MINISTRIO DA SADE/CONSELHO NACIONAL DE SAUDE

Resoluo n 251, de 7 de agosto de 1997

O Plenrio do Conselho Nacional de Sade em sua Dcima Quinta reunio extraordinria, realizada no dia 5 de agosto de 1997, no uso de suas competncias regimentais e atribuies conferidas pela Lei n 8.080, de 19 de setembro de 1990, e pela Lei n 8.142, de 28 de dezembro de 1990, resolve: Aprovar as seguintes normas de pesquisa envolvendo seres humanos para a rea temtica de pesquisa com novos frmacos, medicamentos, vacinas e testes diagnsticos: I Prembulo I.1 A presente Resoluo incorpora todas as disposies contidas na resoluo 196/96 do Conselho Nacional da Sade, sobre Diretrizes e Normas Regulamentadoras de Pesquisa Envolvendo Seres Humanos, da qual esta parte complementar da rea temtica especfica de pesquisa com novos frmacos, medicamentos, vacinas e testes diagnsticos. I.2 Reporta-se ainda Resoluo do Grupo Mercado Comum (GMC) n 129/96, da qual o Brasil signatrio, que dispe acerca de regulamento tcnico sobre a verificao de boas prticas de pesquisa clnica. I.3 Devero ser obedecidas as normas, resolues e regulamentaes emanadas da SVS/MS, subordinando-se sua autorizao para execuo e subseqente acompanhamento e controle, o desenvolvimento tcnico dos projetos de pesquisa de Farmacologia Clnica (Fases I, II, III e IV de produtos no registrados no pas) e de Biodisponibilidade e de Bioequivalncia. Os projetos de pesquisa nesta rea devem obedecer ao disposto na Lei n 6.360 (23 de setembro de 1976) regulamentada pelo Decreto n 79.094 (5 de janeiro de 1977). I.4 Em qualquer ensaio clnico e particularmente nos conflitos de interesses envolvidos na pesquisa com novos produtos, a dignidade e o bem-estar do sujeito includo na pesquisa devem prevalecer sobre outros interesses, sejam econmicos, da cincia ou da comunidade . I.5 fundamental que toda pesquisa na rea temtica deva estar alicerada em normas e conhecimentos cientificamente consagrados em experincias laboratoriais, in vitro e conhecimento da literatura pertinente. I.6 necessrio que a investigao de novos produtos seja justificada e que os mesmos efetivamente acarretem avanos significativos em relao aos j existentes. II.Termos e Definies

II.1Pesquisas com novos frmacos, medicamentos, vacinas ou testes diagnsticos refere-se s pesquisas com estes tipos de produtos em fase I, II ou III, ou no registrados no pas, ainda que fase IV quando a pesquisa for referente ao seu uso com modalidades, indicaes, doses ou vias de administrao diferentes daquelas estabelecidas quando da autorizao do registro, incluindo seu emprego em combinaes, bem como os estudos de biodisponibilidade e ou bioequivalencia. II.2 Ficam incorporados, passando a fazer parte da presente Resoluo os termos a seguir referidos que constam da Resoluo do Grupo Mercado Comum (GMC n 129/96): Fase I o primeiro estudo em seres humanos em pequenos grupos de pessoas voluntrias, em geral sadias de um novo princpio ativo, ou nova formulao pesquisado geralmente em pessoas voluntrias. Estas pesquisas se propem estabelecer uma evoluo preliminar da segurana e do perfil farmacocintico e, quando possvel, um perfil farmacodinmico. Fase II estudo Teraputico Piloto Os objetivos do Estudo Teraputico Piloto visam a demonstrar a atividade e a estabelecer a segurana a curto prazo do princpio ativo, em pacientes afetados por uma determinada enfermidade ou condio patolgica. As pesquisas realizam-se em um nmero limitado (pequeno) de pessoas e frequentemente so seguidas de um estudo de administrao. Deve ser possvel, tambm, estabelecer as relaes dose-resposta, com o objetivo de obter slidos antecedentes para a descrio de estudos teraputicos ampliados (Fase III). Fase III Estudo Teraputico Ampliado So estudos realizados em grandes e variados grupos de pacientes, com o objetivo de determinar: O resultado do risco/benefcio a curto e longo prazos das formulaes do princpio ativo; De maneira global (geral) o valor teraputico relativo. Exploram-se, nesta fase, o tipo e perfil das reaes adversas mais freqentes, assim como caractersticas especiais do medicamento e/ou especialidade medicinal, por exemplo: Interaes clinicamente relevantes, principais fatores modificatrios do efeito, tais como idade, etc. Fase IV So pesquisas realizadas depois de comercializado o produto e/ou especialidade medicinal. Estas pesquisas so executadas com base nas caractersticas com que foi autorizado o medicamento e/ou especialidade medicinal. Geralmente so estudos de vigilncia ps-comercializao, para estabelecer o valor teraputico, o surgimento de novas reaes adversas e/ou confirmao da freqncia de surgimento das j conhecidas, e as estratgias de tratamento. Nas pesquisas de Fase IV, devem-se seguir as mesmas normas ticas e cientficas aplicadas s pesquisas de fases anteriores.

Depois que um medicamento e/ou especialidade medicinal tenha sido comercializado, as pesquisas clnicas desenvolvidas para explorar novas indicaes, novos mtodos de administrao ou novas combinaes (associaes), etc. so consideradas como pesquisa de novo medicamento e/ou especialidade medicinal. Farmacocintica Em geral, so todas as modificaes que um sistema biolgico produz em um princpio ativo. Operativamente, o estudo da cintica (relao quantitativa entre a varivel independente tempo e varivel dependente concentrao) dos processos de absoro, distribuio, biotransformao e excreo dos medicamentos (princpios ativos e/ou seus metablitos). Farmacodinmica So todas as modificaes que um princpio ativo produz em um sistema biolgico. Do ponto de vista prtico, o estudo dos efeitos bioqumicos e fisiolgicos dos medicamentos e seus mecanismos de ao. Margem de Segurana Indicador farmacodinmico que expressa a diferena entre a dose txica (por exemplo, DL 50) e a dose efetiva (por exemplo, DE 50). Margem Teraputica a relao entre a dose mxima tolerada, ou tambm txica, e a dose teraputica (dose txica/dose teraputica). Em farmacologia clnica se emprega como equivalente de ndice Teraputico. III.Responsabilidade do Pesquisador III.1 Reafirma-se a responsabilidade indelegvel e intransfervel do pesquisador nos termos da Resoluo 196/96. Da mesma forma, reafirmam-se todas as responsabilidades previstas na referida Resoluo, em particular a garantia de condies para o atendimento dos sujeitos da pesquisa. III.2 O pesquisador responsvel dever: a) apresentar ao Comit de tica em pesquisa (CEP) o projeto de pesquisa completo, nos termos da Resoluo 196/96 e desta resoluo. b) Manter em arquivo, respeitando a confidencialidade e o sigilo as fichas correspondentes a cada sujeito includo na pesquisa, por 5 anos, aps o trmino da pesquisa. c) Apresentar relatrio detalhado sempre que solicitado ou estabelecido pelo CEP, pela Comisso Nacional de tica em Pesquisa (CONEP) ou pela Secretaria de Vigilncia Sanitria (SVS/MS). d) Comunicar ao CEP a ocorrncia de efeitos colaterais e ou de reaes adversas no esperadas. e) Comunicar tambm propostas de eventuais modificaes no projeto e ou justificativa de interrupo, aguardando a apreciao do CEP, exceto em

f) g)

h) i) j)

caso urgente para salvaguardar a proteo dos sujeitos da pesquisa, devendo ento ser comunicado o CEP a posteriori, na primeira oportunidade. Colocar disposio, do CEP, da CONEP e da SVS/MS toda informao devidamente requerida. Proceder anlise contnua dos resultados, medida que prossegue a pesquisa, com o objetivo de detectar o mais cedo possvel benefcios de um tratamento sobre outro ou para evitar efeitos adversos em sujeitos de pesquisa. Apresentar relatrios peridicos dentro de prazos estipulados pelo CEP havendo, no mnimo, relatrio semestral e relatrio final. Dar acesso aos resultados de exames e de tratamento ao mdico do paciente e ou ao prprio paciente sempre que solicitado e/ou indicado. Recomendar que a mesma pessoa no seja sujeito de pesquisa em novo projeto antes de decorrido um ano de sua participao em pesquisa anterior, a menos que possa haver benefcio direto ao sujeito da pesquisa.

IV Protocolo de Pesquisa IV.1 O protocolo deve conter todos os itens referido no Cap. VI da Resoluo 196/96 e ainda as informaes farmacolgicas bsicas adequadas fase do projeto, em cumprimento da Res. GMC 129/96 Mercosul incluindo: a) especificao e fundamentao da fase de pesquisa clnica na qual se realizar o estudo, demonstrando que fases anteriores j foram cumpridas. b) Descrio da substncia farmacolgica ou produto em investigao, incluindo a frmula qumica e/ou estrutural e um breve sumrio das propriedades fsicas, qumicas e farmacuticas relevantes. Quaisquer semelhanas estruturais com outros compostos conhecidos devem ser tambm mencionadas. c) Apresentao detalhada da informao pr-clnica necessria para justificar a fase do projeto, contendo relato dos estudos experimentais (materiais e mtodos, animais utilizados, testes laboratoriais, dados referentes a farmacodinmica, margem de segurana, margem teraputica, farmacocintica e toxicologia, no caso de drogas, medicamentos ou vacinas). Os resultados pr-clnicos devem ser acompanhados de uma discusso quanto relevncia dos achados em conexo com os efeitos teraputicos esperados e possveis efeitos indesejados em humanos. d) Os dados referentes toxicologia pr-clnica compreendem o estudo da toxicidade aguda, subaguda a doses repetidas e toxicidade crnica (doses repetidas). e) Os estudos de toxicidade devero ser realizados pelo menos em 3 espcies de animais, de ambos os sexos das quais uma dever ser de mamferos no roedores. f) No estudo da toxicidade aguda, devero ser utilizadas duas vias de administrao, sendo que uma delas dever estar relacionada com a recomendada para o uso teraputico proposto e a outra dever ser uma via que assegure a absoro do frmaco. g) No estudo da toxicidade subaguda e as doses repetidas e da toxicidade crnica, a via de administrao dever estar relacionada com a proposta de emprego teraputico: a durao do experimento dever ser de no mnimo 24 semanas.

h) Na fase pr-clnica, os estudos da toxicidade devero abranger tambm a anlise dos efeitos sobre a fertilidade, embriotoxicidade, atividade mutagnica, potencial oncognico (carcinognico) e ainda outros estudos, de acordo com a natureza do frmaco e da proposta teraputica. i) De acordo com a importncia do projeto, tendo em vista a premncia de tempo, e na ausncia de outros mtodos teraputicos, o CEP poder aprovar projetos sem cumprimento de todas as fases da farmacologia clnica; neste caso dever haver tambm aprovao da CONEP e da SVS/ms. j) Informao quanto situao das pesquisas e do registro do produto no pas de origem. k) Apresentao das informaes clnicas detalhadas obtidas durante as fases prvias, relacionadas segurana, farmacodinmica, eficcia, dose-resposta, observadas em estudos no ser humano, seja voluntrios sadios ou pacientes. Se possvel cada ensaio deve ser resumido individualmente, com descrio de objetivos, desenho, mtodo, resultados (segurana e eficcia) e concluses. Quando o nmero de estudos for grande, resumir em grupos por fase para facilitar a discusso dos resultados e de suas implicaes. l) Justificativa para o uso de placebo e eventual suspenso de tratamento washout. m) Assegurar por parte do patrocinador ou, na sua inexistncia, por parte da instituio, pesquisador ou promotor, acesso ao medicamento em teste, caso se comprove sua superioridade em relao ao tratamento convencional. n) Em estudos multicntricos o pesquisador deve, na medida do possvel, participar do delineamento do projeto antes de ser iniciado. Caso no seja possvel, deve declarar que concorda com o delineamento j elaborado e que o seguir. o) O pesquisador deve receber do patrocinador todos os dados referentes ao frmaco. p) O financiamento no deve estar vinculado a pagamento per capita dos sujeitos efetivamente recrutados. q) O protocolo deve ser acompanhado do termo de consentimento: quando se tratar de sujeitos cuja capacidade de autodeterminao no seja plena, alm do consentimento do responsvel legal, deve ser levada em conta a manifestao do prprio sujeito, ainda que com capacidade reduzida (por exemplo, idoso) ou no desenvolvida (por exemplo, criana). r) Pesquisa em pacientes psiquitricos: o consentimento, sempre que possvel, deve ser obtido do prprio paciente. imprescindvel que, para cada paciente psiquitrico candidato a participar da pesquisa, se estabelea o grau de capacidade de expressar o consentimento livre e esclarecido, avaliado por profissional psiquiatra e que no seja pesquisador envolvido no projeto. No caso de drogas com ao psicofarmacolgica, deve ser feita anlise crtica quanto aos riscos eventuais de se criar dependncia. IV.2 Incluso na pesquisa de sujeitos sadios: a) justificar a necessidade de sua incluso no projeto de pesquisa e analisar criticamente os riscos envolvidos. b) Descrever as formas de recrutamento, no devendo haver situao de dependncia. c) No caso de drogas com ao psicofarmacolgica, analisar criticamente os riscos de se criar dependncia.

V Atribuies do CEP V.1 O CEP assumir com o pesquisador a co-responsabilidade pela preservao de condutas eticamente corretas no projeto e no desenvolvimento da pesquisa, cabendo-lhe ainda: a) emitir parecer consubstanciado apreciando o embasamento cientfico e a adequao dos estudos das fases anteriores, inclusive pr-clnica, com nfase na segurana, toxicidade, reaes ou efeitos adversos, eficcia e resultados. b) Aprovar a justificativa do uso de placebo e washout; c) Solicitar ao pesquisador principal os relatrios parciais e final, estabelecendo os prazos (no mnimo um relatrio semestral) de acordo com as caractersticas da pesquisa. Cpias dos relatrios devem ser enviadas SVS/MS; d) No caso em que, para o recrutamento de sujeitos da pesquisa, se utilizem aviso em meios de comunicao, os mesmos devero ser autorizados pelo CEP. No se dever indicar de forma implcita ou explcita, que o produto em investigao eficaz e/ou seguro ou que equivalente ou melhor que outros produtos existentes; e) Convocar sujeitos da pesquisa para acompanhamento e avaliao; f) Requerer direo da instituio a instalao de sindicncia, a suspenso ou interrupo da pesquisa, comunicando o fato CONEP e SVS/MS. g) Qualquer indcio de fraude ou infringncia tica de qualquer natureza deve levar o CEP a solicitar a instalao de Comisso de Sindicncia e comunicar CONEP, SVS/MS e demais rgos (direo da instituio, Conselhos Regionais pertinentes), os resultados; h) Comunicar CONEP e a SVS/MS a ocorrncia de eventos adversos graves; i) Comunicar instituio a ocorrncia ou existncia de problemas de responsabilidade administrativa que possam interferir com a tica da pesquisa: em seguida, dar cincia CONEP e SVS/MS e, se for o caso, aos Conselhos Regionais. V.2 Fica delegado ao CEP a aprovao do ponto de vista da tica, dos projetos de pesquisa com novos frmacos, medicamentos e testes diagnsticos, devendo, porm, ser encaminhado CONEP, e SVS/MS: a) cpia do parecer consubstanciado de aprovao, com folha de rosto preenchida; b) parecer sobre os relatrios parciais e final da pesquisa; c) outros documentos que, eventualmente, o prprio CEP, a CONEP ou a SVS considerem necessrios; V.3 Em pesquisas que abrangem pacientes submetidos a situaes de emergncia ou de urgncia, caber ao CEP aprovar previamente as condies ou limites em que se dar o consentimento livre e esclarecido, devendo o pesquisador comunicar oportunamente ao sujeito da pesquisa sua participao no projeto. V.4 Avaliar se esto sendo asseguradas todas as medidas adequadas, nos casos de pesquisas em seres humanos cuja capacidade de auto-determinao seja ou esteja reduzida ou limitada.

VI Operacionalizao VI.1 A CONEP exercer suas atribuies nos termos da Resoluo 196/96, com destaque para as seguintes atividades: a) organizar, com base nos dados fornecidos pelos CEPs (parecer consubstanciado de aprovao, folha de rosto devidamente preenchida, relatrios parciais e final, etc.), o sistema de informao e acompanhamento (item VIII.9.g. da Resoluo 196/96). b) organizar sistema de avaliao e acompanhamento das atividades dos CEPs. Tal sistema, que dever tambm servir para o intercmbio de informaes e para a troca de experincias entre os CEPs, ser disciplinado por normas especficas da CONEP, tendo, porm, a caracterstica de atuao interpares, isto , realizado por membros dos diversos CEPs, com relatrio CONEP. c) Comunicar s autoridades competentes, em particular Secretaria de Vigilncia Sanitria/MS, para as medidas cabveis, os casos de infrao tica apurados na execuo dos projetos de pesquisa. d) Prestar as informaes necessrias aos rgos do Ministrio da Sade, em particular Secretaria de Vigilncia Sanitria, para o pleno exerccio das suas respectivas atribuies, no que se refere s pesquisas abrangidas pela presente Resoluo. VI.2 A Secretaria de Vigilncia Sanitria/MS exercer suas atribuies nos termos da Resoluo 196/96, com destaque para as seguintes atividades: a) comunicar , por escrito, CONEP os eventuais indcios de infraes de natureza tica que sejam observados ou detectados durante a execuo dos projetos de pesquisa abrangidos pela presente Resoluo. B) Prestar, quando solicitado ou julgado pertinente, as informaes necessrias para o pleno exerccio das atribuies da CONEP. c) Nos casos de pesquisa envolvendo situaes para as quais no h tratamento consagrado (uso humanitrio ou por compaixo) poder vir a ser autorizada a liberao do produto, em carter de emergncia, desde que tenha havido aprovao pelo CEP, ratificada pela CONEP e pela SVS/MS. d) Normatizar seus procedimentos operacionais internos, visando o efetivo controle sanitrio dos produtos objeto de pesquisa clnica. CARLOS CESAR S. DE ALBUQUERQUE Ministro de estado da sade CARLOS CESAR S. DE ALBUQUERQUE Presidente do conselho nacional de sade