SUSPENSIONES

Segn FA8 son preparados lquidos constituidos por partculas slidas dispersadas en una fase lquida en la cual las partculas no son solubles. Estos productos se disean para administrar por distintas vas como suspensiones orales, suspensiones inyectables, suspensiones tpicas, etc. Algunas suspensiones estn preparadas y listas para su uso, mientras que otras se presentan como mezclas de polvos para reconstituirse antes de su uso con el vehculo que corresponda. Tales productos se denominan "para suspensin oral", etc.

SUSPENSIONES (FA8)
El trmino "leche" a veces se emplea para suspensiones en vehculo acuoso destinadas a la administracin oral. El trmino "magma" a menudo se emplea para describir las suspensiones de slidos inorgnicos hidroflicos como las arcillas que originan sistemas con un comportamiento reolgico similar a los geles. El trmino "locin" se emplea para categorizar muchas suspensiones y emulsiones tpicas destinadas para la aplicacin sobre la piel. Algunas suspensiones son preparadas en forma estril y se emplean como inyectables o para la administracin oftlmica.

Suspensiones (cont.)
Por su misma naturaleza, los slidos en una suspensin pueden sedimentar en el fondo del envase. Tal sedimentacin tambin puede conducir a la aglutinacin y la solidificacin del sedimento con la resultante dificultad para la redispersin de la suspensin por agitacin. Para impedir tales problemas se emplean una variedad de sustancias auxiliares tales como agentes tensioactivos, agentes viscosantes de distintos tipos (polmeros hidroflicos, arcillas), agentes floculantes, modificadores de la densidad, etc.

Suspensiones (cont.)
Es importante que las suspensiones siempre se agiten antes de ser empleadas para asegurar la distribucin uniforme del slido en el vehculo y de ese modo asegurar la dosificacin uniforme y apropiada. Las suspensiones requieren conservarse en envases de cierre perfecto.

Suspensiones orales (FA8)

Son preparados lquidos que contienen partculas slidas dispersadas en un vehculo lquido con agentes saborizantes apropiados destinadas para la administracin oral. Algunas suspensiones rotuladas como leches o magmas pertenecen a esta categora.

De eleccin para:
administrar drogas insolubles a pacientes con dificultad para deglutir formas farmacuticas slidas, Tener la flexibilidad para la dosificacin de las formas farmacuticas lquidas, disminuir el sabor desagradable de algunos principios activos (si el principio no se halla disuelto, el sabor no se percibe), ej. palmitato de cloranfenicol, paracetamol aumentar la estabilidad de una droga (en suspensin la estabilidad qumica puede ser mayor que en solucin), ej. penicilina G procanica,

aumentar el tiempo de accin de una droga, ej. penicilina G procanica.

De eleccin para:
Algunos materiales deben estar presentes en el tracto gastrointestinal en forma finamente pulverizada. Ej. Caoln, carbonato de Mg, trisilicato de Mg para la adsorcin de toxinas o neutralizacin de acidez excesiva. P.a.: antibiticos y sulfamidas (en pediatra), anticidos, sulfato de bario (radiologa).

Clasificacin por tamao de partcula:

Geles Magmas y leches Suspensiones groseras

Geles (FA8)
Son sistemas semislidos con un alto contenido acuoso o hidroalcohlico y baja o media viscosidad conferida por un agente gelificante. Cuando la masa del gel consta de una red de partculas discretas pequeas, el gel se clasifica como un sistema de dos fases (ej. gel de hidrxido de aluminio) mientras que si el tamao de partcula de la fase dispersa es relativamente grande, generalmente se denomina magma (ej. magma de bentonita). Tanto geles como magmas suelen ser tixotrpicos siendo semislidos en reposo y tornndose lquidos al agitarlos.

Geles (FA8)
Deben ser agitados antes de su uso para asegurar la homogeneidad y deben rotularse a ese efecto. Los geles que se visualizan como una sola fase generalmente contienen macromolculas orgnicas distribuidas uniformemente en todo el lquido de tal manera que no existe ningn lmite evidente entre las macromolculas dispersas y el lquido. Los geles de una fase pueden prepararse con macromolculas sintticas o gomas naturales. Estos ltimos tambin se llaman muclagos.

Geles

Poseen propiedades similares a los coloides, son estables. Forman en reposo una masa condensada slida o semislida que sostiene en medio de dispersin que est interpenetrado. Si a este sistema se le separa la fase lquida acuosa quedando slo el armazn, se denomina xerogel (hojas de gelatina, cintas de goma tragacanto, lminas de goma arbiga). Pueden ser sistemas de:
una fase: cuando la fase dispersa est constituda por macromolculas orgnicas, stas se hallan entrelazadas sin lmite de separacin entre ellas y la fase lquida.

cuando se trata de sustancias inorgnicas se obtiene un sistema de dos fases: masa constituida por flculos, generalmente inestables, de consistencia semislida por reposo y lquida por agitacin (tixotropa). Ej: gel de hidrxido de aluminio, que debe envasarse en frascos de boca ancha y cierre perfecto, evitar la congelacin, se puede aromatizar y agregar sacarosa. Se agrega como conservador benzoato de sodio o cido benzico en no ms del 0,5%.

Magmas y leches
Sin propiedades coloidales, son estables. Generalmente contienen sustancias inorgnicas en suspensin acuosa en bastante cantidad para formar un sistema espeso (lquido o semilquido). El tamao de partcula es mayor que el de los geles. Como la viscosidad es de por s elevada, no requieren agente suspensor. Generalmente la sustancia insoluble est recin preparada y hay dbil sedimentacin o depsito de ella en reposo. Se suele homogeneizar mediante molinos coloidales. No se deben congelar. Agitar antes de usar. Ej. Magma de bentonita, Leche de magnesia (anticido y catrtico).

Suspensiones groseras
Requieren el agregado de un agente suspensor. Las partculas tienen generalmente dimetro superior al micrn. La sustancia insoluble incorporada al vehculo no conforma un sistema muy viscoso a diferencia de los magmas y geles. La sustancia insoluble se divide hasta polvo muy fino y se distribuye uniformemente en el seno del lquido con el agregado de agentes suspensores. Para su homogeneizacin se emplean molinos coloidales. En la rotulacin se debe incluir como rotulacin secundaria la advertencia Agtese antes de usar.

Requisitos:
Estabilidad como sistema fisicoqumico (que no sedimente rpidamente y si lo hace que no se forme una pasta dura sino que sea redispersable con un mnimo de esfuerzo). Al menos debe ser uniforme entre la agitacin y la retirada de la dosis.
Buena conservacin frente a microorganismos

Estabilidad qumica del principio activo. La velocidad de degradacin es funcin de la cantidad de droga en solucin y no de la concentracin total. Buena disponibilidad biolgica (reproducible).
Presentacin aceptable

Sabor agradable
Viscosidad equilibrada: que retarde la sedimentacin pero tambin que se pueda verter. Tamao de partcula suspendida constante en el almacenamiento por tiempo prolongado (no debe resultar arenosa).

Crecimiento de cristales
Si la distribucin de tamaos de partcula es muy amplia, con el reposo los cristales pequeos disminuyen de tamao (se solubilizan a mayor velocidad) a expensas de los de mayor tamao que crecen. Por eso es importante que el intervalo de tamao sea pequeo. Polimorfos metaestables suelen ser ms solubles que las formas estables. Con el tiempo se convierten es forma estable con cambio de tamao de partculas por precipitacin.

Estabilidad (Ley de Stokes)

v = 2 . r2 . (S - L) . g 9 donde r: radio de la partcula (esfrica) S: densidad del slido y L del lquido g: aceleracin de la gravedad y : viscosidad

E = L . VS r3 P = S . VS = m . g

Validez
La ley supone:
partculas esfricas aisladas de tamao uniforme de radio mayor que el radio crtico (si es menor las fuerzas trmicas superan la gravedad y aparece movimiento browniano) y en baja proporcin respecto de la fase dispersante. Se suponen partculas suficientemente alejadas entre s como para no interaccionar, cada una cae libremente sin influencia de otras partculas circundantes.

Deducciones:
Una suspensin ser ms estable (menor velocidad de sedimentacin de partculas):
cuanto menor sea el radio de las partculas suspendidas cuanto menor sea la diferencia entre densidades de slido y lquido cuanto mayor sea la viscosidad del lquido en cuyo seno se hallan las partculas

En muchas suspensiones farmacuticas (con elevada proporcin de fase dispersa) el comportamiento no responde a la ley de Stokes. Si la concentracin es inferior a los 2 g de slido por cada 100 ml se cumple.

Factores que afectan la estabilidad:

Tamao de partcula Viscosidad (agente tixotrpico) Humectabilidad del slido (humectante: tensioactivo, alcohol o polialcohol)

Potencial Z
Crecimiento de cristales (efecto de la temperatura)

Suspensin desfloculada
Las partculas sedimentan lentamente en forma independiente unas de otras. Las fuerzas de repulsin superan las de atraccin de London cuando los potenciales son altos (25 mv o mayores). La fuerza de repulsin depender del espesor de la capa difusa, es decir, de la importancia del potencial Z. Las partculas ms grandes sedimentan ms rpido y las pequeas permanecen ms tiempo sobrenadando, creando opalescencia. Cuando despus de un tiempo relativamente largo todas sedimentan, el sedimento es compacto, de poco volumen, difcil de dispersar (caking: las partculas encajan unas con otras expulsando el medio dispersante).

Suspensiones floculadas
Se puede provocar la floculacin en condiciones en que el sedimento formado sea fcilmente redispersable. Las partculas forman flculos que sedimentan a una velocidad determinada por su tamao y porosidad. No hay zona de opalescencia porque las partculas pequeas forman parte de los flculos. Estos flculos aprisionan rpidamente el lquido dispersante y ocupan un volumen importante. Los sedimentos son porosos, fcilmente redispersables, muy voluminosos que pueden ocupar el volumen total de la preparacin. Las partculas no estn tan cercanas como para producir caking. Esto ocurre cuando las cargas elctricas son pequeas, la sedimentacin es rpida, ocupa mucho volumen por englobar mucha agua.

ESTADO INICIAL

FLOCULADA

DESFLOCULADA

Slo una parte de estos iones de signo opuesto a la partcula quedan firmemente adheridos a su superficie formando una capa monomolecular de contraiones llamada Capa de Stern o Capa fija.

Capa difusa

Hay un punto de la capa difusa donde la carga de la partcula no se hace sentir ms. Se denomina punto de neutralidad.

Punto de neutralidad

Teora de DLVO (deryaguinLandau-Verwey-Oberbeek)

En suspensiones se utiliza para explicar la sedimientacin y floculacin en funcin de la carga elctrica y la distancia entre las partculas. La teora considera dos tipos de fuerza: repulsin y atraccin.

Componentes de la formulacin:
Principio activo Humectantes Floculantes: electrolitos, tensioactivos, polmeros Vehculo (agua, jarabes) Viscosantes Conservadores: metilparabeno, propilparabeno, benzoato sdico Saborizantes, edulcorantes, aromatizantes Colorantes Reguladores de pH Quelantes Etc. Es necesario examinar la naturaleza de cada uno de ellos en relacin con la influencia que pueden tener sobre los requisitos mencionados.

Estrategias de preparacin:
1) aumentar las fuerzas de repulsin al mximo y emplear un vehculo viscoso o estructurado tixotrpico con lo que obtengo una suspensin defloculada que sedimenta muy lentamente, pero una vez que se completa la sedimentacin la redispersin es muy difcil. 2) permitir que flocule con mucho volumen de modo que por suave agitacin se redisperse uniformemente. En este caso sedimenta rpidamente en grandes flculos (controlado por presencia de electrolitos y tensioactivos).

3) Mtodo combinado que logra suspensiones ms estables.

Partculas

+ agente humectante (1) y medio de dispersin

Dispersin uniforme de partculas defloculadas

1 Incorporacin de vehculo estructurado (2)

2 Adicin de agente floculante (3)

3 Adicin de agente floculante

Suspensin defloculada en vehculo estructurado como producto final.

Suspensin floculada como producto final.

Suspensin floculada (max. vol. posible)

Incorporacin de vehculo estructurado (4)

Suspensin floculada en vehculo estructurado como producto final.

(1) Agente humectante: tensioactivo de HLB entre 7 y 9, coloide hidroflico o disolvente (alcohol o polialcohol). (2) Vehculo estructurado: polmeros generalmente cargados negativamente (metilcelulosa, carboximetilcelulosa, goma arbiga, bentonita, Carbopol) que generan sistemas de flujo pseudoplstico con tixotropa. (3) Floculante: puede ser un electrolito (generalmente cloruro de sodio o potasio al 1%), un polmero (lifilo) o tensioactivo (inico o no inico) buscando el agente que proporcione el mximo volumen de sedimento posible. (4) Al elegir vehculo estructurado cuidar incompatibilidades con el agente floculante previamente incorporado (cargas).

Floculacin controlada

PREPARACIN
Vehculo+conservantes+aromas+ PA insoluble

edulcorantes+ viscosante
Micronitzacin

Disolucin (Fase dispersante)

Tamizado

Humectante
Humectacin (Fase dispersa) Mezcla

ELABORACIN POR DISPERSIN

Reposo

Suspensin floculada

Preparacin:
Las suspensiones se pueden preparar por precipitacin o por dispersin. La precipitacin puede lograrse por cambio de pH o por modificacin del solvente. Procedimiento por dispersin: Pulverizar en mortero el material insoluble (para la va oral no debe quedar arenoso) con una pequea cantidad de vehculo que contenga el humectante, hasta formar una pasta uniforme a la que se va agregando gradualmente el resto de la fase lquida que puede llevar disueltos principios solubles. El viscosante puede ir incorporado en la fase lquida o pulverizarse con los polvos.

Preparacin (cont.):
El contenido del mortero se pasa a una probeta, incluidos los lavados del mismo con sucesivas porciones de vehculo, y por ltimo se agrega c. s. de ste hasta volumen final. Se puede pasar por un homogeneizador al final (molienda hmeda) o por molino coloidal que reduce la aglomeracin de partculas. Se debe tener presente que cuanto ms pequeas son las partculas se suspenden ms fcilmente y se asientan lentamente, logrndose mayor uniformidad en la dosis. Envase y conservacin: frascos de boca ancha, con espacio libre para agitar, protegido de la congelacin, el calor excesivo.

Fabricacin de suspensiones

Molino coloidal

HUMECTANTES
Tensioactivos
Para va oral polisorbatos (Tween) y steres de sorbitano (Span) hasta 0,1%.

Coloides hidroflicos
Goma arbiga, bentonita, tragacanto, alginatos, goma de xantano y derivados de celulosa (coloides protectores)

Disolventes
Alcohol, glicerol y glicoles, miscibles con agua, reducen la tensin de la superficie de contacto lquido/aire.

FLOCULANTES
Electrolitos
Alteran el potencial Z de las partculas dispersas. Si se reduce suficientemente puede producirse la floculacin. Los polivalentes tienen mayor capacidad de producir floculacin.

Surfactantes
No inicos: desfloculada por capa hidroflica hidratada rodeando la partcula. Inico de carga contraria a la partcula: se neutralizan Inico de igual carga: se desflocula

Polmeros
Almidn, alginatos, der. Celulosa, tragacanto, carbmeros, silicatos, molculas lineales y ramificadas que forman red

Clasificacin de Viscosantes por su origen:

De origen vegetal: goma arbiga (bajo costo, pH 4-10), goma tragacanto (pH 4 a 7,5) (1,25%), goma karaya, goma guar (0,5%), almidn, pectina, alginatos (pH 5-9, no calentar a ms de 60 porque pierden viscosidad por despolimerizacin), agar, carragenatos. De origen animal: gelatina A (pI 7-9, en preparados cidos de pH 3-3,5 tendr carga positiva y ser incompatible con sustancias cargadas negativamente), gelatina B (pI 4,7-5, en preparados de pH superior se carga negativamente), casena. De origen mineral: arcillas (forman muclagos, muy sensibles a electrolitos, se asocian a derivados de celulosa como coloide protector), ej. bentonita (silicato de aluminio hidratado que aumenta 15 veces su volumen en agua, pH 9-10,5, carga negativa, 2-3%), Veegum (pH 3,5-11, 5%).

Clasificacin de Viscosantes por su origen:

Derivados de celulosa modificada: son los ms usados: metilcelulosa (no ionico, no sensible a electrolitos), carboximetilcelulosa (es aninica por lo que resulta incompatible con cationes, se usa al 2,5%, pH 5-10), celulosa microcristalina o Avicel (da geles tixotrpicos, pH 4-11, no ionico). Segn longitud de cadena es la viscosidad. De sntesis: forman geles tixotrpicos con agua y soluciones hidroalcohlicas. Ej: carboxipolimetileno o Carbopol (0,3%, da muclagos transparentes de alta viscosidad, sensible a electrolitos y a la luz), anhdrido silcico coloidal o Aerosil, alcohol polivinlico, polivinilpirrolidona o PVP.

Clasificacin qumica:
Polisacridos
Goma arbiga Tragacanto: tarda varios das en hidratarse (mx. viscosidad) Alginatos: tienen alta viscosidad inicial y la van perdiendo. Almidn Goma xantano Metilcelulosa Hidroxietilcelulosa CMC sdica Celulosa microcristalina

Celulosas hidrosolubles

Silicatos hidratados
Bentonita Veegum (silicato de aluminio y magnesio)

Carbmeros (carboxipolimetileno) Dixido de silicio coloidal (aerosil)

Precauciones en su uso:
Pueden complejarse con principios activos. A veces esto se aprovecha para lograr una cesin lenta. Los compuestos fenlicos que se emplean como conservadores interaccionan con PVP, polietilenglicoles, resorcinol, cido tnico, beta-naftol (separacin de fases o precipitacin). El Carbopol por accin de la luz se degrada con disminucin de la viscosidad. Se evita por adicin de EDTA ya que la degradacin es catalizada por trazas de metales. La goma tragacanto vara su viscosidad con el pH, la mayor estabilidad se da a pH 5.

Biodisponibilidad:
Mayor que formas farmacuticas slidas que deben disgregarse. Por ej.: las suspensiones de anticidos tienen accin ms rpida y efectiva que la misma dosis administrada en forma de comprimido. Los antibiticos muestran mejor BD en forma de suspensin que en cpsulas. La velocidad de disolucin se ve afectada por el tamao de las partculas, su forma, superficie y polimorfismo. La viscosidad de la preparacin influye en la velocidad de absorcin. Es importante que puedan reproducirse de lote a lote las caractersticas de BD.

Estabilidad
La estabilidad fsica de una suspensin se valora midiendo su velocidad de sedimientacin (volumen del sedimiento en funcin del tiempo), el volumen final del sedimento y la facilidad de redispersin del producto (con agitador mecnico).

Ensayos de suspensiones
Propiedades organolpticas pH Viscosidad Resuspendibilidad Granulometra de fase dispersa Valoracin de p.a. Volumen de sedimentacin Grado de floculacin Contenido neto del envase.

Suspensiones a partir de comprimidos o cpsulas:

Causa: requerimientos del paciente (incapacidad de ingerir ff slidas o necesidad de ajustar la concentracin), no se cuenta con la droga pura. Se preparar una suspensin si el p.a. u otro componente es insoluble (lubricante, desintegrante, colorante, diluyente, cubiertas). El contenido de las cpsulas o los comprimidos debe triturarse finamente con mortero y piln y luego humidificarse con una pequea cantidad de alcohol o glicerina o con el medio de dispersin utilizando el mortero y el piln. Conviene utilizar un homogeneizador al final. El vehculo puede ser jarabe simple o aromtico o un vehculo estructurado con un agente suspensor. Publicaciones relacionadas con farmacia hospitalaria ejemplifican muchos de estos preparados indicando datos de estabilidad, biodisponibilidad, sabor, etc.

Martindale propone una frmula general para preparar estas suspensiones: Metilcelulosa 20 ..................... 0,75 Parabenos .............................. 0,1 Agua purificada ...................... 60 Propilenglicol .......................... 2 Jarabe simple c.s.p. ...............100

Excipiente universal de CMC sdica

Esta solucin de CMC sdica ha sido dearrollada con la finalidad de normalizar una frmula base para la preparacin sencilla de suspensiones o de soluciones viscosas para distintas aplicaciones.

Frmula cualicuantitativa CMC sdica 4000 cPs . 1 g% Glicerina 5 g% Propilenglicol 0.82 g% Metilparabeno .. 0.17 g% Propilparabeno . 0.02 g% Agua purificada c.s.p. ..100 ml
Frmula prctica CMC sdica 4000 cPs . 1 g% Glicerina . 5 g% Agua conservada EU003 c.s.p. 100 ml

Tcnica de preparacin:

En recipiente adecuado colocar la CMC sdica. Agregar la glicerina. Homogeneizar para lograr una buena humectacin. Si se realiza correctamente, no se observarn grumos en la etapa posterior. Completar con agua conservada al volumen final, con buena agitacin. Preparacin en fro: Una vez homogeneizada la solucin se deja 24 hs para que se estabilice la viscosidad. Preparacin en caliente: Con buena agitacin llevar la solucin a 75C durante algunos minutos, dejar enfriar y estar lista para usar. Controlar el pH (entre 6 y 7). Anotar en el libro recetario. Guardar en envase plstico o de vidrio con buen cierre. Etiquetar con rtulo de la Farmacia con fecha de preparacin y fecha de vencimiento. Almacenarlo en el droguero como materia prima (tambin se podra destinar un lugar especial del droguero de productos intermedios) Cumplimentar con todos los procedimientos de registro indicados por las normas BPF.

 Estabilidad y vencimiento Respetando las condiciones indicadas de preparacin y conservacin establecemos una fecha de vencimiento de 12 (doce) meses.

Condiciones de Conservacin Debe ser almacenado a temperaturas no superiores a los 40 C.

Interacciones e Incompatibilidades Para su uso en formulaciones hay que tener en cuenta que los parabenos presentan incompatibilidades que disminuyen su actividad antimicrobiana (tensioactivos no inicos, sales de hierro, etc.)