Clase 11.

Sertindol: Un nuevo antipsictico para el tratamiento de la esquizofrenia

Introduccin La farmacoterapia antipsictica ha sido la piedra fundamental para el tratamiento agudo y de mantenimiento de la esquizofrenia durante casi cincuenta aos. Los antipsicticos tradicionales o neurolpticos han demostrado ser efectivos para el control de los sntomas positivos, pero no hay demasiada evidencia sobre su eficacia sobre los sntomas negativos. Adems su utilizacin est asociada con varios efectos adversos graves, como los sntomas extrapiramidales agudos y las disquinesias tardas. La introduccin de los nuevos antipsicticos (clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, ziprasidona y ahora el sertindol) no slo ha mejorado la sintomatologa positiva y negativa con menores tasas de efectos extrapiramidales, sino que tambin ha llevado la atencin hacia la recuperacin de la capacidad funcional y la mejora del bienestar subjetivo y de la calidad de vida de los pacientes esquizofrnicos. El sertindol es un antipsictico atpico derivado del fenilindol que posee una marcada afinidad por los receptores dopaminrgicos D2, los receptores serotoninrgicos 5-HT2 y los adrenoreceptores alfa-1. La venta del sertindol fue suspendida de manera voluntaria por el fabricante en Europa en el ao 1998; en el registro de eventos adversos a los medicamentos del Reino Unido se haba reportado una tasa de arritmias o de muerte sbita ms alta para sertindol que para olanzapina o risperidona. Sin embargo estos reportes parecen haber sido apresurados y despus de un anlisis epidemiolgico de los datos, las autoridades sanitarias de la Unin Europea levantaron la suspensin para este frmaco en junio del ao 2002 y sertindol fue reintroducido al mercado para ser utilizado en estudios clnicos de vigilancia post-marketing. Los extensos estudios epidemiolgicos a gran escala con este frmaco no revelaron aumento en la mortalidad cardaca o por cualquier otra causa, y en abril del ao 2005 el Comit de Productos Medicinales para uso en Seres Humanos de la Unin Europea aconsej retirar las restricciones en la comercializacin del sertindol. En este captulo se revisarn las caractersticas farmacolgicas, teraputicas y el perfil de tolerabilidad del sertindol, con especial nfasis en los efectos cardiovasculares. Farmacologa

El mecanismo de accin principal del sertindol se basa en la inhibicin selectiva de los receptores para dopamina D2 del sistema mesolmbico (rea tegmental ventral-ATV) sin interactuar con el sistema nigroestriado, junto a una inhibicin en todo el sistema nervioso central de los receptores 5HT2 y alfa-1. Las neuronas dopaminrgicas del ATV mediaran el efecto de los frmacos antipsicticos, mientras que las neuronas del sistema nigroestriado mediaran los efectos extrapiramidales asociados a los medicamentos antipsicticos. El perfil neurofarmacolgico del sertindol sugiere una actividad antipsictica con menores efectos adversos extrapiramidales que los producidos por los neurolpticos. En un estudio de tomografa de emisin de positrn (PET) en sujetos voluntarios sanos se observ la saturacin de receptores 5HT2A en el neocortex luego de la administracin de sertindol. En otro estudio de PET en pacientes con esquizofrenia que reciban sertindol se determin una ocupacin de los receptores D2 estriatales moderadamente baja (52-68%). Aparentemente no existen diferencias entre los niveles de ocupacin de los receptores D2 en el estriado y otras regiones del cerebro, como el tlamo, la corteza frontal y la corteza temporal. La ocupacin de los receptores dopaminrgicos D2 estriatales en pacientes esquizofrnicos que recibieron sertindol (61%) fue bastante menor que la producida por el haloperidol (87%) y por la risperidona a altas dosis (75%). A su vez, los niveles de ocupacin fueron mayores si los comparamos con los alcanzados por la clozapina (33%). El sertindol es un potente inhibidor in vitro de un gen que codifica para un canal de potasio especfico (llamado HERG) en el corazn, lo que explicara la prolongacin del intervalo QT que se ha reportado con la utilizacin de este frmaco. Los pacientes esquizofrnicos internados que recibieron 12 mg/da de sertindol durante alrededor de dos semanas tuvieron un incremento promedio significativo del intervalo QT corregido (QTc) con respecto al inicio del estudio de 30msegs. A pesar de los reportes sobre el incremento del intervalo QT, los estudios in vitro y en animales de laboratorio sugieren que este frmaco tiene propiedades contra regulatorias de este efecto y que protegera contra las arritmias ventriculares; por ejemplo, el bloqueo de los canales inicos de sodio y de calcio o de los adrenoreceptores alfa-1 podra servir como mecanismo protector. Estos efectos podran explicar el bajo potencial arritmognico del sertindol en modelos animales. El sertindol no induce torsade de pointes a concentraciones plasmticas teraputicas.

El sertindol se absorbe de manera lenta despus de su administracin por va oral, alcanzando la mxima concentracin plasmtica en alrededor de 10 horas. La biodisponibilidad oral del sertindol es del 75% y la concentracin plasmtica es proporcional a las dosis al llegar al estado de meseta. La absorcin del sertindol se muestra independiente de las comidas o de la ingesta de anticidos y la unin a las protenas plasmticas alcanza el 99,5%, especialmente con la albmina y con la alfa-1 glicoprotena cida. El sertindol es metabolizado de manera importante por las citocromos hepticas P450 2D6 y 3A4 a dos metabolitos principales, el dehidrosertindol (por va de la oxidacin) y el norsertindol (va dealquilacin). El primer metabolito mencionado, el dehidrosertindol, tiene un perfil de accin similar al sertindol in vitro y en modelos animales, sin embargo no se conoce exactamente si este producto metablico posee actividad clnica alguna. El norsertindol tiene una actividad farmacolgica mucho menor y no se la considera clnicamente significativa. Algunas de las variaciones individuales en la farmacocintica del sertindol han sido atribuidas al polimorfismo de la citocromo 2D6. Alrededor del 10% de la poblacin general es metabolizador lento (por deficiencia en la citocromo heptica 2D6) y el clearence de sertindol puede reducirse en aproximadamente un 50 a 67% en estos casos, por lo cual las concetraciones plasmticas pueden aumentar dos a tres veces por encima de las concentraciones teraputicas normales. La administracin conjunta de sertindol con frmacos que inducen el metabolismo de las citocromos hepticas (como por ejemplo, la rifampicina, la carbamazepina, o la fenitona) puede producir una reduccin de las concentraciones plasmticas del sertindol. Por otro lado, la administracin de sertindol junto con drogas inhibidoras de la citocromo 3A (como el ketoconazol, la eritromicina, el diltiazem y el verapamil) est contraindicada. El sertindol podra ser usado en combinacin con los inhibidores de la citocromo 2D6 con extremo cuidado. Las concentraciones plasmticas de sertindol pueden incrementarse 2 a 3 veces en pacientes que reciben inhibidores potentes de la citocromo 2D6 como la fluoxetina o la paroxetina. El sertindol se elimina casi completamente (99%) por las heces con una vida media de eliminacin que ronda las 53-102 horas en estudios de nica dosis y de dosis mltiples en voluntarios sanos, esta variacin tan amplia significa que se necesitan de dos a tres semanas para alcanzar el estado de meseta.

Eficacia teraputica La eficacia del sertindol, administrado por va oral una vez al da, en los pacientes esquizofrnicos ha sido examinada en distintos estudios randomizados a doble ciego, un estudio de evaluacin de dosis contra placebo, cuatro estudios comparativos contra haloperidol, y dos estudios contra risperidona. Estos dos ltimos estudios fueron interrumpidos antes de su finalizacin cuando el sertindol fue retirado temporalmente del mercado europeo a finales de 1998. Las dosis de sertindol administradas en los estudios clnicos se encontraban entre los 8 y los 24 mg/da en un esquema de administracin de una sola dosis diaria, aunque los resultados teraputicos slo se observaron con las dosis mnimas que se iniciaban en los 12 mg/da. Cinco estudios incluyeron pacientes esquizofrnicos respondedores a los neurolpticos, y uno de los estudios que utiliz a la risperidona como comparador evalu la eficacia del frmaco sobre pacientes esquizofrnicos graves resistentes al tratamiento. Los estudios incluyeron pacientes mayores de 18 aos, excepto uno que incluy a pacientes mayores a 12 aos. La edad media de los pacientes estaba entre los 34 y 40 aos y el 60 a 95% de los mismos eran hombres. Excepto en el estudio de esquizofrenia resistente, el resto de los pacientes haban respondido previamente al tratamiento neurolptico o eran vrgenes de medicacin antipsictica. Los estudios realizados tenan un diseo de dosis fija o flexible. Los estudios de dosis fija incluyeron un perodo inicial con placebo despus del cul se aumentaban las dosis gradualmente hasta alcanzar la dosis final. La duracin del tratamiento activo fue de 6 y de 52 semanas. Los dos estudios con dosis flexibles tenan una fase inicial de 7 das con placebo que luego se continuaron con tratamiento activo durante 12 semanas. En la mayora de los casos los pacientes estaban internados, aunque en un estudio incluy pacientes ambulatorios medianamente enfermos que haban estado clnicamente estables con tratamiento antipsictico durante ms de tres meses. Los frmacos concomitantes permitidos incluan el lorazepam, biperideno, hidrato de cloral, el oxazepam y/o el propranolol. Las medidas de evaluacin del estado clnico de los pacientes incluyeron la PANSS, la BPRS, la CGI-S, la CGI-I y la SANS. En la investigacin clnica contra placebo se report una mejora muy significativa al final del estudio entre los pacientes esquizofrnicos que recibieron 20 mg/da de sertindol versus

los que recibieron placebo segn la puntuacin de las escalas PANSS y BPRS. El sertindol ha demostrado ser al menos tan efectivo como el haloperidol para el tratamiento de la esquizofrenia. En el estudio controlado con placebo, se observ una mejora significativa en las puntuaciones totales de la PANSS y la BPRS en los grupos que recibieron sertindol 1224 mg/da y haloperidol 4-16 mg/da comparados contra placebo a las 8 semanas de tratamiento. A su vez no hubo diferencias entre los grupos que recibieron tratamientos activos a las dosis mencionadas despus de 8 o 52 semanas de tratamiento. Con respecto a la mejora en la puntuacin para sntomas positivos de la escala PANSS, no se observaron diferencias entre sertindol 12-24 mg/da y haloperidol 4-16 mg/da. En trminos de mejora de los sntomas negativos, se observaron diferencias significativas slo en el grupo que recibi 20 mg/da de sertindol segn las puntuaciones de las escalas PANSS y SANS. La mejora sobre los sntomas negativos tambin favoreci a los pacientes que recibieron 16 mg/da de sertindol contra los que recibieron haloperidol a las 8 semanas. En el estudio de largo plazo se registr una mejora significativa versus haloperidol en las puntuaciones de la escala SANS en los tems de alogia, anhedonia, falta de contacto social y atencin. Tambin se registr una mayor cantidad de descompensaciones psicticas y de hospitalizaciones por discontinuacin debida a falta de adherencia del paciente a lo largo de un ao en el grupo que recibi haloperidol en comparacin con los que recibieron sertindol (p< 0,005). La primera hospitalizacin se produjo a los 9 meses en el grupo de sertindol y a la semana 8 en el grupo que recibi haloperidol. Menor nmero de pacientes que recibieron sertindol necesitaron ser internados versus los que recibieron haloperidol (2 vs 12) o abandonaron ele Studio por falta de adherencia al tratamiento farmacolgico (2 vs 13). Por otro lado, la mejora en las escalas de calidad de vida fue muy superior en el grupo que recibi sertindol comparado con el que haba recibido haloperidol. El sertindol tambin demostr ser ms efectivo que el haloperidol sobre diferentes dominios cognitivos. A pesar de que los antipsicticos atpicos no interfieren tanto con las funciones motoras como los neurolpticos, el sertindol mejor el procesamiento cognitivo de manera independiente del funcionamiento motor en perodos cortos (28 das) y largos (84 das) de tratamiento. Por el contrario, el tratamiento con haloperidol provoc dficits significativos tanto sobre los procesos cognitivos elementales como sobre los ms complejos desde los primeros das de su administracin. El sertindol tambin result ser tan efectivo como la risperidona para el tratamiento de la esquizofrenia. No hubo diferencias significativas entre ambos frmacos segn la

puntuacin de la escala PANSS en los pacientes esquizofrnicos respondedores o entre los resistentes al tratamiento al final de las 12 semanas. Sin embargo uno de los estudios contra risperidona report una disminucin estadsticamente significativa en la puntuacin total de la escala PANSS en el grupo que recibi sertindol (p<0,005), as como tambin una mayor reduccin en las puntuaciones de la subescala de sntomas negativos. Sin embargo se debe destacar que la dosis diaria promedio de risperidona utilizada en el estudio con pacientes esquizofrnicos resistentes al tratamiento fue de 9 mg/da, mientras que la dosis alcanzada en el grupo que recibi sertindol era de 18,1 mg/da. Tolerabilidad y Seguridad Diversos estudios clnicos, dos meta-anlisis y varias revisiones de los datos de la investigacin epidemiolgica con sertindol documentan el perfil de tolerabilidad de este frmaco. La tolerabilidad del sertindol en los estudios clnicos est avalada por una base de datos con ms de 2500 pacientes esquizofrnicos tratados. El 89% de los pacientes report al menos un efecto adverso, sin embargo la tasa de discontinuacin por la aparicin de eventos adversos serios fue similar a la del placebo. La base de datos de seguridad revel que los eventos adversos ms frecuentes en los pacientes que recibieron sertindol fueron las cefaleas, el insomnio, la rinitis, y la eyaculacin anormal. La hipotensin ortosttica reportada en uno de los estudios clnicos realizados pareci ser dosis dependiente y debida al esquema de titulacin. La incidencia fue muy superior en los pacientes que recibieron 24 mg/da en comparacin con los que recibieron 8 mg/da (13% vs 5%). El sertindol a dosis de entre 8 a 20 mg/da se asoci con una tasa significativamente menor de incidencia de efectos adversos cunado se lo compar con haloperidol 10 mg/da (59% vs 80%). En los estudios comparativos contra risperidona, el tipo e incidencia de eventos adversos fueron muy similares. Aunque el aumento de peso con sertindol 20 mg/da fue superior al alcanzado por el placebo, no hubo diferencias significativas cuando se la compar con los pacientes que recibieron risperidona. Los riesgos para sufrir convulsiones fueron los mismos que los de olanzapina y risperidona. El sertindol no se asoci con sedacin ni alteracin de las funciones cognitivas, as como tampoco aumenta la prolactina plasmtica. No se detectaron alteraciones significativas en los parmetros de laboratorio, aunque hubo registros de aumento de glucemia y triglicridos en el 4-12% de los pacientes. Los datos de

los estudios clnicos muestran la misma tasa de mortalidad por cualquier causa y por suicidio que los registrados en los estudios de olanzapina y risperidona. Las tasas de mortalidad cardaca en los pacientes tratados con sertindol fueron las mismas que las de olanzapina y risperidona. La prolongacin del intervalo QTc ocurri en el 3 al 5% de los pacientes. En otro anlisis sobre ms de 14.000 ECG en 2.194 pacientes se revel un incremento promedio del QT de 21 msegs, que parece ser dosis dependiente. No aparecieron casos de arritmias ventriculares ni torsade de pointes. Aunque sertindol a 1224 mg/da aument el intervalo QT (7 a 19 msegs) y el intervalo QTc (11 a 26 msegs) desde el inicio del tratamiento, comparado contra placebo, haloperidol y risperidona, slo el 1,4 a 6% de los pacientes discontinuaron el tratamiento por estos cambios y no existieron signos o sntomas clnicos (como por ejemplo sncope) relacionados con estos cambios en el ECG, arritmias o torsade de pointes. Las tasas de mortalidad por cualquier causa en los pacientes que recibieron sertindol durante las investigaciones epidemiolgicas post marketing en ms de 13.000 pacientes fueron bajas y similares a las alcanzadas por otros antipsicticos como olanzapina y risperidona. Los datos sobre mortalidad por suicidio registrados en estos estudios epidemiolgicos fueron los mismos que los reportados en los estudios clnicos, e incluso el riesgo relativo de suicidio aument 83% despus que los pacientes fueran cambiados a otros tratamientos antipsicticos. El sertindol tambin se asoci con una baja tasa de mortalidad cardiovascular y que no fue diferente a la reportada con otros tratamientos antipsicticos. En realidad no se produjo ninguna muerte por alteraciones cardacas en los pacientes tratados con sertindol. En uno de estos estudios, el 1,3% de los pacientes experiment un incremento en el intervalo QTc (definido como cualquier prolongacin de este intervalo), sin embargo los pacientes que sufrieron este evento ya tenan antecedentes registrados de prolongacin del QTc con otros tratamientos antipsicticos (clorpromazina y haloperidol). La prolongacin del intervalo QTc no se asoci con ningn sntoma clnico, ni con arritmias ventriculares o torsade de pointes. Los efectos extrapiramidales (EPS) del sertindol en pacientes con esquizofrenia han sido examinados en estudios de corto (6 a 12 semanas) y de largo plazo (12 meses). El sertindol se asoci con una baja tasa de EPS, que no se diferenci del grupo que recibi placebo. Haloperidol 4-16 mg/da se asoci con una tasa significativamente superior de incidencia de EPS cuando comparado con sertindol 12-24 mg/da. En el estudio de un ao de duracin, sertindol a 24 mg/da se asoci con una tasa menor que el haloperidol a 10 mg/da

para la aparicin de acatisia (14 vs 24%), hipertona (9 vs 18%) y temblor (9 vs 21%). En uno de los estudios contra risperidona, el grupo que recibi sertindol demostr poseer menos incidencia de EPS (20 vs 36%). Por otro lado, las tasas de utilizacin de medicamentos para controlar los EPS fueron similares entre el sertindol y el placebo y significativamente menores que las utilizadas en los pacientes que recibieron haloperidol. Incluso se registr una disminucin en la sintomatologa extrapiramidal (medida por las escalas AIMS, SAS y BAS) en los pacientes que recibieron sertindol 12 o 20 mg/da con respecto al inicio del tratamiento. Dosificacin y Administracin El sertindol est indicado para los pacientes esquizofrnicos que son intolerantes al menos a algn otro agente antipsictico. La dosis de inicio de sertindol recomendada es de 4 mg/da en una sola toma, con o sin la comida. El sertindol debera ser incrementado en 4 mg cada cuatro a cinco das hasta alcanzar una dosis de mantenimiento que ronda los 12 a 20 mg una sola vez al da. Slo en casos excepcionales deberan aumentarse las dosis por encima de los 24 mg/da. Se recomienda hacer un monitoreo cardaco con ECG antes y durante el tratamiento con sertindol. Las contraindicaciones para el uso de este frmaco incluyen una historia de enfermedad cardiovascular clnicamente significativa, arritmia, bradicardia, falla cardaca congestiva o hipertrofia cardaca. El sertindol tambin est contraindicado en los pacientes con prolongacin congnita o adquirida del intervalo QT, as como en aquellos que posean una historia familiar positiva para esta condicin cardaca. El tratamiento conjunto con drogas que prolonguen el intervalo QT (como por ejemplo la eritromicina, la quinidina y la terfenadina) est totalmente contraindicado.

Bibliografa recomendada
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Cuestionario de Evaluacin 1) El sertindol es un frmaco antipsictico de primera eleccin para el tratamiento de la esquizofrenia: a. Verdadero b. Falso (VERDADERA). 2) El sertindol es un medicamento que ha demostrado tener acciones teraputicas en los pacientes con esquizofrenia para: a. La sintomatologa positiva y negativa solamente b. Las sintomatologa negativa y cognitiva solamente c. La sintomatologa positiva, negativa y cognitiva (VERDADERA) 3) El sertindol est contraindicado para los pacientes con antecedentes de prolongacin del intervalo QTc: a. Verdadero (VERDADERA) b. Falso