia e crescimento tumoral (Pedroso; Arajo; Stevanato, 2005). Para avaliar essas alteraes nutricionais, diversos mtodos antropomtricos so utilizados e estudados, entre eles IMC, peso corporal, DCT (demonstra a reserva de gordura corporal), CB (representando o somatrio do tecido sseo, muscular e gorduroso) e Circunferncia Muscular do Brao (CMB), que indica o comprometimento do tecido muscular. Atravs dessas medidas possvel verificar a quantidade de reservas muscular e adiposa, j que a utilizao do peso isoladamente no indica claramente o segmento corporal. Tambm so utilizados instrumentos que avaliam a dieta do indivduo quanto ao contedo calrico e aos nutrientes ingeridos. Entre eles pode-se citar o recordatrio alimentar 24 horas, que consiste em um questionrio sobre a alimentao do paciente nas ltimas 24 horas (Tartari; Busnello; Nunes, 2010). Tratamento nutricional O tratamento nutricional da caquexia deve ser elaborado considerando o EN do paciente, a evoluo da doena e fatores diettico, relacionados, apoio incluindo com aconselhamento nutricional

carboidratos incluem o consumo excessivo de glicose pelo tumor, que aumenta a produo de glicose heptica a partir do lactato (Ciclo de Cori) e de aminocidos musculares do hospedeiro gliconeognese (Kowata et al., 2009). A converso de lactato para a glicose envolve consumo de Trifosfato de adenosina (ATP), nucleotdeo responsvel pelo armazenamento de energia e aparenta ser um processo bioqumico de gasto energtico contribuindo para a perda de peso e massa corprea. Alm disso, comum observar resistncia perifrica insulina em pacientes com caquexia, resultando em uma acentuada gliconeognese no fgado (Kowata et al., 2009). Essa resistncia ao da insulina pode ser parcialmente revertida pela administrao de insulina exgena (Guima Brasileiro de Caquexia/Anorexia, 2011). O paciente com caquexia no apresenta capacidade para manter ou reduzir o catabolismo dos msculos em resposta reduzida ingesta de nitrognio levando a depleo de protena e, consequentemente, atrofia e miopatia muscular, atrofia visceral e hipoalbuminemia. No jejum agudo ocorre degradao do msculo

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frmulas especializadas, administradas por via enteral ou endovenosa, e a formulao farmacolgica, cujo objetivo melhorar o EN do paciente mediante a estimulao do apetite e do aumento de peso, principalmente do tecido muscular e evitar que o paciente chegue ao estgio de caquexia (Snchez et al., 2008). A terapia nutricional em cuidados paliativos tem como objetivo melhorar a qualidade de vida dos pacientes, contribuindo para a reduo dos sintomas clnicos (nuseas, vmitos e mucosite). O suporte nutricional que acompanha o tratamento possui objetivos especficos como aumentar a resposta ao tratamento, diminuir a taxa de complicaes e, possivelmente, reduzir a morbidade, mantendo o equilbrio entre gasto energtico e consumo alimentar, ou minimizar o desequilbrio entre eles (Caro et al., 2007). O plano alimentar deve ser individualizado e dividido em vrios perodos de alimentao, com pouca quantidade de alimento, mas com uma alta densidade energtica e com propriedades sensoriais adequadas para o paciente, fceis de comer e preparadas em temperatura adequada (Snchez et al., 2008). A histria clnica deve ser bem investigada neste grupo de pacientes. necessrio avaliar tambm a capacidade funcional do indivduo, presena de fadiga e limitao para desenvolver atividades dirias como aquisio, preparo e ingesto de alimentos via oral (Hortegal et al., 2009). De acordo com a Sociedade Brasileira de Nutrio Parenteral e Enteral (2011) a recomendao de calorias para adultos sedentrios do de 25-30 30-35 kcal/kg/dia, para manuteno peso, perda aumentada de 1,5-2,0 g/kg/dia. Quanto a recomendao de lipdeo a distribuio de 20-30% do valor calrico total. Estudos apontam o exerccio fsico como uma forma alternativa na preservao das funes fisiolgicas e metablicas, principalmente na preparao fsica e psicolgica do indivduo para enfrentar o tratamento. (Pedroso; Arajo; Stevanato, 2005). Os cidos graxos poliinsaturados de cadeia longa (AGPCL), eicosapentaenoico (EPA) e docosahexaenoico (DHA) tm impacto no CA. Eles podem inibir a carcinognese, retardar o crescimento de tumores e aumentar a eficcia da radioterapia e de vrias drogas quimioterpicas. Os AG mega-3 (AG n3), especialmente os EPAs, possuem importante papel na caquexia induzida pelo CA (Carmo; Correia, 2009). Em estudo internacional, multicntrico, randomizado e duplo cego, trabalharam com a hiptese de que os AG n-3 poderiam modular as anormalidades metablicas e, assim, promover o anabolismo nos pacientes portadores de caquexia por CA de pncreas. Segundo os autores, para obter melhora das condies fsicas e da qualidade de vida, esses pacientes necessitam no apenas estabilizar seu peso, mas recuperar a massa magra perdida durante o processo de caquexia. Esse estudo revelou melhora na qualidade de vida e ganho de peso em pacientes portadores de CA de pncreas e caquexia debilitante ao usarem suplemento hipercalrico (610 kcal), hiperproteico (32,2g de protena) e contendo 2,2 g de EPA e 0,96g de DHA (Fearon et al., 2003). Entre as aes que os AG n-3 podem promover observam-se propriedades antineoplsicas, imunossupressoras e anticaquticas. Os AG n-3 relacionados ao EPA podem atenuar a resposta inflamatria aguda, prevenir o catabolismo e melhorar a utilizao dos substratos energticos, bem como a resposta imune, prolongando a sobrevida de pacientes com CA (Garfolo; Petilli, 2006). Ainda, podem

kcal/kg/dia para pacientes anablicos e 35 kcal/kg/dia ou mais para aqueles com m absoro. Em relao a protenas para pacientes com comprometimento heptico ou renal a recomendao de 0,5-0,8 g/kg/dia, para pacientes no estressados de 1,0-1,5 g/kg/dia e para pacientes hipermetablicos ou com

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modificar alguns processos de carcinognese, dentre eles supresso da biossntese dos eicosanoides derivados do cido araquidnico, de envolvimento em mecanismos diretamente relacionados sensibilidade insulina e fluidez das membranas. O benefcio potencial da suplementao diettica de AG n-3 em pacientes com CA o efeito desses lipdeos na caquexia (Carmo; Correia, 2009). condies comuns em pacientes oncolgicos. Ainda, diminuio da massa muscular, disfuno imune, anorexia e mudanas na ingesto e m absoro de nutrientes seguidas de alteraes metablicas representam o quadro de caquexia no cncer. Esse estudo sugere que o estado caqutico seja mediado por citocinas que alteram o metabolismo de carboidratos, protenas e gorduras nesses pacientes. A triagem nutricional adequada, a interveno precoce e o monitoramento constante dos pacientes oncolgicos devem ser incorporados rotina dos servios de nutrio para que a terapia nutricional adequada possa melhorar a resposta clnica e o prognstico do paciente evitando que o paciente chegue ao estado de caquexia.

CONCLUSO
O cncer atualmente um problema de sade pblica mundial. Atravs dos estudos avaliados percebemos que as implicaes nutricionais do cncer so bastante evidentes na prtica clnica. A perda de peso e de tecidos corporais, a anorexia e a anemia so

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