Paludisme

DIRECTIVES POUR LE TRAITEMENT D U PA LU D I S M E
Directives pour le traitement du paludisme

Deuxime dition
D i re c t i ve s p o ur le t rai tem ent d u pal ud i s m e 2 e d i ti o n
Catalogage la source : Bibliothque de lOMS Directives pour le traitement du paludisme -- 2e d. 1.Paludisme traitement mdicamenteux. 2.Paludisme diagnostic. 3.Antipaludiques administration et posologie. 4.Chimiothrapie, Combinaison. 5.Lignes directrices. I.Organisation mondiale de la Sant. ISBN 978 92 4 254792 4 (Classification NLM : WC 770)
Organisation mondiale de la Sant, 2011. Tous droits rservs. Les appellations employes dans la prsente publication et la prsentation des donnes qui y figurent nimpliquent de la part de lOrganisation mondiale de la Sant aucune prise de position quant au statut juridique des pays, territoires, villes ou zones, ou de leurs autorits, ni quant au trac de leurs frontires ou limites. Les lignes en pointill sur les cartes reprsentent des frontires approximatives dont le trac peut ne pas avoir fait lobjet dun accord dfinitif. La mention de firmes et de produits commerciaux ne signifie pas que ces firmes et ces produits commerciaux sont agrs ou recommands par lOrganisation mondiale de la Sant, de prfrence dautres de nature analogue. Sauf erreur ou omission, une majuscule initiale indique quil sagit dun nom dpos. LOrganisation mondiale de la Sant a pris toutes les prcautions raisonnables pour vrifier les informations contenues dans la prsente publication. Toutefois, le matriel publi est diffus sans aucune garantie, expresse ou implicite. La responsabilit de linterprtation et de lutilisation dudit matriel incombe au lecteur. En aucun cas, lOrganisation mondiale de la Sant ne saurait tre tenue responsable des prjudices subis du fait de son utilisation. Les opinions exprimes dans la prsente publication nengagent que les auteurs cits nommment et ne reprsentent pas ncessairement les dcisions ni les politiques de lOrganisation mondiale de la Sant.
Pour toute information technique, veuillez contacter: Dr P. Olumese Global Malaria Programme Organisation mondiale de la Sant 20, avenue Appia CH-1211 Genve 27 Tl. +41 22 791 4424 Fax +41 22 791 4824 Ml: olumesep@who.int
ii
Somma ire
Glossaire Abrviations Rsum dorientation 1. Introduction

1.1 1.2 1.3 Gnralits Objectifs et public cible Mthodes utilises pour laborer les directives et les recommandations
v viii ix 1
2 2 2
2. 3.
Tableau clinique et pidmiologique de la maladie Objectifs du traitement

3.1 3.2 Paludisme simple Paludisme grave Consquences de la rsistance Rpartition de la rsistance dans le monde valuation de lefficacit thrapeutique et de la rsistance Critres rgissant les changements dans la politique de traitement du paludisme Seuils defficacit thrapeutique justifiant un changement dans les politiques de traitement Diagnostic clinique Diagnostic parasitologique Zones de transmission faible modre et/ou instable Zones de forte transmission stable Identification des espces plasmodiales Situations durgence complexes et pidmies
5 6
6 7
4.
Rsistance aux antipaludens

4.1 4.2 4.3
7
7 7 7
5.
Politiques de traitement du paludisme

5.1 5.2
7
8 8
6.
Diagnostic du paludisme
6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6
10
10 11 12 12 12 13
7.
Traitement du paludisme simple P. falciparum

7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 7.8 7.9 Dfinition du paludisme simple Principe des combinaisons thrapeutiques antipaludennes Diffrentes options en matire de CTA Prise en charge des checs thrapeutiques Aspects pratiques du traitement au moyen des CTA recommandes Pratiques de traitement errones Autres aspects de la prise en charge clinique Aspects oprationnels lis la gestion du traitement Traitement applicable des populations spcifiques dans des situations particulires 7.10 Pathologies coexistantes
14
14 15 17 19 21 24 25 26 29 36
iii
8.
Traitement du paludisme grave P. falciparum

8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 8.6 8.7 8.8 8.9 8.10 8.11 Dfinition Objectifs du traitement Bilan clinique Traitement antipaluden spcifique Poursuite du traitement Options pour le traitement pralable au transfert Aspects pratiques du traitement Traitement adjuvant Soins de soutien continus Autres aspects de la prise en charge Traitement du paludisme grave pendant la grossesse Diagnostic Sensibilit de P. vivax, de P. ovale et de P. malariae aux antipaludens Traitement du paludisme simple P. vivax Traitement du paludisme grave P. vivax Traitement du paludisme P. ovale et P. malariae Surveillance de lefficacit thrapeutique dans le paludisme P. vivax
39
39 40 40 41 43 44 47 48 49 50 52
9.
Traitement du paludisme P. vivax, P. ovale et P. malariae

9.1 9.2 9.3 9.4 9.5 9.6
53
54 54 55 58 59 59
10. Infestations palustres mixtes 11. Situations durgence complexes et pidmies

11.1 11.2 11.3 11.4 11.5 11.6 Diagnostic Prise en charge du paludisme simple P. falciparum Rgions exposes aux pidmies mixtes de paludisme falciparum/vivax Rgions exposes aux pidmies de paludisme vivax Traitement anti-rechute lors des pidmies de paludisme vivax Prise en charge du paludisme grave falciparum
60 60
61 62 62 62 63 63
12. Prise en charge des cas dans le contexte de llimination du paludisme

12.1 Recours aux gamtocytocides pour rduire la transmission 12.2 Dpistage et traitement de masse
64
64 65
13. Administration mdicamenteuse de masse Annexes

Annexe 1. Processus dlaboration des directives Annexe 2. Adaptation des directives de lOMS pour le traitement du paludisme Annexe 3. Pharmacologie des antipaludens Annexe 4. Antipaludens et transmission du paludisme Annexe 5. Diagnostic du paludisme Annexe 6. Rsistance aux antipaludens Annexe 7. Paludisme simple P. falciparum Annexe 8. Traitement du paludisme grave P. falciparum malaria Annexe 9. Traitement des infestations P. vivax, P. ovale et P. malariae
66 69
70 79 81 118 127 132 145 166 179
iv
Gl ossa ire
GLOSSAIRE
Anmie svre. Concentration dhmoglobine < 5 g pour 100 ml (hmatocrite < 15%). Association thrapeutique base dartmisinine (CTA). Association dartmisinine ou de lun de ses drivs et dun ou plusieurs antipaludens dune autre classe. Capacit vectorielle. Nombre de nouvelles infestations que la population dun vecteur donn produirait par cas et par jour en un lieu et un moment donns, dans lhypothse dune absence dimmunit. Cycle asexu. Cycle volutif de la plasmodie dans les hmaties de son hte (dveloppement endorythrocytaire) depuis linvasion par les mrozotes jusqu la rupture des schizontes (mrozote > stade annulaire > trophozote > schizonte > mrozotes). La dure de ce cycle est denviron 48 h chez Plasmodium falciparum, P. ovale ou P. vivax et de 72 h chez P. malariae. Dveloppement pr-rythrocytaire. Cycle volutif de la plasmodie lorsquelle pntre pour la premire fois chez lhte. Une fois inoculs lhomme par la femelle de lanophle, les sporozotes envahissent les cellules du parenchyme hpatique et se multiplient dans les hpatocytes pendant 5 12 jours, formant des schizontes hpatiques. Ceux-ci clatent ensuite, librant dans la circulation sanguine des mrozotes qui vont par la suite envahir les rythrocytes. Gamtocytes. Stades sexus des plasmodies prsentes dans les hmaties de lhte. Gurison. Disparition des symptmes et des plasmodies asexues aux stades de dveloppement sanguins qui ont conduit le malade ou la personne qui sen occupe recourir aux soins. Gurison radicale. Ne sapplique quaux infestations P. vivax et P. ovale et englobe la gurison dfinie plus haut plus la prvention des rechutes en tuant les hypnozoites. Hypnozotes. Stades hpatiques persistants du paludisme P. vivax et P. ovale qui restent ltat quiescent dans les hpatocytes de lhte pendant un laps de temps dtermin (le plus souvent de 3 45 semaines) avant de parvenir maturit sous la forme de schizontes hpatiques. Ils clatent ensuite en librant des mrozotes qui envahissent les hmaties. Ce sont ces hypnozotes qui sont lorigine des rechutes. Intensit de la transmission. Intensit de la transmission du paludisme mesure par la frquence avec laquelle les personnes vivant dans une zone donne sont piques par des anophles porteurs de sporozotes. On lexprime souvent par le taux annuel dinoculation entomologique (TIE), qui correspond au nombre dinoculations de sporozotes subies par une personne en un an. v
Mrozotes. Formes parasitaires libres dans la circulation sanguine lors de lclatement dun schizonte hpatique ou rythrocytaire. Elles envahissent ensuite les hmaties. Monothrapie. Traitement antipaluden au moyen dun seul mdicament (soit un compos actif unique, soit une association synergique de deux composs dont les mcanismes daction sont lis). Neuropaludisme. Paludisme grave P. falciparum accompagn de manifestations crbrales, incluant en gnral un coma (chelle de Glasgow < 11, chelle de Blantyre < 3). Un accs palustre comportant un coma de plus de 30 minutes la suite dune crise convulsive est considr comme un accs de neuropaludisme. Paludisme grave falciparum. Forme aigu de paludisme falciparum accompagne de signes de gravit et/ou dun dysfonctionnement des organes vitaux. Paludisme simple. Infestation symptomatique accompagne dune parasitmie palustre sans signes de gravit ni dysfonctionnement des organes vitaux. Parasitmie asexue. Prsence de plasmodies asexues dans les hmaties de lhte. Le degr de parasitmie asexue peut sexprimer de diffrentes faons : par le pourcentage dhmaties infestes, par le nombre dhmaties infestes par unit de volume de sang, par le nombre de formes asexues observes dans un champ microscopique lors de lexamen fort grossissement dune goutte paisse, ou encore par le nombre de formes asexues observes pour 200 1000 leucocytes lors de lexamen fort grossissement dune goutte paisse. Pharmacorsistance. LOrganisation mondiale de la Sant dfinit la rsistance aux antipaludens comme la capacit dune souche plasmodiale survivre et/ou se multiplier malgr ladministration et labsorption dun mdicament donn des doses gales ou suprieures celles qui sont habituellement recommandes mais comprises dans les limites tolres par le sujet, sous rserve que lexposition au principe actif soit suffisante au niveau du site daction. La rsistance aux antipaludens survient par suite de la slection de plasmodies porteuses de mutations gntiques ou damplifications gniques qui leur confrent une sensibilit rduite. Pigment paluden (hmozone). Appel aussi pigment malarique ou pigment palustre. Pigment granulaire brun fonc qui est un sous-produit du catabolisme de lhmoglobine. Ce pigment est bien visible dans les trophozotes et les schizontes parvenus maturit. Il peut galement tre prsent dans les leucocytes (monocytes priphriques et polynuclaires neutrophiles) ainsi que dans le placenta. Plasmodium. Genre de protozoaires parasitant le sang des vertbrs (hmatozoaire) qui comprend les agents tiologiques du paludisme. Plasmodium falciparum, P. malariae, P. ovale et P. vivax provoquent des accs palustres chez lhomme. Des infestations humaines par la plasmodie du singe P. knowlesi ont galement t signales dans des zones forestires de lAsie du Sud-Est. vi
Gl ossa ire
Pression de slection. La rsistance aux antipaludens apparat et se propage du fait de lavantage slectif que les plasmodies rsistantes possdent sur le plan de la survie en prsence des antipaludens auxquels elles sont rsistantes. Cette pression de slection mdicamenteuse explique lampleur et lintensit du phnomne de slection; dans une population plasmodiale donne expose aux concentrations habituelles dun antipaluden qui permet la prolifration des plasmodies rsistantes mais non celle des plasmodies sensibles, plus la proportion de parasites rsistants est leve, plus la pression de slection est importante. Rechute. Rcurrence dune parasitmie asexue dans les accs palustres P. vivax et P. ovale, due la persistance des stades hpatiques. La rechute se produit lorsque les stades rythrocytaires ont t limins mais quil reste des hypnozotes dans le foie et quils viennent maturit pour former des schizontes hpatiques. Au bout dun laps de temps variable, de lordre de quelques semaines quelques mois, les schizontes hpatiques clatent et librent des mrozotes dans la circulation sanguine. Recrudescence. Rcurrence dune parasitmie asexue aprs le traitement de linfestation, due aux mmes plasmodies que celles qui ont caus laccs initial. Elle rsulte dune limination incomplte de la parasitmie en raison dun traitement insuffisant ou inefficace. Elle se distingue donc des rechutes observes dans les infestations P. vivax et P. ovale et ne constitue pas non plus une nouvelle infestation ou une r-infestation (comme le montre le gnotypage molculaire dans les zones dendmie). Rcurrence. Rcurrence dune parasitmie asexue faisant suite un traitement. Elle peut tre due une recrudescence, une rechute (dans les infestations P. vivax et P. ovale uniquement) ou une nouvelle infestation. Schizontes. Formes plasmodiales parvenues maturit dans les cellules hpatiques de lhte (schizontes hpatiques) ou dans ses hmaties (schizontes rythrocytaires) et dans lesquelles se produit une division nuclique. Ce phnomne est appele schizogonie. Sporozotes. Formes plasmodiales mobiles infestantes pour lhomme, inocules par lanophle femelle lors dun repas de sang. Les sporozotes envahissent les hpatocytes. Stade annulaire. Stade endorythrocytaire o les jeunes hmatozoaires ont habituel lement une forme annulaire, avant que le pigment paluden ne devienne visible lexamen microscopique. Test de diagnostic rapide (TDR). Test antignique sur bandelettes, cassette ou carte, dans lequel une coloration linaire indique la prsence dantignes plasmodiaux. Traitement associ. Association de deux ou plusieurs antipaludens appartenant des classes distinctes et dont le mode daction est diffrent.
vii
ABRVIATIONS
AL AQ AS AS + AQ AS + MQ AS + SP CI50 CMI CQ CTA DHA + PPQ DMP ECR G6PD GRADE HRP2 IC IM IV MQ OMS OR PC PCR pfHRP2 pLDH pvdhfr RR SP TIE TDR VIH/SIDA association artmther-lumfantrine amodiaquine artsunate association artsunate + amodiaquine association artsunate + mfloquine association artsunate + sulfadoxine-pyrimthamine concentration inhibitrice 50% concentration minimale inhibitrice chloroquine combinaison thrapeutique base dartmisinine association dihydroartmisinine-pipraquine diffrence moyenne pondre essai contrl randomis glucose-6-phosphate-dshydrognase Grading of Recommandations Assessment, Development and Evaluation (Groupe de travail qui note la qualit et la valeur des recommandations formules par divers organismes) protine riche en histidine intervalle de confiance intramusculaire intraveineuse mfloquine Organisation mondiale de la Sant odds ratio poids corporel amplification gnique protine 2 de Plasmodium falciparum riche en histidine lactate-dshydrognase parasitaire dihydrofolate-rductase de Plasmodium vivax risque relatif sulfadoxine-pyrimthamine taux dinoculation entomologique test de diagnostic rapide virus de limmunodficience humaine/syndrome dimmunodficience humaine acquise
viii
Rsu m dorienta tion
RSUM DORIENTATION
La prise en charge des cas de paludisme demeure une composante essentielle des stratgies de lutte antipalustre. Elle implique un diagnostic prcoce et le traitement sans retard de la maladie au moyen dantipaludens efficaces. Les Directives de lOMS pour le traitement du paludisme, publies pour la premire fois en 2007, constituent un ensemble de recommandations fondes sur des donnes probantes pour la prise en charge des cas; elles sadressent principalement aux responsables des politiques nationales en la matire et pourront servir de cadre llaboration de protocoles thrapeutiques nationaux particuliers plus dtaills qui tiennent compte des caractristiques locales de la rsistance aux antipaludens et de la capacit du systme de sant du pays. Cette deuxime dition des Directives est une rvision des recommandations prcdentes la lumire des dernires acquisitions. La prsentation de la premire dition a t conserve dans ses grandes lignes en tenant compte des ractions des lecteurs. On trouvera ci-dessous un rcapitulatif des principales recommandations figurant dans les prsentes directives.
encadr 1.
Recommandations sans changement par rapport la premire dition des Directives, 2007
TRAITEMENT DU PALUDISME SIMPLE P. falciparum Les associations thrapeutiques base dartmisinine (CTA) sont les traitements recommands
pour un paludisme simple P. falciparum.
Les CTA suivantes sont recommandes :

artmther + lumfantrine, artsunate + amodiaquine, artsunate + mfloquine et artsunate + sulfadoxine-pyrimthamine.
Le choix de la CTA dans tel ou tel pays ou rgion va dpendre du degr de rsistance vis--vis
du mdicament associ.
Lartmisinine et ses drivs ne doivent pas tre utiliss en monothrapie. Traitement de deuxime intention : une autre CTA dont lefficacit est avre dans la rgion; artsunate + ttracycline, doxycycline ou clindamycine, lune ou lautre de ces associations devant tre quinine + ttracycline, doxycycline ou clindamycine, lune ou lautre de ces associations devant tre
administre pendant 7 jours. administre pendant 7 jours;
TRAITEMENT DU PALUDISME SIMPLE P. FALCIPARUM DANS LES GROUPES RISQUE Grossesse

Premier trimestre : quinine + clindamycine administrer pendant 7 jours (si ce traitement choue, il est recommand dadministrer pendant 7 jours de lartsunate plus de la clindamycine);
ix
une CTA nest indique que si elle constitue le seul traitement immdiatement disponible ou si le
traitement de 7 jours par la quinine + clindamycine choue, ou encore si lon nest pas certain que ce traitement de 7 jours sera bien observ.
Deuxime et troisime trimestres : une CTA dont lefficacit est avre dans la rgion ou le pays ou artsunate + clindamycine pendant 7 jours ou bien quinine + clindamycine pendant 7 jours.
Femmes allaitantes :
les femmes allaitantes doivent recevoir le traitement antipaluden usuel (y compris des CTA) mais sans
dapsone, primaquine ni ttracyclines.
Nourrissons et enfants en bas ge :

des CTA en premire intention pour les nourrissons et les enfants en bas ge en veillant lexactitude
du dosage et en sassurant quils gardent bien la dose administre.
Voyageurs regagnant un pays hors zone dendmicit :

atovaquone-proguanil; artmther-lumfantrine; quinine plus doxycycline ou clindamycine.
TRAITEMENT DU PALUDISME GRAVE Le paludisme grave constitue une urgence mdicale. Aprs un rapide bilan clinique et la
confirmation du diagnostic, il faut administrer sans dlai un traitement antipalustre par voie parentrale en utilisant le premier antipaluden efficace que lon a sous la main.
Pour un adulte, artsunate en i.v. ou i.m.

artmther ou quinine sont des alternatives possibles si lon ne dispose pas dartsunate injectable.
Pour un enfant, artsunate en i.v. ou i.m.

artmther ou quinine sont des alternatives possibles si lon ne dispose pas dartsunate injectable.
En cas de paludisme grave, administrer des antipaludens par voie parentrale pendant au
moins 24 h aprs le dbut du traitement (quelle quait t laptitude antrieure du malade tolrer une mdication par voie orale) puis complter le traitement par une cure complte reposant sur : une CTA; de lartsunate plus clindamycine ou doxycycline; de la quinine plus clindamycine ou doxycycline.
Sil nest pas possible de mener le traitement dun paludisme grave jusqu son terme, il faut
administrer au malade un traitement pr-transfert et le diriger immdiatement sur un tablissement de soins appropri pour la poursuite du traitement. Pour le traitement pr-transfert, on dispose des possibilits suivantes : artsunate par voie rectale, quinine en i.m., artsunate en i.m. ou artmther en i.m.
Rsu m dorienta tion
TRAITEMENT DU PALUDISME SIMPLE P. vivax La chloroquine associe la primaquine constitue le traitement de choix des infestations vivax
chloroquino-sensibles.
En cas de carence en G6PD lgre modre, primaquine raison de 0,75 mg de base par kg de
poids corporel une fois par semaine pendant 8 semaines. En cas de grave carence en G6PD, la primaquine est contre-indique et doit tre vite. paludisme P. falciparum, on peut galement y recourir pour traiter un paludisme P.vivax en association avec de la primaquine en vue dune gurison radicale. Dans beaucoup dendroits, lassociation artsunate + sulfadoxine-pyrimthamine nest pas efficace contre P.vivax.
L o lon a opt pour une CTA (sauf AS + SP) dans le traitement de premire intention du
encadr 2.
Recommandations supplmentaires propres la deuxime dition des Directives, 2010

DIAGNOSTIC DU PALUDISME Une confirmation parasitologique rapide par un examen microscopique ou par un test de
diagnostic rapide (TDR) est recommande avant tout traitement dans tous les cas suspects de paludisme. traitement que lorsque il est impossible de poser un diagnostic parasitologique.
Si la suspicion de paludisme ne repose que sur lexamen clinique, il ne faut commencer le
TRAITEMENT DU PALUDISME SIMPLE P. falciparum Utiliser des associations thrapeutiques base dartmisinine de prfrence la sulfadoxine pyrimthamine (SP) + amodiaquine (AQ) pour le traitement du paludisme simple P. falciparum. Recommandation forte, lments dapprciation de qualit moyenne.
Si lon utilise une CTA, il faut au moins trois jours de traitement avec un driv de lartmisinine.
Recommandation forte, lments dapprciation de grande qualit.
La dihydroartmisinine + pipraquine (DHA + PPQ) est une possibilit pour le traitement en

premire intention du paludisme simple P. falciparum dans lensemble du monde. Recommandation forte, lments dapprciation de grande qualit. paludisme simple falciparum titre dantigamtocyte, notamment dans le cadre dun programme de pr-limination ou dlimination.
Adjonction dune dose unique de primaquine (0,75 mg/kg) au traitement par une CTA du
TRAITEMENT DU PALUDISME GRAVE P. falciparum On administrera de lartsunate en intraveineuse de prfrence la quinine pour le traitement
du paludisme grave P. falciparum chez ladulte. Recommandation forte, lments dapprciation de grande qualit.
xi
TRAITEMENT DU PALUDISME SIMPLE P. vivax Dans les zones o des souches chloroquino-rsistantes de P.vivax sont prsentes, il est
recommand de recourir des associations thrapeutiques base dartmisinine (notamment celles dont les constituants associs ont une longue demi-vie) pour le traitement du paludisme vivax. Recommandation faible, lments dapprciation de qualit moyenne. du paludisme P. vivax.
Un traitement dau moins 14 jours par la primaquine est ncessaire pour le traitement radical
Recommandation forte, lments dapprciation de trs faible qualit.
1. I ntrodu ction
1.
Introduction
1.1 Gnralits
Le paludisme est une cause importante de maladie et de dcs chez lenfant comme chez ladulte, en particulier dans les pays tropicaux. La lutte antipalustre ncessite une approche intgre, comprenant la prvention (en premier lieu la lutte antivectorielle) et le traitement sans dlai du malade au moyen dantipaludens efficaces. Depuis 2006, anne o est parue la premire dition anglaise des prsentes directives, la plupart des pays o P.falciparum est endmique ont progressivement actualis leur politique de traitement, passant de la chloroquine (CQ) et de la sulfadoxine-pyrimthamine (SP) qui sont en situation dchec, aux associations thrapeutiques base dartmisinine (CTA) actuellement recommandes. Ces dernires constituent dsormais le meilleur traitement contre le paludisme simple falciparum. Malheureusement, la mise en uvre de ces politiques a pris du retard pour un certain nombre de raisons, et notamment leur cot lev. Le but des prsentes directives est de recommander des thrapeutiques bases sur des donnes probantes qui soient simples et faciles appliquer, et qui puissent tre mises en uvre mme lorsque les ressources sont extrmement limites. Pour y parvenir, on a pris en considration lensemble des facteurs pertinents en apportant des corrections pour tenir compte des variations du niveau de pharmacorsistance et dimmunit gnrale dans les diffrentes zones. Au nombre de ces facteurs figurent la sensibilit in vitro aux antipaludens ainsi que les proprits pharmacocintiques et pharmacodynamiques des diffrents mdicaments antipaludiques. Le cot est galement un facteur prendre en considration dans les politiques de traitement et les pratiques thrapeutiques. Toutefois, comme loctroi de subventions internationales pour lachat dantipaludens est en augmentation, lefficacit et linnocuit prennent dsormais le pas sur les considrations de cot dans llaboration des recommandations. Le nombre dessais cliniques dantipaludens dont les rsultats sont publis a continu progresser au fil des annes de sorte que les prsentes directives sappuient maintenant sur un corpus de donnes plus solide que les recommandations prcdentes. Bien sr, les informations dont nous disposons sont encore lacunaires et cest pourquoi les prsentes directives sont rgulirement revues et mises jour tous les deux ans ou loccasion de la sortie de nouvelles donnes. Les recommandations pour le traitement du paludisme qui figurent dans le document principal sont brves, aussi une srie dannexes avec des renvois aux sections correspondantes du texte principal a-t-elle t jointe lintention de ceux qui souhaitent tudier plus en dtail les bases factuelles sur lesquelles elles reposent.
1.2 Objectifs et public cible

1.2.1 Objectifs Le but du prsent document est de formuler des recommandations pour le traitement du paludisme qui reposent sur des bases factuelles et soient valables dans lensemble du monde. Les indications qui sont donnes portent sur le traitement : du paludisme simple, notamment dans les groupes exposs un risque particulier (enfants en bas ge, femmes enceintes, personnes VIH-positives, voyageurs en provenance de territoires situs hors des zones dendmicit palustre) et galement lors dpidmies ou dans des situations durgence complexes; et du paludisme grave.
Ces directives offrent un cadre pour llaboration de protocoles nationaux spcifiques et plus dtaills de traitement prenant en compte les caractristiques locales de la pharmaco rsistance des plasmodies ainsi que les moyens dont disposent les services de sant des pays (voir annexe 2). Elles ne constituent ni un guide pour la prise en charge clinique des malades, ni un manuel dtaill pour leur traitement.
1.2.2 Public cible Les prsentes lignes directrices sont principalement destines aux responsables de llaboration des politiques au sein des ministres de la Sant, cest--dire ceux qui ont la charge de formuler des directives thrapeutiques adaptes au contexte de leur pays. Toutefois, elles peuvent galement tre utiles aux groupes suivants: les spcialistes en sant publique et en politiques de sant travaillant en milieu hospitalier, dans des instituts de recherche, en facult de mdecine ou encore dans des organisations non gouvernementales et autres organismes intervenant en tant que partenaires de laction sanitaire et de la lutte antipalustre, dans lindustrie pharmaceutique et les services de soins de sant primaires; et les professionnels de la sant (mdecins, personnel infirmier et paramdical).
1.3 Mthodes utilises pour laborer les directives et les recommandations

La mthodologie utilise dans la prsente mise jour pour recenser les problmes et rechercher puis analyser les lments dapprciation est identique celle sur laquelle repose la premire dition des Directives de lOMS pour le traitement du paludisme, 2007. A noter toutefois quil navait pas t alors fait appel la mthode GRADE (Grading of Recommandations Assessment, Development and Evaluation) qui est une mthode permettant dapprcier la valeur dune recommandation et dont la qualit des lments dapprciation est tablie selon lordre de priorit suivant : analyses systmatiques officielles comme la Revue Cochrane par exemple, portant sur plusieurs essais contrls randomiss;
1. I ntrodu ction
essais comparatifs sans analyse systmatique formelle; tudes observationnelles (par ex. donnes de surveillance ou donnes pharmacologiques); avis/consensus dexperts. Depuis la parution de la premire dition des Directives, les mthodes habituellement utilises par lOMS pour laborer ses lignes directrices ont volu, aussi cette deuxime dition a-telle t prpare conformment une mthodologie actualise. Dans cette mthodologie, le lien tabli entre les donnes de la recherche et les recommandations est parfaitement transparent. Le systme GRADE, dont il est fait usage dans la prsente mise jour, est une dmarche normalise qui est dsormais largement adopte. Ce systme repose sur lutilisation de mthodes explicites labores par le groupe de travail GRADE pour apprcier la valeur dune recommandation en fonction de la robustesse des lments dapprciation relatifs un problme clinique donn. Dans cette deuxime dition des Directives, seules les nouvelles recommandations ont fait lobjet dune analyse GRADE (voir Annexe 1). Llaboration, la prparation et limpression des prsentes directives sont finances exclusivement par le Programme mondial de lutte antipaludique de lOMS. Aucune source extrieure de financement, quil sagisse de partenaires techniques bilatraux ou de lindustrie, na t sollicite ni utilise.
1.3.1 Mthode
La mthodologie GRADE est un processus en quatre tapes, savoir : identification des problmes cliniques ainsi que des rsultats importants ou dterminants pour apporter une solution ces problmes; analyse systmatique des lments dapprciation (selon la mthodologie Cochrane) centre sur ces rsultats; construction de tableaux GRADE qui rcapitulent les donnes et permettent dvaluer la qualit (ou la robustesse) des lments dapprciation; interprtation des tableaux GRADE et formulation des recommandations. Lors de sa premire runion, le Groupe de travail sur les directives pour le traitement du paludisme a recens un certain nombre de point cruciaux prendre en compte dans le rexamen des recommandations existantes : examiner sil y a lieu dajouter lassociation dihydroartmisinine + pipraquine la liste des combinaisons thrapeutiques base dartmisinine (CTA) recommandes pour le traitement du paludisme simple; examiner sil y a lieu de supprimer lassociation amodiaquine + sulfadoxine-pyrimthamine de la liste des antipaludens recommands pour le traitement du paludisme simple; rexaminer la recommandation de lassociation artsunate + mfloquine en Afrique, eu gard aux problmes de toxicit/vomissements chez lenfant;
prendre en compte lefficacit relative de lartsunate par voie intraveineuse comme substitut la quinine dans le traitement du paludisme grave; voir quel rle pourraient jouer les CTA dans le traitement du paludisme vivax l o P.vivax est rsistant la chloroquine; voir quel est le meilleur traitement pour la gurison radicale du paludisme P.vivax. Un sous-groupe du groupe de travail GRADE le sous-groupe GRADE a t constitu pour prparer et valuer des analyses systmatiques appropries et actualises, et il a tabli des profils GRADE relatifs ces questions. La qualit des lments dapprciation value par la mthode GRADE est note selon une chelle de valeur en quatre points : Grande qualit : des recherches supplmentaires ont trs peu de chances de modifier le degr de confiance accord lestimation de leffet; moyenne qualit : des recherches supplmentaires pourraient influer sensiblement sur le degr de confiance accord lestimation de leffet, voire modifier cette estimation; Faible qualit : des recherches supplmentaires pourraient trs certainement influer sensiblement sur la confiance accorde lestimation de leffet et modifier vraisemblablement cette estimation; Trs faible qualit : lestimation est incertaine. Les recommandations ont t formules sur la base des profils GRADE, la valeur de la recommandation tant note comme suit : recommandation faible : le groupe estime que les effets bnfiques de lintervention lemportent probablement sur les risques; ou recommandation forte : le groupe est certain que les effets bnfiques de lintervention lemportent sur les risques. Les recommandations ont t modifies lorsque ncessaire en tenant compte de facteurs importants qui se situent en dehors des lments dapprciation factuels si bien que des recommandations fortes ont pu tre formules sur la base dlments dapprciation de faible qualit et vice versa. Ces valeurs et prfrences complmentaires juges importantes par le Groupe sont explicites ct des tableaux.
1.3.2 Prsentation des lments dapprciation (recommandations) Par souci de clart, ces lignes directrices sont prsentes sous une forme descriptive simple avec un document principal qui constitue le corps du texte et qui contient les recommandations. Ces recommandations sont rsumes dans des encadrs accompagnes le cas chant dun rcapitulatif des profils GRADE. Lorsquil na pas t procd la construction dun tableau GRADE, ce point est indiqu dans lencadr. Une analyse complte des lments dapprciation factuels, la totalit des tableaux GRADE et des rfrences bibliographiques complmentaires figurent dans les annexes avec des renvois appropris dans le document principal.
2. T ab leau cl i niq u e et pi dmiol og ie de l a ma l a di e
2.
TABLEAU CLINIQUE ET PIDMIOLOGIE DE LA MALADIE
Le paludisme est d linfestation des hmaties par des protozoaires appartenant au genre Plasmodium. Ces hmatozoaires sont inoculs un hte humain par lanophle femelle lors dun repas de sang. Les quatre espces de Plasmodium susceptibles dinfester un hte humain sont les suivantes : P.falciparum, P.vivax, P.ovale et P.malariae. On fait galement tat, dans les zones forestires de lAsie du Sud-Est, dinfestations de plus en plus frquentes par P.knowlesi, un parasite du singe. Les premiers symptmes du paludisme ne sont pas spcifiques et voquent ceux dune virose systmique bnigne. Ils consistent en cphales, lassitude, gne abdominale, douleurs musculaires et articulaires, habituellement suivies de fivre, de frissons, de transpiration, danorexie, de vomissements et dun malaise qui va en saggravant. Par voie de consquence et du fait de cette symptomatologie a-spcifique, le paludisme est souvent surdiagnostiqu sur la base de ces seuls symptmes, notamment dans les zones dendmie. A ce stade initial, lorsque rien nindique un dysfonctionnement des organes vitaux, le malade peut se rtablir totalement bref dlai pour autant quil reoive rapidement un traitement efficace. Mais si lon administre des mdicaments inefficaces ou que lon tarde intervenir, notamment dans le cas dun paludisme P.falciparum, la charge parasitaire continue daugmenter et une forme grave peut sensuivre. Cette condition peut voluer en quelques heures. Un paludisme grave se manifeste habituellement par un ou plusieurs des signes suivants : coma (neuropaludisme), acidose mtabolique, anmie svre, hypoglycmie, insuffisance rnale aigu ou dme aigu du poumon. A ce stade de la maladie, le taux de ltalit des personnes recevant un traitement est en rgle gnrale de 10 20%. En labsence de traitement, un paludisme grave est presque toujours mortel. La nature de la maladie clinique dpend pour une grande part du niveau dimmunit protectrice acquis, lequel rsulte son tour des caractristiques et de lintensit de la transmission palustre dans la rgion o rside le malade. Dans les zones o la transmission du paludisme est stable, cest--dire lorsque les populations sont continuellement exposes un taux relativement constant et lev dinoculation palustre (taux dinoculation entomologique (TIE) > 10 par an), une immunit partielle vis--vis de la maladie clinique peut tre acquise assez tt durant lenfance. Dans cette situation, qui est celle que lon rencontre dans la plus grande partie de lAfrique subsaharienne et dans certaines parties de lOcanie, le tableau clinique dcrit plus haut est presque toujours limit aux jeunes enfants qui prsentent une forte densit parasitaire et une maladie clinique aigu. Faute de traitement, celle-ci peut voluer trs rapidement vers un paludisme grave. Les adolescents et les adultes sont partiellement immuniss et souffrent rarement dpisodes cliniques, bien quils soient susceptibles dabriter encore une faible densit parasitaire. En revanche, la grossesse modifie limmunit et celle-ci disparat souvent progressivement, du moins en partie, lorsque les personnes quittent la zone de transmission pendant une longue dure (plusieurs annes en gnral).
Dans les zones o la transmission du paludisme est instable, situation qui sobserve dans la plus grande partie de lAsie et de lAmrique latine, ou encore dans les autres rgions du monde o le paludisme est endmique, le taux dinoculation fluctue considrablement dune saison et dune anne lautre. Le taux dinoculation entomologique est en gnral < 5 par an et souvent < 1 par an. Cela retarde lacquisition de limmunit et fait que les personnes de tous ges, adultes comme enfants, souffrent daccs palustres cliniques aigus, qui comportent un risque lev dvolution vers un paludisme grave sils ne sont pas traits. Des pidmies peuvent clater dans les zones de paludisme instable lorsque le taux dinoculation augmente rapidement par suite dun accroissement soudain de la densit des moustiques vecteurs. Ces pidmies se manifestent par une trs forte incidence de la maladie dans toutes les tranches dge et les services de sant peuvent alors tre dbords. Le paludisme grave est courant si un traitement efficace et rapide nest pas largement disponible. Les voyageurs non immuniss qui se rendent dans une zone dendmie palustre courent un risque lev de contracter la maladie sils ne prennent pas de mesures de protection et linfestation peut voluer vers une forme grave dont lissue sera fatale si un traitement efficace nest pas administr rapidement. Moyennant des mesures efficaces de lutte antipalustre (par exemple des mesures de lutte antivectorielle couvrant lensemble de la population et la distribution grande chelle dCTA), le nombre dinoculations palustres peut reculer dans dimportantes proportions; mais si ces mesures de lutte ne sinscrivent pas dans la dure, il sensuivra terme une volution correspondante du profil pidmiologique et du tableau clinique dans la zone avec risque dpidmies.
3.
OBJECTIFS DU TRAITEMENT
3.1 Paludisme simple

Lobjectif du traitement du paludisme simple est de gurir linfestation le plus rapidement possible. Gurir linfestation signifie liminer de lorganisme les parasites qui ont provoqu la maladie. Cela permet de prvenir la progression vers une forme grave et dviter une morbidit rsultant dun chec thrapeutique. Lorsquon value un traitement, il faut suivre les malades suffisamment longtemps pour juger de la gurison (voir Section 5.1). En termes de sant publique, le traitement a pour but de rduire la transmission dautres personnes, cest--dire de rduire le rservoir infectieux et dviter lapparition et la propagation dune rsistance aux antipaludens (voir Annexe 4). Le profil des effets indsirables, la tolrance aux antipaludens et la rapidit de la rponse thrapeutique sont galement des considrations importantes.
4. Rsi sta nce a u x a nti pa l u dens
3.2 Paludisme grave

Lobjectif premier du traitement du paludisme grave est dviter une issue fatale. Lorsquon traite un neuropaludisme, la prvention des squelles neurologiques est galement un objectif important. Lors du traitement dun paludisme grave pendant la grossesse, lobjectif principal est de sauver la vie de la mre. Dans tous les cas de paludisme grave, prvenir une recrudescence ou chercher viter des effets indsirables mineurs passent au second plan.
4.
RSISTANCE AUX ANTIPALUDENS
La pharmacorsistance est atteste vis--vis de toutes les classes dantipaludens, y compris les drivs de lartmisinine et elle constitue une menace importante pour la lutte contre le paludisme. Lutilisation gnralise et sans discernement des antipaludens exerce une forte pression de slection sur le parasite et suscite des taux de rsistance levs dans les populations plasmodiales. Cette rsistance peut tre vite ou son apparition longuement diffre en associant des antipaludens dots de mcanismes daction diffrents et en assurant des taux de gurison trs levs grce une parfaite observance des bons schmas thrapeutiques. On trouvera lAnnexe 6 des informations plus compltes sur lapparition, la propagation et la prvention de la rsistance aux antipaludens.
4.1 Consquences de la rsistance

Au dbut, lorsque la pharmacorsistance et la prvalence du paludisme sont faibles, les effets de la rsistance aux antipaludens sont insidieux. Au premiers stades de lapparition dune pharmacorsistance, les symptmes initiaux de linfestation disparaissent et le malade semble mieux se porter pendant un court laps de temps ; aprs quoi cependant les symptmes rapparaissent (en gnral, de 3 6 semaines aprs le traitement), lanmie peut saggraver et la probabilit que le malade hberge des gamtocytes (qui sont les porteurs des gnes de la rsistance) est plus grande. Le malade et le soignant interprtent le plus souvent ces premires manifestations de la rsistance comme une nouvelle infestation. A ce stade, moins de procder des essais cliniques de mdicaments, la rsistance peut passer inaperue. A mesure quelle se renforce, lintervalle entre primo-infestation et recrudescence diminue jusqu ce quen fin de compte les symptmes ne disparaissent plus malgr le traitement. A ce stade de la situation, lincidence du paludisme va vraisemblablement saccrotre dans les zones de faible transmission et il est probable que la mortalit va galement augmenter dans tous les cas de figure.
4.2 Rpartition de la rsistance dans le monde

La rsistance aux antipaludens est atteste pour P.falciparum, P.malariae et P.vivax. Chez P.falciparum, la rsistance a t observe vis--vis de presque tous les antipaludens actuellement utiliss (amodiaquine, chloroquine, mfloquine, quinine et sulfadoxinepyrimthamine) et plus rcemment, vis--vis des drivs de lartmisinine. Sa rpartition gographique et sa vitesse de propagation prsentent des variations trs importantes. P.vivax est devenu rapidement rsistant la sulfadoxine-pyrimthamine dans de nombreuses rgions, la rsistance la chloroquine tant en grande partie confine lIndonsie, la Papouasie-Nouvelle-Guine, au Timor-Leste et dautres rgions de lOcanie. Il est galement fait tat dune rsistance au Brsil et au Prou, P.vivax restant cependant sensible la chloroquine dans la majeure partie de lAsie du Sud-Est, sur le sous-continent indien, dans la pninsule corenne, au Moyen-Orient, dans le nord-est de lAfrique et dans la majeure partie de lAmrique centrale et de lAmrique du Sud.
4.3 valuation de lefficacit thrapeutique et de la rsistance

On dispose des mthodes suivantes pour valuer lefficacit thrapeutique et la rsistance aux antipaludens : valuation in vivo de lefficacit thrapeutique1; gnotypage molculaire pour distinguer une rinfestation dune recrudescence2; tudes in vitro pour la dtermination de la pharmacosensibilit des plasmodies, en culture3; marqueurs molculaires.
5.
POLITIQUES DE TRAITEMENT DU PALUDISME
Les politiques nationales de traitement du paludisme doivent viser offrir des antipaludens extrmement efficaces.
1 Methods for surveillance of antimalarial drug efficacy. Genve, Organisation mondiale de la Sant, 2009. 2 Methods and techniques for clinical trials on antimalarial drug efficacy : genotyping to identify parasite populations.
(http://apps.who.int/malaria/docs/drugresistance/Protocol2009.pdf, consult le 29 octobre 2009).
Consultation informelle organise par Medicines for Malaria Venture et coparraine par lOrganisation mondiale de la Sant, 29-31 mai 2007, Amsterdam (Pays-Bas). Genve, Organisation mondiale de la Sant, 2008 (http://apps. who.int/malaria/docs/drugresistance/MalariaGenotyping.pdf, consult le 29 octobre 2009). 3 Basco LK. Field application of in vitro assays for the sensitivity of human malaria parasites to antimalarial drugs. (http://apps.who.int/malaria/drugresistance/OMS_FieldApplicationinBVitroAssays.pdf, consult le 29 octobre 2009).
5. Pol iti qu es de tra itement du pa l u di sme
5.1 Critres de changement de politique dans le traitement du paludisme

Cest en premier lieu lefficacit thrapeutique des antipaludens utiliss qui dtermine la politique suivie en matire de traitement du paludisme. Dautres facteurs ont galement leur importance, savoir : lvolution des caractristiques de la morbidit et de la mortalit palustres, linsatisfaction des prestataires de soins ou des malades eu gard la politique en cours ou encore lexistence dautres mdicaments, stratgies ou lignes de conduite. La surveillance de lefficacit thrapeutique comporte une analyse des rsultats obtenus sur le plan clinique et parasitologique au minimum pendant les 28 premiers jours dun traitement appropri, la recherche dune rapparition des plasmodies dans le sang. La rapparition du mme gnotype est lindication dune sensibilit rduite de lhmatozoaire lantipaluden administr. Un traitement antipalustre doit tre valu sur la base du taux de gurison parasitologique. La dure du suivi post-thrapeutique dpend de la demi-vie dlimination de lantipaluden tudi. On recommande actuellement un suivi dau moins 28 jours pour tous les antipaludens, mais qui peut tre prolong en fonction de la demi-vie dlimination (42 jours dans le cas des associations base de mfloquine et de pipraquine). Dans la mesure du possible, il faut galement mesurer la concentration plasmatique ou sanguine de lantipaluden lors des valuations prospectives, de faon quon puisse distinguer une pharmacorsistance dun chec thrapeutique d une exposition insuffisante du parasite au mdicament. Dans les zones de forte transmission, la r-infestation est invitable, mais la gurison de laccs palustre (cest--dire la prvention des recrudescences) est importante, car elle bnficie aussi bien au malade, en rduisant son anmie, qu la communaut, en tarissant le rservoir parasitaire et en ralentissant lmergence et la propagation de la rsistance. Les antipaludens dlimination lente prsentent lavantage supplmentaire de supprimer les nouvelles infestations palustres au cours de la priode durant laquelle des concentrations rsiduelles dantipaluden persistent dans lorganisme. Dun autre ct, ces concentrations rsiduelles de mdicament exercent indiscutablement une pression de slection en faveur de la rsistance. Dans les prsentes recommandations thrapeutiques, on a considr que lefficacit curative des antipaludens prenait le pas sur lobtention dune certaine priode de prophylaxie.
5.2 Seuils defficacit thrapeutique justifiant une modification de la politique de traitement

Il faut commencer changer le mdicament recommand dans le cadre de la politique nationale de traitement lorsque le taux dchec thrapeutique total rvl par la surveillance de lefficacit thrapeutique in vivo est gal ou suprieur 10%. Pour tout autre antipaluden ou produit nouveau utilis dans le cadre de laction de sant publique au titre des directives nationales de traitement, le critre de choix est alors un taux de gurison moyen > 95%, tel que dtermin par les essais cliniques.
6. DIAGNOSTIC DU PALUDISME
Une prise en charge efficace de la maladie requiert que le bon diagnostic soit pos sans dlai. Le diagnostic repose sur la suspicion clinique dun paludisme et la recherche des hmatozoaires dans le sang (diagnostic parasitologique ou de confirmation). Une grande sensibilit du diagnostic est particulirement importante dans les zones dendmie pour les groupes de population les plus vulnrables tels que les jeunes enfants et les sujets non immuniss, chez lesquels la maladie peut rapidement savrer mortelle, alors quune spcificit leve permet de rduire les traitements antipalustres inutiles et damliorer le diagnostic diffrentiel des autres affections fbriles dans toutes les situations. Un diagnostic de trs bonne qualit est donc important en toutes circonstances. On trouvera lAnnexe 5 des informations plus compltes sur le diagnostic du paludisme.
6.1 Diagnostic clinique

La symptomatologie du paludisme nest pas spcifique. Lorsquil y a suspicion de paludisme dun point de vue clinique, cest la plupart du temps cause dune fivre ou dantcdents de fivre. Un diagnostic pos uniquement sur la base de signes cliniques est dune trs faible spcificit et conduit des excs thrapeutiques. Il faut toujours voquer la possibilit dune autre tiologie en prsence de fivre et bien rflchir la ncessit ventuelle dun autre traitement ou dun traitement complmentaire. Les recommandations de lOMS relatives au diagnostic clinique ou une suspicion de paludisme simple dans diffrentes situations pidmiologiques sont les suivantes4 : dans un contexte caractris par un faible risque palustre, le diagnostic clinique dun cas de paludisme simple doit tre bas sur la possibilit dexposition linfestation et sur une notion de fivre au cours des trois jours prcdents sans autres signes de maladie grave; dans un contexte caractris par un risque palustre lev, le diagnostic clinique doit tre bas sur une notion de fivre au cours des dernires 24 heures ou sur la prsence dune anmie, pour laquelle une pleur palmaire semble tre le signe le plus fiable chez le jeune enfant. Dans toutes les situations, toute suspicion de paludisme base sur des signes cliniques devrait tre confirme par un diagnostic parasitologique. Toutefois, lorsquil nest pas possible de procder un diagnostic parasitologique, la dcision dadministrer un traitement antipalustre doit tre prise en fonction de la probabilit pralable quil sagisse dun paludisme. Il faut toujours bien rflchir aux autres causes possibles de fivre et la ncessit ventuelle dopter pour une autre thrapeutique. Pour les enfants fbriles gs de moins de cinq ans, il faut utiliser les algorithmes pratiques labors pour la prise en charge de lenfant malade dans
4 Comit OMS dexperts du Paludisme. Vingtime rapport. Genve, Organisation mondiale de la Sant, 2000 (OMS,
Srie de Rapports techniques, No 892).
10
6. D i a g nostic du pa l u di sme
le cadre de la stratgie OMS/Fonds des Nations Unies pour lenfance (UNICEF) de prise en charge intgre des maladies de lenfant (PCIME)5 afin quun bilan de sant complet soit tabli et quils puissent tre convenablement pris en charge dans les centres de premier niveau.
6.2 Diagnostic parasitologique

En raison de lvolution de lpidmiologie du paludisme et de ladoption des CTA, il devient encore plus urgent damliorer la spcificit du diagnostic. Le diagnostic parasitologique prsente les avantages suivants : il permet une meilleure prise en charge des malades dont le diagnostic parasitologique est positif; il permet didentifier les sujets non impaluds chez lesquels un autre diagnostic doit tre pos ; il vite ladministration inutile dantipaludens, ce qui contribue rduire la frquence des effets indsirables, notamment chez les personnes qui nont pas besoin de ces mdicaments, et diminuer la pression de slection favorable aux plasmodies rsistantes; il amliore le dpistage et la notification des cas; il permet de confirmer les checs thrapeutiques. Les deux mthodes habituellement utilises pour le diagnostic parasitologique sont lexamen au microscope optique et le test de diagnostic rapide (TDR). Les TDR permettent de mettre en vidence les antignes ou les enzymes spcifiques des parasites, et certains permettent mme den distinguer les diffrentes espces. Le dploiement des examens au microscope optique et des tests de diagnostic rapide doit saccompagner de la mise en place dun systme dassurance de la qualit. Le traitement antipalustre doit tre rserv aux cas positifs pour ces tests, les cas ngatifs devant faire lobjet dun nouveau bilan la recherche dautres causes courantes de fivre. Pour que le diagnostic parasitologique soit vraiment utile, il faut absolument que le personnel soignant prenne le malade en charge en sen tenant aux rsultats, sauf si la gravit de la maladie justifie ladministration dantipaludens des patients dont les tests seraient ngatifs, du fait quil y a tout de mme un petit risque de faux ngatifs. Dans le cas dun diagnostic parasitologique par examen microscopique, le risque dun faux ngatif est plus important si le malade a t rcemment trait par un driv de lartmisinine. Les rsultats du diagnostic parasitologique doivent tre disponibles peu aprs que le malade est venu consulter (en moins de deux heures). Sil ny a pas eu de diagnostic parasitologique ou que son rsultat tarde tre communiqu, les malades chez qui lon suspecte un paludisme grave et les autres groupes risque doivent tre immdiatement traits sur la base dun diagnostic clinique.
5 Prise en charge intgre des maladies de lenfant dans les rgions forte prvalence du VIH. Genve, Organisation mondiale
de la Sant, 2008. (http://www.who.int/child_adolescent_health/documents/9789241597388/en/index.html) consult le 29 octobre 2009.
11
6.2.1 Choix entre les tests de diagnostic rapide et lexamen microscopique Le choix entre les TDR et la microscopie dpend du contexte local, notamment des comptences disponibles, du nombre de cas, de lpidmiologie du paludisme et de lutilisation ventuelle de lexamen microscopique pour diagnostiquer dautres maladies. Lorsque le nombre de malades fbriles est important, lexamen microscopique sera probablement moins coteux que les TDR, mais peut tre plus difficile raliser dun point de vue oprationnel. De plus, cet examen prsente dautres avantages en ce sens quil peut tre utilis pour la dtermination de lespce et la numration des hmatozoaires ainsi que pour valuer la rponse au traitement antipalustre. On peut galement sen servir pour identifier dautres causes la fivre. En revanche, il a le grand inconvnient de ncessiter un personnel qualifi et parfaitement form et, dune faon gnrale, une source dnergie pour lalimentation du microscope.
Dans nombre de rgions, les sujets impaluds sont traits en dehors des services de sant officiels, par exemple dans la communaut, domicile ou par des prestataires de soins libraux; dans la plupart de ces cas, lexamen microscopique nest gnralement pas ralisable mais les TDR peuvent ltre. Les tests de diagnostic rapide pour la recherche des antignes parasitaires sont gnralement plus coteux, mais leur mise en place peut tre trs rentable dans plusieurs de ces zones. Ces tests sont dune sensibilit et dune spcificit variables et leur vulnrabilit aux tempratures leves et lhumidit constitue un inconvnient important. Malgr tout, les TDR permettent davoir plus souvent recours au diagnostic de confirmation. Bien que lexprience pratique et les donnes oprationnelles relatives leur mise en uvre grande chelle dans les meilleures conditions restent limites, on devrait sen inspirer pour un dploiement de grande envergure au niveau des programmes. Pour le diagnostic dun paludisme grave, lexamen microscopique est prfrable. En effet, il permet non seulement de poser le diagnostic, mais chez un sujet gravement malade, il offre galement la possibilit dvaluer dautres paramtres importants. Lorsque le paludisme a t confirm par un TDR, on peut commencer le traitement sans dlai, mais lexamen microscopique est tout de mme recommand dans la mesure du possible afin de permettre une meilleure prise en charge gnrale du malade.
6.3 Zones de transmission faible modre ou instable

La confirmation parasitologique du diagnostic de paludisme est vivement recommande. Cette dernire devra tre effectue par un examen microscopique pratiqu dans les rgles de lart ou, si cet examen nest pas praticable, au moyen dun test de diagnostic rapide. Les zones de transmission faible modre se rencontrent pour la plupart hors dAfrique6.
6 Par convention, lintensit de la transmission sexprime sous la forme du TIE (voir section 2). Il nexiste encore aucun
consensus au sujet des critres de dtermination du seuil partir duquel on passe dune transmission faible modre une transmission forte. Les critres proposs sont les suivants : proportion de lensemble des enfants de moins de 5 ans prsentant une parasitmie patente et incidence des sujets gs de 2 9 ans chez lesquels la rate est palpable en de de lombilic. Les lignes directrices de la PCIME recommandent que les rgions o moins de 5% des jeunes enfants fbriles prsentent une parasitmie palustre soient considres comme des lieux de faible transmission.
12
6. D i a g nostic du pa l u di sme
En Afrique, il sagit souvent de zones urbaines dotes de programmes efficaces de lutte antipalustre; pendant la saison o la transmission est faible, ce sont galement des rgions o svit un paludisme saisonnier. Dans les zones o lincidence du paludisme est trs faible, le recours au diagnostic parasito logique pour tous les cas fbriles pourrait entraner des dpenses trs leves pour ne dpister quun petit nombre de sujets vritablement atteints de paludisme. En pareilles circonstances, les agents de sant doivent tre forms identifier les sujets qui ont pu tre exposs au paludisme (par exemple des personnes qui se sont rcemment rendues dans une zone dendmie palustre ou qui nont pas pris de mesures de protection efficaces) et qui prsentent des symptmes imputables au paludisme, avant deffectuer un examen parasitologique.
6.4 Zones de forte transmission stable

Dans ces zones, une confirmation parasitologique du diagnostic de paludisme est recom mande chez tous les cas suspects par un examen microscopique pratiqu dans les rgles de lart, ou dfaut, au moyen dun TDR. Les zones de forte transmission sont pour la plupart situes dans certaines rgions de lOcanie et de lAfrique sub-saharienne. Dans ces zones, le taux de positivit des lames de sang chez les enfants fbriles de moins de cinq ans est suprieur 5%. Dans les zones de forte transmission stable, la confirmation parasitologique du paludisme est recommande; elle permet un meilleur diagnostic diffrentiel de la fivre et rduit le recours inutile aux antipaludens. Ladministration dantipaludens motive par une suspicion clinique de paludisme ne doit tre envisage que lorsquil est impossible de poser un diagnostic parasitologique. Cest une considration trs importante notamment pour les populations vulnrables (par exemple les enfants de moins de cinq ans, les femmes enceintes, les cas suspects de paludisme grave ou encore dans un contexte de forte prvalence du VIH/ sida o les malades sont fbriles ou ont eu des accs de fivre et o il ny a aucune autre cause vidente de fivre) dans lesquelles la maladie peut rapidement avoir une issue fatale.
6.5 Identification des espces plasmodiales

Dans les rgions o lon rencontre communment deux espces de plasmodies ou davantage, seule une mthode parasitologique permettra didentifier lespce en cause. L o les monoinfestations par P.vivax sont courantes et o lexamen microscopique nest pas praticable, il est recommand dutiliser un TDR associ contenant un antigne pan-spcifique. L o P.vivax, P.malariae ou P.ovale se prsentent presque invariablement en co-infestation avec P.falciparum, un TDR permettant de mettre en vidence uniquement P.falciparum peut suffire; on ne traite alors contre les infestations qui ne sont pas dues falciparum que les cas dont le rsultat du test est ngatif et chez qui il ny a visiblement aucune autre cause de
13
maladie. Le traitement anti-rechute par la primaquine ne doit tre administr quaux sujets chez qui un diagnostic de paludisme P.vivax ou P.ovale a t confirm et sous rserve quil ny ait pas de contre-indication, comme une carence en glucose-6-phosphate-dshydrognase (G6PD) par exemple.
6.6 pidmies et situations durgence complexes

Lors dpidmies ou dans des situations durgence complexe, il peut arriver que le plateau technique ncessaire au diagnostic parasitologique ne soit pas disponible ou soit insuffisant. En pareil cas, il nest gure pratique et de toute faon inutile , de rechercher la prsence des hmatozoaires avant de traiter tous les cas fbriles (voir Section 11.1 pour plus de dtails).
ENCADR 6.1
Rsum des recommandations relatives au DIAGOSTIC PARASITOLOGIQUE Une confirmation parasitologique rapide par examen microscopique ou par TDR est recommande avant de commencer le traitement chez tous les malades pour lesquels il y a suspicion de paludisme. Un traitement reposant uniquement sur une suspicion clinique de paludisme ne doit tre envisag que si le diagnostic parasitologique est impossible.
7.
TRAITEMENT DU PALUDISME SIMPLE P. FALCIPARUM
Pour contrer la menace dune pharmacorsistance de P.falciparum qui pse sur les monothrapies et amliorer lissue du traitement, lOMS recommande dutiliser les associations thrapeutiques base dartmisinine pour traiter les cas de paludisme simple P.falciparum (voir galement Annexe 7). La somme de donnes qui confirment les effets bnfiques des associations base dartmisinine sest sensiblement accrue ces dernires annes, mais des variations substantielles subsistent dune zone gographique lautre quant lefficacit des diffrentes options thrapeutiques utilisant des CTA, ce qui montre combien il est important que les pays surveillent systmatiquement lefficacit des CTA quils utilisent afin de sassurer que celles pour lesquelles ils ont opt sont les bonnes.
7.1 Dfinition du paludisme simple

Le paludisme simple se dfinit comme suit : paludisme asymptomatique sans signes de gravit ni lments dapprciation (cliniques ou biologiques) permettant daffirmer un
14
7. T raitement du pa l u di sme si mpl e P. f alc ip aru m
dysfonctionnement des organes vitaux. Sur le plan clinique, la suspicion de paludisme repose donc principalement sur la prsence dun tat fbrile ou dantcdents de fivre.
7.2 Principe des combinaisons thrapeutiques antipaludennes

Ces combinaisons thrapeutiques consistent administrer simultanment au moins deux schizontocides sanguins agissant indpendamment lun de lautre et dont la cible biochimique au niveau de lhmatozoaire est diffrente. Elles reposent sur un double principe : i) une association mdicamenteuse est souvent plus efficace; ii) dans le cas trs improbable o un hmatozoaire mutant rsistant lun des mdicaments apparatrait spontanment au cours de linfestation, il serait tu par lautre mdicament. On estime que cette protection mutuelle permet dempcher ou de retarder lmergence dune rsistance. Pour prsenter ce double avantage, les mdicaments que lon associe doivent tre suffisamment efficaces pour traiter le paludisme indpendamment lun de lautre.
7.2.1 Combinaisons thrapeutiques non bases sur lartmisinine Les combinaisons thrapeutiques qui ne sont pas bases sur lartmisinine sont notamment la sulfadoxine-pyrimthamine associe la chloroquine (SP + CQ) ou lamodiaquine (SP + AQ). Lexistence dun niveau lev de rsistance ces mdicaments lorsquils sont utiliss en monothrapie en rduit cependant lefficacit, mme en association. Rien ne prouve de manire concluante quassocier la chloroquine la sulfadoxine-pyrimthamine ait un avantage par rapport la SP seule, de sorte que cette association nest pas recommande. Lassociation damodiaquine la sulfadoxine-pyrimthamine peut tre plus efficace que chacun des mdicaments pris seul, mais elle est gnralement moins efficace que les CTA et nest donc plus recommande pour le traitement du paludisme.
ENCADR 7.1
RecommAndation: suppression des associations non bases sur l artmisinine pour le traitement du paludisme simple falciparum Les CTA doivent tre utilises de prfrence lamodiaquine + sulfadoxine-pyrimthamine pour le traitement du paludisme simple P. falciparum. Recommandation forte, lments dapprciation de qualit moyenne valuation GRADE (voir Annexe 7, tableaux A7.1.1 A7.1.4) Lors dessais au cours desquels lassociation AQ + SP a t compare aux CTA recommandes, cette association sest rvle dune efficacit trs variable. Les taux dchec thrapeutique au 28e jour aprs correction base sur une amplification gnique (PCR) atteignaient 16% en Ouganda et 24% au Rwanda. En outre, lassociation AQ + SP nest pas aussi efficace que les associations contenant un driv de lartmisinine pour ce qui est de la rduction du portage de gamtocytes. Lassociation AQ + SP a cependant donn des rsultats satisfaisants au Sngal en 2003, au Burkina Faso en 2005 et Madagascar en 2006.
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Autres considrations Le Groupe est davis que la propagation ininterrompue de la rsistance lamodiaquine et la sulfadoxinepyrimthamine va vraisemblablement rduire lefficacit de cette association dans la plupart des pays dAfrique et par consquent remettre en cause leur utilisation en association avec des CTA.
7.2.2 Associations thrapeutiques base dartmisinine (CTA) Il sagit dassociations dans lesquelles lun des mdicaments est soit lartmisinine elle-mme, soit lun de ses diffrents drivs (artsunate, artmther, dihydroartmisinine). Les artmisinines entranent une clairance parasitaire rapide et la prompte disparition des symptmes en rduisant le nombre dhmatozoaires dun facteur de 100 1000 par cycle asexu (soit un facteur denviron 10000 par cycle asexu de 48 h), ce qui est suprieur ce que permettent dobtenir les autres antipaludens actuels. Comme lartmisinine et ses drivs sont rapidement limins, un traitement de 7 jours est ncessaire lorsquils sont administrs seuls ou en association avec des produits dont llimination est galement rapide (ttracyclines, clindamycine) (voir Annexe 3 pour plus de dtails). La dure de ce traitement peut tre ramene 3 jours en associant les artmisinines des antipaludens limination lente. Avec un tel traitement sur 3 jours, lobtention dune clairance parasitaire de 100% est tributaire de lefficacit du mdicament associ qui doit persister une concentration parasiticide jusqu ce que tous les hmatozoaires infestants aient t tus. Le compos associ doit donc tre limin assez lentement. Il sensuit galement que le constituant artmisinique est protg de la rsistance par le compos qui lui est associ, lequel est lui-mme partiellement protg par le driv de lartmisinine.
Au plan de la sant publique, les artmisinines ont un avantage supplmentaire qui tient ce quelles rduisent le portage des gamtocytes et par consquent, la transmissibilit du paludisme. Cest un atout pour la lutte contre cette maladie, en particulier dans les zones dendmicit faible modre. Pour liminer la parasitmie dans la proportion dau moins 90%, un traitement de 3 jours par lartmisinine est ncessaire pour couvrir jusqu trois cycles parasitaires asexus postrieurement au traitement. Dans ces conditions, on a la certitude que le mdicament associ naura plus liminer quenviron 10% de la parasitmie, ce qui contribuera rduire le risque dapparition dune rsistance. Administrer le constituant base dartmisinine des CTA pendant une priode plus courte (de 1 2 jours) conduirait laisser au mdicament associ une parasitmie plus importante liminer; une cure aussi brve nest pas recommander et ce, pour les raisons suivantes : elle est moins efficace (sauf si le mdicament associ lartmisinine est trs efficace), son effet sur le portage des gamtocytes et moindre, elle confre une protection moindre lantipaluden associ sliminant lentement.
16
ENCADR 7.2
RecommAndation: dure dadministration du constituant artmisinique prsent dans les associations thrapeutiques utilises pour le traitement du paludisme simple P. falciparum Lors du traitement au moyen dune CTA, le constituant artmisinique doit tre administr pendant au moins 3 jours. Recommandation forte, lments dapprciation de grande qualit valuation GRADE (voir lannexe 7, tableau A7.2.) Lors dessais cliniques o lon a procd une comparaison entre ladjonction de 3 jours dartsunate la sulfadoxine-pyrimthamine et ladjonction de seulement 1 jour dartsunate, on a constat une rduction sensible du taux dchecs thrapeutiques au 28e jour dans le cas de lassociation base dartsunate administre pendant 3 jours (5 essais, 1 634 participants; risque relatif (RR) : 0,62, intervalle de confiance 95% (IC) : 0,55 0,69).
7.3 Diffrentes options en matire de CTA

Il existe quelques diffrences mineures entre les divers drivs de lartmisinine en ce qui concerne leur absorption par la voie orale et leur biodisponibilit, mais rien nindique que ces diffrences aient un impact clinique sensible sur les formulations actuellement disponibles. Ce sont les proprits du mdicament associ qui dterminent lefficacit et le choix de lassociation thrapeutique. Sil existe une rsistance aux mdicaments qui sont associs aux artmisinines, lefficacit des CTA sen trouvera rduite. Outre les quatre CTA: artmther + lumfantrine (AL), artsunate + amodiaquine (AS + AQ), artsunate + mfloquine (AS + MQ) et artsunate + sulfadoxine-pyrimthamine (AS + SP, dj recommandes pour le traitement du paludisme simple falciparum, on a maintenant suffisamment de preuves de linnocuit et de lefficacit de lassociation dihydroartmisinine + pipraquine (DHA + PPQ) pour lajouter la liste des CTA utilisables en vue de traiter le paludisme simple falciparum (voir Annexe 7, Section A7.1).
ENCADR 7.3
RecommAndation: DHA+PPQ en premire intention pour le traitement du paludisme simple P. falciparum La DHA + PPQ est une option envisageable en tant que CTA pour le traitement en premire intention du paludisme P. falciparum dans lensemble du monde. Recommandation forte, lments dapprciation de grande qualit valuation GRADE (voir Annexe 7, tableaux A7.3.1 A7.3.3) Lors dessais cliniques consistant en une comparaison directe entre la DHA + PPQ et les CTA actuellement recommandes, la DHA + PPQ sest montre au moins aussi efficace dans le traitement du paludisme simple
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P. falciparum (efficacit mesure au moyen du taux dchec corrig par PCR) que les CTA suivantes : artsunate + mfloquine en Asie (63e jour, 3 essais, 1 182 participants; RR 0,39, IC 95% : 0,190,79; lments dapprciation de grande qualit); artmther + lumfantrine dans lensemble du monde (42e jour, 4 essais, 1492 participants; RR 0,42, IC 95% : 0,260,67; lments dapprciation de grande qualit); artsunate + amodiaquine dans lensemble du monde (28e jour, 2 essais, 679 participants; RR 0,47, IC 95% : 0,230,94; lments dapprciation de qualit moyenne) Autres considrations Au moment de la sortie des prsentes directives, aucune association DHA + PPQ navait encore t prqualifie par lOMS ni enregistre par une autorit de rglementation pharmaceutique rigoureuse.
En rsum, les diffrentes options qui sont actuellement recommandes pour le traitement du paludisme simple falciparum au moyen de CTA, sont les suivantes (dans lordre alphabtique) : artmther plus lumfantrine, artsunate plus amodiaquine, artsunate plus mfloquine, artsunate plus sulfadoxine-pyrimthamine,7 dihydroartmisinine plus pipraquine.
7.3.1 Considrations relatives au dploiement ayant une incidence sur le choix Il vaut beaucoup mieux utiliser des associations fixes et ces dernires sont vivement recommandes de prfrence aux associations constitues de comprims co-emballs sous blister ou emballs en vrac afin dencourager lobservance du traitement et de rduire le risque dutilisation ventuelle de ces mdicaments en monothrapie. Toutes les CTA recommandes existent dsormais sous forme dassociations fixes, lexception de lartsunate + sulfadoxinepyrimthamine. Les associations fixes peuvent contribuer retarder lapparition dune rsistance lartmisinine du fait quelles vitent la distribution de ce mdicament en monothrapie (sous forme de comprims en vrac ou co-emballs sous blister). Comme les associations fixes base dartmisinine sont difficiles formuler dun point de vue technique, il est essentiel de faire la preuve que les gnriques correspondants sont quivalents aux comprims spars ou aux produits princeps eu gard leur taux dabsorption par voie orale et leur biodisponibilit et quen outre, la compatibilit et la stabilit de leurs constituants sont satisfaisantes.
7 Il existe un produit analogue sous forme de comprims 500 mg de sulfalne + 25 mg de pyrimthamine qui est
envisag comme substitut la sulfadoxine-pyrimthamine.
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Le choix peut galement dpendre de la rsistance vis--vis des mdicaments associs aux artmisinines dans les CTA ainsi que de leur tolrabilit. Dans de nombreux pays, les associations artmther + lumfantrine, artsunate + mfloquine ou dihydroartmisinine + pipraquine sont susceptibles de donner les taux de gurison les plus levs. La principale raison qui a conduit restreindre jusquici lusage de lassociation AS + MQ chez lenfant en Afrique tient aux vomissements excessifs attribus la mfloquine administre la dose de 25mg/kg. Une tude rcente8 a cependant montr que chez les enfants de 10 20 kg (lge moyen de la population tudie tait de 4,5 1,7 annes) la tolrabilit de lassociation AS + MQ est aussi bonne que celle de lartmther-lumfantrine. En raison des faibles niveaux de rsistance lAQ et la SP relevs dans certaines rgions dAfrique, les associations artsunate + amodiaquine ou sulfadoxine-pyrimthamine constituent encore des options thrapeutiques efficaces. Cela tant, lamodiaquine et la sulfadoxine-pyrimthamine restent largement disponibles en monothrapies, exerant de ce fait une pression de slection permanente, et il est probable que la rsistance va continuer saggraver malgr le dploiement des CTA correspondantes.
7.4 Prise en charge des checs thrapeutiques

La rcurrence dun paludisme P.falciparum peut rsulter dune r-infestation ou dune recrudescence (donc dun chec thrapeutique). Chez un malade donn, on peut ne pas tre en mesure de distinguer une recrudescence dune r-infestation, encore que si fivre et parasitmie ne disparaissent pas dans les deux semaines qui suivent le dbut du traitement, on puisse effectivement considrer quil y a chec thrapeutique. Les checs thrapeutiques peuvent tre dus une pharmacorsistance, une mauvaise observance du traitement, une exposition insuffisante des plasmodies au mdicament (rsultant dun dosage insuffisant, de vomissements ou de proprits pharmacocintiques inhabituelles chez le sujet en question) ou encore lutilisation de mdicaments non conformes sur le plan de la qualit. Il est important de dterminer, partir des antcdents du malade, sil avait vomi les mdicaments prcdemment administrs ou si le traitement avait t interrompu avant la fin. Dans la mesure du possible, un chec thrapeutique doit tre confirm parasitologiquement de prfrence par examen dun frottis ou dune goutte paisse (puisque les tests bass sur la protine-2 riche en histidine (Pf HRP2)) peuvent rester positifs des semaines aprs linfestation initiale, mme sans recrudescence). Pour cela, le transfert du malade vers un centre de sant quip dun microscope peut savrer ncessaire. De toute manire, ce transfert peut tre invitable pour la poursuite du traitement. Bien souvent, on passe ct de ces checs faute de demander aux malades qui viennent consulter pour un accs palustre sils ont reu un traitement antipaluden au cours des
8 Babacar Faye et al. A randomized trial of artesunate mefloquine versus artemether lumefantrine for the treatment
of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in Senegalese children. Am.J. Trop. Med. Hyg. 2010, 82(1):140-144.
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1 2 mois prcdents. Cette question devrait tre systmatiquement pose aux malades qui viennent consulter pour un paludisme.
7.4.1 chec survenant dans les 14 jours Un chec thrapeutique survenant dans les 14 jours suivant le dbut dun traitement par des CTA est trs inhabituel, la majorit de ces checs survenant en fait aprs le 14e jour. Sur 39 essais consacrs lartmisinine et ses drivs, qui ont port sur 6 124 malades au total, 32 essais (4 917 malades) nont rvl aucun chec thrapeutique au 14e jour. Dans les 7 essais restants, les taux dchecs au 14e jour allaient de 1 7%. Face un chec survenant dans les 14 jours suivant le dbut du traitement, il faut recourir un antipaluden de deuxime intention (voir Section 7.4.2). 7.4.2 Traitements antipaludens de deuxime intention Compte tenu des donnes tires de la pratique actuelle et de lavis consensuel du Groupe charg de llaboration des prsentes directives, les traitements de deuxime intention suivants sont recommands (par ordre de prfrence) : autre CTA dont lefficacit est reconnue dans la rgion; artsunate + ttracycline, doxycycline ou clindamycine (pendant 7 jours au total); quinine + ttracycline, doxycycline ou clindamycine (pendant 7 jours au total).
Lutilisation dune autre CTA a lavantage de la simplicit et, lorsquelle est disponible, une association fixe amliore lobservance. Ces cures de 7 jours ne sont pas bien tolres et lobservance du traitement risque de ne pas tre satisfaisante si le traitement nest pas administr sous surveillance directe. Il est capital que le malade et le soignant ralisent combien il est important que cette cure de 7 jours soit mene son terme.
7.4.3 chec thrapeutique survenant aprs le 14e jour La rcurrence dune fivre ou dune parasitmie plus de deux semaines aprs le dbut du traitement peut tre due soit une recrudescence, soit une nouvelle infestation et le seul moyen de faire la distinction consiste procder un gnotypage par la PCR. Comme cette technique nest pas dusage courant dans la prise en charge des malades, il convient, afin de simplifier le dploiement des mdicaments, de considrer que dun point de vue oprationnel, tous les checs thrapeutiques prsums survenant aprs deux semaines de traitement sont dus une r-infestation notamment en zone de forte transmission et de les traiter au moyen de la CTA de premire intention. Cette faon de faire simplifie la gestion oprationnelle et le dploiement des mdicaments. Si lchec thrapeutique est due une recrudescence, le traitement de premire intention devrait encore tre efficace dans la plupart des cas. Toutefois r-administrer de la mfloquine dans les 60 jours suivant un premier traitement peut comporter un risque accru de squelles neuropsychiatriques et si le premier traitement a consist administrer une association AS + MQ, on optera plutt pour une association sans mfloquine en deuxime intention.
20
ENCADR 7.4
Rsum des recommandations relatives au TRAITEMENT DU PALUDISME SIMPLE P. falciparum Pour un paludisme simple falciparum, le traitement de choix consiste en une association de deux antipaludens (ou davantage) ayant un mode daction diffrent. En cas de paludisme simple falciparum, le traitement recommand consiste dans ladministration de CTA. Pour que leffet du traitement soit optimal, le ou les constituants artmisiniques de lassociation doivent tre administrs pendant au moins 3 jours. Les CTA suivantes sont recommandes : artmther + lumfantrine, artsunate + amodiaquine, artsunate + mfloquine, artsunate + sulfadoxine-pyrimthamine et dihydroartmisinine + pipraquine. Les associations fixes sont absolument prfrables des mdicaments en vrac prsents sous blister ou dlivrs simultanment. Le choix dune CTA dans un pays ou une rgion donne va dpendre du niveau de pharmaco rsistance au mdicament qui accompagne le driv artmisinique dans lassociation : dans les zones o existe une polypharmacorsistance (Asie de lEst), les CTA recommandes sont : artsunate + mfloquine, artmther + lumfantrine ou dihydroartmisinine + pipraquine; dans les autres rgions o il ny a pas de polypharmacorsistance (Afrique, principalement), nimporte quelle CTA, y compris celles qui contiennent de lamodiaquine ou de la sulfadoxine-pyrimthamine peut encore tre efficace. Lartmisinine et ses drivs ne doivent pas tre utiliss en monothrapie. Traitement antipaluden de deuxime intention : une autre CTA dont lefficacit est reconnue dans la rgion; artsunate + ttracycline, doxycycline ou clindamycine; les unes ou les autres de ces associations devant tre administres pendant 7 jours; quinine + ttracycline, doxycycline ou clindamycine, les unes ou les autres de ces associations devant tre administres pendant 7 jours.
7.5 Aspects pratiques du traitement au moyen des CTA recommandes

Les associations base dartmisinine recommandes existent sous des formes de plus en plus diversifies. La concentration en principe actif obtenue chez un malade donn dpend de diffrentes variables telles que les proprits pharmaco-cintiques du mdicament, sa qualit et la dose effectivement prise en fonction du schma posologique et de lobservance du traitement.
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7.5.1 Artmther + lumfantrine Ces produits sont actuellement disponibles en association fixe sous la forme de comprims dispersibles ou ordinaires contenant 20 mg dartmther et 120 mg de lumfantrine.
Dose thrapeutique. Le traitement recommand consiste administrer 6 doses sur 3 jours. Le schma posologique est bas sur le nombre de comprims par dose administrs selon des tranches de poids prdtermines (514 kg : 1 comprim; 1524 kg : 2 comprims; 2534 kg : 3 comprims; > 34 kg : 4 comprims) deux fois par jour pendant 3 jours. Relativement au poids corporel, cette posologie correspond respectivement 1,7 et 12 mg/kg dartmther et de lumfantrine par dose, administrs deux fois par jour pendant 3 jours, la marge thrapeutique tant de 1,44 mg/kg pour lartmther et de 1016 mg/kg pour la lumfantrine. Lavantage de cette association rside dans le fait que la lumfantrine nest pas disponible en monothrapie et na jamais t utilise seule pour le traitement du paludisme. Labsorption de la lumfantrine est renforce par ladministration concomitante de matires grasses. Il est essentiel que les malades et les soignants ou les aidants soient informs de la ncessit de prendre cette CTA immdiatement aprs un repas ou une boisson contenant au moins 1,2g de matires grasses notamment les deuxime et troisime jours du traitement. Il existe maintenant une formulation pdiatrique constitue de comprims dispersibles aromatiss qui rendent cette CTA plus facile administrer au jeune enfant (pour plus de dtails, se reporter lAnnexe 3, Sections A3.6.2 et A3.7).
7.5.2 Artsunate plus amodiaquine Ces produits sont actuellement disponibles en association fixe sous la forme de comprims scables spars contenant respectivement 25/67,5 mg, 50/135 mg ou 100/270 mg dartsunate et damodiaquine. Des comprims scables spars, respectivement doss 50 et 153 mg dartsunate et damodiaquine base, sont galement prsents sous forme de plaquette thermoforme (blister).
Dose thrapeutique. La dose cible est de 4 mg/kg/jour dartsunate et de 10 mg/kg/jour damodiaquine une fois par jour pendant 3 jours, avec une marge thrapeutique de 210 mg/ kg/jour pour lartsunate et de 7,515 mg/kg/jour pour lamodiaquine. Cette association ne sest rvle suffisamment efficace que l o les taux de gurison 28 jours obtenus avec lamodiaquine administre en monothrapie dpassent 80%. Il est probable que la rsistance saggrave du fait que les monothrapies par la chloroquine et lamodiaquine sont encore disponibles (voir Annexe 3, Sections A3.2 et A3.6.3).
7.5.3 Artsunate plus mfloquine Cette association est actuellement disponible sous forme de comprims scables spars contenant respectivement 50 mg dartsunate et 250 mg de mfloquine base. Une association fixe dartsunate et de mfloquine est un stade avanc de dveloppement.
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Dose thrapeutique. La dose cible est de 4 mg/kg dartsunate administre une fois par jour pendant 3 jours et de 25 mg de mfloquine fractionns sur 2 jours raison de 15 mg/kg et de 10 mg/kg ou sur 3 jours raison de 8,3 mg/kg/jour. La marge thrapeutique est de 210 mg/ kg/dose/jour pour lartsunate et de 711 mg/kg/dose/jour pour la mfloquine. Dans les essais cliniques, ladministration de mfloquine est associe une incidence accrue des nauses, des vomissements, des vertiges, de la dysphorie et des troubles du sommeil, mais ces effets sont rarement dbilitants ; l o cette CTA a t dploye, elle est bien tolre. Pour rduire les vomissements aigus et obtenir une absorption optimale, la dose de 25 mg/kg est habituellement fractionne et administre en deux prises, lune de 15 mg/kg (gnralement le premier jour) et lautre de 10 mg/kg le lendemain ou encore en trois prises quotidiennes de 8,3 mg/kg pendant 3 jours (voir Annexe 3, Sections A3.5 et A3.6.3).
7.5.4 Artsunate plus sulfadoxine-pyrimthamine Cette association est actuellement disponible sous forme de comprims scables spars conte nant les uns 50 mg dartsunate et les autres 500 mg de sulfadoxine et 25 mg de pyrimthamine.9 Dose thrapeutique. La dose cible est de 4 mg/kg/jour dartsunate administre une fois par jour pendant 3 jours avec une prise unique de sulfadoxine-pyrimthamine (25mg/1,25mg) le premier jour, la marge thrapeutique tant de 210 mg/kg/jour pour lartsunate et de 2570/1,253,5mg/kg pour la sulfadoxine-pyrimthamine.
Cette association ne sest rvle suffisamment efficace que l o les taux de gurison par la sulfadoxine-pyrimthamine seule 28 jours dpassent 80%. Il est probable que la rsistance saggrave du fait que la sulfadoxine-pyrimthamine, le sulfalne + pyrimthamine et le cotrimoxazole (trimthoprime + sulfamthoxazole) sont encore largement utiliss (voir Annexe3, Sections A.3.3, A3.4 et A3.6.3).
7.5.5 Dihydroartmisinine plus pipraquine Ces produits sont actuellement disponibles en association fixe sous la forme de comprims contenant 40 mg de dihydroartmisinine et 320 mg de pipraquine. Dose thrapeutique. La dose cible est de 4 mg/kg/jour de dihydroartmisinine et de 18 mg/kg/ jour de pipraquine administre une fois par jour pendant 3 jours, avec une marge thrapeutique de 210 mg/kg/jour pour la dihydroartmisinine et de 1626 mg/kg/jour pour la pipraquine (voir Annexe 3, Section A3.6.4). 7.5.6 Artsunate plus ttracycline ou doxycycline ou clindamycine Aucune de ces associations nexiste actuellement en formes galniques co-emballes sous blister. On ne les utilise que dans les trs rares cas dchec thrapeutique aux CTA recommandes ou pour certains groupes particuliers, comme les femmes enceintes qui ne
9 Un mdicament analogue dont les comprims contiennent 500 mg de sulfalne et 25 mg pyrimthamine est
considr comme quivalent la sulfadoxine-pyrimthamine.
23
G ui d e li n e s f o r t he t r eatm ent o f m al ar i a 2 nd ed i ti o n
rpondent pas au traitement par une CTA. Elles sont doses sparment et ne doivent tre utilises quen milieu hospitalier. Dose thrapeutique. Artsunate (2 mg/kg une fois par jour) plus ttracycline (4 mg/kg quatre fois par jour), ou doxycycline (3,5 mg/kg une fois par jour) ou clindamycine (10 mg/kg deux fois par jour). Quelle que soit celle de ces associations qui est utilise, elle doit tre administre pendant 7 jours.
7.6 Pratiques de traitement errones

Les artmisinines sont proscrire en monothrapie car cela conduirait favoriser lapparition dune rsistance cette classe dantipaludens dune importance capitale. Dans la mesure du possible, les artmisinines doivent tre utilises en associations fixes ou encore en association avec un autre antipaluden efficace administr soit simultanment, soit conscutivement. Etant donn que certains groupes de malades comme les femmes enceintes ou les sujets hyperparasitmiques peuvent avoir besoin dassociations particulires spcifiquement adaptes leur cas, certains tablissements de soins du secteur public doivent pouvoir encore utiliser les drivs de lartmisinine en monothrapie, mais ces produits doivent tre retirs du secteur priv et du secteur informel. Dans les zones dendmie, certains malades impaluds semi-immuns pourraient tre guris aprs avoir reu une dose ou un traitement incomplet qui, chez des malades non immuniss, nauraient pas donn de rsultat satisfaisant. Cela a conduit par le pass la formulation, pour les malades semi-immuns, de recommandations diffrentes de celles qui sont destines ceux qui ne sont pas considrs comme immuns. Cette pratique nest plus recommande. Que le malade soit ou non considr comme semi-immun, il doit recevoir un traitement complet au moyen dune CTA de grande efficacit. Une autre pratique potentiellement dangereuse consiste ne donner que la premire dose du traitement aux malades prsentant une suspicion de paludisme, mais qui na pas t confirme, dans lintention de nadministrer le traitement complet que si le diagnostic est finalement confirm. Cest galement une pratique risque et elle est proscrire. Sil y a suspicion de paludisme et que la dcision de traiter ait t prise, il faut alors administrer un traitement efficace complet, que le diagnostic ait t ou non confirm par un test. A lexception de la lumfantrine, les mdicaments associs de toutes les autres CTA ont t antrieurement utiliss en monothrapie et certains, comme lamodiaquine, la mfloquine et la sulfadoxine-pyrimthamine le sont encore dans de nombreux pays. En dpit des recommandations et des mises en garde, il y a beaucoup de pays o les drivs de lartmisinine sont encore disponibles en monothrapie sur le march et ils sont utiliss comme tels pour le traitement du paludisme simple. La poursuite de lutilisation en monothrapie des artmisinines et des mdicaments qui leur sont associs peut remettre en cause lintrt des CTA en favorisant la pharmacorsistance.
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7.7 Autres aspects de la prise en charge clinique

7.7.1 Le malade peut-il prendre une mdication par voie orale ? Certains malades ne peuvent pas supporter un traitement par voie orale et il faudra donc les traiter par voie parentrale ou rectale pendant 1 jour ou 2 jusqu ce quils soient en mesure davaler et de garder de faon certaine une mdication orale. Bien que ces malades puissent ne jamais prsenter dautres signes de gravit, ils doivent tre soumis au mme schma posologique que pour un paludisme grave. Le traitement initial par voie parentrale doit toujours tre suivi dune cure complte de 3 jours au moyen dune CTA (voir Sections de 8.4 8.7). 7.7.2 Recours aux antipyrtiques La fivre est lune des caractristiques principales de laccs palustre et elle est associe des symptmes gnraux : lassitude, faiblesse, cphales, anorexie et souvent, nauses. Chez les jeunes enfants, les fortes fivres sont accompagnes de vomissements qui leur font rgurgiter leurs mdicaments, et galement de crises convulsives. Le traitement fait appel aux antipyrtiques et sil y a lieu, on ventera et on pongera lenfant leau tide. Il faut administrer des antipyrtiques si la temprature centrale est suprieure 38,5C. Le paractamol (actaminophne) raison de 15 mg/kg toutes les 4 heures est largement employ; il est sans danger et bien tolr par voie orale ou en suppositoires. Libuprofne (5 mg/kg) peut lui tre substitu avec succs dans les accs palustres et autres maladies fbriles de lenfance, encore que lon nait pas autant dexprience avec son utilisation. Lacide actylsalicylique (aspirine) est proscrire chez lenfant cause des risques de syndrome de Reye. 7.7.3 Recours aux anti-mtiques Les vomissements sont courants dans les accs palustres aigus et peuvent tre graves. Les anti-mtiques sont largement utiliss. Il nexiste pas dtude sur leur efficacit dans cette indication et aucune comparaison na t effectue entre les diffrents anti-mtiques; mme si rien nindique quils puissent tre nocifs, ils pourraient dissimuler un paludisme grave. Un malade qui vomit tout, y compris ses mdicaments, doit tre pris en charge comme un cas de paludisme grave (voir Sections de 8.4 8.7). 7.7.4 Prise en charge des convulsions Des convulsions gnralises sont plus frquentes chez lenfant prsentant un accs palustre . P.falciparum que dans les autres types de paludisme. Cela donne penser quil y a un chevauchement entre la pathologie crbrale rsultant du paludisme et les convulsions fbriles. Comme ces convulsions pourraient tre le prodrome dun neuropaludisme, les malades qui font des crises convulsives rptes (plus de deux par 24 heures) doivent tre traits comme pour un paludisme grave (voir Sections de 8.4 8.7). Au cours de la crise convulsive, les voies ariennes doivent tre maintenues dgages et il faut administrer des anticonvulsivants (benzodiazpines par voie parentrale ou rectale ou paraldhyde en intramusculaire).
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Lorsque la crise cesse, lenfant doit tre trait comme indiqu la section 7.7.2. si sa temprature centrale dpasse 38,5C. Rien ne permet de penser que les anticonvulsivants employs titre prophylactique prsentent un intrt dans un accs palustre par ailleurs non compliqu, aussi ne sont-ils pas recommands.
7.8 Aspects oprationnels lis la gestion du traitement

Pour un malade donn, leffet bnfique dune CTA sera maximal sil peut recevoir ce traitement dans les 24 48 h suivant lapparition des symptmes. Au niveau de la population, la capacit de ces thrapeutiques rduire la transmission et retarder la rsistance est conditionne par lobtention dun taux lev de couverture. Par consquent, pour optimiser les bienfaits du dploiement des CTA il faut que celui-ci sopre lchelon des services de sant publique, du secteur priv, de la communaut et des mnages. Il faut aussi sassurer quil ny ait aucun obstacle financier ou matriel laccessibilit de ces mdicaments. La stratgie visant garantir un accs tous (y compris en vue de la prise en charge du paludisme au domicile du malade) doit reposer sur une analyse des systmes de sant nationaux et locaux, et pourra ncessiter la modification des dispositions lgislatives et des autorisations rglementaires avec, au besoin, des ajustements locaux complmentaires bass sur la surveillance du programme et la recherche oprationnelle. La diffusion de directives nationales de traitement assorties de recommandations claires, la production et lutilisation de matriels appropris dinformation, dducation et de communication, la surveillance du processus de dploiement, de laccs et de la couverture, de mme que la fourniture dantipaludens bien conditionns (cest--dire dune prsentation commode pour lusager) sont ncessaires pour tirer le meilleur parti possible des avantages que prsente la dispensation grande chelle de traitements efficaces.
7.8.1 Prise en charge du paludisme au domicile La prise en charge du paludisme au domicile du malade est lune des stratgies recommandes par lOMS pour amliorer laccessibilit un traitement rapide et efficace des accs palustres dispens par des membres de la communaut dment forms et vivant le plus prs possible des patients. Rcemment, la preuve a t faite quil est possible, acceptable et efficace dutiliser des CTA pour prendre en charge leur domicile les malades souffrant de paludisme, ce qui conforte cette dmarche en tant que stratgie de sant publique et vient enrichir la base de donnes sur laquelle sappuie la monte en puissance de sa mise en uvre.10,11 La prise en charge du paludisme au domicile permet dassurer des services de soins des malades rsidant hors du rayon daction des tablissements de sant. Cette dmarche suppose que les malades reoivent un traitement appropri et efficace au moyen de CTA de premire intention et il
10 Ajayi IO et al. Feasibility and acceptability of artemisinin-based combination therapy for the home management
of malaria in four African sites. Malaria Journal, 2008, 7:6. doi:10.1186/1475-2875-7-6
11 Ajayi IO et al. Effectiveness of artemisinin-based combination therapy used in the context of home management
of malaria: A report from three study sites in sub-Saharan Africa. Malaria Journal, 2008, 7:190. doi:10.1186/14752875-7-190
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faut galement que des soignants dment forms oprant au niveau de la communaut quil sagisse dagents de sant communautaires, de coordinateurs maternels ou de prestataires de services privs se chargent de dispenser conseils et recommandations au sujet des critres de transfert. Il est recommand de procder, lors dune prise en charge au domicile avant transfert, un traitement pralable au moyen dartsunate par voie rectale et galement, dutiliser les tests de diagnostic rapide lorsquon en a la possibilit. Il convient de poursuivre la recherche oprationnelle afin doptimiser lutilisation des TDR dans le cadre de la prise en charge au domicile. La prise en charge du paludisme au domicile du malade fait dsormais partie de la plate-forme gnrale de la prise en charge intgre des maladies de lenfant par la communaut (PCIME/C).
7.8.2 ducation pour la sant A tous les niveaux, depuis lhpital jusqu la communaut, lducation est essentielle pour optimiser le traitement antipaluden. Des directives claires rdiges dans la langue utilise localement, des affiches, des panneaux muraux, des vidos et autres matriels pdagogiques, des campagnes de sensibilisation du grand public, lducation des vendeurs et autres dispensateurs qui lon fournira des matriels dinformation, tout cela peut amliorer la connaissance qua la population du paludisme et contribuer ce que les prescriptions et lobservance du traitement soient plus satisfaisantes et que les malades soient effectivement transfrs si cela est ncessaire. Cela permettra en outre de rduire au minimum ladministration inutile dantipaludens. 7.8.3 Adhsion au traitement Ladhsion du malade au traitement (observance) est un dterminant majeur de la rponse aux antipaludens tant donn que la plupart des traitements sont pris au domicile sans supervision mdicale. Pour obtenir lefficacit thrapeutique souhaite, un mdicament doit tre efficace et tre pris aux doses correctes et aux intervalles appropris. Les tudes qui portent sur ladhsion au traitement indiquent que les schmas thrapeutiques en 3 jours comme ceux que lon utilise pour les CTA sont relativement bien suivis condition que les malades ou ceux qui sen occupent aient reu des explications suffisantes au moment de la prescription ou de la dispensation. Les prescripteurs, les vendeurs et les prestataires de services doivent donc fournir une explication claire et comprhensible sur la faon dutiliser les mdicaments. La prsentation associant dans une mme formulation plusieurs mdicament est probablement un facteur trs important de lobservance. Des conditionnements pratiques comme les blisters favorisent galement la prise complte du traitement et un dosage correct. 7.8.4 Assurance de la qualit des antipaludens Lartmisinine et ses drivs, en particulier, prsentent une instabilit chimique intrinsque qui est dailleurs ncessaire leur action biologique mais qui pose des problmes sur le plan pharmaceutique, tant lors de la fabrication que lors de leur co-formulation avec dautres produits. Ces problmes dinstabilit sont accentus en milieu tropical. Il est donc
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particulirement important dobserver des normes de qualit svres lors de la fabrication de cette classe de produits. Dans certaines rgions, lexistence de comprims ou dampoules de contrefaon ne contenant aucun principe actif ou des principes en quantits minimes pose galement un grave problme. Il y a alors risque dadministration de doses insuffisantes et sil sensuit que le bon traitement est administr avec retard, les suites peuvent en tre fatales. Lutilisation de tels produits peut galement donner lieu une fausse impression de pharmacorsistance, tout en favorisant dailleurs son apparition, notamment lorsquil sagit de contrefaons insuffisamment doses en antipaludens. En collaboration avec dautres institutions des Nations Unies, lOMS a mis en place un systme international de prqualification des producteurs de CTA qui repose sur le respect des normes de fabrication et de qualit recommandes au niveau international. La liste des fabricants dantipaludens qui ont t ainsi prqualifis figure sur le site Internet du Programme de prqualification gr par lOMS.12 Il appartient aux autorits nationales de rglementation pharmaceutiques de veiller, par la voie rglementaire, par des inspections et par la rpression des infractions, ce que les antipaludens fournis par le secteur public et le secteur priv soient dune qualit acceptable.
7.8.5 Pharmacovigilance Souvent, les effets indsirables rares, mais graves des mdicaments, ne sont pas dtects au cours des essais cliniques et il ny a gnralement que les systmes de pharmacovigilance oprant en situation de large utilisation dans la population qui soient capables de les mettre en vidence. Il y a peu de donnes issues dtudes prospectives de Phase IV aprs mise sur le march conues pour dtecter les effets rares, mais potentiellement graves, des antipaludens. Les profils dinnocuit des drivs de lartmisinine, de la mfloquine et de la sulfadoxine-pyrimthamine sappuient sur une base de donnes factuelles raisonnable (donnes principalement issues de multiples essais cliniques). Il y a eu dimportantes tudes cas-tmoins consacres lartmisinine et ses drivs chez lhomme, au cours desquelles on a valu les paramtres neurologiques, procd des mesures audiomtriques et tudi les potentiels voqus auditifs : aucun effet neurotoxique na t rapport. On continue nanmoins se proccuper des risques de neutropnie et dhpatotoxicit qui seraient imputables lamodiaquine, seule ou en association. Ce risque saccrot en cas dinteractions avec dautres mdicaments, comme lefavirenz ou la zidovudine par exemple. Il faudra recueillir davantage de donnes sur linnocuit de toutes les CTA, notamment au cours du premier trimestre de la grossesse, ainsi quau sujet des interactions entre les antipaludens ou dautres mdicaments dusage courant. Il est recommand aux gouvernements des pays situs en zone dendmie palustre o les CTA sont dployes grande chelle, denvisager la mise en place de systmes de pharmacovigilance efficaces.
12 Programme de prqualification : un programme des Nations Unies gr par l OMS. Genve, Organisation mondiale
de la Sant, 2009 (http://apps.who.int/prequal/ consult le 24 octobre 2009.
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7.9 Traitement applicable des populations spcifiques dans des situations particulires
7.9.1 Femmes enceintes Les femmes enceintes qui prsentent un accs palustre aigu symptomatique constituent un groupe haut risque et doivent recevoir sans dlai un traitement antipaluden efficace. Un paludisme contract pendant la grossesse a pour consquence un faible poids de naissance chez lenfant, une aggravation de lanmie et, dans les zones de faible transmission, il comporte un risque accru de paludisme grave et de dcs. Dans les zones de forte transmission, malgr les effets indsirables sur la croissance ftale, le paludisme est gnralement asymptomatique pendant la grossesse ou ne comporte que des symptmes bnins et aspcifiques. On ne dispose pas de suffisamment dinformations sur linnocuit et lefficacit de la plupart des antipaludens pendant la grossesse, en particulier en cas dexposition pendant le premier trimestre. 7.9.1.1 Premier trimestre
Lorganognse a principalement lieu au cours du premier trimestre et cest donc pendant cette priode que le risque de tratognicit est le plus craindre, mme si le dveloppement du systme nerveux se poursuit pendant toute la grossesse. Bien que les donnes tires des tudes prospectives soient limites, les antipaludens considrs comme srs au cours du premier trimestre sont la quinine, la chloroquine, la clindamycine et le proguanil. Au cours du premier trimestre, une femme enceinte prsentant un paludisme simple falciparum doit tre traite par la quinine associe la clindamycine pendant 7 jours (ou par la quinine en monothrapie si lon ne dispose pas de clindamycine). Lartsunate associ la clindamycine pendant 7 jours est indiqu en cas dchec thrapeutique de lassociation prcdente. En ralit, il arrive souvent que les femmes ne disent pas quelles sont enceintes au cours du premier trimestre ou naient mme pas conscience dtre enceintes; toute femme en ge de procrer doit donc tre interroge au sujet dune grossesse ventuelle avant de recevoir des antipaludens et cest dailleurs une prcaution normale avant ladministration de tout mdicament une femme susceptible dtre enceinte. Quoi quil en soit, les grossesses dbutantes seront souvent exposes sans quon le veuille aux antipaludens de premire intention dont dispose la population, essentiellement des CTA. Daprs les donnes prospectives qui ont t publies et qui portent sur un nombre limit de grossesses exposes au cours du premier trimestre (n = 123), il ny a aucun effet indsirable, ni sur la grossesse, ni sur la sant du ftus ou du nouveau-n qui soit imputable aux artmisinines (ou aux mdicaments qui leur sont associs). Les donnes disponibles sont suffisantes pour que lon considre quil ny a pas daccroissement du risque danomalie congnitale majeure qui soit gal ou suprieur un facteur de 5,3; par ailleurs elles permettent une certaine assurance en ce qui concerne les conseils donner aux femmes enceintes qui ont t exposes au dbut du premier trimestre, savoir quelles nont aucune raison de demander une interruption
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de grossesse en raison de cette exposition. Il y a tout de mme urgence obtenir davantage de donnes sur linnocuit des artmisinines en dbut de grossesse. Louverture rcente dun registre des expositions en cours de grossesse permettra dy voir plus clair au sujet des risques encourus par les patientes qui ont t involontairement exposes des antipaludens notamment des CTA pendant le premier trimestre de leur grossesse.
7.9.1.2 Deuxime et troisime trimestres

On a de plus en plus dexprience au sujet des drivs de lartmisinine administrs au cours des deuxime et troisime trimestres (plus de 1500 grossesses documentes). Aucun effet indsirable na t observ chez la mre ou le ftus. Lvaluation actuelle des avantages par rapport aux risques potentiels permet de penser que les drivs de lartmisinine doivent tre utiliss pour le traitement du paludisme simple falciparum au cours des deuxime et troisime trimestres de la grossesse. Le choix du produit associ est difficile en raison du manque dinformations. Lors dtudes observationnelles de grande ampleur, on a not que ladministration de mfloquine en monothrapie comportait une augmentation du risque de mortinatalit en Thalande, mais pas au Malawi. Le schma thrapeutique standard actuellement utilis, savoir six doses dartmther + lumfantrine a t valu sur 125 femmes aux deuxime et troisime trimestres de la grossesse dans le cadre dun essai contrl relatif au traitement du paludisme simple falciparum, effectu la frontire entre la Birmanie et la Thalande. Ce schma thrapeutique a t bien tolr et sest rvl sans danger mais moins efficace quune monothrapie de 7 jours par lartsunate. Cette moindre efficacit serait imputable de faibles concentrations mdicamenteuses ce stade plus tardif de la grossesse. En Afrique en revanche, beaucoup de femmes enceintes ont t exposes lassociation artmther + lumfantrine au cours des deuxime et troisime trimestres de leur grossesse, mais les tudes officielles menes pour valuer lefficacit et linnocuit de cette association chez la femme enceinte sont toujours en cours. Toujours en Afrique, un grand nombre galement de femmes enceintes ont reu de lamodiaquine soit seule, soit en association avec de la sulfadoxine-pyrimthamine ou de lartsunate, mais lutilisation damodiaquine au cours de la grossesse nest documente que pour peine plus de 500 grossesses (avec une valuation de linnocuit pour 450 dentre elles). Chez des ghanennes enceintes, ladministration damodiaquine au cours des deuxime et troisime trimestres a t frquemment accompagne deffets secondaires mineurs, et lon na pas relev de signes dhpatotoxicit ou de dpression mdullaire ni dailleurs deffets indsirables chez les nouveau-ns. Rien na t publi concernant lassociation amodiaquine + artsunate. A la frontire entre la Birmanie et la Thalande, on a utilis avec succs lassociation DHA + PPQ au cours des deuxime et troisime trimestres de la grossesse chez 50 femmes au titre de traitement de sauvetage et galement pour traiter 104 femmes enceintes dans la province indonsienne de Papouasie occidentale. Le traitement au moyen de sulfadoxinepyrimthamine, pourtant considr comme sr, est actuellement compromis dans de nombreuses rgions en raison dune pharmacorsistance en augmentation. Si lon a recours
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un traitement par lAS + SP, toute supplmentation concomitante par de fortes doses dacide folique (5 mg par jour) est proscrire car elle rduit lefficacit de la sulfadoxinepyrimthamine pendant la grossesse, moins que le traitement ne comporte pas de sulfadoxine-pyrimthamine. La clindamycine est galement considre comme sans danger, mais il faut ladministrer pendant 7 jours en association avec de la quinine et celle-ci comporte un risque accru dhypoglycmie aux stades tardifs de la grossesse. Il ne faut donc lutiliser que si lon ne dispose pas dune solution de remplacement efficace. La primaquine et les ttracyclines sont exclure pendant la grossesse.
encadr 7.5
Recommandations: traitement du paludisme simple falciparum pendant la grossesse Premier trimestre Quinine + clindamycinea pendant 7 jours (lassociation artsunate + clindamycine pendant 7 jours est indique en cas dchec de ce traitement). Ladministration dune CTA nest indique que si cest le seul traitement immdiatement disponible, si le traitement de 7 jours par la quinine + clindamycine se solde par un chec ou encore si lon nest pas sr que le malade observera bien un traitement de 7 jours. Deuxime et troisime trimestres Une CTAb reconnue comme efficace dans le pays ou la rgion ou alors soit artsunate + clindamycine pendant 7 jours, soit quinine + clindamycine pendant 7 jours. Il faut mettre en place des programmes de pharmacovigilance afin de surveiller en permanence la scurit demploi des antipaludens au cours de chaque trimestre, notamment lorsquil y a exposition accidentelle au dbut du premier trimestre.
a. b.
Si lon ne dispose pas de clindamycine ou que ce produit cote trop cher, on optera pour une monothrapie. A lexception de la DHA + PPQ au sujet de laquelle on ne dispose pas dinformations suffisantes pour une utilisation en premire intention au cours des deuxime et troisime trimestres.
7.9.2 Femmes allaitantes La quantit dantipaludens qui passe dans le lait maternel et sera donc consomme par lenfant nourri au sein est relativement faible. La ttracycline est contre-indique chez la femme allaitante en raison des effets quelle peut avoir sur les dents et les os du nourrisson. La primaquine est galement proscrire moins que lon ne se soit assur que le nourrisson ne prsente pas de carence en G6PD.
encadr 7.6
RecommAndation: traitement du paludisme simple falciparum chez la femme allaitante Les femmes allaitantes doivent recevoir le traitement antipalustre recommand (y compris des CTA) mais ni primaquine, ni ttracycline.
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7.9.3 Nourrissons et enfants en bas ge 7.9.3.1 Choix de lantipaluden

Chez lenfant en bas ge, les paramtres pharmacocintiques de nombreux mdicaments peuvent prsenter dimportantes diffrences. Une posologie exacte est particulirement importante chez le nourrisson. Malgr cela, peu dtudes cliniques portent spcifiquement sur cette tranche dge, en partie cause de considrations thiques lies au recrutement de trs jeunes enfants pour des essais cliniques, mais galement en raison de la difficult deffectuer des prlvements sanguins rpts chez des tout-petits. Dans la majorit des tudes cliniques, on na pas recours lanalyse en sous-groupes pour distinguer les nourrissons des enfants plus gs. Les lments dapprciation dont on dispose au sujet des jeunes enfants (<5kg) sont donc insuffisants pour que lon puisse formuler en toute confiance des recommandations concernant telle ou telle CTA, au point que sur ltiquette de nombre de ces mdicaments figure un avertissement qui en proscrit lusage. De plus, il est souvent difficile dobtenir la bonne posologie si lon ne dispose pas de formulations usage pdiatrique. Les drivs de lartmisinine sont sans danger et bien tolrs par les enfants en bas ge, de sorte que le choix de la CTA sera en grande partie dtermin par linnocuit et la tolrabilit du produit associ. La sulfadoxine-pyrimthamine est viter au cours des premires semaines de la vie car il y a dplacement comptitif de la bilirubine par ce mdicament avec le risque dune aggravation de lhyperbilirubinmie nonatale. La primaquine est galement proscrire pendant le premier mois et les ttracyclines sont viter pendant toute la petite enfance et chez les enfants de moins de 8 ans. A ces exceptions prs, rien nindique que lun quelconque des antipaludens actuellement recommands pour traiter le paludisme chez le tout-petit prsente une toxicit notable. Tout retard dans le traitement du paludisme falciparum chez le nourrisson et le jeune enfant peut avoir des consquences irrmdiables, en particulier en cas dinfestation grave. Les incertitudes voques plus haut ne doivent en aucun cas retarder lutilisation des mdicaments les plus efficaces dont on dispose, en veillant toutefois respecter la bonne posologie et ce que lenfant garde bien la dose qui lui est administre, car les nourrissons sont plus enclins vomir ou rgurgiter lantipaluden que les enfants plus gs ou les adultes. Le got, le volume, la consistance et la tolrabilit gastro-intestinale jouent un rle important dans la possibilit pour lenfant de garder ou non son traitement. Les mres ont souvent besoin de conseils au sujet des techniques dadministration des mdicaments et il faut galement leur faire comprendre quil est important de renouveler ladministration si le mdicament t rgurgit dans lheure qui suit. Etant donn que ltat de sant dun nourrisson peut rapidement saggraver, le seuil de dclenchement du traitement par voie parentrale doit tre beaucoup plus bas.
7.9.3.2 Posologie
Bien que la posologie base sur la surface corporelle soit recommande pour de nombreux mdicaments chez le jeune enfant, pour plus de simplicit, la posologie des antipaludens
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est traditionnellement base sur ladministration dune dose par kilo de poids corporel pour tous les malades (y compris les nourrissons et les enfants en bas ge). Toutefois, nombre de mdicaments ne ragissent pas de la mme faon dans lorganisme du jeune enfant que dans celui de lenfant plus g ou de ladulte. Cest ainsi que les doses recommandes de lumfantrine, de pipraquine, de sulfadoxine-pyrimthamine et de chloroquine donnent lieu des concentrations plasmatiques sensiblement plus faibles chez les jeunes enfants que chez les patients plus gs. Des tudes de faible envergure effectues sur ce point nont en revanche relev aucun effet de lge sur les concentrations plasmatiques damodiaquine ou de mfloquine. On sait que labsorption et le devenir ultrieur de nombreux mdicaments ne sont pas identiques chez le nourrisson et le jeune enfant, mais les donnes concernant la pharmacocintique des antipaludens au cours de la premire anne de vie restent trs limites. Pour la majorit des antipaludens, labsence de formulations pdiatriques oblige diviser les comprims pour adultes, ce qui conduit des dosages peu prcis. Toutefois, il existe maintenant quelques antipaludens usage pdiatrique, notamment sous forme de comprims spcialement doss pour lenfant. Ces produits permettent damliorer lefficacit des CTA ainsi que lexactitude de leur dosage chez le jeune enfant. Dans les cas o il nest pas possible dadministrer un traitement par voie parentrale et que lon se trouve par exemple devant un nourrisson gravement malade qui vomit son antipaluden rptition ou qui est trop faible pour avaler correctement, il faut donner de lartsunate par voie rectale avant le transfert de lenfant dans un tablissement o il pourra recevoir un traitement parentral. Des donnes issues dtudes rcentes montrent que dans des situations o un traitement par voie parentrale nest pas possible, ladministration dune seule dose dartsunate par voie rectale rduit le risque de dcs ou dinvalidit permanente (dans la mesure o ce premier geste est effectivement suivi dun traitement parentral appropri lhpital). On trouvera la section 8.6 dautres donnes concernant ladministration dartsunate ou dautres antipaludens par voie rectale. Une analyse dtaille des donnes disponibles au sujet de linnocuit des antipaludens chez le nourrisson figure en Annexe 3, Section A3.15.1.
encadr 7.7
Recommandation: traitement du paludisme simple falciparum chez le nourrisson et le jeune enfant Lenfant prsentant un accs aigu demande une surveillance clinique attentive car son tat peut saggraver rapidement. Les CTA doivent tre utilises en premire intention chez le nourrisson et le jeune enfant en cas de paludisme simple, et on veillera tout particulirement ce que la posologie soit exacte et ce que lenfant garde bien la dose qui lui est administre. Le transfert dans un centre de sant ou un hpital est indiqu chez les jeunes enfants qui ne sont pas en mesure davaler correctement les antipaludens. Si lon estime que ce transfert va prendre plus de 6 heures, ladministration pralable dartsunate par voie rectale est indique.
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7.9.4 Adultes corpulents Les adultes corpulents constituent un groupe de patients qui risquent de prendre une dose insuffisante si la dose est dtermine en fonction de lge ou si lon utilise des traitements standard pr-emballs doss en fonction du poids corporel moyen dun adulte. On ne sest encore gure intress ce groupe de patients. On ne dispose que dune base de donnes limite au sujet dun lien ventuel entre la dose ingre, la pharmacocintique et lissue du traitement chez les adultes corpulents ou obses et par ailleurs, linnocuit de doses plus leves na pas t value lors dessais thrapeutiques. Aussi convient-il de mettre en garde les thrapeutes qui traitent des adultes corpulents, en leur recommandant de rester vigilants et, si possible, de bien suivre lissue du traitement. Il faut combler sans dlai cette lacune dans nos connaissances. 7.9.5 Voyageurs Les voyageurs qui contractent le paludisme sont souvent des personnes non immunes rsidant dans des villes situes en zone dendmie mais o la transmission est faible ou absente, ou encore des visiteurs en provenance de pays hors zones dendmie et qui se rendent dans des zones de transmission palustre. Les uns comme les autres sont vraisemblablement exposs un risque plus important de contracter un paludisme grave. Sils se trouvent dans un pays dendmie palustre, ils devraient tre traits conformment la politique nationale, du moins sil a t rcemment prouv que cette politique permet un taux de gurison de plus de 90%. Les voyageurs qui regagnent un pays exempt dendmie palustre et font ensuite un accs palustre posent des problmes particuliers et prsentent un taux de ltalit relativement lev. Dans ces pays en effet, les mdecins peuvent ne pas bien connatre le paludisme et de ce fait, le diagnostic risque dtre pos tardivement. Il se peut aussi que les antipaludens qui seraient utiles naient pas t homologus ou ne soient pas disponibles. Dun autre ct, il ny a pas lieu de prvenir la transmission du paludisme ou lapparition dune pharmacorsistance en dehors des zones dendmie. On peut donc opter pour une monothrapie si celle-ci est efficace. En outre, dans ces cas-l, le cot du traitement nest gnralement pas un facteur limitant. Les recommandations qui sont formules ci-dessous reposent sur les principes suivants : les voyageurs doivent tre traits avec des mdicaments efficaces; sils taient sous chimioprophylaxie il ne faudrait pas utiliser le mme produit pour le traitement. Le traitement du paludisme P.vivax, P.ovale et P.malariae chez les voyageurs doit tre le mme que pour les malades des zones dendmie souffrant de ces infestations (voir Section 9).
Lorsquon prend en charge un paludisme grave en dehors dune zone dendmie, obtenir de lartsunate, de lartmther ou de la quinine peut prendre du temps. Si lon dispose de quinidine pour administration parentrale, mais pas dautres mdicaments administrables par cette voie, on administrera ce produit sous surveillance clinique et lectrocardiographique troite (voir Section 8).
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encadr 7.8
RecommAndations: traitement du paludisme simple chez des voyageurs regagnant une zone exempte dendmie palustre Pour les voyageurs regagnant un pays exempt dendmie palustre avec un paludisme simple:a atovaquone + proguanil (15/6 mg/kg, dose pour adulte : 4 comprims, 1 fois par jour pendant 3 jours), artmther + lumfantrine, dihydroartmisinine + pipraquine, quinine + doxycyclineb ou clindamycine. En cas de paludisme grave le traitement du paludisme chez les voyageurs est le mme que celui indiqu la section 8, les voyageurs prsentant un paludisme grave doivent tre pris en charge dans un service de soins intensifs.
a. b.
Lhalofantrine nest pas recommande en premire intention pour le paludisme simple en raison de sa cardiotoxicit. La doxycycline est proscrire chez lenfant de moins de 8 ans.
encadr 7.9
Rcapitulatif des recommandations pour le TRAITEMENT DU PALUDISME FALCIPARUM DANS LES GROUPES SPCIAUX Grossesse Premier trimestre quinine + clindamycinea pendant 7 jours (lassociation artsunate + clindamycine pendant 7 jours est indique si ce traitement choue); ladministration dune CTA nest indique que si cest le traitement immdiatement disponible, si le traitement de 7 jours par la quinine + clindamycine choue ou si lon nest pas sr que le malade observera bien le traitement de 7 jours. Deuxime et troisime trimestres Une CTAb dont lefficacit est reconnue dans la rgion ou le pays, ou bien artsunate + clindamycine pendant 7 jours, ou encore quinine + clindamycine pendant 7 jours. Femmes allaitantes Les femmes allaitantes doivent recevoir le traitement antipaluden standard (y compris des CTA) mais ni dapsone, ni primaquine, ni ttracyclines qui doivent tre exclues pendant toute la priode dallaitement. Nourrissons et jeunes enfants Donner une CTA en premire intention pour le traitement des nourrissons et des jeunes enfants en veillant lexactitude de la posologie et en sassurant que lenfant garde bien la dose administre. Le transfert dans un centre de sant ou un hpital est indiqu pour un jeune enfant incapable davaler correctement lantipaluden. Si lon estime que ce transfert peut prendre plus de 6 heures, un traitement pralable avec de lartsunate par voie rectale est indiqu.
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Voyageurs regagnant des pays exempts dendmie palustre Paludisme simple falciparum: atovaquone plus proguanil, artmther plus lumfantrine, dihydroartmisinine plus pipraquine, quinine plus doxycyclinec ou clindamycine; tous ces mdicaments sont prendre pendant 7 jours. Paludisme grave: le traitement antipalustre est le mme que celui indiqu la section 8.
a.
Si lon ne dispose pas de clindamycine ou si ce produit est trop cher, on optera pour une monothrapie. A lexception de lassociation DHA + PPQ au sujet de laquelle on na pas suffisamment dinformations sur son administration au cours des deuxime et troisime trimestres pour pouvoir lutiliser en premire intention. c. La doxycycline est proscrire chez lenfant de moins de 8 ans.
b.
7.10 Pathologies coexistantes

7.10.1 Infection VIH Les zones gographiques o svissent le paludisme et les infections VIH se recouvrent trs largement, do le nombre important de sujets atteints la fois dune infestation palustre et dune infection VIH. Laggravation de limmunodpression lie au VIH peut galement entraner une aggravation des manifestations du paludisme. Chez les femmes enceintes et porteuses du VIH, les effets indsirables du paludisme placentaire sur le poids de naissance de lenfant sont majors. Dans les zones dendmie stable, les malades porteurs du VIH partiellement immuniss contre le paludisme peuvent souffrir dinfestations plus frquentes avec une charge parasitaire plus leve, alors que l o la transmission est instable, linfection VIH est associe un risque accru de paludisme grave et de dcs d au paludisme. On ne dispose pas actuellement de suffisamment dinformations sur la faon dont linfection VIH modifie la rponse thrapeutique aux CTA ni sur les interactions entre antipaludens et antirtroviraux. Les premires tudes, qui portaient sur des schmas thrapeutiques moins efficaces, donnaient penser que laggravation de limmunodpression due au VIH tait associe diminution de la rponse aux mdicaments, une augmentation de la charge parasitaire et une rduction de limmunit de lhte. On sait maintenant quune charge parasitaire croissante et une immunit de lhte rduite sont toutes deux prsentes en cas dinfection VIH et sont associes des taux dchec thrapeutique plus levs. On ne dispose pas pour linstant de suffisamment de donnes pour modifier les recommandations gnrales relatives au traitement du paludisme chez les sujets prsentant une infection VIH/sida.
Les malades infects par le VIH peuvent recevoir dautres mdicaments, comme le cotri moxazole (trimthoprime + sulfamthoxazole) titre prophylactique contre les infections oppor tunistes, ainsi que des antirtroviraux. Les donnes relatives aux interactions mdica menteuses entre les antirtroviraux et les CTA restent limites. Selon une tude, le traitement
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du paludisme simple au moyen de lassociation artsunate + amodiaquine sest rvl trs efficace chez des enfants, que ceux-ci soient ou non infects par le VIH. Il importe toutefois de relever quil y avait une augmentation significative du risque (dun facteur de 7 8) de neutropnie 14 jours aprs le dbut du traitement chez les enfants infects par le VIH par rapport aux enfants non infects. Chez les enfants porteurs du VIH, environ un cinquime des pisodes se sont montrs graves ou ont mme engag le pronostic vital. Parmi ces mmes enfants, le risque de neutropnie tait sensiblement plus lev chez ceux qui suivaient une thrapie antirtrovirale utilisant de la zidovudine. On a galement relev une hpatoxicit lorsque les enfants recevaient de lefavirenz en mme temps que lassociation artsunate + amodiaquine. Au vu de ces rsultats, certes limits mais tout de mme proccupants, il est recommand, dans la mesure du possible, dviter dadministrer une CTA contenant de lamodiaquine pour traiter un paludisme chez des malades infects par le VIH qui reoivent de la zidovudine ou de lefavirenz. Mme sil est vrai que linfection VIH et le cotrimoxazole peuvent galement rduire la numration des neutrophiles, on ne dispose pas de suffisamment dinformations sur linteraction entre les CTA contenant de lamodiaquine et le cotrimoxazole ou linfection VIH pour formuler des recommandations.
encadr 7.10
RecommAndations: traitement du paludisme simple falciparum chez les malades infects par le VIH Les malades infects par le VIH qui font un accs palustre doivent recevoir sans dlai un traitement antipaluden efficace conforme aux recommandations qui figurent dans les sections correspondantes des prsentes directives. Tout traitement ou traitement prventif intermittent au moyen de sulfadoxine-pyrimthamine est proscrire chez des malades infects par le VIH qui reoivent du cotrimoxazole (trimthoprime + sulfamthoxazole) titre prophylactique. Dans la mesure du possible, il faut viter de donner des CTA contenant de lamodiaquine aux malades infects par le VIH qui sont sous zidovudine ou sous efavirenz.
7.10.2 Malnutrition grave Paludisme et malnutrition coexistent souvent. Il nexiste que quelques tudes sur le mtabolisme des antipaludens chez les sujets malnutris, encore que de nombreuses tudes aient t consacres lefficacit des antipaludens dans des populations et des milieux o svit la malnutrition (voir lannexe 3, section A3.15.2). 7.10.2.1 Modifications dans la pharmacocintique en cas de malnutrition Labsorption dun mdicament peut tre rduite par suite dune diarrhe ou de vomissements, dun transit intestinal rapide ou dune atrophie de la muqueuse intestinale. Labsorption des
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mdicaments administrs par voie intramusculaire et peut-tre aussi par voie rectale peut tre plus lente et une masse musculaire diminue peut rendre plus difficiles des injections intramusculaires rptes. On pourrait sattendre galement ce que le volume de rpartition de certains mdicaments soit plus important et les concentrations plasmatiques plus faibles. Une hypoalbuminmie rsultant dune rduction de la synthse lorsque les carences alimentaires sinstallent, pourrait conduire laugmentation de la concentration des mdicaments ltat libre; il peut en rsulter un accroissement de la clairance mtabolique, mais le dysfonctionnement hpatique tend rduire le mtabolisme de certains mdicaments.
7.10.2.2 Antipaludens et malnutrition protino-nergtique Il nexiste que des donnes limites au sujet de leffet de la malnutrition sur la chloroquine, la doxycycline, la quinine, la sulfadoxine-pyrimthamine et la ttracycline et elles proviennent dtudes qui nont pas toutes t effectues sur des sujets impaluds. On na pas suffisamment dlments dapprciation pour recommander de modifier les posologies (en mg/kg de poids corporel) des antipaludens chez les sujets malnutris. Il ny a aucune tude portant sur des patients malnutris qui prennent les antipaludens suivants : amodiaquine, drivs de lartmisinine, artmther + lumfantrine, atovaquone + proguanil, clindamycine, mfloquine ou primaquine.
encadr 7.11
RecommAndation: traitement du paludisme simple falciparum chez les sujets malnutris Bien quil y ait de nombreuses raisons qui puissent expliquer pourquoi la pharmacocintique des antipaludens nest pas la mme chez les sujets malnutris que chez les personnes bien nourries, on ne possde pas suffisamment dlments dapprciation qui justifieraient de modifier les recommandations actuelles relatives aux posologies indiques en mg/kg de poids corporel.
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8. T raitement du pa l u di sme g ra ve P. f alc ip aru m
8.
TRAITEMENT DU PALUDISME GRAVE P. FALCIPARUM
8.1 Dfinition
Chez un malade prsentant une parasitmie avec des formes asexues de P.falciparum et aucune autre cause manifeste des symptmes, la prsence dune ou de plusieurs des caractristiques cliniques ou biologiques suivantes indique quil souffre dun paludisme grave (voir galement lannexe 8):13 Sur le plan clinique : troubles de la conscience ou coma aractif prostation, cest--dire que le malade est si faible quil est incapable de marcher ou de sasseoir sans assistance incapacit salimenter convulsions multiples plus de deux pisodes par 24 h respiration profonde, dtresse respiratoire (respiration acidosique) collapsus cardiovasculaire ou tat de choc, tension artrielle systolique < 70 mm Hg chez ladulte et < 50 mm Hg chez lenfant ictre clinique accompagn dautres signes de dysfonctionnement des organes vitaux hmoglobinurie saignements spontans anormaux dme pulmonaire (radiologique)
Sur le plan biologique : hypoglycmie (glycmie < 2,2 mmol/l ou < 40 mg/dl) acidose mtabolique (bicarbonate plasmatique < 15 mmol/l) anmie normocytaire svre (Hb < 5 g/dl, hmatocrite < 15%) hmoglobinurie hyperparasitmie (> 2%/100 000/l en zone de faible transmission ou > 5%/250 000 /l en zone de transmission forte et stable) hyperlactacidmie (acide lactique > 5 mmol/l) insuffisance rnale (cratinine srique > 265 mol/l)
13 Le dtail complet de la dfinition et des facteurs pronostiques figurent dans Word Health Organization. Severe
falciparum malaria. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 2000:94(Suppl. 1):1-90 et dans le Vademecum pour la prise en charge du paludisme grave, 2e dition, Genve, Organisation mondiale de la Sant, 2001.
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8.2 Objectifs du traitement

Le principal objectif est dviter une issue fatale, les objectifs secondaires tant la prvention des squelles ou dune recrudescence. On estime que le taux de mortalit dun paludisme grave non trait (un neuropaludisme en particulier) est voisin de 100%. Si un traitement antipaluden efficace accompagn dune thrapie de soutien est administr sans dlai, le taux de mortalit tombe globalement 1520%, bien que dans la dfinition largie figurent des syndromes comportant des taux de mortalit qui sont infrieurs (par ex. anmie svre) ou suprieurs (acidose mtabolique). Le dcs conscutif un paludisme grave survient frquemment dans les quelques heures qui suivent ladmission lhpital ou au dispensaire, aussi est-il indispensable que des concentrations thrapeutiques dantipaludens soient obtenues le plus vite possible. La prise en charge dun paludisme grave comporte quatre volets principaux : bilan clinique, traitement antipaluden spcifique, traitement adjuvant et soins de soutien.
8.3 Bilan clinique

Un paludisme grave est une urgence mdicale. Chez un sujet inconscient, il faut dgager les voies ariennes et faire un bilan respiratoire et circulatoire. Le malade doit tre pes ou son poids estim de faon ce que les mdicaments, et notamment les antipaludens et les liquides, puissent tre administrs en fonction du poids corporel. Il faut poser une canule intraveineuse et mesurer immdiatement la glycmie (test sur bandelette), lhmatocrite, le taux dhmoglobine et la parasitmie avec, chez ladulte, une valuation de la fonction rnale. Un examen clinique dtaill doit tre effectu en notant en particulier le type de coma. Plusieurs chelles de coma ont t prconises. Lchelle de Glasgow est adapte aux adultes et la simple modification de Blantyre ou chelle de Glasgow pour les enfants est facile utiliser chez ces derniers. Chez un sujet inconscient, on pratique une ponction lombaire de faon analyser le liquide cphalo-rachidien pour exclure une mningite bactrienne. Le degr dacidose est un lment important du pronostic; il faut donc dterminer, si possible, la concentration de bicarbonate plasmatique ou dacide lactique veineux. Si lon dispose du plateau technique ncessaire, on mesurera galement le pH et les gaz du sang artriel ou capillaire chez les sujets inconscients, en hyperventilation ou en tat de choc. On procdera galement un prlvement sanguin pour des tests de compatibilit croise et, si possible, pour une numration-formule sanguine (NFS) complte y compris les plaquettes, des tests de la coagulation, une hmoculture et la dtermination de tous les paramtres biochimiques. Il est essentiel de dterminer le bilan hydrique en cas de paludisme grave. La dtresse respiratoire, notamment lorsquelle saccompagne dune respiration acidosique chez un enfant gravement anmi, indique souvent une hypovolmie et ncessite une rhydratation rapide, voire une transfusion sanguine sil y a lieu (voir galement la section 8.10.3).
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8.3.1 Diagnostic Le diagnostic diffrentiel de la fivre est vaste chez un patient gravement malade. Ltat fbrile et le coma peuvent tre dus une mningo-encphalite ou un paludisme. Le neuropaludisme ne comporte pas de signes dirritation mninge (raideur de la nuque, photophobie ou signe de Kernig), mais le malade peut avoir une posture opisthotonique. Non traite, une mningite bactrienne est presque toujours mortelle et une ponction lombaire doit tre pratique pour exclure cette possibilit. Les signes cliniques dune septicmie, dune pneumopathie ou dun paludisme grave se recouvrent largement et ces pathologies peuvent coexister. Dans les zones dendmie palustre, notamment lorsque la parasitmie est courante chez les sujets jeunes, il est souvent impossible dexclure une septicmie chez un enfant en tat de choc ou en tat dobnubilation svre. Dans la mesure du possible, il faut ds ladmission, effectuer un prlvement sanguin en vue dune culture et sil y a le moindre doute au sujet du diagnostic, commencer immdiatement une antibiothrapie probabiliste en mme temps que le traitement antipaluden.
8.4 Traitement antipaluden spcifique

En cas de paludisme grave, il est essentiel quun traitement antipaluden efficace par voie parentrale ou rectale soit administr sans dlai et avec les doses compltes. Deux classes de mdicaments sont actuellement disponibles pour le traitement par voie parentrale du paludisme grave : les alcalodes du quinquina (quinine et quinidine) et les drivs de lartmisinine (artsunate, artmther et artmotil). On ne recommande plus la chloroquine par voie parentrale pour traiter un paludisme grave car la rsistance ce compos est trs rpandue. On ne recommande plus non plus la sulfadoxine-pyrimthamine par voie intramusculaire.
8.4.1 Drivs de lartmisinine On utilise divers drivs de lartmisinine pour le traitement du paludisme grave, notamment lartmther, lartmisinine, lartmotil et lartsunate. Des essais randomiss portant sur une comparaison entre lartsunate et la quinine ont t effectus en Asie du Sud-Est; ils mettent clairement en vidence lintrt de lartsunate. Dans lun des essais multicentriques auquel participaient 1 461 patients (dont 202 enfants de moins de 15 ans), on a constat une diminution de 34,7% de la mortalit dans le groupe trait par lartsunate comparativement au groupe trait par la quinine. Les rsultats de cet essai et dautres essais de moindre importance sont concordants et ils tendent indiquer que lartsunate reprsente le traitement de choix du paludisme grave chez ladulte.
Jusqu rcemment, on avait insuffisamment de preuves pour pouvoir faire une recommandation semblable pour les enfants vivant dans des zones de forte transmission, donc les directives concernant ce groupe important de patients ne recommandaient pas lartsunate en association avec lartmther ou la quinine. Cela a maintenant chang depuis
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la publication de lessai AQUAMAT*, une tude multicentrique mene chez des enfants hospitaliss pour paludisme grave dans plusieurs pays dAfrique. Ce trs important essai contrl randomis, auquel ont particip 5 425 enfants africains de moins de 15 ans, a montr une rduction de la mortalit significative de 22,5% dans le groupe ayant pris de lartsunate comparativement au groupe ayant pris de la quinine. Lincidence de convulsions, coma et hypoglycmie dvelopps la sortie de lhpital a galement t considrablement rduite. Il est important de noter quil ny avait pas non plus de diffrence significative sur lincidence des squelles neurologiques graves.
encadr 8.1a
RecommAndation: traitement du paludisme grave falciparum par lartsunate en i.v. ou i.m chez ladulte Administrer de lartsunate en intraveineuse plutt que de la quinine pour traiter un paludisme grave falciparum chez ladulte. Recommandation forte, lments dapprciation de grande qualit valuation GRADE (voir lannexe 8, tableau A8.1.1) On a montr quen cas de paludisme grave, ladministration dartsunate par voie intraveineuse rduisait sensiblement le risque de dcs comparativement ladministration intraveineuse de quinine (6 essais, 1938 participants; RR 0,62, IC 95% : 0,510,75; lments dapprciation de grande qualit). Avec lartsunate en i.v., le risque dhypoglycmie sest rvl moindre (2 essais, 185 participants; RR 0,46, IC 95% : 0,250,87; lments dapprciation de faible qualit). En ce qui concerne le risque de squelles neurologiques graves, aucune diffrence na t constate (2 essais, 1253 participants, lments dapprciation de trs faible qualit). Autres considrations Lartsunate prsente un certain nombre davantages, dun point de vue programmatique, par rapport la quinine en ce sens quil ne ncessite pas de perfusion dbit contrl ni de surveillance de la fonction cardiaque.
encadr 8.1b
RecommAndation: traitement du paludisme grave falciparum par lartsunate en i.v. ou i.m chez lenfant Administrer de lartsunate en intraveineuse plutt que de la quinine pour traiter un paludisme grave falciparum chez lenfant. Recommandation forte, lments dapprciation de grande qualit On a montr quen cas de paludisme grave, ladministration dartsunate par voie intraveineuse rduisait sensiblement le risque de dcs comparativement ladministration intraveineuse de quinine (4 essais, 5 765 participants; RR 0,76, IC 95% : 0,650,90; lments dapprciation de grande qualit). Avec lartsunate en i.v., le risque dhypoglycmie sest rvl moindre (4 essais, 5 765 participants; RR 0,62, IC 95% : 0,450,87; lments dapprciation de grande qualit). En ce qui concerne le risque de squelles neurologiques graves, aucune diffrence na t constate (3 essais, 5 163 participants, lments dapprciation de qualit moyenne).
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* Artesunate vs. quinine in the treatment of severe falciparum malaria in African children (AQUAMAT): an open
-label randomized trial. Lancet 2010; 376: 164757
Autres considrations Lartsunate prsente un certain nombre davantages, dun point de vue programmatique, par rapport la quinine en ce sens quil ne ncessite pas de perfusion dbit contrl ni de surveillance de la fonction cardiaque.
8.4.2 Quinine Le traitement du paludisme grave par la quinine est antrieur aux mthodes modernes reposant sur les essais cliniques. Plusieurs sels de quinine ont t formuls pour un usage par voie parentrale, mais cest le dichlorhydrate qui est le plus largement utilis. Aprs injection intramusculaire, le pic de concentration est analogue celui que lon obtient par perfusion intraveineuse. Les tudes de modlisation pharmacocintique donnent penser quune dose de charge de 20 mg de sel de quinine par kg de poids corporel, soit le double de la dose dentretien, rduit la dure ncessaire pour atteindre la concentration plasmatique thrapeutique. La dose dentretien est de 10 mg de sel par kg de poids corporel intervalles de 8 heures en commenant 8 h aprs la premire dose (voir lannexe 9, section A9.3.2). Une administration trop rapide de la quinine est dangereuse. Chaque dose doit tre administre lentement, par perfusion dbit contrl (en gnral en dilution dans du dextrose 5% sur une dure de 4 heures). Le dbit de la perfusion ne doit pas dpasser 5 mg de sel par kg de poids corporel et par heure. 8.4.3 Quinidine La quinidine a communment pour effet de provoquer une hypotension et une prolongation, lie la concentration, de la repolarisation ventriculaire (allongement de lespace QT). On estime par consquent quelle est plus toxique que la quinine et quelle ne doit tre utilise que si lon ne dispose pas dautres mdicaments efficaces par voie parentrale. En cas dutilisation de la quinidine, il est ncessaire dassurer une surveillance lectrocardiographique et de contrler frquemment les signes vitaux.
8.5 Poursuite du traitement

A la suite du traitement parentral initial, une fois que le malade est capable de tolrer une thrapie par voie orale, il est essentiel de poursuivre et dachever le traitement au moyen dun antipaluden efficace par voie orale, cest--dire de mener son terme le schma thrapeutique bas sur ladministration dune CTA efficace (artsunate + amodiaquine, artmther + lumfantrine ou dihydroartmisinine + pipraquine), dartsunate (avec de la clindamycine ou de la doxycycline) ou de quinine (avec de la clindamycine ou de la doxycycline). La doxycycline est prfrable aux autres ttracyclines parce qu on peut la donner une fois par jour et quelle ne saccumule pas en cas dinsuffisance rnale. Mais comme le traitement de 7 jours par la doxycycline ne commence que lorsque le malade a suffisamment rcupr, il se termine aprs le traitement par la quinine, lartmther ou lartsunate. Lorsquelle
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est disponible, la clindamycine peut remplacer la doxycycline chez lenfant ou la femme enceinte, groupes auxquels on ne doit pas ladministrer. Les schmas thrapeutiques base de mfloquine sont viter si le malade a prsent au dbut des troubles de la conscience car lorsquelle est administre la suite dun accs de neuropaludisme, la mfloquine est associe une incidence accrue de complications neuropsychiatriques. Selon lavis des experts, il est actuellement recommand en cas de paludisme grave, dadministrer des antipaludens par voie parentrale pendant les 24 premires heures au minimum (que le malade se soit montr auparavant capable ou non de tolrer une thrapie par voie orale) jusqu ce que le malade soit sur le point de tolrer une thrapie orale, avant de poursuivre le traitement par cette voie.
8.6 Options pour le traitement pralable au transfert

En cas de paludisme grave, le risque de dcs est maximum pendant les premires 24 heures. Pourtant, dans la plupart des pays dendmie palustre, la dure qui scoule entre la dcision de transfert et larrive dans un tablissement de soins quip pour administrer un traitement par voie intraveineuse est gnralement longue et dans ces conditions, le traitement appropri ne peut que commencer avec retard. Pendant ce temps, le malade peut voir son tat saggraver ou mourir aussi est-il recommand de lui administrer une premire dose dun des traitements prconiss avant le transfert ( moins que la dure du transport ne soit infrieure 6 h). Il peut sagir dartsunate, dartmther ou de quinine par voie intramusculaire ou encore dartsunate par voie rectale (voir lannexe 8, section A8.5). Les donnes fournies par des tudes rcentes montrent que dans les cas o une thrapie parentrale nest pas possible et une injection intramusculaire impraticable, ladministration dune dose unique dartsunate par voie rectale pralablement au transfert rduit le risque de dcs ou dinvalidit permanente chez le jeune enfant.
encadr 8.2
RecommAndation: traitement pr-transfert en cas de paludisme grave falciparum
Sil nest pas possible de procder au traitement complet pour paludisme grave (tel quil est
recommand la section 8.4), les malades prsentant cette forme grave doivent recevoir un traitement pralable leur transfert immdiat dans un tablissement de soins appropri pour la suite de la thrapie. Pour le traitement pr-transfert, on peut opter pour les solutions suivantes : artsunate par voie rectale, quinine en intramusculaire, artsunate en intramusculaire, artmther en intramusculaire. Chez lenfant de moins de 5 ans, on a montr que ladministration dartsunate par voie rectale raison de 10 mg/kg rduit le risque de dcs et dinvalidit permanente.
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8.6.1 Traitement pr-transfert et poursuite du traitement par voie rectale au moyen de lartmisinine et de ses drivs Ladministration dun driv de lartmisinine par la voie rectale avant le transfert du malade est praticable et acceptable, mme au niveau de la communaut.
On ne possde pas suffisamment dlments dapprciation pour dterminer si lartsunate est aussi efficace par voie rectale que par les voies intraveineuse ou intramusculaire pour la prise en charge du paludisme grave. Il est donc recommand de nutiliser des suppositoires dartsunate ou dartmisinine que pour le traitement pralable au transfert et de diriger le malade sur un tablissement o un traitement parentral complet par lartsunate, la quinine ou lartmther pourra tre mis en route. Toutefois, sil est impossible de transfrer le malade, on poursuivra le traitement par voie rectale jusqu ce que le malade puisse tre mdiqu par voie orale; ce stade, un traitement complet au moyen de la CTA recommande pour le paludisme simple dans la localit pourra tre administr.
8.6.2 Posologie des antipaludens administrs par voie rectale 8.6.2.1 Traitement initial (pr-transfert) par lartsunate rectal
Une dose unique dartsunate en suppositoire gale 10 mg/kg de poids corporel doit tre administre ds quun diagnostic prsomptif de paludisme grave est pos. Dans lventualit o le suppositoire serait expuls dans les 30 minutes suivant son introduction dans le rectum, on introduira un second suppositoire et, surtout chez un jeune enfant, on tiendra les fesses serres pendant 10 minutes pour faire en sorte que la dose dartsunate contenue dans le suppositoire soit bien garde.
8.6.2.2 Artmther
Les posologies utilises jusquici sont variables et ont t fixes de manire empirique : 10 40 mg/kg de poids corporel ( 0, 4 ou 12, 24, 48 et 72 h). Dans certaines tudes, on a administr une dose dentretien allant du tiers aux deux tiers de la dose initiale.
8.6.2.3 Quinine
Dans des essais thrapeutiques effectus en Afrique, on a utilis des doses intrarectales de quinine base de 12 mg/kg de poids corporel (sous la forme de Quinimax, une association dalcalodes du quinquina contenant 96,1% de quinine, 2,5% de quinidine, 0,68% de cinchonine et 0,67% de cinchonidine sous forme de gluconates) toutes les 12 h sans dose de charge, ou de 8 mg/kg de poids corporel, galement sans dose de charge. La rtention et labsorption de la quinine dpendent du pH. Les rsultats obtenus avec les gluconates (pH 4,5) peuvent tre extrapols des solutions plus acides (comme le dichlorhydrate, pH 2).
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encadr 8.3
Rcapitulatif des recommandations relatives au TRAITEMENT DU PALUDISME GRAVE FALCIPARUM Un paludisme grave est une urgence mdicale. Aprs un bilan clinique rapide et la confirmation du diagnostic, il faut commencer sans retard le traitement par voie parentrale laide des doses compltes du premier antipaluden efficace que lon a sous la main. Chez ladulte, lartsunate raison de 2,4 mg/kg de poids corporel en intraveineuse ou en intramusculaire administr ds ladmission (temps zro), puis au bout de 12 et 24 heures et ensuite une fois par jour, constitue le traitement recommand. Lartmther ou la quinine sont des options acceptables, si lon ne dispose pas dartsunate injectable : artmther la dose de 3,2 mg/kg poids corporel en intramusculaire ds ladmission, puis 1,6 mg/kg de poids corporel par jour ; pour la quinine : 20 mg de sel par kg de poids corporel ds ladmission (en perfusion intraveineuse ou rpartie en plusieurs injections intramusculaires), puis raison de 10 mg/kg de poids corporel toutes les 8 h; le dbit de la perfusion ne doit pas dpasser 5 mg de sel par kg de poids corporel et par heure. Chez lenfant, lartsunate raison de 2,4 mg/kg de poids corporel en intraveineuse ou en intramusculaire administr ds ladmission (temps zro), puis au bout de 12 et 24 heures et ensuite une fois par jour, constitue le traitement recommand. Lartmther ou la quinine sont des options acceptables, si lon ne dispose pas dartsunate injectable : artmther la dose de 3,2 mg/kg poids corporel en intramusculaire ds ladmission, puis 1,6 mg/kg de poids corporel par jour ; pour la quinine : 20 mg de sel par kg de poids corporel ds ladmission (en perfusion intraveineuse ou rpartie en plusieurs injections intramusculaires), puis raison de 10 mg/kg de poids corporel toutes les 8 h; le dbit de la perfusion ne doit pas dpasser 5 mg de sel par kg de poids corporel et par heure. En cas de paludisme grave, il est recommand dadministrer des antipaludens par voie parentrale au minimum pendant les 24 premires heures (que le malade se soit montr auparavant capable ou non de tolrer une thrapie orale), puis de poursuivre le traitement jusqu son terme au moyen des associations suivantes : artmther plus lumfantrine, artsunate plus amodiaquine, dihydroartmisinine plus pipraquine, artsunate plus sulfadoxine-pyrimthamine, artsunate plus clindamycine ou doxycycline, quinine plus clindamycine ou doxycycline.
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8.7 Aspects pratiques du traitement

8.7.1 Artmisinines Eu gard ses proprits pharmacocintiques, lartsunate est prfrable lartmther et lartmotil; il est en outre hydrosoluble et peut tre administr par voie intraveineuse ou intramusculaire. Lartmther et lartmotil sont prsents en formulations huileuses qui sont administres par injection intramusculaire. Tous deux sont absorbs de manire irrgulire, en particulier chez les sujets gravement malades. Lartsunate, lartmther, lartmisinine et la dihydroartmisinine existent en formulations rectales.
La posologie des drivs de lartmisinine a t tablie pour une grande part de faon empirique. Les doses qui sont recommandes ici sont celles qui ont t le plus largement tudies. La seule modification qui ait t rcemment apporte concerne la dose dentretien plus leve recommande pour lartsunate administr par voie parentrale (2,4 mg par kg de poids corporel). Elle a t dcide sur la base dtudes pharmacocintiques et pharmaco dynamiques et par extrapolation des rsultats obtenus pour lartsunate en formulation orale. Les experts estiment que la dose dentretien recommande prcdemment, qui tait de 1,2 mg/kg de poids corporel, a pu se rvler insuffisante chez certains malades. En ce qui concerne lartsunate, il est en fait prsent sous forme de poudre dacide artsunique que lon dissout dans une solution de bicarbonate de sodium 5% pour obtenir de lartsunate de sodium. Cette solution est ensuite dilue dans environ 5 ml de dextrose 5% et administre par injection intraveineuse ou intramusculaire au niveau de la partie antrieure de la cuisse. Cette solution doit tre prpare extemporanment avant chaque injection et ne doit pas tre conserve. Lartmther et lartmotil sont prsents sous la forme dune solution huileuse (huile darachide ou de ssame) et administrs par injection i.m. au niveau de la partie antrieure de la cuisse.
8.7.2 Quinine Alors que de nombreux antipaludens sont prescrits sous forme de base, la quinine, pour des raisons dordre historique, est souvent recommande sous forme de sel (en gnral du sulfate pour la voie orale et du dichlorhydrate pour la voie parentrale). Les recommandations relatives aux doses de quinine et dautres antipaludens doivent indiquer clairement sil est fait rfrence au sel ou la base (les doses des diffrents sels doivent avoir les mmes quivalents base). Il ne faut jamais faire une injection intraveineuse de quinine en bolus car une hypotension mortelle peut sensuivre. Le dichlorhydrate de quinine doit tre administr par perfusion dbit contrl (au maximum 5 mg de sel par kg de poids corporel et par heure) dans du srum physiologique ou dans une solution de dextrose. Si ce nest pas possible, on ladministrera en intramusculaire au niveau de la partie antrieure de la cuisse et non dans la fesse (pour viter toute lsion du nerf sciatique). La premire dose doit tre divise raison de 10 mg/kg de poids corporel dans chaque cuisse. Le dichlorhydrate de quinine non dilu la concentration de 300 mg/ml est acide (pH 2) et son administration par voie
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intramusculaire est douloureuse. Il est donc prfrable quil soit formul ou dilu des concentrations comprises entre 60 et 100 mg/ml lorsquil est destin la voie intramusculaire. Le gluconate est moins acide et mieux tolr que le dichlorhydrate lorsquil est administr par voie intramusculaire ou rectale. Etant donn que la premire dose (dose de charge) est la plus importante pour le traitement du paludisme grave, elle ne doit tre rduite que si lon est absolument certain quil y a eu un traitement convenable pralablement la consultation. Bien que la quinine soit susceptible de provoquer une hypotension si elle est administre rapidement et quen cas de surdosage il y ait un risque de ccit ou de surdit, elle na que rarement des effets indsirables dans le traitement du paludisme grave. Les dangers dun traitement insuffisant ( savoir une issue fatale) lemportent sur ceux que peut comporter un traitement initial excessif.
8.7.3 Ajustement de la posologie en cas dinsuffisance rnale ou hpatique Il ny a pas lieu de modifier la posologie des drivs de lartmisinine en cas de dysfonctionnement des organes vitaux. Sil y a dfaillance grave dun organe vital, la quinine (ou la quinidine) peut saccumuler et sa concentration augmenter. Si le malade reste en insuffisance rnale aigu ou prsente une insuffisance hpatique, il faut rduire la dose dun tiers au bout de 48 h. Il nest pas ncessaire dajuster la dose chez les sujets sous hmodialyse ou hmofiltration.
8.8 Traitement adjuvant

Pour tenter de rduire le taux de mortalit inacceptable du paludisme grave, divers traitements adjuvants des complications du paludisme ont t valus dans le cadre dessais cliniques. On en trouvera un rcapitulatif au tableau 8.1 et un expos plus dtaill dans les sections 8.9 et 8.10.
Table 8.1 Prise en charge immdiate des manifestations et complications graves du paludisme
P. falciparum Manifestation/complication Coma (neuropaludisme) Prise en charge immdiatea Maintenir les voies ariennes dgages, placer le malade sur le ct, exclure toute autre cause de coma (par ex. hypoglycmie, mningite bactrienne); viter tout traitement dappoint potentiellement nocif, comme ladministration de corticostrodes, dhparine ou dadrnaline; intuber si ncessaire. Eponger le malade leau tide, lventer, le placer sous couverture rafrachissante et lui donner des antipyrtiques. Le paractamol est prfrable des produits plus nphrotoxiques (les AINSb par ex.). Maintenir les voies ariennes dgages, administrer sans dlai du diazpam par voie intraveineuse ou rectale ou du paraldhyde en intramusculaire. Contrler la glycmie.
Hyperpyrexie
Convulsions
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Manifestation/complication Hypoglycmie Anmie svre dme pulmonaire aiguc
Prise en charge immdiatea Contrler la glycmie, corriger lhypoglycmie et maintenir une glycmie normale par perfusion de glucose. Transfuser du sang total frais dment contrl. Maintenir le malade en position assise 45, lui donner de loxygne et un diurtique, arrter la perfusion, intuber et en cas dhypoxmie engageant le pronostic vital, maintenir une pression positive en fin dexpiration ou une pression positive continue. Exclure les causes prrnales, vrifier le bilan liquidien et le sodium urinaire; en cas dinsuffisance rnale installe, mettre le malade sous hmofiltration ou hmodialyse ou dfaut, sous dialyse pritonale.
Insuffisance rnale aigu
Hmorragie spontane Transfuser du sang total frais dment contrl (cryoprcipit, plasma congel et troubles de la coagulation et plaquettes ltat frais, si on en dispose); injecter de la vitamine K. Acidose mtabolique Exclure ou traiter une hypoglycmie, une hypovolmie ou une septicmie. En cas dacidose grave, mettre le malade sous hmofiltration ou sous hmodialyse. Suspecter une septicmie, faire un prlvement sanguin pour une hmoculture; administrer des antibiotiques large spectre par voie parentrale, corriger les troubles hmodynamiques.
Choc
a. b. c.
On part du principe quun traitement antipaluden appropri aura t commenc dans tous les cas. Anti-inflammatoires non strodiens. Le prvenir en vitant une hydratation excessive
8.9 Soins de soutien continus

Les malades atteints de paludisme grave ont besoin de soins infirmiers intensifs, de prfrence dans un service spcialis. Des contrles cliniques doivent tre effectus le plus souvent possible. Il sagit notamment de la surveillance des signes vitaux, de la cotation du degr de coma et du dbit urinaire. La glycmie doit tre vrifie si possible toutes les quatre heures, en particulier chez les malades inconscients. Les besoins liquidiens doivent tre valus individuellement. Un adulte qui souffre de paludisme grave est trs vulnrable une surcharge hydrique. Un enfant, en revanche, risque davantage dtre dshydrat. Lapport liquidien doit galement tre calcul en fonction de la perfusion dantipaludens. La pression veineuse centrale doit tre maintenue 05 cm deau. Si on a la possibilit de pratiquer une hmofiltration, celle-ci doit dmarrer rapidement en cas dinsuffisance rnale aigu ou dacidose mtabolique svre ne rpondant pas la rhydratation. Si la glycmie est infrieure 2,2 mmol/l, il faut immdiatement corriger cette hypoglycmie (0,30,5 g de glucose par kg de poids corporel). Il faut suspecter une hypoglycmie chez tout
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malade dont ltat se dgrade brutalement. Un malade atteint de paludisme grave qui prsente une coagulation intravasculaire dissmine cliniquement importante doit tre transfus avec du sang frais et recevoir de la vitamine K. En cas de pneumopathie secondaire ou devant des signes vident de pneumopathie de dglutition, il faut entreprendre une antibiothrapie empirique au moyen dune cphalosporine de troisime gnration ou un autre antibiotique appropri compte tenu de la sensibilit des germes locaux. Chez un enfant qui reste fbrile malgr llimination des hmatozoaires, il faut exclure les autres causes de fivre. Il peut sagir dune infection gnralise par des salmonelles ou dune infection des voies urinaires comme cela arrive souvent chez un malade qui porte une sonde. Cela tant, dans la plupart des tats fbriles persistants, on ne trouve pas dautre agent pathogne une fois les hmatozoaires limins. Lantibiothrapie doit tre base sur une culture et sur des tests de sensibilit; dfaut, on prendra en compte les caractristiques locales probables de la sensibilit aux antibiotiques.
8.10 Autres aspects de la prise en charge

8.10.1 Traitements non recommands De nombreuses autres stratgies et interventions de soutien ont t proposes dans les cas de paludisme grave afin de tenter de rduire la mortalit, mais trs peu se sont rvles bnfiques pour les malades et nombre dentre elles se sont mmes montres nocives.
Lhparine, la prostacycline, la desfroxamine, la pentoxifylline, le dextrane de faible masse molculaire, lure, les corticodes haute dose, lacide actylsalicylique, la dfroxamine, lanticorps anti-facteur de ncrose tumorale, la cyclosporine, lacide dichloractique, ladrnaline et le srum hyperimmun sont des produits qui ne sont pas recommands. Par ailleurs, ladministration de corticodes augmente le risque dhmorragie gastro-intestinale et de crises convulsives et ces produits ont t mise en cause dans la prolongation du temps de sortie du coma lors dessais contre placebo (voir lannexe 8, sections A8.6 et A8.7).
8.10.2 Rhydratation Le degr de dpltion liquidienne varie trs fortement chez les malades atteints de paludisme grave. Il nest donc pas possible de formuler des recommandations en vue dune reconstitution hydrique adquate. Il faut faire un bilan hydrique chez chaque malade et la rhydratation doit tre base sur le dficit liquidien estim. Dans un contexte de forte transmission, on observe souvent une anmie svre et une hyperventilation (parfois qualifie de dtresse respiratoire) qui rsulte de cette anmie et dune acidose mtabolique et il faut alors procder une transfusion sanguine. En gnral, lenfant supporte mieux une rhydratation rapide que ladulte et il est moins enclin faire un dme pulmonaire. Chez ladulte, la ligne de dmarcation entre lhyperhydratation qui peut provoquer un dme du poumon et la dshydratation, qui contribue ltat de choc et aggrave lacidose et linsuffisance rnale,
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est trs tnue. Un contrle minutieux et frquent de la pression veineuse jugulaire, de lirrigation priphrique, du remplissage vasculaire, du degr dhydratation de la peau et du dbit urinaire est ncessaire. Si lon dispose de moyens infirmiers suffisants, il faut poser un cathter veineux central et mesurer directement la pression veineuse centrale (il faut viser une valeur de 0 5 cm deau).
8.10.3 Transfusion sanguine Le paludisme grave entrane lapparition rapide dune anmie du fait que les rythrocytes infests ou non sont hmolyss ou limins de la circulation par la rate. Lidal serait de pouvoir transfuser du sang du sang frais compatible. Malheureusement, la plupart du temps on ne dispose pas de beaucoup de sang exempt de virus qui ait subi des preuves de compatibilit croises. Comme dans le cas de la rhydratation, on ne dispose pas dtudes suffisantes sur lesquelles sappuyer pour formuler des recommandations solidement tayes concernant les indications dune transfusion sanguine, de sorte que ce qui est recommand ici repose sur lavis des experts. Dans les zones de forte transmission, une transfusion sanguine est recommande chez les enfants dont le taux dhmoglobine est infrieur 5 g/100 ml (hmatocrite < 15%). Dans les zones de faible transmission, le seuil recommand est de 20% (taux dhmoglobine : 7g/100 ml). Il sagit l de recommandations gnrales quil faut adapter chaque cas individuel car les consquences de lapparition rapide dune anmie sont plus grave que celles dune anmie aigu ou chronique dans laquelle il y a eu adaptation et compensation par un glissement vers la droite de la courbe de dissociation de loxygne. 8.10.4 Exsanguino-transfusion Il y a eu un grand nombre de rapports informels et plusieurs tudes vantant les avantages dune exanguino-transfusion en cas de paludisme grave mais aucun essai comparatif ni consensus sur la question de savoir si elle rduit ou non la mortalit ni sur son mode daction. On a propos diverses explications au sujet du mode daction de lexanguino-transfusion : en liminant de la circulation les hmaties infestes, elle abaisserait la charge parasitaire (encore que seuls les stades sanguins relativement non pathognes soient ainsi limins - ce qui est galement obtenu rapidement avec les drivs de lartmisinine); elle rduirait rapidement la charge antignique et la quantit de toxines provenant des hmatozoaires, de mtabolites et de mdiateurs toxiques produits par lhte; en remplaant les hmaties non parasites rigides par des globules plus dformables, elle rduirait les obstacles la microcirculation.
Lexanguino-transfusion exige des soins infirmiers intensifs et un volume de sang relativement important. En outre, elle comporte des risques non ngligeables. Il ny a pas de consensus sur ses indications, ses avantages et ses dangers ni sur certains dtails pratiques comme le volume de sang changer. Dans ces conditions, il est impossible de formuler une recommandation quelconque concernant le recours lexanguino-transfusion.
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8.10.5 Utilisation danticonvulsivants Dans les cas de neuropaludisme, le traitement des convulsions au moyen de benzodiazpines par voie intraveineuse (ou dfaut, par voie rectale) ou de paraldhyde par voie intramusculaire est analogue celui qui est pratiqu pour des crises convulsives rptes quelle quen soit la cause. Un essai de grande ampleur en double aveugle contre placebo portant sur une injection intramusculaire unique de 20 mg de phnobarbital (phnobarbitone) titre prophylactique des enfants atteints de neuropaludisme, a mis en vidence une rduction des convulsions, mais aussi une augmentation sensible de la mortalit chez les sujets qui avaient reu du phnobarbital. Cette dernire rsultait dun arrt respiratoire et elle a t galement impute ladministration complmentaire dune benzodiazpine. Une dose de 20 mg de phnobarbital par kg de poids corporel ne doit pas tre adminstre sans assistance respiratoire mais on ignore si une dose plus faible serait efficace et moins nocive ou si, moyennant une ventilation, on viterait cette augmentation de la mortalit. Faute dinformations complmentaires, il nest pas recommand dadministrer des anticonvulsivants titre prophylactique. 8.10.6 Utilisation concomitante dantibiotiques Le seuil partir duquel il faut pratiquer une antibiothrapie doit tre fix assez bas en cas de paludisme grave. Septicmie et paludisme grave sont associs et les signes diagnostiques se recouvrent, notamment chez lenfant. Une aggravation inexplique de ltat du malade peut rsulter dune surinfection bactrienne. Dans la plupart des sries dessais, ce sont les entrobactries qui prdominaient (notamment les salmonelles), mais diverses autres bactries ont t mises en vidence par hmoculture de prlvements sanguins effectus sur des malades pour lesquels un diagnostic de paludisme grave avait t pos. Il faut donc commencer par administrer un antibiotique large spectre jusqu ce quon ait exclu une infection bactrienne.
8.11 Traitement du paludisme grave chez certains groupes de sujets pendant la grossesse
8.11.1 Traitement pendant la grossesse Au cours des deuxime et troisime trimestres de leur grossesse, les femmes enceintes ont plus de chances de prsenter un paludisme grave que les autres adultes, et dans un contexte de faible transmission, ce paludisme est souvent compliqu par un dme pulmonaire ou une hypoglycmie. La mortalit maternelle est denviron 50%, ce qui est plus lev que chez les autres adultes. La mort ftale et le dclenchement prmatur du travail sont frquents.
Des doses compltes dantipaludens doivent tre administres sans dlai par voie parentrale aux femmes enceintes atteintes de paludisme grave. On prfrera lartsunate par voie parentrale la quinine au cours des deuxime et troisime trimestres car la quinine comporte un risque dhypoglycmie rcurrente. Au premier trimestre, ce risque est moindre
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9. T raitem en t d u palu di sme P. vivax, P. ovale et P. malariae
et lincertitude au sujet de linnocuit des drivs de lartmisinine plus grande. Cela tant, si lon met en balance ces risques et le fait que lartsunate rduit effectivement la probabilit de dcder dun paludisme grave, on peut envisager dutiliser la fois lartsunate et la quinine jusqu ce que lon dispose de donnes plus probantes. Le traitement ne doit souffrir aucun retard de sorte que si lon ne dispose que dun seul mdicament, quil sagisse dartsunate, dartmther ou de quinine, il faut ladministrer immdiatement. Un avis obsttrical doit tre demand suffisamment tt, il faut alerter les pdiatres et contrler frquemment la glycmie. Il faut sattendre une hypoglycmie qui est souvent rcurrente, si la malade est traite par la quinine. Un paludisme grave peut galement se dclarer immdiatement aprs laccouchement. Une infection bactrienne du post-partum constitue une complication courante en pareil cas.
9.
TRAITEMENT DU PALUDISME P.vivax, P.ovale et P.malariae
Plasmodium vivax qui, par ordre dimportance, est la deuxime espce responsable du paludisme chez lhomme, reprsente environ 40% des cas de paludisme dans le monde. Elle est lespce dominante en dehors de lAfrique. Elle est rpandue dans les zones dendmie de lAsie, de lAmrique centrale et de lAmrique du Sud, du Moyen-Orient et de lOcanie. Sur le continent africain, elle est rare, sauf dans la Corne de lAfrique et elle est pratiquement absente en Afrique de lOuest. Dans la plupart des rgions o P.vivax est rpandu, le taux de transmission du paludisme est faible et de ce fait, les populations touches ne sont gure immunises contre ce parasite. Il sensuit que toutes les tranches dge sont exposes au risque. Les deux autres espces de plasmodies qui parasitent lhomme, savoir P.malariae et P.ovale, sont gnralement moins rpandues mais prsentes dans le monde entier, notamment dans les zones tropicales dAfrique. On trouvera davantage dinformations sur le traitement lAnnexe 9. Parmi les quatre espces de plasmodies qui parasitent lhomme, seuls P.vivax et P.ovale forment des hypnozotes, stades parasitaires hpatiques qui peuvent entraner de nombreuses rechutes des semaines ou des mois aprs la primo-infestation. Une seule infestation peut donc donner lieu des accs palustres rpts. Lobjectif du traitement du paludisme P.vivax ou P.ovale est de gurir la fois linfestation sanguine et linfestation hpatique et de prvenir ainsi recrudescences et rechutes (gurison radicale). Comme avec P.falciparum, une infestation par P.vivax au cours de la grossesse entrane une diminution du poids de naissance de lenfant. Chez les primigestes, la diminution est denviron les deux tiers de celle que provoque linfestation par P.falciparum (110g contre 170g), mais cet effet indsirable ne sattnue pas avec les grossesses successives comme pour les infestations falciparum.
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9.1 Diagnostic
Les manifestations cliniques dun paludisme simple sont trop peu spcifiques pour que lon puisse dterminer cliniquement quelle est lespce en cause. Le diagnostic du paludisme vivax repose sur lexamen microscopique. Il existe des tests de diagnostic rapide bass sur des mthodes immuno-chromatographiques pour tablir la prsence dune infestation palustre par une autre espce que falciparum, mais leur sensibilit est faible si la densit parasitaire est infrieure 500 par l. Leur cot relativement lev constitue un obstacle supplmentaire leur utilisation gnralise dans les zones dendmie. Des marqueurs molculaires ont t mis au point pour le gnotypage des hmatozoaires appartenant lespce P.vivax afin de faciliter les tudes pidmiologiques et thrapeutiques, mais ils sont encore en cours dvaluation.
9.2 Sensibilit de P.vivax, P.ovale and P.malariae aux antipaludens

Il existe trs peu de donnes rcentes sur la sensibilit in vivo de P.ovale et de P.malariae aux antipaludens. Ces deux espces sont considres comme trs sensibles la chloroquine, encore quun seul et unique rapport ait rcemment fait tat dune rsistance ce compos chez P.malariae. Lexprience montre que P.ovale et P.malariae sont galement sensibles lamodiaquine, la mfloquine et aux drivs de lartmisinine. Leur sensibilit aux antipaludens antifoliques comme la sulfadoxine-pyrimthamine est moins certaine. La sensibilit de P.vivax a t trs largement tudie et maintenant que les mthodes de culture court terme sont normalises, les tudes cliniques peuvent sappuyer sur des observations in vitro. P.vivax est en gnral encore trs sensible la chloroquine, mais la rsistance est rpandue et elle progresse dans certaines rgions (notamment en Indonsie, au Prou et en Ocanie). Dans dautres rgions, cest la pyrimthamine que la rsistance sest rapidement accrue, rendant donc inefficace lassociation sulfadoxine-pyrimthamine. On na pas suffisamment de donnes sur la sensibilit actuelle au proguanil et au chloroproguanil, encore quil y ait eu slection rapide de souches rsistantes au proguanil lorsque ce compos a t utilis pour la premire fois dans les zones dendmie de P.vivax. P.vivax est gnralement sensible tous les autres antipaludens et lgrement moins sensible la mfloquine (mme si celle-ci conserve son efficacit). Contrairement P.falciparum, les stades asexus de P.vivax sont sensibles la primaquine, de sorte que lassociation chloroquine + primaquine peut tre envisage comme une combinaison thrapeutique possible. Les seuls composs qui ont une activit importante contre les hypnozotes sont les 8-aminoquinolines (bulaquine, primaquine, tafnoquine). Il ny a pas de mthode in vitro normalise de lvaluation des mdicaments contre lactivit hypnozoiticidale. Une valuation in vivo suggre que la tolrance de P. vivax la primaquine dans lest de lAsie et lOcanie est plus importante quailleurs.
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9.3 Traitement du paludisme simple P. vivax

9.3.1 Infestations par les stades sanguins En ce qui concerne le paludisme vivax sensible la chloroquine (cest--dire dans la plupart des lieux ou P.vivax est rpandu), une dose totale de 25 mg de chloroquine base par kg de poids corporel administre par voie orale est efficace et bien tolre. Une dose totale plus faible nest pas recommande, car cela pourrait favoriser lapparition dune rsistance. Le traitement consiste administrer une dose initiale de 10 mg de chloroquine base par kg de poids corporel, suivie soit de 5 mg par kg au bout de 6, 24 et 48 h, soit, plus communment, de 10 mg par kg de poids corporel le deuxime jour et de 5 mg/kg de poids corporel le troisime jour. Des tudes rcentes ont galement montr lefficacit des CTA recommandes pour le traitement du paludisme vivax, lexception de lassociation artsunate + sulfadoxinepyrimthamine. Selon une tude effectue en Afghanistan, lassociation AS + SP sest montre dune bonne efficacit, mais il nempche que P.vivax est devenu rsistant la sulfadoxinepyrimthamine plus rapidement que P.falciparum, de sorte que globalement, lassociation artsunate + sulfadoxine-pyrimthamine peut ne pas tre efficace contre P.vivax dans de nombreuses rgions. 9.3.1.1 Paludisme vivax chloroquino-rsistant On est fond penser que lamodiaquine, la mfloquine et la quinine permettent de traiter efficacement un paludisme P.vivax chloroquino-rsistant. Les CTA contenant de lamodiaquine, de la mfloquine ou de la pipraquine constituent le traitement de choix et sont recommandes de prfrence une monothrapie. Lors de deux essais effectus en Indonsie, on a compar lassociation DHA + PPQ dautres CTA (AL6 et AS + AQ). Il ny a pas eu dessais portant sur une comparaison entre DHA + PPQ et AS + MQ pour le traitement des mono-infestations P.vivax.
encadr 9.1
RecommAndation: CTA pour le traitement du paludisme simple vivax chloroquino-rsistant Dans les zones o P. vivax chloroquino-rsistant est prsent, les associations thrapeutiques base dartmisinine (notamment celles dont le mdicament associ a une longue demi-vie) sont recommandes pour le traitement du paludisme vivax Recommandation faible, lments dapprciation de qualit moyenne valuation GRADE (voir lannexe 9, tableaux A9.6.1et A9.6.2) Lors de deux essais effectus en Indonsie, on a compar lassociation DHA + PPQ deux autres associations (AL6 et AS + AQ), tous les groupes recevant galement de la primaquine pour liminer les stades parasitaires hpatiques. La DHA + PPQ a rduit le nombre de rechutes au 42e jour comparativement lAL (1 essai, 126 participants, RR 0,16, IC 95% : 0,070,38; lments dapprciation de qualit moyenne) et lAS + AQ (1 essai, 84 participants, RR 0,16, IC 95% : 0,050,49; lments dapprciation de qualit moyenne). Il ny a pas eu dessai consistant comparer les associations DHA + PPQ et AS + MQ pour le traitement dune mono-infestation P. vivax.
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Au 42e jour, les malades du groupe sous DHA + PPQ avaient galement un moindre risque dtre anmiques, encore que ce rsultat prenne en compte les malades prsentant au dpart une mono-infestation falciparum, et les rcurrences dinfestations par P. falciparum taient galement moindres chez les malades traits par la DHA +PPQ. Il est probable quil sagit l dun effet prophylactique li la plus longue demi-vie de la DHA +PPQ. Autres considrations Le Groupe a galement not que le fait dtre galement trs efficaces contre P.falciparum confre ces CTA un avantage du point de vue programmatique. Il est probable quil sagit l dun effet prophylactique li la plus longue demi-vie de la DHA +PPQ.
9.3.2 Stade hpatique de linfestation Pour obtenir une gurison radicale, il faut viter les rechutes en administrant de la primaquine. La frquence et les caractristiques des rechutes varient selon la zone gographique. Alors que 50 60% des infestations P.vivax rechutent en Asie du Sud-Est, la frquence des rechutes est moindre en Indonsie (30%) et sur le sous-continent indien (15 20%). Certaines infestations vivax de la pninsule corenne (qui sont actuellement les plus septentrionales des infestations palustres humaines) ont une priode dincubation de prs dune anne. De plus, les populations de P.vivax issues des hypnozotes sont gnralement diffrentes de celles qui ont caus laccs aigu. Lactivation de populations dhypnozotes htrologues est la cause la plus courante de la premire rechute chez les malades atteints de paludisme vivax. Il faut donc comparer lefficacit prventive de la primaquine la frquence des rechutes observes. Il savre que la dose totale de 8-aminoquinoline administre est le facteur essentiel de lefficacit curative du traitement contre le stade hpatique de linfestation. Par rapport la non administration de primaquine, chaque milligramme de primaquine ajout par kg de poids corporel a rduit le risque de rechute. La primaquine doit tre administre pendant 14 jours.
Une revue Cochrane14 fait tat dune comparaison entre deux traitements par la primaquine: lun de 14 jours, lautre de 5 jours. Selon cette tude, on aurait la preuve indirecte que le traitement de 14 jours est meilleur. Aucune diffrence na t releve entre le traitement de 5 jours et la chloroquine seule (3 essais, 2104 participants; odds ratio (OR) 1,04, IC 95%: 0,641,69) alors que le traitement de 14 jours sest rvl sensiblement plus apte diminuer les rechutes (6 essais, 1072 participants; OR 0,24, IC 95% 0,120,45). Chez ladulte, la dose habituelle par voie orale est de 15 mg de base (0,25 mg/kg de poids corporel par jour), mais en Asie du Sud-Est, notamment en Indonsie et en Ocanie, des doses plus fortes sont ncessaires (0,5 mg/kg de poids corporel par jour). La primaquine provoque une gne abdominale lorsquelle est prise lestomac vide; il faut toujours la prendre avec des aliments.
14 Galappaththy GNL, Omari AAA, Tharyan P. Primaquine for preventing relapses in people with Plasmodium vivax
malaria. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2007, Issue 1 (Article No CD004389). doi: 10.1002/14651858.
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On sest pos la question de savoir sil fallait administrer de la primaquine dans les zones dendmie. Les rechutes rptition du paludisme vivax sont dbilitantes quel que soit lge et il faut donc les prvenir. Toutefois, lorsque la transmission est intense avec un taux lev de rinfestation, se contenter de prvenir les rechutes na gure de chances de faire reculer lincidence de linfestation ou de la maladie. On estime donc que dans les zones o une forte transmission se maintient, les avantages dun dploiement gnralis de la primaquine ne lemportent pas sur les risques que comporte ce mdicament. Dans les zones de faible transmission en revanche, la prvention des rechutes que permet la primaquine va plus que compenser les risques de cette thrapie et il est recommand de lutiliser systmatiquement pour prvenir les rechutes chez les malades qui ne prsentent pas de carence en G6PD.
encadr 9.2
RecommAndation: administration de primaquine pour le traitement radical du paludisme vivax Le traitement radical du paludisme vivax ncessite ladministration de primaquine pendant 14 jours au minimum Recommandation forte, lments dapprciation de trs faible qualit valuation GRADE (voir lannexe 9, tableau A9.7.1) Un traitement de 14 jours par la primaquine rduit sensiblement le taux de rechute du paludisme P.vivax comparativement un traitement de 5 jours (2 essais, 186 participants, RR 0,1, IC 95% : 0,030,35; lments dapprciation de faible qualit). Autres considrations En outre, les essais cliniques montrent que pour rduire les rechutes, ladjonction la CQ dun traitement de 14 jours par la primaquine vaut mieux que la CQ seule (6 essais, 1071 participants, OR 0,24, IC 95%: 0,120,45). En revanche, il ny a aucune diffrence lorsque le traitement par la CQ est complt par de la primaquine pendant 5 jours (3 essais, 2104 participants).
Formulation. Si lon dispose de cette forme galnique, administrer des comprims scables doss 7,5 ou 15 mg de primaquine. A dfaut de comprims scables, on pourra utiliser des comprims 5 mg de primaquine. Dose thrapeutique. Dose comprise entre 0,25 mg et 0,5 mg de primaquine par kg de poids corporel et par jour pendant 14 jours (voir Annexe 3, Section A3.8).
9.3.2.1 Primaquine et carence en G6PD

La carence hrditaire en G6PD lie au sexe confre une certaine protection contre le paludisme falciparum, mais les sujets qui en sont porteurs sont galement plus sensibles lhmolyse due aux mdicaments oxydants. La prvalence de la carence en G6PD est variable, mais elle peut atteindre 30%. Sa frquence nest leve que dans les zones o le paludisme est ou a t endmique. Les gnotypes sont trs diversifis, chacun impliquant un degr de
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carence diffrent. La primaquine est un oxydant et elle entrane une hmolyse variable chez les sujets prsentant une telle carence. Lanmie hmolytique est plus ou moins svre selon la dose de primaquine et le variant enzymatique. Par bonheur, la primaquine est rapidement limine de sorte que lhmolyse est spontanment rsolutive pour autant que ladministration de primaquine ne soit pas poursuivie. Le dpistage de la carence en G6PD nest gnralement pratiqu quen milieu hospitalier, mais des tests rapides sont en cours de dveloppement. Il sensuit que de nombreux malades ignorent sil sont ou non porteurs de cette carence. Si lon sait quun malade est gravement carenc, on ne doit pas lui donner de primaquine. Pour la majorit des sujets qui prsentent des variantes bnignes de cette carence, on pourra administrer de la primaquine la dose de 0,75 mg de base par kg de poids corporel une fois par semaine pendant huit semaines. En cas dhmolyse importante au cours du traitement, on devra arrter la primaquine. La primaquine est contre-indique chez la femme enceinte et lenfant de moins de quatre ans. On ne possde pas de donnes fiables concernant lexcrtion de la primaquine dans le lait maternel qui justifieraient de la contre-indiquer chez les mres allaitantes, mais il est recommand de ladministrer ces femmes sous surveillance mdicale.
encadr 9.3
Rcapitulatif des recommandations relatives au TRAITEMENT DU PALUDISME SIMPLE VIVAX La chloroquine la dose de 25 mg de base par kg de poids corporel rpartie sur trois jours, associe 0,25 mg de de primaquine base par kg de poids corporel en une prise journalire avec des aliments pendant 14 jours, constitue le traitement de choix pour les infestations chloroquino-sensibles. En Ocanie et en Asie du Sud-Est, la dose de primaquine doit tre de 0,5 mg par kg de poids corporel. En cas de paludisme vivax chloroquino-rsistant, une CTA associe la primaquine. En cas de carence lgre modre en G6PD, on administrera 0,75 mg de primaquine base par kg de poids corporel une fois par semaine pendant 8 semaines. En cas de carence grave en G6PD, la primaquine est contre-indique et doit tre proscrite. L o les CTA ( lexception de lassociation AS + SP) ont t adoptes comme traitement de premire intention contre le paludisme P. falciparum, on peut galement les utiliser contre le paludisme P. vivax en association avec la primaquine en vue dune gurison radicale. Lassociation artsunate + sulfadoxine-pyrimthamine nest pas efficace contre le paludisme vivax dans de nombreuses rgions.
9.4 Traitement du paludisme grave P. vivax

Bien que le paludisme vivax soit considr comme bnin tant donn son trs faible taux de ltalit, il peut nanmoins provoquer un tat fbrile gravement dbilitant. Occasionnellement,
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il peut galement prendre une forme grave, comme dans le cas du paludisme falciparum. Les manifestations graves du paludisme vivax qui ont t dcrites sont les suivantes : neuro-paludisme, anmie svre, thrombocytopnie et pancytopnie graves, ictre, rupture de la rate, insuffisance rnale aigu et syndrome de dtresse respiratoire aigu. Une anmie svre et un dme pulmonaire aigu ne sont pas rares. On na pas encore totalement lucid les mcanismes qui sont lorigine de ces manifestations graves. Le malade doit tre trait et pris en charge aussi rapidement et efficacement que pour un cas de paludisme falciparum grave et compliqu (voir Section 8).
9.5 Traitement du paludisme P.ovale et P.malariae

La rsistance de P.ovale et P.malariae aux antipaludens nest pas bien caractrise et les infestations provoques par ces deux espces sont considres comme gnralement sensibles la chloroquine. Seule une tude, effectue en Indonsie, fait tat dune rsistance de P.malariae la chloroquine. En cas de rechute due P.ovale, le traitement recommand est identique celui qui est administr pour obtenir la gurison radicale dun paludisme vivax, cest--dire de la chloroquine et de la primaquine. En cas d infestation par P.malariae, cest le traitement usuel par la chloroquine quil faut utiliser, comme pour un paludisme vivax, mais une cure radicale par la primaquine nest pas ncessaire car il ny a pas formation dhypnozotes lors de linfestation par cette espce.
9.6 Surveillance de lefficacit thrapeutique dans le paludisme vivax

Il faut surveiller la sensibilit du paludisme vivax aux antipaludens afin de reprer lapparition dune rsistance la chloroquine et dy faire face. Le test in vivo 28 jours pour P.vivax est similaire celui que lon pratique pour P.falciparum mais son interprtation est un peu diffrente. Le gnotypage peut permettre de distinguer une rechute ou une recrudescence de lacquisition dune nouvelle infestation, mais la distinction entre rechute et recrudescence ne peut tre faite avec certitude car elles rsultent de la mme infestation. Il est peu probable quon ait affaire une rechute si la parasitmie rapparat dans les 16 jours suivant le traitement, mais pass ce dlai, il est impossible de distinguer une rechute dune recrudescence. Toute infestation par P.vivax qui rapparat dans les 28 jours, quelle quen soit lorigine, doit tre rsistante la chloroquine (ou tout autre antipaluden limination lente) pour autant quun traitement appropri ait t administr. Dans le cas de la chloroquine, on peut confirmer que labsorption a t suffisante en dterminant la concentration dans le sang total au moment de la rcurrence. Toute infestation P.vivax qui sest dveloppe in vivo alors que la concentration de la chloroquine dans le sang tait suprieure 100ng/ml doit tre chloroquino-rsistante. Une culture court terme permet de dterminer la sensibilit in vitro. On ne connat pas encore de marqueur molculaire pour la rsistance la chloroquine. Le
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gnotypage molculaire du gne codant pour la dihydrofolate-rductase (Pvdhfr) permet de surveiller la rsistance aux antifoliques. Comme on a de plus en plus recours aux CTA pour traiter les infestations vivax en cas de rsistance la chloroquine, il importe galement de surveiller systmatiquement la sensibilit de P.vivax ces associations.
10. INFESTATIONS PALUSTRES MIXTES

Les infestations palustres mixtes sont courantes. En Thalande, malgr une faible transmission, un tiers des malades prsentant une infestation aigu P.falciparum, sont galement infests par P.vivax et 8% des malades qui souffrent dun paludisme aigu vivax sont porteurs dune infestation concomitante P.falciparum. Lexamen microscopique systmatique sous-estime ces infestations mixtes. Les infestations latentes P.falciparum peuvent tre mises en vidence par des tests de diagnostic rapide (TDR) bass sur lantigne HRP2, mais ces tests antigniques ne sont pas intressants pour dceler une infestation latente vivax en raison de leur moindre sensibilit. Les CTA sont efficaces contre toutes les espces de plasmodies et constituent de ce fait le traitement de choix. Un traitement radical par la primaquine doit tre administr aux malades prsentant des infestations confirmes P.vivax et P.ovale, sauf dans les zones de forte transmission o le risque de rinfestation est lev.
11. SITUATIONS DURGENCE COMPLEXES ET PIDMIES

En cas de dplacement dun grand nombre de personnes dans des zones dendmie palustre, il y a accroissement du risque de graves pidmies de paludisme (surtout lorsque les habitants dune zone de transmission faible ou nulle se dirigent vers une zone dendmie, par exemple en quittant une rgion montagneuse pour une une rgion de plaine). Labsence dimmunit protectrice, la concentration de population dans des lieux exposs, la dsorganisation des activits de sant publique et de prvention, les difficults rencontres pour obtenir un traitement efficace, les infections concomitantes et la malnutrition se conjuguent pour rendre ces populations vulnrables une pidmie de paludisme. Elles crent galement
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11. Situations durgence complexes et pidmies
les conditions idales pour lapparition dune rsistance des plasmodies aux antipaludens. Cest pourquoi des efforts particuliers doivent tre consentis pour dispenser gratuitement un traitement efficace aux populations exposes au risque. Les principes exposs ci-dessous sont applicables aux pidmies et toutes les situations durgence complexes survenant dans des zones o existe un risque de paludisme et o il est absolument primordial que les cas soient correctement pris en charge.
11.1 Diagnostic
11.1.1 Recours lexamen microscopique Pendant la phase aigu dune pidmie ou dans une situation durgence complexe, les moyens de laboratoire ncessaires au diagnostic sont gnralement inexistants, anantis ou tellement dbords par la quantit dexamens effectuer quil est impossible de procder, pour tous les cas fbriles, un diagnostic parasitologique pralable au traitement. Dans ces conditions, un traitement reposant uniquement sur lanamnse clinique (traitement de masse des sujets fbriles, voir Section 11.2.1) peut savrer ncessaire pour une fraction des malades. Une telle ligne de conduite ne doit tre adopte que dans la mesure o il est tabli quil sagit effectivement dune pidmie de paludisme lexclusion de toute autre maladie infectieuse. Il importe de surveiller la rponse clinique ce traitement symptomatique, car dautres infections peuvent tre galement prsentes. Dans tous les cas, un diagnostic parasitologique est ncessaire pour : confirmer que le paludisme est bien la cause de lpidmie de maladie fbrile, surveiller la courbe volutive de lpidmie et en confirmer la fin, suivre son volution chez les nourrissons, les femmes enceintes, les cas de paludisme grave, les sujets souffrant dune malnutrition svre et les checs thrapeutiques suspects.
Dans ce dernier cas, il ny a pas dautre possibilit que deffectuer un examen microscopique. On a galement besoin de ce type dexamen pour le contrle de qualit sur le terrain des tests de diagnostic rapide, do la ncessit de se doter le plus rapidement possible des moyens cet effet.
11.1.2 Recours aux tests de diagnostic rapide En situation dpidmie, ces tests ont lavantage dtre rapides excuter sans que la prsence de techniciens de laboratoire qualifis soit aussi ncessaire. Toutefois, leur stabilit la chaleur peut poser problme et des faux ngatifs ne sont pas exclus. A la lumire de lexprience acquise avec ces TDR, on peut dire quil sont utiles pour confirmer la cause et la fin dune pidmie de paludisme.
15 http://www.who.int/making_pregnancy_safer/documents/wb1052006in/en/
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11.2 Prise en charge du paludisme simple falciparum

Pendant les pidmies ou dans les situations durgence, la plupart des malades souffrant de paludisme sont dpourvus dimmunit, seulement partiellement immuniss ou vulnrables, par ailleurs, des maladies graves. ll faut rechercher activement les sujets fbriles de manire traiter convenablement le plus grand nombre de cas possible, plutt que dattendre quils se prsentent dans un dispensaire. Les principes du traitement sont les mmes que dans les autres circonstances (voir Section 7). Il faut que les antipaludens utiliss soient dune grande efficacit (taux de gurison > 95%), sans danger et bien tolrs de manire garantir une trs bonne observance du traitement. Quelles que soient les circonstances, le traitement doit toujours tre men son terme. Lartmther-lumfantrine est la CTA utilise par dfaut dans le module paludisme de la trousse sanitaire durgence interinstitutions (IEKH 2006)15. On peut galement utiliser un autre CTA conforme aux prescriptions de la politique nationale en matire de lutte contre le paludisme.
11.2.1 Traitement de masse des sujets fbriles Le traitement de masse des sujets fbriles consiste traiter les cas suspects de paludisme sur la base de lexamen clinique et sans quil y ait dans chaque cas confirmation en laboratoire. Cette action peut simposer comme une ncessit oprationnelle temporaire en cas dpidmie de paludisme confirme ou dans une situation durgence complexe lorsque le personnel mdical doit faire face une mare de cas fbriles. Chaque fois quune telle stratgie est adopte, le traitement doit toujours tre men son terme. Il ne faut pas confondre le traitement de masse des sujets fbriles avec ladministration mdicamenteuse de masse (voir administration mdicamenteuse de masse, Section 13).
11.3 Rgions exposes aux pidmies mixtes de paludisme falciparum/vivax

Au cours dune pidmie mixte falciparum/vivax, on aura recours aux CTA ( lexception de lartsunate + sulfadoxine-pyrimthamine) pour le traitement, car ces associations sont trs efficaces contre toutes les espces de plasmodies.
11.4 Rgions exposes aux pidmies de paludisme vivax

Dans les rgions o se produisent des pidmies dues uniquement P.vivax et o il nest pas fait tat dune pharmacorsistance, la chloroquine est lantipaluden le plus appropri une fois que la cause de lpidmie a t tablie. Une rsistance de P.vivax la chloroquine a t signale en Ocanie et en Asie du Sud-Est, mais son aire de rpartition est probablement limite. Malgr tout, on ne dispose pas actuellement de donnes suffisantes pour tre en mesure de formuler des recommandations prcises concernant le traitement des pidmies P.vivax dans les zones o lon souponne lexistence dune pharmacorsistance.
62
11. Situations durgence complexes et pidmies
11.5 Traitement anti-rechute lors des pidmies de paludisme vivax

Dans la plupart des situations pidmiques, le traitement anti-rechute de 14 jours contre le paludisme vivax est impraticable en raison de sa dure et de la mauvaise observance. En outre, il ne sagit pas dune stratgie efficace aussi longtemps que le risque de r-infestation reste lev. Si les dossiers sont bien tenus, ce traitement peut tre administr au cours de la priode qui fait suite lpidmie aux malades ayant reu des schizonticides sanguins. Il faut donner pendant 14 jours une dose de 0,250,5 mg de primaquine base par kg de poids corporel rpartie en deux prises journalires, car rien ne permet de penser quun traitement plus court soit efficace. Lorsque la primaquine nest pas prise sous surveillance, une ducation pour la sant doit tre dispense afin de favoriser lobservance du traitement.
11.6 Prise en charge du paludisme grave falciparum

Pendant les pidmies, les cas de paludisme grave P.falciparum seront souvent pris en charge dans des dispensaires temporaires ou dans des conditions o le manque de personnel et limportance de la charge de travail vont rendre difficile une surveillance intensive des malades. Le traitement mdicamenteux devra donc tre aussi simple et aussi sr que possible, avec des schmas posologiques simples et une surveillance du traitement rduite au strict ncessaire. Le recours lartmther par voie intramusculaire qui ne ncessite quune injection journalire facile pratiquer, constitue une option intressante lorsque la situation pidmique impose une lourde charge de travail, malgr le problme pos par lirrgularit de son absorption. A titre de comparaison, lartsunate en formulation destine la voie parentrale ncessite une prparation en deux tapes comportant une dissolution et une dilution. Sous sa forme destine la voie parentrale, la quinine doit tre administre par perfusion intraveineuse ou en injections intramusculaires trois fois par jour, avec en outre la ncessit de contrler la glycmie. On a gure dexprience de lutilisation des suppositoires dartsunate en situation dpidmie. Il peuvent sans doute convenir pour les sujets gravement malades incapables davaler un mdicament destin la voie orale lorsquon ne dispose pas dartmther pour injection i.m. (ou de quinine pour perfusion intraveineuse). Si lon utilise des suppositoires darsunate, les malades doivent tre transfrs le plus rapidement possible dans un centre de soins o il pourront recevoir des injections intramusculaires ou tre placs sous perfusion. Si un malade est intransportable, il faut poursuivre ladministration dartsunate par voie rectale jusqu ce quon puisse passer au traitement par voie orale. Il est primordial que le traitement antipaluden soit men son terme.
63
encadr 11.1
Rcapitulatif des recommandations relatives au TRAITEMENT DU PALUDISME SIMPLE EN SITUATION DPIDMIE Les principes du traitement sont identiques ceux qui sont noncs la section 7. Les CTA qui sont recommandes pour le traitement du paludisme lors des pidmies dues P. falciparum ou des pidmies mixtes dues P. falciparum et P. vivax, sont les suivantes : artmther plus lumfantrine, artsunate plus amodiaquine, artsunate plus mfloquine, dihydroartmisinine plus pipraquine. Le traitement anti-rechute de 14 jours destin aux malades atteints de paludisme vivax (sil y a lieu) doit tre repouss la priode qui suit lpidmie. Traitement du paludisme grave: lartmther en intramusculaire est une autre possibilit acceptable et pratique pour le traitement du paludisme grave falciparum pendant une pidmie. Ds quune surveillance intensive des cas est possible, lartsunate (en intraveineuse ou en intramusculaire) constitue le traitement de choix. A dfaut dartsunate, on peut utiliser de la quinine.
12. PRISE EN CHARGE DES CAS DANS LE CONTEXTE DE LLIMINATION DU PALUDISME

12.1 Recours aux gamtocytocides pour rduire la transmission
Deux antipaludens agissent spcifiquement sur les gamtocytes : la primaquine et les artmisinines. Ce peut tre particulirement avantageux pour la lutte contre les pidmies et les programmes axs sur llimination du paludisme. La primaquine dtruit slectivement les gamtocytes. En Asie du Sud-Est et en Amrique du Sud notamment, avant lutilisation des CTA pour le traitement du paludisme falciparum,
16 Shekalaghe S et al. Primaquine clears submicroscopic Plasmodium falciparum gametocytes that persist after
treatment with sulphadoxine-pyrimethamine and artesunate. PLoS ONE, 2007, 2: e1023. doi:10.1371.
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12. P ris e en ch arge d es ca s da ns l e contex te de l l imi na ti on
on a appliqu une stratgie consistant adjoindre une dose orale unique de 0,75 mg de primaquine base par kg de poids corporel (45 mg de base au maximum pour un adulte) un schizonticide sanguin parfaitement efficace afin dliminer les gamtocytes et rduire ainsi la transmission. On a trs peu tudi limpact de cette stratgie. L o elle a t mise en uvre, la dose unique de primaquine tait bien tolre et le dpistage pralable de la carence en G6PD ntait pas ncessaire. On na aucune exprience de son utilisation en Afrique o la prvalence de la carence en G6PD est la plus leve du monde. Les CTA permettent de rduire le portage des gamtocytes. Selon le seul essai comparatif qui ait t effectu, les CTA ont eu davantage deffet que la primaquine sur le portage des gamtocytes. Une tude plus rcente a consist dterminer la valeur ajoute que reprsente ladjonction de primaquine lassociation AS + SP pour le traitement du paludisme falciparum en Rpublique-unie de Tanzanie. Selon cette tude, la primaquine limine les gamtocytes qui subsistent aprs le traitement par lassociation AS + SP, y compris ceux qui sont prsents un niveau inframicroscopique : ce rsultat met en vidence lintrt dadjoindre une dose unique de primaquine au traitement par une CTA16. Ladjonction dune dose unique de primaquine au traitement par une CTA est donc recommande dans les programmes qui visent rduire la transmission, dans la mesure o le risque dhmolyse chez les malades prsentant une carence en G6PD est pris en considration. La primaquine est proscrire chez la femme enceinte et lenfant de moins de 4 ans.
12.2 Dpistage et traitement de masse

Le dpistage de masse de la parasitmie et le traitement de tous les sujets infests dune zone ou dune population cibles, quils prsentent ou non des symptmes, ont pour but de rduire le rservoir parasitaire prsent dans le secteur. Un tel dpistage et traitement de masse peut tre indiqu dans les zones o le rservoir parasitaire (ou le patrimoine gntique parasitaire) doit tre rapidement et slectivement limin. Ce genre dintervention joue galement un rle important dans la rduction du rservoir parasitaire dun lieu donn et elle est trs utile lors des phases de pr-limination et dlimination de la lutte contre le paludisme17. Elle exige des moyens logistiques trs importants et un gros travail prparatoire.
17 Le dpistage et traitement de masse nest pas la mme chose que ladministration mdicamenteuse de masse et
il ne faut pas confondre ces deux interventions; en effet ladministration mdicamenteuse de masse consiste administrer un traitement antipaluden complet chaque individu dune zone gographique dtermine au cours dune journe donne.
65
13. ADMINISTRATION MDICAMENTEUSE DE MASSE

Rien ne permet de penser que ladministration mdicamenteuse de masse ait des effets bnfiques long terme sur des groupes importants de population. Il y de solides arguments qui plaident en faveur du choix de cette stratgie dans le cas de gnotypes parasitaires pharmacorsistants. Plus la population parasitaire vise par ce traitement de masse est nombreuse, plus il y a de chances quapparaisse une rsistance vis--vis des mdicaments utiliss. Lors des campagnes dadministration mdicamenteuse de masse, chaque habitant dune population ou dun secteur gographique donns est invit, de manire coordonne, prendre un traitement antipaluden un certain jour, cette mesure sappliquant galement aux personnes qui, cette date, ne sont ni malades ni infestes par des plasmodies. Compte tenu des diverses contre-indications des mdicaments utiliss, les femmes enceintes, les jeunes enfants et certains autres groupes de population sont tenus lcart de la campagne. Le principe de cette stratgie repose sur lhypothse selon laquelle en traitant le mme jour tous les habitants dune zone donne et en les dbarrassant des hmatozoaires, puis en rptant ultrieurement une ou deux fois cette mesure, il devrait tre possible de rduire avec succs, voire de finir par liminer, le rservoir parasitaire prsent dans cette zone. Sil est men avec efficacit, un tel programme permet de faire reculer trs sensiblement la prvalence parasitaire. Toutefois, une fois le programme achev, la zone finira par retrouver son niveau dendmicit antrieur ( moins que paralllement, on rduise la capacit vectorielle et quon parvienne la maintenir un trs faible niveau). Le temps ncessaire ce retour au niveau de transmission initial sera fonction de la capacit vectorielle existante.18 Ce rebond de la transmission peut saccompagner dun accroissement de la morbidit et de la mortalit si ladministration mdicamenteuse de masse a t poursuivie suffisamment longtemps pour que la population humaine perde son immunit collective vis--vis du paludisme. Les rpercussions sur la morbidit et la mortalit palustres pourraient par contre tre attnues si, entre temps, les mesures locales damlioration du logement et de la situation socio-conomique qui ont pu tre prises ont entran une rduction des contacts homme-vecteur (cest--dire si les gens se font moins piquer) ou si laccs de la population locale de bons services de sant a t suffisamment amlior pour que les gens bnficient
18 Capacit vectorielle : nombre de nouvelles infestations provoques par une population vectorielle donne par
cas et par jour en un lieu et un moment donns, dans lhypothse dune absence dimmunit. Les facteurs qui influent sur la capacit vectorielle sont les suivants : i) la densit des anophles femelles par rapport la population humaine, ii) leur longvit, la frquence de leurs repas de sang et leur propension piquer lhomme et iii) la dure du cycle parasitaire extrinsque (cest--dire chez le moustique).
19 von Seidlein L, Greenwood BM. Mass administration of antimalarial drugs. Trends in Parasitology, 2003, 19:790796. 20 Kaneko A et al. Malaria eradication on islands. Lancet, 2000, 356:15601564.
66
13. A d mi nistra tion mdi ca menteu se de ma sse
dun diagnostic et dun traitement un stade beaucoup plus prcoce de linfestation palustre (cest--dire que linfestation soit traite avant quelle ne saggrave et nait une issue fatale et avant que les gamtocytes napparaissent et permettent la transmission de senclencher). Alors que ladministration mdicamenteuse de masse se droule gnralement pendant une priode relativement brve, lamlioration des conditions de logement et de la situation socioconomique demande beaucoup plus de temps. Conformment ce point de vue, une analyse approfondie portant sur 19 projets dadminis tration mdicamenteuse de masse mens au cours de la priode 1932199918 na fait ressortir une rduction durable de la transmission que dans un seul cas. Il sagissait dune tude effectue en 1991 dans lle dAneityum, au Vanuatu. Ladministration mdicamenteuse de masse sest droule sur cette le pendant une priode de 9 semaines avant la saison des pluies au sein dune population relativement faible (718 personnes), bien dfinie (la population totale dune le lointaine de lOcan Pacifique nayant que trs peu de contacts avec le monde extrieur) et bien contrle (ce qui a permis un taux dobservance de 88,3%). Un traitement mensuel par la sulfadoxine-pyrimthamine, une prophylaxie hebdomadaire par la chloroquine ainsi quune dose unique de primaquine par semaine ont t administrs dans le cadre dun ensemble dinterventions comportant notamment les lments suivants : ducation intensive pour la sant, programme de lutte antivectorielle base sur une couverture complte par des moustiquaires imprgnes dinsecticide et des poissons larvivores, systme de surveillance communautaire fond sur des examens microscopiques de manire viter toute rintroduction et enfin, contrle de tous les sujets fbriles et de toutes les arrives sur lle. Au cours de cette petite tude bien dfinie qui a bnfici dun suivi trs serr pendant 9 ans, on a observ la disparition de P.falciparum au bout de la cinquime semaine, mais la transmission de P.vivax sest poursuivie pendant encore cinq ans jusquen 1996.20
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Gu idel ines for the trea tment of ma l a ri a
LISTe des ANNEXES

Annexe 1. Processus dlaboration des directives Annexe 2. Adaptation des directives de lOMS pour le traitement du paludisme en vue de leur utilisation dans les pays Annexe 3. Pharmacologie des antipaludens Annexe 4. Antipaludens et transmission du paludisme Annexe 5. Diagnostic du paludisme Annexe 6. Rsistance aux antipaludens Annexe 7. Paludisme simple P. falciparum Annexe 8. Traitement du paludisme grave P. falciparum Annexe 9. Traitement des infestations P. vivax, P. ovale et P. malariae 70 79 81 118 127 132 145 166 179
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Annexe 1 PROCESSUS DLABORATION DES DIRECTIVES
A1.1 Recommandations relatives au traitement

La prparation de la premire dition des Directives de lOMS pour le traitement du paludisme a pris 18 mois et cest en 2006 quen a t publie la version anglaise, suivie en 2007 de la version franaise. Lors de la prparation de la prsente mise jour, on a utilis la mme mthodologie pour recenser les questions ou encore pour rechercher et analyser les lments dapprciation que lors de la prcdente dition. Il navait pas t alors fait appel la mthodologie GRADE mais, pour la formulation des recommandations, les lments dapprciation avaient t classs dans lordre de priorit suivant : analyses systmatiques officielles, comme les Revues Cochrane par exemple, portant sur plus dun essai contrl randomis, essais comparatifs sans analyse systmatique officielle, tudes observationnelles (par ex. donnes fournies par la surveillance et donnes pharmacologiques), avis / consensus dexperts. Depuis la parution de la premire dition des Directives, la mthodologie standard utilise par lOMS pour laborer ses lignes directrices a volu et cest pourquoi cette deuxime dition rvise a t prpare conformment aux nouvelles normes mthodologiques adoptes cet effet par lOrganisation. Tout cela a t entrepris lors dune consultation technique sur les directives pour le traitement du paludisme organise par le Groupe charg de llaboration des directives techniques sous la co-prsidence des professeurs Fred Binka et Nick White (la liste des autres participants est donne plus loin). Des dclarations relatives aux conflits dintrts ont t reues de la part de tous les participants. En avril 2008 a eu lieu la premire consultation technique au cours de laquelle on a dlimit les contours de la prsente rvision des directives et dfini les points essentiels traiter. A la suite de cette premire runion, des contrats de recherche et danalyse systmatiques des donnes pertinentes ont t accords des groupes de recherche appartenant la Liverpool School of Tropical de Liverpool (Angleterre). Les stratgies de recherche utilises consistaient notamment consulter les bases de donnes suivantes : le registre des essais du Cochrane Infectious Diseases Group (jusquen juin 2004), le Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) publi dans la Cochrane Library (No 2, 2004),
70
A NNEX E 1. Processu s dl a bora tion des Direc t ives
MEDLINE (1966 juin 2004), EMBASE (1980 juin 2004), LILACS (1982 juin 2004). Les mots cls suivants ont t utiliss : malaria (texte libre), malaria (vocabulaire contrl, MESH ou EMTREE). Ces mots ont t utiliss de concert avec la stratgie de recherche mise au point par Cochrane Collaboration pour retrouver les essais cliniques randomiss et contrls. Pour chaque section de lanalyse, on a utilis les mots cls relatifs aux antipaludens actuellement disponibles. Au besoin, on a pris contact avec certains auteurs et groupes de recherche afin dobtenir davantage de renseignements sur les travaux publis et les travaux en cours. En ce qui concerne la mise jour 2009 (deuxime dition) de ces directives, seules les nouvelles recommandations ont t soumises au processus dvaluation GRADE. Le sous-comit charg dtablir les profils GRADE sest runi en octobre 2008 afin de construire les tableaux GRADE bass sur les analyses systmatiques et de formuler des recommandations. Les conclusions auxquelles le sous-comit est parvenu refltent le consensus gnral, les points de dsaccord ayant t longuement discuts jusqu obtention de ce consensus. Il n a pas t ncessaire de procder un vote (le processus et la mthode de notation sont exposs plus loin). Une deuxime runion du Groupe charg de llaboration des directives techniques a eu lieu en novembre 2008 et cette occasion, les recommandations formules par le sous-comit GRADE ont t examines et adoptes. Un comit de rdaction a t mis en place et le dlai pour la rdaction des directives acceptes a t fix. Le projet de directives rvis t envoy lextrieur en vue dun examen par des pairs. Les remarques formules par ces examinateurs extrieurs ont t communiques au comit. Il ny a pas eu de points de dsaccord importants, de sorte que plutt que dorganiser une autre runion, il a t dcid de rsoudre par voie lectronique les problmes mineurs qui subsistaient. La mthodologie GRADE pour llaboration de directives, officiellement adopte par lOMS en 2007, est une dmarche normalise qui est en train de simposer partout dans le monde. Elle sefforce dexpliciter le lien entre les donnes de la recherche et les recommandations, de mme que les jugements de valeur et les prfrences que celles-ci impliquent. La mthodologie GRADE est un processus en quatre tapes, savoir : 1. Identification des problmes cliniques ainsi que des issues importantes ou dterminantes pour la solution de ces problmes; 2. Analyse systmatique des lments dapprciation (selon la mthodologie Cochrane) centre sur ces issues;
A1
3. Construction de tableaux GRADE qui rcapitulent les donnes et permettent dvaluer la qualit (ou la robustesse) des lments dapprciation; 4. Interprtation des tableaux GRADE et la formulation de recommandations.
IDENTIFICATION DES ZONES DINCERTITUDE
Lors de sa premire runion, le Groupe charg des directives pour le traitement du paludisme a recens les secteurs o il tait envisag de procder des mises jour. Sur cette base, un sous-groupe, le sous-comit GRADE a travaill de concert la mise jour des analyses systmatiques et des profils GRADE appropris, aprs quoi il sest runi nouveau pour prendre des dcisions au sujet des recommandations formules partir des lments dapprciation et dautres considrations exposes de manire explicite. Le sous-comit a dcid de retenir les points suivants : envisager dajouter lassociation dihydroartmisinine + pipraquine la liste des CTA recommandes pour le traitement du paludisme simple; envisager de supprimer lassociation amodiaquine + sulfadoxine-pyrimthamine de la liste des antipaludens recommands pour le traitement du paludisme simple; rexaminer la recommandation relative lutilisation de lassociation artsunate + mfloquine en Afrique, eu gard aux problmes particuliers de toxicit et de vomissements chez lenfant; dterminer le rle que peuvent jouer les CTA dans le traitement du paludisme P.vivax l o cette espce nest pas rsistante la chloroquine; dterminer le rle que peuvent jouer les CTA dans le traitement du paludisme P.vivax l o cette espce est rsistante la chloroquine; examiner quel serait le meilleur traitement pour la gurison radicale du paludisme vivax; examiner lefficacit relative de lartsunate par voie intraveineuse en tant que substitut de la quinine pour le traitement du paludisme grave.
VALUATION DE LA QUALIT DES LMENTS DAPPRCIATION
Le point de dpart de la mthodologie GRADE est le niveau de qualit qui sert de rfrence pour chaque issue. Les lments dapprciation examins par le Groupe aux fins de la prsente annexe sont tirs exclusivement dessais contrls randomiss, dans lesquels le niveau de qualit de rfrence selon la mthodologie GRADE est dfini comme tant lev. Des revues Cochrane ont t effectues en utilisant la mthodologie standard. Toutes les comparaisons face face des CTA les unes aux autres ont t passes en revue. Les rsultats de cette analyse, qui se retrouvent dans lvaluation GRADE, on t avaliss par le Groupe technique charg de llaboration des directives. Le Groupe charg de llaboration des directives pour le traitement du paludisme a valu les quatre lments constitutifs de la qualit dcrits ci-dessous pour chaque issue et pour chaque
72
profil et il sest prononc sur la question de savoir si chaque lment constitutif : ne prsentait aucune faiblesse importante (pas de rtrogradation); prsentait des faiblesses importantes (rtrogadation de 1 chelon); prsentait des faiblesses trs importantes (rtrogradation de 2 chelons). Pour chacune de ces apprciations, la justification de la dcision prise par le Groupe figure en note infrapaginale sous chaque profil et relativement llment constitutif en cause. Avec le temps, on a labor des rgles dcisionnelles qui semblent tre adaptes ltablissement des profils GRADE aux fins du prsent problme sanitaire.
A1
LIMITES DU MODLE : la conception des essais laisse t-elle dsirer pour une volution fixe ? Dans les volutions graves, un dcs par exemple, le groupe a examin si la dissimulation daffectation tait approprie. 1.
Dans les cas de moindre gravit, comme les vomissements, le groupe a galement examin laffectation laveugle. Les tudes de sensibilit, lexclusion des essais de mauvaise qualit, ont permis au groupe de dterminer si les diffrences de qualit mthodologique entre les essais pouvaient tre considres comme une faiblesse et dans laffirmative, sil sagissait dune importante ou dune trs importante faiblesse.
INcohrence : pour un rsultat fix, leffet a t-il une ampleur similaire dans les divers essais ? Le groupe a examin les intervalles de confiance 95% pour chaque essai faisant tat dun cas et a dtermin sil y avait chevauchement entre ces intervalles ou non. 2.
Le groupe a galement pris en considration la valeur de lindicateur I2 et il a examin le graphique en arbre ( forest plot) pour mettre un jugement.
incompatibilit : pour un rsultat fix, y a t-il suffisamment dlments dapprciation dans le cas de votre population et des mdicaments en cause ? Le groupe a examin les populations soumises aux essais, la population en cause et dtermin si lon pouvait sattendre des diffrences dans le rsultat obtenu, soit avec lintervention, soit avec le comparateur, dans divers contextes. 3.
Lorsque le groupe ne disposait que dinformations partielles au sujet du rsultat obtenu dans la population en cause, il a retrograd les mdicaments dun chelon (caractre incompatible marqu). Lorsque le groupe ne disposait que dinformations limites au sujet du rsultat obtenu dans la population en cause, il a retrograd les mdicaments de deux chelons (caractre incompatible trs marqu).
73
4.
Imprcision: pour un rsultat fix, y a t-il suffisamment de donnes ou deffets relatifs clairs ?
Le groupe est convenu de considrer quun risque relatif RR tel que 0,75 < RR > 1,25 correspondait au limites entre effet bnfique et effet nocif apprciables. Lorsque lintervalle de confiance 95% relatif lestimation globale incluait un effet bnfique (ou un effet nocif) apprciable et quil ny avait pas de diffrence significative entre le groupe trait et le groupe tmoin, le groupe a retrograd le mdicament en cause dun chelon (imprcision trs importante). Lorsque lintervalle de confiance 95% relatif lestimation globale incluait un effet bnfique et un effet nocif apprciables de lintervention, le groupe a rtrograd le mdicament en cause de deux chelons (imprcision trs importante). La qualit des lments dapprciation value selon la mthodologie GRADE, peut donc subir une rtrogradation de un, deux ou trois chelons et passer dune grande qualit une qualit moyenne, faible ou trs faible, selon le barme quatre chelons suivants : Grande qualit : Il y a trs peu de chances que dautres recherches puissent branler la confiance que nous accordons lestimation de leffet; Qualit moyenne: Il est probable que dautres recherches auront une importante influence sur la confiance que nous accordons lestimation et elle pourraient modifier cette estimation;
Faible qualit : Il est trs probable que dautres recherches puissent avoir une importante influence sur la confiance que nous accordons lestimation de leffet et ces recherches modifieraient probablement cette estimation; Trs faible qualit : Nous considrons cette estimation comme incertaine. (A noter que la mthodologie GRADE fait galement appel, pour amliorer la qualit des lments dapprciation relatifs aux donnes non randomises, une mthode qui nentre pas dans le cadre de la prsente annexe.)
FORMULATION DES RECOMMANDATIONS En ce qui concerne le passage des lments dapprciation la formulation des recommandations, le processus dvaluation GRADE indique les valeurs et les prfrences qui ont influ sur la prise de dcision. Le Groupe charg de cette valuation a rpertori les issues susceptibles de jouer un rle important ou dterminant dans la rponse aux problmes cliniques. Lchelle de force des recommandations comporte deux degrs : recommandation faible : le groupe estime que les effets bnfiques de lintervention lemportent probablement sur les risques;
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recommandation forte : Le groupe est certain que les effets bnfiques de lintervention lemportent sur les risques. Llaboration et la publication des prsentes directives ont t entirement finances par lOMS. Il est prvu de procder un rexamen annuel des lments dapprciation ainsi qu une mise jour priodique des directives. Un systme de suivi et dvaluation priodiques de lutilisation des directives thrapeutiques dans les pays sera galement mis en place.
A1
A1.2 Membres du Groupe charg de llaboration des directives

Conseillers temporaires Dr D. Baza, Administrateur du Programme national de lutte contre le paludisme, Ministre de la sant, Burundi
Professeur K. Barnes, Division of Clinical Pharmacology, Universit du Cap, Afrique du Sud Professeur F. Binka (co-prsident), School of Public Health, Universit du Ghana, Accra, Ghana Professeur A. Bjorkman, Division des maladies infectieuses, Hpital universitaire Karolinska, Stockholm, Sude Professeur M. Boulos, Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo, Brsil Professeur M.A. Faiz, Department of Medicine, Dhaka Medical College, Bangladesh Professeur P. Garner, Liverpool School of Tropical Medicine, Royaume-Uni de Grande Bretagne et dIrlande du Nord Professeur O. Gaye, Service de Parasitologie, Facult de Mdecine, Universit Cheikh Anta Diop, Dakar-Fann, Sngal Dr S. Lutalo, Consultant Physician, Harare Central Hospital, Zimbabwe Dr A. McCarthy, Director, Tropical Medicine and International Health Clinic, Division of Infectious Diseases, Ottawa Hospital General Campus, Canada Dr. O. Mokuolu, Consultant Paediatrician, University of Ilorin Teaching Hospital, Nigria Dr R. Slutsker, Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Atlanta, GA, Etats-Unis dAmrique Dr F. ter-Kuile, Liverpool School of Tropical Diseases, Royaume-Uni
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Dr E. Tjitra, Chercheur principal, Institut national de la Sant et du Dveloppement, Djakarta, Indonsie Dr N. Valecha, National Institute of Medical Research, New Delhi, Inde Professeur N.White (co-prsident), Facult de mdecine tropicale, Universit Mahidol, Bangkok, Thalande
Conseillers techniques Dr G. Rutherford, University of California, San Francisco, CA, Etats-Unis dAmrique
Dr D. Sinclair, International Health Group, Liverpool School of Tropical Medicine, Liverpool, Royaume - Uni Dr A. Terlouw, Child & Reproductive Health Group, Liverpool School of Tropical Medicine, Liverpool, Royaume-Uni
Secrtariat OMS Dr D. Bell, Paludisme et maladies parasitaires, Bureau rgional OMS du Pacifique occidental, Manille, Philippines
Dr A. Bosman, Programme mondial de lutte antipaludique, OMS, Genve, Suisse Dr K. Carter, Conseiller rgional pour le paludisme, Bureau rgional OMS des Amriques/ Organisation panamricaine de la Sant (OPS), Washington, DC, Etats-Unis dAmrique Dr M. Gomes, Programme spcial de recherche et de formation concernant les maladies tropicales, OMS, Genve, Suisse Dr S. Hill, Dpartement Mdicaments essentiels et politiques pharmaceutiques, OMS, Genve, Suisse Dr W. Kazadi, Equipe de soutien inter-pays, Afrique centrale, Bureau rgional OMS de lAfrique, Brazzaville, Rpublique du Congo Dr K. Mendis, Programme mondial de lutte antipaludique, OMS, Genve, Suisse Dr P. Olliaro, Programme spcial de recherche et de formation concernant les maladies tropicales, OMS, Genve, Suisse Dr P.E. Olumese (secrtaire), Programme mondial de lutte antipaludique, OMS, Genve, Suisse Dr F. Pagnoni, Programme mondial de lutte antipaludique, OMS, Genve, Suisse Dr A.E.C. Rietveld, Programme mondial de lutte antipaludique, OMS, Genve, Suisse Dr P. Ringwald, Programme mondial de lutte antipaludique, OMS, Genve, Suisse Dr W. Were, Dpartement Sant et dveloppement de lenfant et de ladolescent, OMS, Genve, Suisse
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Comit de lecture externe Dr M. de Smet, Conseiller pour le paludisme, Chef du groupe de travail de MSF sur le paludisme, Mdecins Sans Frontires/ Centre oprationnel de Bruxelles, Bruxelles, Belgique
Professeur B. Greenwood, Department of Infectious & Tropical Diseases, London School of Health and Tropical Medicine, Londres, Royaume-Uni Dr A. Schapira, Institut suisse de mdecine tropicale, Ble, Suisse Dr R. McGready, Shoklo Malaria Research Unit, Facult de mdecine tropicale, Universit Mahidol, Bangkok, Thalande Professeur F.Nosten, Shoklo Malaria Research Unit, Facult de mdecine tropicale, Universit Mahidol, Bangkok, Thalande Professeur Muttabingwa, Associate Member, International Seattle Biomedical Research Institute, Mother Offspring Malaria Studies (MOMS) Project, Morogoro, Rpublique Unie de Tanzanie Dr R. Orford, Deputy Director, PSI Global Malaria Department, Regional Innovations Office, Nairobi, Kenya
A1
Dclaration dintrts
Conformment au rglement de lOMS, les participants la consultation technique sur lexamen des Directives de lOMS pour le traitement du paludisme ainsi que les experts membres du comit de lecture externe ont dclar ceux de leurs intrts qui taient susceptibles dentrer en ligne de compte dans le cadre de leur prsent mandat. Ces dclarations ont t analyses en dtail par le Comit. Bien que le Comit ait estim quaucun des intrts dclars navait de rapport direct avec les dlibrations et les recommandations de la runion, les participants qui avaient soumis de telles dclarations nont pas t admis faire partie du sous-comit GRADE galement charg des recommandations et du sous-comit charg de prparer le projet de directives. Conformment au rglement de lOMS, les dclarations dintrts ont t soumises lapprobation du Service juridique de lOrganisation. Le Dr N. Valecha a dclar avoir travaill en qualit dinvestigateur pour des essais cliniques financs par Medicine for Malaria Venture (MMV), linitiative Drugs for Neglected Diseases (DNDi) et Ranbaxy Laboratories Limited. Le Dr L. Slutsker a dclar avoir collabor avec le Kenya Medical Research Institute pour une tude sur le Coartem usage pdiatrique. Les CDC nont pas reu de fonds de la part du fabricant (Novartis Pharma AG). Le professeur A. Bjorkman a dclar avoir particip une tude sur le Coartem usage pdiatrique finance par Novartis Pharma AG.
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Le Dr K. Barnes a dclar avoir bnfici de subventions du Fonds mondial de lutte contre le SIDA, la tuberculose et le paludisme (GFATM), de la Fondation Bill et Melinda Gates (BMGF) et du Department for International Development (DfiD) du Royaume - Uni pour une valuation de mdicaments antipaludens. Le Dr G. Mukuolu a dclar travailler en tant que co-investigateur dans le cadre dune tude multicentrique consistant comparer lartsunate i.v. la quinine pour le traitement du paludisme grave chez lenfant en Afrique. Cette tude est finance par lUniversit dOxford (Royaume-Uni). Le Dr F. ter-Kuile a dclar avoir bnfici dune subvention accorde par deux organismes but non lucratif impliqus dans des projets de dveloppement de mdicaments. Il avait galement reu antrieurement une autre subvention de Novartis Pharma AG et il fait actuellement partie du Conseil consultatif de Novartis pour le Coartem. Le Dr D. Terlouw a dclar recevoir, pour ses recherches, des fonds de la part dun organisme qui finance la mise au point de mdicaments contre les maladies tropicales, y compris le paludisme. Aucun autre membre du comit na dclar dintrts.
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A NNEX E 2. Ada pta tion des Direc t ives de l OMS
AnnexE 2 ADAPTATION DES DIRECTIVES DE LOMS POUR LE TRAITEMENT DU PALUDISME EN VUE DE LEUR UTILISATION DANS LES PAYS
A2.1 Considrations gnrales
Les prsentes directives et les recommandations relatives au traitement du paludisme quelles contiennent sadressent principalement aux dcideurs des ministres de la sant auxquels elles offrent le cadre gnral dans lequel les pays seront mme de formuler des protocoles thrapeutiques nationaux spcifiques et plus dtaills compte tenu des caractristiques locales de la pharmacorsistance ainsi que des moyens dont disposent leurs services de sant respectifs. Comme il sagit de directives caractre gnral, elles doivent tre adaptes aux besoins des rgions et des pays. La prsente Annexe donne aux pays des orientations et des indications sur la marche suivre pour adapter le contenu des directives gnrales pour le traitement du paludisme qui figurent dans le texte principal.
A2
A2.2 Le processus dlaboration

Le ministre de la Sant doit prendre la direction du processus dlaboration des directives nationales pour le traitement du paludisme. Les tapes proposes sont au nombre de quatre, savoir Un atelier national sur les directives pour le traitement du paludisme qui sera la premire tape au niveau du pays. Cet atelier consistera examiner les directives nationales actuelles existant dans ce domaine, recenser les problmes spcifiques rsoudre et formuler les principales recommandations concernant la politique adopter. Rdaction/mise jour des directives nationales pour le traitement du paludisme. A la suite de latelier national, le comit national charg de la prise en charge des cas de paludisme (ou son quivalent) devra sengager dans llaboration de nouvelles directives nationales pour le traitement du paludisme conformment au schma standard expos ci-dessous. Un atelier de consensus sur les directives nationales pour le traitement du paludisme devra ensuite tre organis afin de prsenter, de discuter et dadopter le projet de directives nationales.
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Mise au point dfinitive et diffusion. Mise au point finale, approbation officielle et diffusion des directives nationales pour le traitement du paludisme.
A2.3 Contenu
Il est recommand de prsenter les directives nationales pour le traitement du paludisme de la mme faon que les Directives de lOMS pour le traitement du paludisme. Le schma suivant est propos
1. Introduction gnrale Situation pidmiologique et distribution des parasites Caractristiques nationales de la pharmacorsistance 2. Diagnostic du paludisme Diagnostic clinique Rle du diagnostic parasitologique 3. Traitement du paludisme simple P. falciparum ou de celui d lespce la plus rpandue dans le pays Paludisme simple : dfinition objectifs thrapeutiques recommandations thrapeutiques traitement dans des populations et des situations particulires Paludisme grave : dfinition objectifs thrapeutiques recommandations thrapeutiques options en matire de traitement pralable au transfert prise en charge en situation dpidmie 4. Traitement du paludisme d dautres espces 5. Prise en charge des malades aux diffrents chelons du systme de soins de sant 6. Annexes Il faut joindre des annexes contenant des renseignements plus dtaills par exemple au sujet des posologies des donnes spcifiques sur lefficacit thrapeutique des antipaludens dans le pays, les autres donnes disponibles concernant les recommandations thrapeutiques, etc.
80
A N NEXE 3. Pha rma col og i e des a nti pa l u dens
Annexe 3 PHARMACOLOGIE DES ANTIPALUDENS
A3.1 Chloroquine
Masse molculaire : 436.0
CI N
A3
La chloroquine est une 4-aminoquinoline CI N qui a t largement utilise pour le traitement et la prvention du paludisme. Une rsistance trs rpandue la rend HNinutilisable contre dsormais pratiquement N les infestations P. falciparum dans la plupart des rgions du monde, mais elleOH reste nanmoins extrmement efficace contre les infestations P. vivax, P. ovale et P. malariae. Comme dans le cas des autres 4-aminoquinolines, elle ne permet pas de gurison radicale.
HN
CH3
CH3 CH3
N H3C
CH3
La chloroquine perturbe la dtoxication de lhme par lhmatozoaire (1,2). La rsistance F est lie des modifications gntiques au niveau des transporteurs H (Pf CRT, Pf MDR), qui 3C F F F rduisent la concentration de chloroquine sur son site daction, cest dire la vacuole nutritive F N du parasite. O O C
F CH3 Formulations O H H de phosphate H100 mg ou 150 mg de chloroquine base sous forme Comprims doss ou O de sulfate. HO O
Pharmacocintique La chloroquine est rapidement et presque compltement absorbe dans les voies digestives lorsquelle est prise par voie orale, mais son pic de concentration plasmatique peut varier H3C aprs injection H3C dans de trs importantes proportions. Labsorption est galement trs rapide intramusculaire ou sous-cutane (35). La chloroquine est trs largement distribue dans O O y compris le placenta, ainsi que dans le lait maternel O et son C volume les tissus de lorganisme, O C O O de distribution total apparent est CH3 CH3 considrable. Du fait que le volume de distribution O O du compartiment central est relativement faible, des concentrations transitoirement H H H H cardiotoxiques peuvent apparatre aprs administration par voie intraveineuse, moins O HO H3C dun contrle rigoureux du dbit de perfusion. La chloroquine est lie dans H la proportion H
CH3 CH3
HN
CH3
81
denviron 60% aux protines plasmatiques et elle est lentement limine de lorganisme par le rein, avec une demi-vie dlimination terminale estime 1 2 mois. La chloroquine est mtabolise dans le foie, principalement sous forme de monodsthylchloroquine, qui manifeste une activit similaire contre P.falciparum.
Toxicit La chloroquine prsente une faible marge de scurit et elle trs dangereuse en cas de surdosage. Elle est utilise pour le traitement de la polyarthrite rhumatode des doses plus importantes que pour le paludisme, de sorte que des effets indsirables sobservent plus frquemment chez les malades atteints de polyarthrite. En gnral, ce mdicament est bien tolr. Dans la pratique, les principaux effets indsirables qui en limitent lusage sont un got dsagrable susceptible de contrarier les enfants et un prurit qui peut tre svre chez les sujets peau fonce (6). Parmi les autres effets secondaires moins frquents, on peut citer les cphales, diverses ruptions cutanes et des troubles gastro-intestinaux tels que nauses, vomissements ou diarrhes. Plus rarement, on peut observer des effets toxiques sur le systme nerveux central, se traduisant notamment par des convulsions et des troubles mentaux. Une utilisation au long cours (plus de 5 ans dutilisation continue titre prophylactique) peut entraner des troubles oculaires, notamment une kratopathie ou une rtinopathie. Autres effets plus rarement observs : myopathie, rduction de lacuit auditive, photosensibilit et alopcie. Les troubles hmatologiques, comme lanmie aplasique par exemple, sont extrmement rares (7).
Un surdosage aigu est extrmement dangereux et peut entraner la mort en quelques heures. Le malade peut commencer par prsenter des vertiges et une somnolence accompagns de cphales et de troubles gastro-intestinaux, aprs quoi sinstallent brutalement des troubles visuels, des convulsions, une hypokalimie, une hypotension et une arythmie cardiaque. Il nexiste pas de traitement spcifique, mme si ladministration simultane dpinphrine (adrnaline) et de diazpam se rvle bnfique (8,9).
Interactions mdicamenteuses Les interactions majeures sont trs courantes. Il y a thoriquement un risque darythmie lorsque la chloroquine est administre en mme temps que de lhalofantrine ou dautres mdicaments qui allongent lespace QT; un risque ventuellement accru de convulsions en prsence de mfloquine; une rduction de labsorption en prsence dantiacides; une rduction du mtabolisme et de llimination en prsence de cimtidine; un risque accru de ractions dystoniques en prsence de mtronidazole; une rduction de la biodisponibilit de lampicilline et du praziquantel; une rduction de leffet thrapeutique de la thyroxine; un effet antagoniste possible sur laction anti-pileptique de la carbamazpine et du valproate de sodium et une augmentation de la concentration plasmatique de la cyclosporine.
82
A3.2 Amodiaquine
CI N
HN
N OH CH3
CH3
Lamodiaquine est une base de Mannich comportant un noyau 4-aminoquinoline dont le mode daction est analogue celui N N O O de la de la chloroquine (perturbation S dtoxication de lhme par le parasite). O N Elle est efficace contre certainesHsouches O de P. falciparum chloroquino-rsistantes, CH3 H2N encore quil existe une rsistance croise.
CH3
A3
Formulations Comprims doss 200 ou 153,1 mg damodiaquine base sous forme de chlohydrate. Pharmacocintique Le chlohydrate damodiaquine est rapidement absorb au niveau des voies digestives. Il est H3C H3C ensuite rapidement mtabolis dans le foie en dsthyamodiaquine, son mtabolite actif, qui assure lui seul la presque totalit de leffet antipaluden (10). On ne possde pasO suffisamment O O O C C de donnes sur la demi-vie dlimination plasmatique terminale de la dsthylamodiaquine. O O CH3 CHde 3 On a retrouvO de lamodiaquine et la dsthylamodiaquine dans lesOurines plusieurs mois H H H H aprs ladministration.
H3C
Toxicit H H CH3 CH3 Les effets indsirables de lamodiaquine sont similaires ceux de la chloroquine. Lamodiaquine est beaucoup moins prurigne que la chloroquine et son got est plus agrable; toutefois, elle comporte un risque beaucoup plus important dagranulocytose et, dans une moindre CI risque de raction H3C mesure, dhpatite lorsquelle est utilise titre prophylactique (11). Le indsirable grave li son usage prophylactique (qui nest plus recommand) semble tre O compris entre 1 pour O 1000 et C 1 pour 5000. On ne sait pas trs bien si les risques sont moindres O lorsque lamodiaquine est utilise pour traiter un paludisme. En cas de CI surdosage, les effets CH3 O rvlent beaucoup moins frquents quavec la chloroquine. On a fait tat cardiotoxiques se H H de syncopes, de spasticit, de convulsions et de mouvements H3Cinvolontaires aprs la prise de O H3C fortes doses damodiaquine. H Interactions mdicamenteuses Les donnes sont insuffisantes.
CH3 H3C N OH
CI
CI H N NH H N NH H N CH3 H N H N H N CH3 CI NH CI NH CH3 CH3
83
A3.3 Sulfadoxine
O S O N H O H2N CH3 N N O CH3 N H2 N sulfamide La sulfadoxine est un CH 3 limination lente. Elle est trs lgrement N soluble dans leau. Les sulfamides sont des analogues structuraux NH2 et des antagonistes comptitifs de lacide paraaminobenzoque. Ce sont des inhibiteurs comptitifs de la dihydroptroatesynthtase, une enzyme bactrienne responsable de lincorporation de lacide para-aminobenzoque dans la synthse de lacide folique.
H3
CI
Formulations H3C H3C La sulfadoxine est utilise sous la forme dassociation fixe 20 parties de sulfadoxine pour 1 partie de pyrimthamine et peut tre administre par voie orale ou intramusculaire. O O O O C O O Comprims doss 500 mg de sulfadoxine et 25 mg de pyrimthamine. CH3 Ampoules 2,5 ml de O doses 500 mg de sulfadoxine et 25 mg de pyrimthamine O dans O H H H solution pour injection intramusculaire. HO H 3C
O O
C CH3 H
Pharmacocintique H H CH3 CH3 O La sulfadoxine est rapidement absorbe au niveau des voies digestives. Le pic de concentration sanguine est atteint environ 4 h aprs la prise par voie orale. La demi-vie dlimination terminale est comprise entre 4 et 9 jours. La sulfadoxine est lie aux protines plasmatiques CI dans la proportion de 90 95%. Elle est largement distribue dans les tissus et les liquides de lorganisme, passe dans la circulation ftale et on peut en retrouver dans le lait CHmaternel. 3 Elle est trs lentement excrte dans les urines, essentiellement telle quelle. NH2
HN N Toxicit La mais les ractions H3C sulfadoxine partage les effets indsirables des autres sulfamides, H3C O de son limination. allergiques quelle entrane peuvent tre graves en raison de la lenteur des nauses, des vomissements, une anorexie et de la diarrhe. N H3C Elle peut provoquer OH sulfamides plus rapidement limins, une cristallurie gnratrice Comparativement dautres de douleurs lombaires, lhmaturie et loligurie sont rares. Des ractions dhypersensibilit peuvent se manifester au niveau de divers organes. Les manifestations cutanes peuvent tre graves et comporter un prurit, des ractions de photosensibilit, une dermatite exfoliative, un CI rythme noueux, une rythrodermie bulleuse avec pidermolyse et un syndrome de StevensO malade qui fait une CI Johnson (12). Il faut interrompre ladministration de sulfadoxine chez tout CH3 NH NH ruption cutane cause du risque de ractions allergiques graves ( 13 ). NH2 H2N S Lhypersensibilit la sulfadoxine peut galement provoquer une nphrite interstitielle, des douleurs lombaires, O CI CI
H3
84
H N
H N
H N
CH3
une hmaturie et une oligurie. Ces troubles sont dus la formation de cristaux dans les urines (cristallurie) et peuvent tre vits en hydratant bien le malade de manire assurer un dbit urinaire important. Lalcalinisation des urines peut galement rendre les cristaux plus solubles. Des troubles hmatologiques ont galement t rapports, notamment des cas dagranulocytose, danmie aplasique, de thrombocytopnie, de leucopnie et dhypoprothrombinmie. Lanmie hmolytique aigu constitue une complication rare qui peut survenir par mdiation anticorpale ou tre lie une carence en glucose-6-phosphatedshydrognase (G6PD). Au nombre des autres effets indsirables, qui peuvent tre des manifestations dune raction dhypersensibilit gnralise, on peut citer les suivants : fivre, nphrite interstitielle, un syndrome voquant une maladie srique, hpatite, myocardite, osinophilie pulmonaire, alvolite fibrosante, neuropathie priphrique et vascularites systmiques, y compris une polyartrite noueuse. Des ractions anaphylactiques nont t que rarement signales. Les autres ractions indsirables qui ont t observes consistaient en hypoglycmie, ictre du nouveau-n, mningite liquide clair, somnolence, convulsions, neuropathies, psychose et entrocolite pseudomembraneuse.
A3
A3.4 Pyrimthamine
H 2N N NH2 N CH3
CI
H3C
La pyrimthamine est une diaminopyrimidine que lon utilise en association avec un sulfamide, en gnral la sulfadoxine ou la dapsone. Elle exerce son activit antipaludenne en inhibant la dihydrofolate-rductase plasmodiale ce qui bloque ainsi indirectement la synthse des acides nucliques chez lhmatozoaire. Cest un schizonticide sanguin action lente qui pourrait galement tre actif contre les formes pr-rythrocytaires et qui inhibe le dveloppement des sporozotes chez le moustique vecteur. Elle est efficace contre les quatre types de paludisme rencontrs chez lhomme, mais une rsistance a rapidement fait son apparition.
HO
On utilise galement la O pyrimthamine pour le traitement de la toxoplasmose et de O C lisosporose ainsi qu titre O prophylactique contre la pneumopathie Pneumocystis carinii. CH3 La pyrimthamine nest plus utilise en monothrapie contre le paludisme, mais uniquement O O H des sulfamides limination lente (sulfadoxine, sulfalne) ou H en association synergique avec avec la dapsone O des fins de prophylaxie.
O CH3 H
85
Formulations A lheure actuelle, la pyrimthamine est principalement utilise sous forme dassociation fixe avec des sulfamides limination lente, par exemple raison de 20 parties de sulfadoxine pour 1 partie pyrimthamine (Fansidar), association pour laquelle il existe des formes galniques pour la voie orale et pour la voie parentrale. Comprims doss 500 mg de sulfadoxine et 25 mg de pyrimthamine. Ampoules doses 500 mg de sulfadoxine et 25 mg de pyrimthamine dans 2,5 ml de solution pour injection intramusculaire. Pharmacocintique La pyrimthamine est presque entirement absorbe dans les voies digestives avec un pic de concentration qui apparat entre 2 et 6 h aprs une prise par voie orale. Elle se concentre principalement dans le rein, le poumon, le foie et la rate, et elle est lie aux protines plasmatiques dans la proportion de 80 90%. Elle est mtabolise dans le foie et lentement excrte par le rein. Sa demi-vie plasmatique est denviron 4 jours. La pyrimthamine traverse la barrire hmato-encphalique et la barrire placentaire et on peut la retrouver dans le lait maternel. Labsorption de la prparation intramusculaire est incomplte et nest pas suffisamment fiable pour quon puisse recommander cette formulation (14). Toxicit En gnral, la pyrimthamine est bien tolre. Une administration au long cours peut entraner une dpression de lhmatopose due la perturbation du mtabolisme de lacide folique. Des ruptions cutanes et des ractions dhypersensibilit peuvent galement se produire. A doses plus importantes, la pyrimthamine peut provoquer des symptmes gastro-intestinaux tels quune glossite dpapillante, des douleurs abdominales et des vomissements, des effets hmatologiques consistant notamment en une anmie mgaloblastique, une leucopnie, une thrombocytopnie et une pancytopnie ainsi que des effets sur le systme nerveux central comme des cphales et des vertiges.
En cas de surdosage aigu, la pyrimthamine peut avoir des effets gastro-intestinaux et provoquer une stimulation du systme nerveux central se traduisant par des vomissements, une excitabilit et des convulsions. Ces effets peuvent tre suivis dune tachycardie, dune dpression respiratoire, dun collapsus cardiovasculaire et du dcs du malade. En cas de surdosage, on pratiquera un traitement de soutien.
Interactions mdicamenteuses Ladministration de pyrimthamine en mme temps que dautres antagonistes de lacide folique comme le cotrimoxazole, la trimthoprime, le mthotrexate ou la phnytone peut exacerber une dpression de la moelle osseuse. Avec certaines benzodiazpines, ladministration de pyrimthamine prsente un risque dhpatotoxicit.
86
HN
CH3
HN
N OH CH3
CH3
N HC A3.5 Mfloquine
3
CH3

F F F N F F F
La mfloquine est une 4-mthanolquinoline H3C apparente la quinine. Elle est soluble dans lalcool mais nest que trs lgrement soluble O dans leau. Elle O C doit tre tenue labri de la lumire. O Elle est efficace CH3 contre toutes les formes de O paludisme.
H O H H
H HO HN
A3
CH3
Formulations La mfloquine est administre par voie orale sous forme de chlorhydrate (250 mg de base H3C H3C quivalent 274 mg de chlorhydrate) Comprims doss 250 mg de chlorhydrate (Etats-Unis dAmrique) ou O 250 mg de base O O C O C (autres pays). O O
O O Pharmacocintique H H H H La mfloquine est assez bien absorbe au niveau des voies digestives mais on note des O HO H3C H variations individuelles sensibles dans la dure ncessaire lobtention du picH de concentration CH3 CH3 plasmatique. En divisant la dose de 25 mg par kg de poids corporel en deux fractions administres 624 h dintervalle, on augmente labsorption et on amliore la tolrabilit (15). La mfloquine subit un recyclage entro-hpatique. Elle est fixe raison denviron 98% aux protines plasmatiques et se rpartit largement dans tout lorganisme. Une infestation palustre peut modifier la pharmacocintique de la mfloquine en rduisant labsorption CI H H H et en acclrant llimination (16,17). Lorsquelle est administre avec N de lartsunate, N N sa CH3 H concentration sanguine augmente, sans doute par suite dun effet indirect de labsorption accrue rsultant dune rsolution plus rapide des symptmes (15). La mfloquine passe en CH3 NH NH CI petite quantit dans le lait maternel. Elle a une longue demi-vie dlimination denviron O 21 jours qui est ramene environ 14 jours en cas de paludisme, peut-tre en raison de H linterruption du recyclage entro-hpatique (1820). La mfloquine est mtabolise dans le foie et principalement OH excrte dans la bile et les matires fcales. Aprs administration du mlange racmique, on constate que la pharmacocintique est nantioslective avec un pic O de concentration plasmatique plus lev et une aire sous la courbe plus grande ainsi quune volume de distribution et une limination totale plus faibles pour lun des nantiomres que pour son antipode (2123). H 2 H3C CH3 Toxicit N HO CH3 H Des effets indsirables mineurs sobservent frquemment aprs un traitementOH par la mfloquine et les effets les plus souvent rencontrs sont des nauses, des vomissements, N HO O H OH O OH OH O O NH2 HC CH3 CH3
87
des douleurs abdominales, une anorexie, de la diarrhe, des cphales, des vertiges, une perte dquilibre, une dysphorie, une somnolence et des troubles du sommeil, notamment des insomnies et des rves anormaux. Des troubles neuropsychiatriques (convulsions, encphalopathie, psychose) se manifestent chez prs de 1 voyageur sur 10000 prenant de la mfloquine titre prophylactique, 1 malade sur 1000 traits en Asie, 1 malade sur 200 traits en Afrique et 1 malade sur 20 atteints dun paludisme grave (2427). Parmi les autres effets secondaires signals plus rarement, on peut citer les suivants : ruptions cutanes, prurit et urticaire, chute des cheveux, faiblesse musculaire, troubles hpatiques et, trs rarement, thrombopnie et leucopnie. Au nombre des effets cardiovasculaires on compte les suivants : hypotension orthostatique, bradycardie et, rarement, hypertension, tachycardie ou palpitations et modifications mineures de llectrocardiogramme. Aucun dcs na t signal aprs un surdosage, mme si lon peut observer des symptmes cardiaques, hpatiques et neurologiques. La mfloquine ne doit pas tre administre en mme temps que lhalofantrine car elle exacerbe lallongement de lespace QT. Rien nindique une interaction indsirable avec la quinine (28).
CI
Interactions mdicamenteuses Un risque accru darythmie nest pas exclu si la mfloquine est administre en mme temps N que des bta-bloquants, des inhibiteurs calciques, de lamiodarone, du pimozide, de la digoxine ou des antidpresseurs. Il est galement possible quil y ait une augmentation du risque de convulsions en prsence de chloroquine ou de quinine. La N concentration de N O O mfloquine augmente lorsquelle est administre avec de lampicilline, une ttracycline ou CH3 S HN du mtoclopramide. La prudence est de rigueur avec lalcool. O N CH N 3
H OH CH3 O H2N CH3
A3.6 Artmisinine et drivs

A3.6.1 Artmisinine
Lartmisinine, galement connue le nom de qinghaosu, Hsous 3C est une lactone sesquiterpnique extraite des feuilles dArtemisia annua (armoise de Chine). ElleCest utilise en O O O le traitement des tats Chine depuis plus dun millnaire pour CH3 fbriles. Cest un puissant schizonticide sanguin laction O rapide qui est actif contre toutes les H espces H de Plasmodium. H3C O Vis--vis des hmatozoaires asexus, lartmisinine est dote H dun spectre d activit dune tendue puisquelle CHinhabituelle, 3 en tue tous les stades, depuis les stades annulaires jeunes jusquaux schizontes.
CI

H3C O O O H O CH3 H H
C CH3
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H3C O
Dans le paludisme falciparum, lartmisinine tue galement les gamtocytes - y compris ceux de stade 4, qui autrement ne sont sensibles qu la primaquine. Lartmisinine et ses drivs inhibent une adnosine-triphosphatase calcium-dpendante essentielle pour le parasite, la PfATPase6 (29). Lartmisinine a maintenant largement cd sa place la dihydroartmisinine, plus puissante, et dautres drivs, lartmther, lartmotil et lartsunate. Ces trois derniers sont retransforms en dihydroartmisinine in vivo. Ces mdicaments doivent tre administrs sous forme de dassociation thrapeutique pour les mettre labri dune pharmacorsistance ventuelle.
Formulations Il existe des formes galniques trs varies destines la voie orale, parentrale ou rectale. Notamment les suivantes : Comprims et glules doss 250 mg dartmisinine. Suppositoires doss 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg ou 500 mg dartmisinine. Pharmacocintique Aprs administration par voie orale ou rectale, le pic de concentration est atteint respectivement au bout denviron 3 h et 11 h (30). Lartmisinine est transforme en mtabolites inactifs par lintermdiaire de liso-enzyme CYP2B6 du cytochrome P450 et dautres enzymes. Lartmisinine est un inducteur puissant de son propre mtabolisme. Sa demi-vie dlimination est denviron 1 h (31). Toxicit Lartmisinine et ses drivs sont sans danger et remarquablement bien tolrs (32, 33). On a fait tat de troubles gastro-intestinaux bnins, de vertiges, dacouphnes, de rticulocytopnie, de neutropnie, dune lvation des transaminases hpatiques et danomalies lectrocardiographiques, notamment de cas de bradycardie et dallongement de lespace QT, mais dans la plupart des tudes, on na pas relev de telles anomalies. Le seul effet indsirable potentiellement grave qui ait t observ avec cette classe de mdicaments est une raction dhypersensibilit de type 1 chez environ 1 malade sur 3 000 (34). Lexprimentation animale a mis en vidence des effets neurotoxiques, en particulier aprs administration de trs fortes doses dartmotil et dartmther par voie intramusculaire, mais cette neurotoxicit na pas t confirme chez des sujets humains (3537). De mme, lexprimentation animale a galement mis en vidence une mortalit embryonnaire et des anomalies morphologiques en dbut de gestation (37a). Il ny a pas eu dtudes sur la toxicit de lartmisinine au cours du premier trimestre de la grossesse et elle est donc proscrire durant cette priode chez les patientes prsentant un paludisme simple en attendant quon dispose de plus dinformations. Interactions mdicamenteuses On nen connat aucune.
A3
89
N H O H2N CH3
O NH2 CI
A3.6.2 Artmther
H3C O O O H3C O CH3 H H H

Lartmther est lther mthylique deH la 3C dihydroartmisinine. Il est plus liposoluble O que lartmisinine ou lartsunate. Il peut O tre C administr sous forme de solution huileuse O pour injection intramusculaire O O ou encore H H par voie orale. HO Il est galement formul en association thrapeutique avec laOlumfantrine H (antrieurement dnomme benflumetol). CH3 O
C CH3
CH3
Formulations Glules CI doses 40 mg dartmther. Comprims doss 50 mg dartmther. Ampoules de solution pour injection intramusculaire doses 80 mg dartmther dans NH2 HN 1 ml de solution pour les adultes ou 40 mg dartmther dans 1 ml de solution usage CI CI N pdiatrique.
H3C H3C CH3
En association avec la lumfantrine :

OH
H3C
Comprims doss 20 mg dartmther et 120 mg de lumfantrine. N
CI
Pharmacocintique Le pic de concentration plasmatique est obtenu environ 2 3 h aprs ladministration par voie orale (38). Aprs injection intramusculaire, labsorption est trs variable, notamment chez les enfants qui ont une mauvaise irrigation priphrique : le pic de concentration plasmatique CI se produit gnralement au bout denviron 6 h mais la rsorption est Olente et irrgulire et il NH cas NH 3 faut dans certains 18 h ouCH davantage pour queHle pic de concentration soit atteint (NH 3941). S 2 2N Lartmther est mtabolis en dihydroartmisinine, son mtabolite actif. Aprs administration O CH3 H H H intramusculaire, lartmther prdomine, alors quaprs administration orale, cest la N N N dihydroartmisinine qui prvaut.La biotransformation seffectue par lintermdiaire de lisoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. Lauto-induction du mtabolisme est moindre quavec lartmisinine. Lartmther est li dans la proportion de 95% aux protines plasmatiques. Sa demi-vie dlimination est denviron 1 h, mais aprs administration intramusculaire la phase dlimination se prolonge du fait de la poursuite de labsorption. Aucune modification de la posologie nest ncessaire en cas dinsuffisance rnale ou hpatique. Toxicit OH CH3 injects CI Chez toute les espcesOanimales tudies, lartmther et lartmotil par voie O O O OH CH3 OH intramusculaire provoquent un type particulier et inhabituel de lsions N neuronales au niveau N de certain noyaux du tronc crbral. NH2 Chez les animaux dexprience, cette neurotoxicit H
H3C H O OH H H3C OH H HO H HO S
CH3
est lie la concentration sanguine prolonge conscutive ladministration par voie intramusculaire (42) puisquelle est beaucoup moins frquemment observe avec les mmes doses administres par voie orale ou avec des doses analogues de mdicaments hydrosolubles comme lartsunate. Les tudes cliniques, neurophysiologiques et anatomopathologiques effectues sur des sujets humains nont donn lieu aucun rsultat de ce type dans le cadre N H2 N de lusage thrapeutique de ces composs (40). La toxicit de lartmther est par ailleurs CH 3 similaire celle N de lartmisinine.
Interactions mdicamenteuses NH2 On nen connat aucune.
CI
A3
A3.6.3 Artsunate

Lartsunate est le sel de sodium de lester hmisuccinique de lartmisinine. Il est soluble dans leau mais il nest il O O C nest pas trs stable en solution aqueuse O CH3 pH neutre ou acide. Sous sa forme O O injectable, le produit doit tre prpar H H HO extemporanment juste avant linjection O H en dissolvant lacide artsunique dans une CH3 O solution de bicarbonate de sodium pour former lartsunate sodique. Lartsunate peut tre administr par voie orale, rectale ou par par injection intramusculaire ou intraveineuse.
H3C
CI
Formulations NH2 HN 50 mg ou 200 mg dartsunate de sodium. Comprims doss N Ampoules pour injection intramusculaire ou intraveineuse doses 60 mg dacide artsunique avec une ampoule spare contenant une solution de bicarbonate de sodium H3C 5%. O
Glules rectales doses 100 mg ou 400 mg dartsunate de sodium.
CH3
H2N
Pharmacocintique Lartsunate est rapidement absorb, le pic de concentration plasmatique tant atteint respectivement au bout de 1,5, 2 et 0,5 h aprs administration par voie orale, rectale ou intramusculaire (4347). Il est presque entirement transform en dihydroartmisinine, son O mtabolite actif (30). Llimination de lartsunate est trs rapide et son activit antipaludenne S dpend de llimination de laNH dihydroartmisinine (demi-vie denviron 45 min) (40). On 2
O
91
N OH
CH3 CH3
CH3
ignore dans quelle proportion il est li aux protines. Aucune modification de la posologie nest ncessaire en cas dinsuffisance rnale ou hpatique.
F F
H3 C
Toxicit F F Identique celle de F lartmisinine. Interactions mdicamenteuses F On nen connat aucune.

H HO O N
H3C O O O H H H
C CH3
A3.6.4 Dihydroartmisinine
HN
CH3

H3C O O O H HO CH3 H H
C CH3
Formulations Comprims doss 20 mg, CI 60 mg ou 80 mg de dihydroartmisinine.

Suppositoires doss 80 mg dartmisinine.
H H N
La dihydroartmisinine est le principal mtabolite actif H3C des drivs de lartmisinine, mais elle peut galement tre administre en tant que telle par voie orale ou rectale. Elle O O C est relativement insoluble dans leauO et doit tre formule CH3 avec des excipients convenables pour tre correctement O H gurison H taux de absorbe. Elle permet dobtenir des O lartsunate administr analogues ceuxHque 3C donne H par voie orale. Une association fixe la pipraquine CHavec 3 actuellement en cours dvaluation semble tre prometteuse en tant qu association thrapeutique base dartmisinine (CTA).
H N H N
H H3C
CH3
CI
Pharmacocintique CH3 NH NH CI AprsOadministration par voie orale, la dihydroartmisinine est rapidement absorbe et le pic de concentration H est atteint au bout denviron 2,5 h. Par la voie rectale, labsorption est un peu plus lente, le pic de concentration ntant alors atteint quau bout denviron 4 h. Elle est lie aux protines dans la proportion denviron 55%. La demi-vie dlimination est denviron OH O 45 minutes et seffectue par glucuronidation intestinale et hpatique (48). Toxicit Identique celle de lartmisinine. Interactions mdicamenteuses On nen connat aucune.
N H2C H H3C HO CH3 H N CH3 OH
92
O H3C
HO
H OH O OH OH O O
NH2
O O O H O
C CH3 H H3C O
O O
C CH3
A N NEXE 3. Pha rma col og iH e des a nti H pa l u dens
O CH3 H CH3 H
A3.6.5 Artmotil
H3C O O O H H3C O H N N O CH3 H3C

CI Lartmotil est lther thylique de lartmisinine, de structure trs proche de celle de lartmther, compos plus largement utilis. Il est formul en solution CI huileuse, donc insoluble dans leau. On ne ladministre quen injection intramusculaire. HC
3
C CH3
CI
CH3
Formulations O H2N CH3 Ampoules doses 150 mg dartmotil dans 2 ml de solution injectable.
O H O CH3 S N H
H2N N
CH3 N NH2 OH
A3
CI
Pharmacocintique CI H Hpublies H sur lartmotil que sur lartmther. Il est absorb plus Il y a moins de donnes CH3 N N N CI CH3 lentement et de faon plus irrgulire, certains malades nayant pasNH de concentration NH plasmatique dcelable jusqu plus de 24 h aprs ladministration. CH3 NH NH Toxicit 3C lartmisinine. Identique celleHde Interactions mdicamenteuses O O C O On nen connat aucune.
O H3C O H H H CI H N H N H N H3C
CH3
O O O HO O O OH O O H
C CH3 H
CH3
A3.7
HO

CI OH
CH3
HCH C CH (benflumtol) Lumfantrine N

3 3 3
OH O OH
CH3 O
OH
NH2 O O CI
OH
OH
CI H 3C H3C N OH
La lumfantrine appartient au groupe des arylaminoalcools, dont font galement CH3 OH partie la quinine, la mfloquine H et H HN H3C a le mme mode lhalofantrine. Elle OH N N daction que ces composs. La lumfantrine CH3 H3C est un driv racmique du fluorne qui 3C a t mis au pointH en Chine. Elle nexiste O que sous forme de prparation pour la voie orale, en association avec lartmther.
NH2
NH2
Cette association thrapeutique base dartsmisinine est trs efficace contre P.falciparum polypharmacorsistant.
CI CH3 CI NH NH O CH3
93
Formulations Existe uniquement sous forme de prparation orale dans laquelle elle est associe lartmther. Comprims doss 20 mg dartmther et 120 mg de lumfantrine. Pharmacocintique Aprs administration par voie orale, la biodisponibilit est variable et trs lie la prise concomitante daliments gras (38, 49). Labsorption augmente de 108% aprs un repas et elle est plus faible chez les malades souffrant dun accs palustre aigu que chez les convalescents. Le pic de concentration plasmatique est atteint environ 10 h aprs ladministration. La demivie dlimination terminale est denviron 3 jours.
N H2N Toxicit CH3 Malgr N des similitudes de structure et de proprits pharmacocintiques avec lhalofantrine, la lumfantrine ne provoque pas dallongement sensible de lespace QT et na pas dautres effets NH2 toxiques importants (50). De fait, ce mdicament semble tre remarquablement bien tolr. CI Les effets secondaires signals sont gnralement bnins (nauses, gne abdominale, cphales et vertiges) et on ne peut pas les distinguer des symptmes dun accs palustre aigu.
Interactions mdicamenteuses Le fabricant de lartmther lumfantrine recommande dviter de prendre les substances suivantes : jus de pamplemousse, antiarythmisants tels que lamiodarone, le diisopyramide, le flcanide, le procanamide et la quinidine; des antibactriens comme les macrolides et les H3C quinolones; tous les antidpresseurs; des antifongiques comme les imidazoles et les triazoles; la terfnadine; dautres antipaludens; tous les antipsychotiques et les bta-bloquants comme O tant, rien nindique que ladministration concomitante de ces le mtoprolol et le sotalol. O Cela C O produits puisse tre nocive. CH3
O O HO O O CH3 H H H
A3.8 Primaquine
CH3 HN N H3C NH2
La primaquine est une 8-aminoquinoline qui est efficace contre les formes intrahpatiques de tous les types de plasmodies. On lutilise pour le traitement radical du paludisme P. vivax et P. ovale, en association avec un schizonticide sanguin contre les formes rythrocytaires.
94
La primaquine a galement une action gamtocytocide contre P.falciparum; elle a une activit notable contre les stades sanguins de P.vivax (et une certaine activit contre les stades asexus de P.falciparum). On ignore quel est son mode daction.
Formulations Comprims doss 5,0 mg, 7,5 mg ou 15,0 mg de primaquine base sous la forme de diphosphate. Pharmacocintique La primaquine est rapidement absorbe au niveau des voies digestives. La concentration plasmatique atteint son pic 1 2 h aprs ladministration pour dcliner ensuite avec une demi-vie dlimination de 3 6 h (51). La primaquine est largement distribue dans les tissus de lorganisme. Elle est rapidement mtabolise dans le foie. Son principal mtabolite est la carboxyprimaquine, qui peut saccumuler dans le plasma en cas dadministration rpte. Toxicit Les effets indsirables les plus importants sont une anmie hmolytique chez les malades qui prsentent une carence en G6PD, dautres problmes touchant la voie des pentoses phosphates dans le mtabolisme du glucose au niveau rythrocytaire et certains autres types dhmoglobinopathie (52). Chez les malades qui prsentent la variante africaine de la carence en G6PD, le traitement standard par la primaquine provoque gnralement une anmie spontanment rsolutive. Chez ceux qui prsentent les variantes mditerranenne et asiatique, lhmolyse peut tre beaucoup plus grave. Les doses thrapeutiques peuvent galement provoquer des douleurs abdominales si le mdicament est pris lestomac vide. Des doses plus importantes peuvent causer des nauses et des vomissements. Une mthmoglobinmie peut galement se produire et rarement, une anmie et une leucocytose bnignes.
En cas de surdosage, il peut y avoir une leucopnie, une agranulocytose, des symptmes gastro-intestinaux, une anmie hmolytique et une mthmoglobinmie avec cyanose.
A3
Interactions mdicamenteuses Les mdicaments susceptibles daccrotre le risque dhmolyse ou de dpression de la moelle osseuse sont proscrire.
95
O O O H
C CH3 H O
O O H H3C O CH3
C CH3 H
HO
CH3
A3.9 Atovaquone
CI H
O H OH O
Latovaquone est une hydroxynaphtoquinone qui H H H est active contre toutes les espces . CH3 N de Plasmodium N N Elle inhibe le dveloppement pr-rythrocytaire NHoocystes NH chezCH3 dans le foie et le dveloppement des CI le moustique. Pour le traitement du paludisme, on lassocie au proguanil avec lequel elle agit en synergie. Latovaquone perturbe le transport des lectrons au niveau du cytochrome.
Formulations Pour le traitement du paludisme, latovaquone est associe au proguanil. Comprims pelliculs doss 250 H mg datovaquone et 100 mg de chlorhydrate de proguanil H2C H3C CH3 pour ladulte. N HO CH3 H Comprims doss 62,5 mg datovaquone et 25 mg de chlohydrate de proguanil OH usage pdiatrique. N Pharmacocintique OH O OH O si elle OHest prise O avec un O repas Latovaquone est mal absorbe au niveau des voies digestives mais H3C comportant des aliments gras, sa biodisponibilit en sera amliore. Chez les malades atteints N est moindre. Latovaquone se fixe aux protines plasmatiques dans du SIDA, la biodisponibilit la proportion de 99% et sa demi-vie plasmatique est denviron 66 70 h en raison du recyclage entro-hpatique. Elle est excrte sans changement presque uniquement dans les matires fcales. En fin de grossesse, la concentration plasmatique est sensiblement rduite (53). Toxicit Latovaquone est gnralement trs bien tolre (54). On a signal : ruptions cutanes, fivre, insomnies, nauses, diarrhes, vomissements, lvation des transaminases hpatiques, hyponatrmie et, trs rarement, des cas danmie et de neutropnie. Interactions mdicamenteuses Il peut y avoir rduction de la concentration plasmatique en cas dadministration concomittante de mtoclopramide, de ttracyclines et peut-tre aussi dacyclovir, dantidiarrhiques, de benzodiazpines, de cphalosporines, de laxatifs, dopiodes et de paractamol. Latovaquone rduit la mtabolisation de la zidovudine et du cotrimoxazole. Thoriquement, elle peut galement dplacer dautres mdicaments fortement lis aux protines de leurs sites de fixation aux protines plasmatiques.
HO H NH2
96
O O H H3C O CH3 H H
CH3 H3C
CI
CI
H3C
N OH
A3.10 Proguanil
H N NH H N NH H N CH3 CH3
CI
Le proguanil est un biguanide mtabolis CI dans lorganisme par lintermdiaire de CH3 NH NH lisoenzyme CYP2C19 du cytochrome P450 en son mtabolite actif, leHcycloguanil. Environ CH3 H H N N N 3% des populations blanches et africaines et 20% des populations orientales sont de mauvais mtaboliseurs et chez ces sujets, la conversion du proguanil en cycloguanil est fortement rduite (55, 56).
CI
H2
A3
Le cycloguanil inhibe la dihydrofolate-rductase de la plasmodie. Le compos parent prsente une faible activit antipalustre intrinsque dont le mcanisme est inconnu. Il pourrait tre actif contre les stades pr-rythrocytaires de la plasmodie et cest un schizonticide sanguin OH H3C CH3 action lente. Le proguanil est galement dot dactivit sporonticide, rendant les gamtocytes O N O HO CH3 O OH H OH non infestants pour le moustique OH vecteur. Le proguanil est administr sous forme de chlorhydrate en association avec latovaquone. On NH2 NH2 une rsistance se manifeste trs rapidement. Auparavant, ne lutilise pas en monothrapie car OH on administrait OH le proguanil en suspension huileuse par voie intramusculaire sous forme H H OHdembonate. O OH O O H3C
OH N CH3 H3C Formulations Comprims doss 100 mg de chlohydrate de proguanil soit lquivalent de 87 mg de base.
En association avec latovaquone: Comprims pelliculs doss 250 mg datovaquone et 100 mg de chlorhydrate de proguanil pour ladulte. Comprims doss 62,5 mg datovaquone et 25 mg de chlohydrate de proguanil usage pdiatrique. Pharmacocintique Aprs administration par voie orale, le proguanil est rapidement absorb au niveau des voies digestives. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout denviron 4h et il est moindre au troisime trimestre de la grossesse. Le compos est li aux protines plasmatiques dans la proportion de 75%. Le proguanil est mtabolis dans le foie en cycloguanil, son mtabolite actif antifolique, dont le pic de concentration plasmatique est atteint environ 1h aprs celui du compos parent. La demi-vie dlimination du proguanil et celle du cycloguanil est denviron 20 h (57,58). Llimination a lieu hauteur de 50% par la voie urinaire, dont
97
F F F N F tem ent d u pal ud i s m e 2 e d i ti o n D i re c t i ve s p o ur le t rai O H O H H H3C F F O O O C CH3 H3C
HO 60% sous forme inchange et 30% sous forme de cycloguanil; uneH autre fraction est limine HN CH3 dans les matires fcales. Une petite quantit passe dans le lait maternel. Llimination du cycloguanil est dtermine par celle de son compos parent. La biotransformation du proguanil en cycloguanil par lintermdiaire de lisoenzyme CYP2C19 est rduite pendant H3 C mme que chez les femmes sous contraceptifs H la grossesse de oraux (59, 60, 61). 3C
Toxicit O O C O O C O O En dehors de cas bnins CH dintolrance gastrique, de diarrhe, dulcrations CH3 aphteuses 3 O O occasionnelles et de chute de cheveux, il ny a gure deffets indsirables aux doses habituelles H H H H de chlorhydrate de proguanil. Des anomalies hmatologiques (anmie mgaloblastique et O HO H3C pancytopnie) ont rnale grave. H H t rapportes chez des malades prsentant une insuffisance CH3 CH3 Un surdosage peut provoquer une gne pigastrique, des vomissements et une hmaturie. Le proguanil doit tre utilis avec prudence chez les insuffisants rnaux et la dose doit alors tre rduite en fonction de la gravit de linsuffisance. Interactions mdicamenteuses CI H H H CH3 Des interactions peuvent se produire en cas dadministration concomitante de warfarine. N N N H Labsorption du proguanil est rduite sil y a administration concomitante de trisilicate de CH3 NH NH magnsium. CI
O H OH
H 3C H3C
CI CI
A3.11 Quinine
O

H 2C H
N HO O H3C N H
La quinine est un alcalode tir de lcorce du H3C CH3 quinquina (Cinchona On peut tirer N HO CH3 officinalis). H de cette corce quatre alcalodes : la quinine OH (alcalode principal), la quinidine, la cinchonine et la cinchonidine. La quinine est le stroisomre L de NH2 la quinidine. La quinine agit principalement sur les OH OH matures O OH O O et nempche trophozotes de lhmatozoaire pas la squestration ni le dveloppement ultrieur des stades annulaires circulants de P. falciparum.
OH
Comme les autres antipaludens de structure similaire, la quinine tue galement les stades sexus de P.vivax, P.malariae et P.ovale, mais pas les gamtocytes matures de P.falciparum. Elle ne tue pas non plus les stades pr-rythrocytaires de lhmatozoaire. On pense que laction antipalustre de la quinine est due linhibition de la dtoxication de lhme par la plasmodie dans sa vacuole nutritive, mais le processus nest pas trs bien lucid.
98
Formulations Comprims de chlohydrate, de dichlorhydrate, de sulfate et bisulfate de quinine respectivement doss 82%, 82%, 82,6% et 59,2% de quinine base. Solutions injectables de chlohydrate, de dichlorhydrate et de sulfate de quinine respectivement doses 82%, 82% et 82,6% de quinine base. Pharmacocintique Linfestation palustre entrane une modification sensible des proprits pharmacocintiques de la quinine, avec une rduction du volume de distribution apparent et de llimination proportionnelle la gravit de la maladie (16,62). Chez un enfant de moins de 2 ans gravement atteint, la concentration est lgrement plus leve que chez lenfant plus g et ladulte (63). Rien nindique que la cintique dpende de la dose. La quinine est rapidement et presque totalement absorbe au niveau des voies digestives et le pic de concentration plasmatique est atteint 1 3 h aprs une prise orale de sulfate ou de bisulfate de quinine (64). Le compos est galement bien rsorb aprs injection intramusculaire dans les cas de paludisme grave (65,66). La liaison aux protines plasmatiques, principalement lalpha-1 glycoprotine acide, est de 70% chez les sujets en bonne sant, mais slve 90% environ chez les malades (6769).
La quinine se distribue largement dans tout lorganisme, y compris dans le liquide cphalorachidien (27% de la concentration plasmatique), le lait maternel (environ 30% de la concentration plasmatique maternelle) et dans le placenta (70). Elle est trs largement mtabolise dans le foie par lintermdiaire de liso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 et llimination des mtabolites plus polaires est principalement rnale (71,72). Le mtabolite initial, savoir la 3-hydroxyquinine, contribue hauteur denviron 10% lactivit antipalustre du compos parent, mais il peut saccumuler en cas dinsuffisance rnale (73). Des urines acides accroissent lexcrtion. La demi-vie dlimination moyenne est denviron 11h chez les sujets en bonne sant, de 16h dans les cas de paludisme simple et de 18h dans les cas de paludisme grave (62). De petites quantits sont prsentes dans la bile et la salive.
A3
Toxicit En rgle gnrale, ladministration de quinine ou de sels de quinine entrane un ensemble de symptmes connu sous le nom cinchonisme et qui se caractrise, sous sa forme bnigne, par des acouphnes, une altration de laudition des sons aigus, des cphales, des nauses, des vertiges et une dysphorie, quoi sajoutent parfois des troubles visuels (7). Au nombre des manifestations plus graves figurent des vomissements, des douleurs abdominales, des diarrhes et des vertiges intenses. Lhypersensibilit la quinine provoque toute une gamme de ractions telles quurticaire, bronchospasmes, bouffes vasomotrices, fivre, thrombocytopnie mdiation anticorpale ou anmie hmolytique et qui peuvent aller jusqu un syndrome hmolytique et urmique engageant le pronostic vital. La fivre bilieuse hmoglobinurique, qui est une hmolyse massive avec insuffisance rnale, est attribue depuis longtemps la quinine sur une base pidmiologique mais son tiologie reste incertaine (74).
99
Leffet indsirable le plus important que lon observe dans le traitement du paludisme grave est lhypoglycmie hyperinsulinmique (75). Cet effet est particulirement frquent pendant la grossesse (chez 50% des femmes en fin de grossesse traites pour un paludisme grave). Les solutions de dichlorhydrate de quinine pour injection intramusculaire sont acides (pH 2) et donc douloureuses. Elles peuvent provoquer une ncrose focale et parfois des abcs; dans les rgions dendmie, elles sont une cause courante de paralysie du nerf sciatique. Une injection intraveineuse rapide peut provoquer une hypotension et un arrt cardiaque. Ladministration de quinine par voie intraveineuse ne doit se faire que par perfusion, jamais par injection. La quinine provoque un allongement denviron 10% de lespace QT, principalement du fait dun lger largissement du QRS (75). Son effet sur la repolarisation ventriculaire est beaucoup moindre quavec la quinidine. On a utilis la quinine comme abortif, mais rien nindique quelle puisse provoquer un avortement, un dclenchement prmatur du travail ou des anomalies ftales lorsquelle est utilise des fins thrapeutiques. Un surdosage peut avoir des effets toxiques sur lil et notamment provoquer une ccit par suite de la toxicit rtinienne directe de la quinine, ou encore des effets cardiotoxiques susceptibles davoir une issue fatale (76). Ces effets cardiotoxiques sont moins frquents que ceux de la quinidine et consistent notamment en troubles de la conduction, arythmies, angor et hypotension conduisant un arrt cardiaque et un collapsus circulatoire. Dans ce cas, la conduite tenir consiste essentiellement en un traitement de soutien, en veillant maintenir la tension artrielle, la glycmie ainsi que la fonction rnale et traiter larythmie.
Interactions mdicamenteuses Thoriquement, il ne faut pas administrer en mme temps que la quinine des mdicaments susceptibles dallonger lespace QT, encore quon ait pas tabli avec certitude si la quinine augmente ou non le risque de tachyarythmie ventriculaire. Il faut probablement proscrire les antiarythmisants comme le flcanide ou lamiodarone. Il pourrait y avoir un risque accru darythmie ventriculaire avec des antihistaminiques tels que la terfnadine et avec des antipsychotiques comme le pimozide ou la thioridazine.
Lhalofantrine, qui provoque un allongement marqu de lespace QT, doit tre vite, mais lassociation avec dautres antipaludens comme la lumfantrine ou la mfloquine est sans danger. La quinine augmente la concentration plasmatique de la digoxine. La cintidine inhibe la mtabolisation de la quinine, do une lvation de la concentration de quinine, alors que la rifampicine accrot son limination mtabolique, ce qui a pour effet dabaisser la concentration plasmatique et daugmenter le taux dchec thrapeutique (77).
100
NH CI NH NH CH3 H N H N
NH H N
CH3
A3.12 Ttracycline
H HO CH3 H3C H N CH3 OH
NH2 OH O OH OH O O
Les ttracyclines forment un groupe OH dantibiotiques tirs lorigine de certaines O O O OH espces de Streptomyces, mais qui sont OH dsormais principalement produits par synthse. La ttracycline proprement dite peut tre administre par voie orale ou intraveineuse sous OH H forme de chlorhydrate ou encoreHsous forme de H3C complexe ttracycline-phosphate. Ces deux OH N formes sont solubles dans leau, mais H la CH3 C 3 prparation pour injection intraveineuse nest stable que pendant quelques heures.
NH2
A3
Les ttracyclines inhibent la fixation de laminoacyl-ARNt sur le ribosome 30S lors de la synthse des protines; elles prsentent une vaste gamme dutilisations, notamment pour le traitement des infections bactriennes : infections Chlamydia, Rickettsia, Mycoplasma, maladie de Lyme, brucellose, tularmie, peste et cholra. La doxycycline est une ttracycline de synthse dont la demi-vie est plus longue, ce qui facilite ltablissement des schmas posologiques.
Formulations Glules et comprims doss 250 mg de chlorhydrate de ttracycline, soit lquivalent de 231 mg de ttracycline base. Pharmacocintique La ttracycline est absorbe prs de 60-80% dans les voies digestives aprs administration par voie orale. Labsorption est rduite en prsence dions mtalliques divalents ou trivalents avec lesquels elle forme des complexes stables et insolubles. Labsorption peut donc tre gne par la prsence daliments ou de lait. La formulation base de phosphate peut amliorer labsorption. Le pic de concentration plasmatique est atteint 1 3h aprs lingestion. La ttracycline est fixe hauteur de 20 65% aux protines plasmatiques. Elle est largement distribue dans lorganisme, mais moins que la doxycycline, plus lipophile. Elle se retrouve concentration leve dans le lait maternel (environ 60% de la concentration plasmatique), elle diffuse facilement travers le placenta et se fixe sur les sites de formation des os et des dents. Sa demi-vie est denviron 8h; elle est excrte 4070% dans les urines aprs filtration glomrulaire. Le reste est excrt dans les matires fcales et la bile. Le recyclage entrohpatique ralentit llimination. Toxicit Toutes les ttracyclines prsentent le mme profil eu gard leurs effets indsirables. Les effets au niveau des voies digestives, comme les nauses, les vomissements et la diarrhe
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sont courants, notamment aux doses leves et ils sont dus une irritation des muqueuses. On a galement fait tat de scheresse buccale, de glossite, de stomatite, de dysphagie et dulcrations sophagiennes. Il y a prolifration des Candida et autres bactries, en raison dune perturbation de la flore gastro-intestinale due labsorption incomplte du mdicament. Cet effet sobserve plus rarement avec la doxycycline, qui est mieux absorbe. Des cas de colite pseudomembraneuse, dhpatotoxicit et de pancratite ont galement t signals. Les ttracyclines saccumulent en cas datteinte rnale avec un risque dvolution vers une insuffisance rnale. La doxycycline a moins tendance saccumuler et cest pourquoi on la prfre en cas datteinte rnale. Lutilisation dune ttracycline prime peut entraner lapparition dun syndrome de type Fanconi rversible caractris par une polyurie et une polydipsie accompagnes de nauses, dune glycosurie, dune amino-acidurie, dune hypophosphatmie, dune hypokalimie et dune hyperuricmie avec acidose et protinurie. Ces effets ont t attribus la prsence de produits de dgradation, notamment danhydropittracycline. Les ttracyclines se dposent dans les dents de lait et les dents permanentes au cours de leur formation, provoquant une dyschromie dentaire et une hypoplasie de lmail. Elles se dposent galement dans les zones de calcification des os et des ongles et elles perturbent la croissance osseuse chez le jeune enfant et la femme enceinte. Des cas dlvation de la pression intracrnienne sont galement attests chez le nourrisson et ladulte. Des cas de statose hpatique aigu gravidique ont galement t attribus ladministration de ttracyclines pendant la grossesse. Les ttracyclines sont donc proscrire chez la femme enceinte ou allaitante ou lenfant de moins de 8 ans. Des ractions dhypersensibilit se produisent galement, mais moins souvent quavec les -lactamines. On a galement fait tat druptions cutanes, de toxidermies pigmentes fixes, de fivre mdicamenteuse, ddme de Quincke, durticaire, de pricardite et dasthme. Une photosensibilit peut galement se manifester et, plus rarement, une anmie hmolytique, une osinophilie, une neutropnie et une thrombocytopnie. Un lupus rythmateux aigu pr-existant peut tre aggrav par ladministration de ttracyclines et ces composs sont donc contre-indiqus chez ces malades.
Interactions mdicamenteuses Labsorption des ttracyclines est rduite par ladministration concomitante de cations tels que laluminium, le bismuth, le calcium, le fer, le zinc, et le magnsium. Il faut donc viter dadministrer des ttracyclines avec des anti-acides, des prparations base de fer, des produits laitiers et certains autres aliments. Leur nphrotoxicit peut tre exacerbe par les diurtiques, le mthoxyflurane et autres mdicaments potentiellement nphrotoxiques. On vitera galement les mdicaments potentiellement hpatotoxiques. Les ttracyclines entranent llvation de la concentration plasmatique de digoxine, de lithium et de thophylline et font chuter celle de latovaquone. Elles rduisent galement lefficacit des contraceptifs oraux. Elle peuvent antagoniser laction des pnicillines et ne doivent donc pas tre administres en mme temps que ces dernires.
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H2N H N H N H N CH3
S O
NH2
A3.13 Doxycycline (voir galement sous ttracycline)

La doxycycline est un driv de la CI CH O ttracycline qui sutilise de3la mme faon CH3 OH N que cette dernire. On peut la prfrer N NH2 H la ttracycline en raison de sa plus longue H H3C O demi-vie, de la plus grande fiabilit de H HO OH son absorption et de son meilleur profil H H dinnocuit pour les insuffisants rnaux, H3C OH HO OH N chez qui il faut toutefois lutiliser avec CH3 H3C prudence. Elle est relativement peu soluble dans leau mais trs liposoluble. On peut ladministrer par voie orale ou intraveineuse. Elle existe sous forme de chlorhydrate, de complexe doxycyclinephosphate ou encore dun complexe base de chlorhydrate et de chlorure de calcium
OH OH O O O
CH3 S
A3
Formulations Glules ou comprims doss 100 mg de chlohydrate de doxycycline. Pharmacocintique La doxycycline est rapidement et presque totalement absorbe dans les voies digestives et son absorption nest pas sensiblement modifie par la prsence daliments. Le pic de concentration plasmatique est atteint 2 h aprs ladministration. Elle est lie hauteur de 80 95% aux protines plasmatiques et sa demi-vie est de 10 24 h (78). Elle se distribue largement dans les tissus et les liquides de lorganisme. Chez les malades dont la fonction rnale est normale, elle est excrte 40% dans les urines, et davantage encore si celles-ci sont alcalinises. Elle peut saccumuler en cas dinsuffisance rnale. De toute manire, la majeure partie de la dose est excrte dans les matires fcales. Toxicit Similaire celle de la ttracycline. Il y a toutefois moins deffets gastro-intestinaux quavec la ttracycline, mme si lulcration sophagienne pose encore problme si les glules ou les comprims sont pris avec un volume deau insuffisant. Elle saccumule moins que la ttracycline chez les insuffisants rnaux. La doxycycline est proscrire chez la femme enceinte ou allaitante et chez lenfant de moins de 8 ans. Interactions mdicamenteuses La doxycycline fixe moins facilement le calcium que les autres ttracyclines, de sorte quelle peut tre prise en mme temps que des aliments ou du lait. Toutefois, les anti-acides et le fer peuvent quand mme perturber son absorption. Sa mtabolisation peut tre acclre par des inducteurs des transaminases hpatiques, comme la carbamazpine, la phnytone, le phnobarbital et la rifampicine ainsi quen cas dalcoolisme chronique.
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H2N
S O
NH2
A3.14 Clindamycine
CH3 N H3C H H N H HO O S HO CH3 CI O CH3
H2
OH
Driv chlor de la lincomycine, la clindamycine est un antibiotique qui appartient au groupe des lincosamides. Elle est trs soluble dans leau. Elle inhibe les premiers stades de la synthse des protines par un mcanisme similaire celui des macrolides. Elle peut se prendre par voie orale sous la forme de glules de chlorhydrate ou encore sous forme de prparations liquides de chlorhydrate/palmitate.
La clindamycine sadministre par voie parentrale sous forme de phosphate, en injection intraveineuse ou intramusculaire. On lutilise pour le traitement des infections bactriennes germes anarobies et Gram-positifs, de la babsiose, de la toxoplasmose et de la pneumopathie Pneumocystis carinii.
Formulations Glules doses 75 mg, 150 mg ou 300 mg de clindamycine base sous forme de chlorhydrate. Pharmacocintique Aprs administration par voie orale, la dose est absorbe dans la proportion denviron 90%. La prise daliments ne gne pas labsorption mais peut la retarder. Le phosphate et le palmitate/ chlorhydrate de clindamycine sont rapidement hydrolyss en librant le mdicament. Le pic de concentration peut tre atteint en 1 h chez lenfant et en 3 h chez ladulte. La clindamycine se distribue largement dans lorganisme mais ne passe pas dans le liquide cphalo-rachidien. Elle traverse la barrire placentaire et se retrouve aussi dans le lait maternel. Elle est lie hauteur de 90% aux protines plasmatiques et saccumule dans les leucocytes, les macrophages et la bile. Sa demi-vie est de 2 3 h mais peut-tre plus longue chez le nouveau-n et les insuffisants rnaux. La clindamycine est mtabolise en mtabolites actifs (N-dmthyl- et sulfoxyde) et inactifs. La dose initiale est excrte hauteur denviron 10% dans lurine sous forme de mdicament ou de mtabolites actifs et hauteur denviron 4% dans les matires fcales. Le reste est excrt sous forme de mtabolites inactifs. Lexcrtion est trs lente et dure des jours. La dialyse ne permet pas dliminer efficacement la clindamycine de lorganisme. Toxicit Des diarrhes se produisent chez 2 20% des malades. Chez certains dentre eux, une colite pseudomembraneuse peut apparatre pendant ou aprs le traitement et avoir une
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issue fatale. Parmi les autres effets gastro-intestinaux signals on peut citer des nauses, des vomissements, des douleurs abdominales et un got dsagrable dans la bouche. Prs de 10% des malades prsentent une raction dhypersensibilit qui peut prendre la forme dune ruption cutane, dune urticaire ou dun choc anaphylactique. Autres effets indsirables: leucopnie, agranulocytose, osinophilie, thrombocytopnie, rythme polymorphe, polyarthrite, ictre et lsions hpatiques. Certaines formulations destines la voie parentrale contiennent de lalcool benzylique qui peut provoquer un syndrome de haltement mortel chez le nouveau-n.
Interactions mdicamenteuses La clindamycine peut renforcer les effets des mdicaments qui agissent par blocage neuromusculaire et comporte une danger potentiel de dpression respiratoire. Il peut galement y avoir des effets additifs de dpression respiratoire avec les opiodes. La clindamycine peut antagoniser lactivit des parasympathicomimtiques.
A3
A3.15 Pharmacologie des antipaludens dans des groupes spciaux et pour des pathologies particulires
A3.15.1 Innocuit et tolrabilit des antipaludens chez le nourrisson Les nourrissons de moins de 12 mois reprsentent une proportion importante des malades dans les pays dendmie palustre. Pourtant, peu dtudes sont spcifiquement consacres cette tranche dge, pour une part du fait de dilemmes dordre thique et galement en raison des difficults techniques souleves par lchantillonnage. Un trs jeune enfant ne peut relater lui-mme les effets indsirables, de sorte que leur mise en vidence dpend des parents et des observations faites par les professionnels de sant. Par ailleurs, dans les essais cliniques pralables la mise sur le march des nouveaux mdicaments, dimportantes souspopulations et notamment les nourrissons, ne sont pas reprsentes (79), alors quil existe des diffrences potentiellement importantes sur le plan pharmacologique entre les nourrissons et les enfants plus gs ou les adultes (80). Absorption des mdicaments A la naissance, le pH gastrique est gnralement compris entre 6 et 8 et il tombe 2 en lespace de quelques heures puis remonte nouveau jusqu ce quune achlorhydrie presque totale se produise pendant plusieurs jours. A mesure que la muqueuse gastrique se dveloppe, lacidit augmente jusqu 3 ans, ge auquel la valeur atteinte correspond celle de ladulte. La dure de la vidange gastrique est plus longue (jusqu 8 h) chez le nouveau-n et natteint une valeur proche de celle de lge adulte quaprs 6 mois. Les injections intramusculaires peuvent galement poser des problmes chez le jeune enfant. Un nourrisson qui souffre dun accs
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palustre aigu ou grave peut se trouver dans un tat de ralentissement extrme des fonctions vitales avec rduction de la circulation viscrale, musculaire et cutane. Il peut en rsulter une absorption lente, irrgulire ou incomplte du mdicament avec pour consquence un retard dans lobtention de la concentration thrapeutique un moment o il est capital que le mdicament soit dlivr rapidement et en quantit suffisante.
Distribution Comme les compartiments hydriques total et extracellulaire sont relativement importants chez le nourrisson, le volume apparent de distribution est galement plus grand. Les lipides totaux augmentent rgulirement aprs la naissance pendant les 9 premiers mois, puis diminuent ensuite jusqu ladolescence. La masse du foie par rapport au poids corporel est plus leve chez le nourrisson que chez ladulte et le foie est en croissance rapide au cours de deux premires annes. Le cerveau du jeune enfant occupe un volume important, disproportionn par rapport au reste du corps; par ailleurs, la barrire hmato-encphalique est relativement immature, ce qui contribue encore accrotre le volume de distribution. Enfin, la distribution du mdicament est galement modifie par une moindre fixation aux protines du nourrisson, chez qui il y a davantage de mdicament ltat libre et donc une limination accrue. Cette moindre fixation aux protines peut galement comporter un plus grand risque de toxicit. Mtabolisme des mdicaments Le systme des oxydases fonction mixte du cytochrome P450 est le systme de biotransformation le plus important, qui comporte de nombreuses enzymes et iso-enzymes. Ces systmes enzymatiques sont gnralement immatures la naissance. Dans ces conditions, llimination de la plupart des mdicaments mtaboliss est relativement lente au cours des 2 3 premiers mois. Entre 2 et 6 mois, llimination est plus rapide que chez ladulte et elle lest encore davantage entre 6 mois et 2 ans pour la plupart des mdicaments (chez le nourrisson de 6 mois 2 ans, la demi-vie dlimination est gale 0,6 fois celle de ladulte). limination rnale La vitesse de filtration glomrulaire rapporte laire corporelle natteint que vers 6 mois celle de ladulte. Ainsi, pour des mdicaments limins par la voie rnale, la demi-vie dlimination chez le trs jeune nourrisson peut tre 2 3 fois plus longue que chez ladulte. Aprs 2 mois, la demi-vie est plus courte (0,350,5 fois la valeur observe chez ladulte) jusqu environ 2 ans. A3.15.2 Malnutrition et antipaludens Paludisme et malnutrition coexistent souvent. Il y a entre le paludisme et la malnutrition une relation complexe qui a fait dbat pendant de nombreuses annes (81). Comme une proportion importante des enfants malnutris vivent dans des pays dendmie palustre (82), il importe de comprendre comment le devenir dun antipaluden peut tre modifi chez un
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sujet gravement malnutri. La prsente section donne des indications sur les modifications physiologiques qui se produisent chez le malade malnutri et analyse les influences que ces modifications peuvent exercer sur les proprits pharmacocintiques des antipaludens en sappuyant sur les quelques tudes dont on dispose au sujet du devenir de ces mdicament en cas de malnutrition. Note: si lon examine la littrature, on constate que nombre dtudes ont t effectues dans des populations et dans des contextes o lon pouvait sattendre un certain degr de malnutrition. Mais il est rare que lon ait fait tat de cela en tant que facteur de confusion possible quant lefficacit du mdicament, mme si de temps autre on a observ que des malades manifestement malnutris ne semblaient pas rpondre au traitement comme les autres (83). Un certain nombre dtudes en cours visent examiner plus particulirement les conclusions du traitement dans ce groupe de malades.
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Dfinitions Il y a plusieurs manires de classer la malnutrition. Les premires tudes utilisent la classification de Wellcome dans laquelle le poids corporel est donn en pourcentage du poids standard (50e percentile de la valeur de Harvard) : insuffisance pondrale entre 80 et 60%; marasme 60%; kwashiorkor entre 80 et 60% + dme; kwashiorkor marasmique 60% + dme. Dautres tudes font rfrence un poids trop faible pour la taille (maciation); ou une taille trop petite pour lge (retard de croissance) et utilisent des indicateurs et des normes anthropomtriques. La malnutrition protino-nergtique est dfinie comme une srie dtats pathologiques rsultant du manque simultan, dans des proportions variables, dapport protique et calorique suffisant, qui survient la plupart du temps chez des nourrissons et de jeunes enfants et qui est communment associ des maladies infectieuses (84). Pharmacocintique Absorption Lanorexie, les diarrhes et les vomissements sont frquents. Lanorexie va affecter labsorption des mdicaments qui ncessitent la prise concomittante daliments gras, et la biodisponibilit orale va tre rduite chez les malades qui vomissent ou chez qui la dure du transit est courte. Latrophie de la muqueuse intestinale, qui sobserve en cas de malnutrition protino-calorique svre, va galement gner labsorption.
Chez les enfants qui prsentent un dme des membres infrieurs, on peut sattendre une altration de labsorption aprs injection intramusculaire. Chez les malades souffrant de malnutrition protino-calorique, lirrigation priphrique est souvent mauvaise par suite dune insuffisance circulatoire lie la bradycardie, lhypotension et la rduction du dbit cardiaque. Dans ces conditions, on peut sattendre ce quaprs administration intramusculaire et ventuellement intrarectale, labsorption soit plus lente que chez les sujets qui ne prsentent pas ce type de malnutrition. La diminution de la masse musculaire peut rendre difficile la pratique dinjections intramusculaires rptes.
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Distribution La teneur en eau totale de lorganisme augmente proportionnellement au degr de malnutrition, principalement du fait de lexpansion du volume de liquide extracellulaire (trs visible chez les malades dmateux). On peut donc sattendre ce que le volume de distribution de certains mdicaments soit plus important et leur concentration plasmatique plus faible. Lalbumine est la protine plasmatique la plus importante en ce qui concerne la fixation de nombreux mdicaments, mais dans la malnutrition protino-nergtique, la diminution de sa synthse qui accompagne la carence alimentaire entrane une hypoalbuminmie. Avec des mdicaments qui se fixent en proportions importantes lalbumine, cela devrait thoriquement conduire une augmentation de ces substances ltat libre, do la fois une limination plus importante - du fait dune quantit plus importante de mdicament mtaboliser - et un risque accru de toxicit. Il y a dautres protines plasmatiques moins gravement touches par la rduction de la synthse, et si elles sont capables de fixer une partie du mdicament prsent ltat libre, laugmentation de la fraction libre ne sera pas aussi importante quon pourrait le craindre. Mtabolisme Il y a infiltration graisseuse, mais lictre est rare, sauf en cas de septicmie. Lexploration de la fonction hpatique peut donner des rsultats anormaux et il y a rduction des enzymes du cycle de lure. Les enfants qui prsentaient un kwashiorkor ont excrt une fraction de chloroquine inchange plus importante avant le traitement que pendant la phase de rcupration (85). On peut en dduire quil y a probablement eu une insuffisance fonctionnelle hpatique pendant la phase aigu du kwashiorkor. Lexprimentation animale montre que certains systmes enzymatiques, comme celui du cytochrome P450, ont une activit rduite en cas de malnutrition importante. limination Comme le dbit cardiaque est rduit, les reins reoivent un flux sanguin qui est infrieur aux 25% habituels. On a montr que le dbit de filtration glomrulaire, la circulation rnale et la fonction tubulaire taient tous trois insuffisants et aggravs par une dshydratation concomitante. Dans ces conditions, on peut donc sattendre ce que les mdicaments excrts par la voie rnale prsentent une concentration plasmatique leve. Une excrtion anormale des mdicaments dans la bile a galement t dcrite dans des cas de malnutrition protinonergtique svre. Antipaludens et malnutrition protino-nergtique Chloroquine On possde peu de donnes sur la pharmacocintique de la chloroquine chez les sujets malnutris. Chez des enfants atteints de kwashiorkor, le rapport excrtion de la chloroquine / excrtion des mtabolites tait plus lev avant rcupration nutritionnelle (85). Le mtabolisme
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hpatique de la chloroquine a t vraisemblablement perturb par la malnutrition protinonergtique. Une tude pharmacocintique de la chloroquine effectue sur cinq enfants souffrant de kwashiorkor (mais non impaluds) a montr que le pic de concentration plasmatique tait sensiblement gal au tiers de la valeur observe chez des tmoins en bonne sant (en moyenne 40 + 30 ng/ml contre 134 + 99 ng/ml), mais que la dure ncessaire lobtention de ce pic et la demi-vie dlimination ntaient pas trs diffrentes, ce qui indique quil y avait rduction de labsorption. On a galement constat une mtabolisation rduite de la chloroquine en dsthylchloroquine, son mtabolite, ce qui traduit une certaine altration du mtabolisme. Cela tant, ltude na pris en compte ni la fixation aux protines plasmatiques, ni la distribution du mdicament dans lorganisme. Aucune modification de la posologie nest recommande pour linstant chez les malades prsentant une malnutrition protino-nergtique (86).
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Quinine Trois tudes portant sur la pharmacocintique de la quinine chez des malades malnutris ont t publies. La premire, effectue au Nigria, consistait comparer la pharmacocintique dune dose orale de 10 mg de quinine par kg de poids corporel chez six enfants souffrant de kwashiorkor et chez des tmoins en bonne sant frquentant un dispensaire qui assurait le suivi des accs palustres (87). Les enfants taient gs de 1 3 ans. Les valeurs du taux de fixation aux protines plasmatiques totales et lalbumine plasmatique taient respectivement gales 74% et 67% de celles observes chez les enfants tmoins. Labsorption de la quinine sest rvle plus lente dans le groupe kwashiorkor que dans le groupe tmoin (dure moyenne dobtention du pic de concentration (tmax) gale 2,5 0,3 h contre 1,5 0,6 h); le pic de concentration plasmatique (Cmax) tait galement plus faible (1,7 0,5 mol/l contre 2,4 0,3 mol/l). La vitesse dlimination de la quinine dans le groupe kwashiorkor tait infrieure un tiers de sa valeur dans le groupe des malades bien nourris (31,5 8,5 mg/min contre 108,5 34,8 mg/min) et la demi-vie dlimination tait galement plus longue (15,0 4,4 h contre 8,0 1,3 h). Les auteurs de cette tude en ont conclu que cest lassociation dune malabsorption, dune rduction du taux de fixation aux protines plasmatiques et dune diminution du mtabolisme hpatique que lon peut attribuer les diffrences observes. Aucune modification de la posologie na t propose.
La deuxime tude, mene au Gabon, se proposait de comparer huit enfants atteints de malnutrition gnrale sans kwashiorkor (dfinie par un rapport primtre du bras gauche mi-hauteur/ primtre crnien infrieur 0,279) sept autres enfants dont ltat nutritionnel tait normal (88). Les enfants taient gs de 9 60 mois. Le paludisme na t confirm ultrieurement que chez seulement deux dentre eux, mme si tous taient fbriles au dpart. La concentration moyenne dalbumine srique dans les deux groupes tait respectivement gale 28,7 et 31,0 g/l. Chaque enfant a reu une dose de charge de 16 mg de quinine base par kg de poids corporel (25 mg de chlorhydrate de quinine-rsorcine par kg; Quinimax) en injection intramusculaire profonde, suivie dune dose de 8 mg/kg au bout de 12 h. La tmax a t nettement plus courte chez les enfants malnutris (1,1 0,4 h contre 2,2 1,2 h). Aucune
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diffrence na t releve concernant la Cmax, le volume de distribution ou la fixation aux protines. Llimination a t sensiblement plus rapide chez les enfants malnutris (4,4 3,6ml/ min/kg contre 2,3 1,4 ml/min/kg) et la demi-vie plus courte (6,3 1,8 h contre 10,1 3,4h). La concentration au bout de 12 h tait plus faible chez les enfants malnutris (3,3 1,6 mg/ml contre 5,3 1,6 mg/ml). On a not une corrlation significative entre la demi-vie dlimination et le rapport primtre du bras gauche mi-hauteur:primtre crnien. Le rapport des aires sous les courbes correspondant respectivement lhydroxyquinine, principal mtabolite de la quinine, et la quinine elle-mme tait sensiblement plus lev chez les enfants malnutris et en corrlation significative avec le rapport primtre du bras mi-hauteur:primtre crnien, signe dune mtabolisation accrue de la quinine chez les malades malnutris. Les auteurs de ltude proposent donc de rduire 8 h lintervalle entre les doses de manire obtenir une concentration plasmatique similaire celle que lon observe chez les enfants dont ltat nutritionnel est normal. Dans la troisime tude, qui sest droule au Niger, on a rparti 40 enfants en quatre groupes: enfants nourris normalement et atteints ou non de neuropaludisme et enfants malnutris (plus de 2 carts-types au-dessous de la mdiane pour au moins deux des paramtres suivants : poids pour la taille, poids pour lge et et taille pour lge) atteints ou non de neuropaludisme (89). Lge des enfants se situait dans la fourchette 2472 mois. Les sujets prsentant un kwashiorkor ont t exclus de ltude. Tous les malades ont reu de 4,7 mg de quinine base par kg de poids corporel (soit 8 mg/kg de Quinimax) en perfusion intraveineuse sur 4 h. La perfusion a t renouvele toutes les 8 h chez les enfants atteints de neuropaludisme. Cest chez les enfants malnutris quon a observ la Cmax la plus leve cette dernire tant plus leve chez ceux qui ntaient pas impaluds que chez ceux qui ltaient (8,5 4,7 mg/l contre 7,7 2,0 mg/l) alors quelle tait la plus basse chez les enfants des groupes tmoins indemnes ou atteints de neuropaludisme (3,0 2,1 mg/l contre 6,6 3,0 mg/l). Aucune diffrence na t constate entre les deux groupes malnutris et les tmoins impaluds en ce qui concerne laire sous la courbe pour 0-8 h et la demi-vie dlimination, mais dans tous les cas ces valeurs taient plus leve que chez les tmoins indemnes de paludisme. Par contre, llimination plasmatique et le volume de distribution de la quinine taient plus faibles dans ces trois groupes que chez les tmoins non impaluds. La concentration plasmatique dalpha-1glycoprotine et la fraction lie aux protines taient augmentes dans les trois groupes. Llimination des parasites a t plus lente chez les enfants malnutris mais sans que la diffrence soit significative. Les auteurs de ltude ont conclu quune malnutrition gnrale svre et un neuropaludisme ont un effet similaire sur la pharmacocintique de la quinine chez lenfant et que laltration du devenir de la quinine due au neuropaludisme nest pas potentialise. Ils recommandent de ne pas modifier les schmas posologiques actuels chez les enfants malnutris.
Sulfadoxine-pyrimthamine Il nexiste pas dtude sur la pharmacocintique de la sulfadoxine-pyrimthamine chez les sujets malnutris. Toutefois, des donnes observationnelles obtenues chez des enfants rwandais
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rfugis montrent que chez les enfants malnutris (malnutrition dfinie par un poids pour la taille infrieur 80% de la mdiane de rfrence, avec ou sans dme) on a davantage de chances daller au devant dun chec thrapeutique que chez les enfants normalement nourris (86% contre 58%) (83). On peut peut-tre galement considrer qu une numration parasitaire et une immunit de lhte plus leves au dpart ainsi que des diffrences dordre pharmacocintique sont pour quelque chose dans ce rsultat.
Ttracycline Un certain nombre dtudes de petit format ont t effectues en Inde au sujet de la pharmacocintique de la ttracycline chez des adultes malnutris. Lune delles a consist comparer la pharmacocintique de la ttracycline administre par voie orale et intraveineuse des adultes de sexe masculin malnutris ou normaux (90). Comparativement aux sujets du groupe tmoin, on a observ chez les adultes malnutris un taux moins lev de fixation aux protines, une demi-vie dlimination plus courte et une diminution du volume de distribution. Pour maintenir la concentration de ttracycline au-dessus de la concentration inhibitrice minimale, les auteurs proposent de rduire lintervalle entre les doses. Les auteurs dune autre tude sont parvenus la mme conclusion aprs avoir constat une distribution et une limination plus rapides de la ttracycline dans le groupe des patients malnutris (91). Dans une tude distincte de la prcdente, ces mmes auteurs ont compar chez des patients prsentant divers types de malnutrition, labsorption de la ttracycline selon quelle tait administre par voie orale ou par voie intraveineuse. Il ont constat que labsorption par voie orale tait plus lente chez les sujets atteints de malnutrition protino-nergtique ou de pellagre que chez ceux qui taient anmis, prsentaient une carence en vitamines du groupe B ou taient des tmoins en bonne sant. Dans une troisime tude, on a constat que chez des malades prsentant un dme nutritionnel, la Cmax et laire sous la courbe taient augmentes et llimination ainsi que le volume de distribution rduits par rapport aux tmoins en bonne sant (cest--dire quil y avait quelques diffrences par rapport aux sujets malnutris sans dme) (92). Doxycycline Il nexiste quune seule et unique tude portant sur la pharmacocintique de la doxycycline administre par voie orale des malades adultes en Inde (93). Elle montre que laire sous la courbe, la demi-vie dlimination et le taux de fixation aux protines plasmatiques sont rduits alors que llimination est augmente dans le groupe malnutri. La clairance rnale sest rvle identique chez les tmoins et les sujets malnutris. Selon les auteurs de cette tude, laugmentation de la clairance totale de la doxycycline pourrait tre due une mtabolisation accrue chez les patients malnutris. A ltat stationnaire, la Cmin tait plus faible chez les sujets en bonne sant tout en restant dans les limites thrapeutiques. Au vu de ces rsultats, il ne semble pas ncessaire de modifier les posologies recommandes.
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Autres antipaludens Il nexiste pas dtude portant sur la pharmacocintique de la clindamycine, de lamodiaquine, des drivs de lartmisinine (dihydroartmisinine), de lartmther-lumfantrine, de la mfloquine ou de la primaquine chez des sujets malnutris. Conclusion La pharmacocintique des antipaludens peut ne pas tre la mme chez les sujets malnutris que chez ceux qui sont bien nourris et ce, pour de nombreuses raisons. Toutefois, lexception peut-tre de la quinine, les donnes dont on dispose ne sont pas suffisantes pour justifier la modification de telle ou telle posologie.
A3.16 Bibliographie
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A3
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Annexe 4 ANTIPALUDENS ET TRANSMISSION DU PALUDISME
A4.1 Principes de transmission du paludisme

Le paludisme se propage parmi la population par lintermdiaire dun moustique appartenant au genre Anopheles. La femelle du moustique est infeste par les gamtocytes, qui sont les stades sexus de lhmatozoaire, lorsquelle pique un sujet impalud pour prendre un repas de sang. Les gamtocytes poursuivent leur dveloppement chez linsecte pendant 6 12 jours, aprs quoi, stant transforms en sporozotes, les plasmodies sont capables dinfester ltre humain loccasion de la piqre dun moustique porteur de lhmatozoaire. On entend par intensit de la transmission dans une rgion donne, le rythme auquel les moustiques inoculent les plasmodies aux membres de la population. Elle sexprime par le taux annuel dinoculation entomologique (TIE), qui est gal au nombre de piqres infestantes reues en une anne par un individu habitant dans la rgion. Ce taux dtermine en grande partie lpidmiologie du paludisme et les caractristiques cliniques de la maladie en ce lieu. A lextrmit suprieure du spectre de transmission du paludisme, on trouve quelques rgions de lAfrique tropicale, o le TIE peut atteindre 500 1000 (1). A son extrmit infrieure, cest--dire pour un TIE de 0,01 ou moins, figurent les zones de climat tempr du Caucase et de lAsie centrale, o la transmission du paludisme se maintient tout juste. Entre ces extrmes, on trouve des zones de paludisme saisonnier instable, comme dans la majeure partie de lAsie et de lAmrique du Sud, avec des TIE infrieurs 10 et souvent autour de 1 ou 2, et des zones de paludisme galement saisonnier mais stable, comme dans la majeure partie de lAfrique de lOuest, o le TIE se situe entre 10 et 100. La proportion de moustiques infests dans un lieu donn est lie au nombre de personnes infestes et infestantes vivant dans ce lieu. Par consquent, si lon parvient rduire linfectivit des sujets impaluds pour le moustique vecteur, on rduira la transmission du paludisme et on finira par en faire reculer lincidence et la prvalence. Cela tant, la relation entre le TIE et la prvalence du paludisme est complexe et dpend notamment du degr dimmunit vis--vis du paludisme et des modalits de son acquisition et de sa perte ainsi que de la possibilit de disposer ou non dun traitement mdicamenteux efficace dans le secteur. Pour tablir relation thorique reprsente la figure A4.1 on se place dans hypothse o il ny a pas de traitement mdicamenteux. Dans les zones de faible transmission o le TIE est infrieur 1 ou 2, la rduction du taux dinoculation va entraner une diminution quasiment proportionnelle de la prvalence (et du taux dincidence) du paludisme. L o le TIE dpasse 10, avec un rservoir infectieux trs excdentaire, il faudra que la rduction de la transmission soit plus importante pour avoir un impact sensible sur la prvalence
118
A N NEX E 4. A n tipa l u dens et tra nsmissi on du pa l u di sme
du paludisme. Lexprience des interventions de grande envergure, comme lutilisation de moustiquaires imprgnes dinsecticide ou le dploiement des thrapies associes base dartmisinine, porte cependant croire que les interventions qui permettent une rduction effective de la transmission, seront bnfiques dans la plupart des cas en termes de mortalit, voire de morbidit (2,3).
Figure A4.1
Relation entre le taux dinoculation et la prvalence plasmodiale (hypothse o toutes les infestations restent sans traitement)
100 Prvalence parasitaire en % 80 60 40 20 0 0.1 1 10 100 1000
A4
Taux annuel dinoculation entomologique
A4.2 Effets des mdicaments sur la transmission du paludisme

Les mdicaments peuvent permettre de rduire la transmission du paludisme selon deux modalits (4). 1. Un traitement prcoce et efficace de la parasitmie au moyen de tout antipaluden va avoir pour effet de rduire la population de gamtocytes en liminant les stades sanguins asexus dont ces derniers drivent. Plus llimination des stades sanguins asexus est rapide, plus linfectivit plasmodiale diminue. La puissante action que les artmisinines exercent sur linfectivit plasmodiale est donc due, pour une part, la rapidit avec laquelle elles liminent les plasmodies. Chez P. vivax, P. malariae et P. ovale, le dveloppement des gamtocytes prend peu de temps (2 3 jours) et les gamtocytes parvenus maturit ont une brve dure de vie. Dans ces conditions, un traitement efficace dirig contre les stades sanguins asexus suffira lui seul pour supprimer linfectivit vis--vis du moustique. Chez P. falciparum en revanche, le dveloppement des gamtocytes prend plus de temps (une douzaine de jours) et la maturation se fait partir dun jeune parasite (mrozote). Dans la circulation priphrique, la gamtocytes parvenus maturit peuvent rester infectieux jusqu plusieurs semaines. Une infestation par P. falciparum peut donc conserver son infectivit dans les semaines qui suivent un traitement administr avec succs au malade, moins que ce dernier ait reu un mdicament spcifique contre les gamtocytes (comme la primaquine, voir ci-dessous)
119
2. Une rduction de la linfectivit parasitaire peut tre obtenue soit par un effet direct sur les gamtocytes (effet gamtocytocide), soit par un effet sur le cycle volutif de lhmatozoaire dans lorganisme du moustique (effet sporontocide) (tableau A4.1; Fig. A4.2). La chloroquine, trs largement utilise nagure pour traiter le paludisme falciparum (stades sanguins asexus de lhmatozoaire), est active contre les jeunes gamtocytes, mais elle nabolit pas linfectivit des gamtocytes matures infestants (6) et peut mme laccrotre. A linverse, la sulfadoxine pyrimthamine augmente le portage des gamtocytes mais en rduit linfectivit (68). Les artmisinines sont les gamtocytocides les plus puissants parmi tous ceux qui sont actuellement utiliss pour traiter une infestation par des formes sanguines asexues (913). Elles dtruisent les gamtocytes immatures, vitant ainsi que de nouveaux gamtocytes infestants nentrent dans la circulation, mais elles ont moins deffets sur les gamtocytes parvenus maturit, qui peuvent tre prsents dans le courant sanguin au moment du traitement (12). La primaquine, une 8-aminoquinoline, qui est largement utilise comme hypnozoticide pour la prvention des rechutes de paludisme P. vivax, agit sur les gamtocytes matures et acclre leur limination (12). Ladjonction de primaquine une association thrapeutique base dartmisinine pour le traitement dinfestations falciparum aura un effet bnfique car elle va agir sur les gamtocytes infestants parvenus maturit sur lesquels les artmisinines nont gure ou pas deffet (14).
Table A4.1
Effets de certains antipaludens couramment utiliss sur linfectivit de P. falciparum pour le moustique
Gamtocytocide viabilit des jeunes gamtocytes squestrs rduit
Mdicament
Chloroquine
Effet du traitement Sporontocide viabilit des infectivit des gamtocytes gamtocytes pour circulants matures le moustique renforce (5) pas deffet (4)
augmente (57) supprime (57) effet inconnu
Effet gnral sur la suppression de linfectivita + +++ +++ aucun
Sulfadoxinepas deffet pyrimthamine Drivs de lartmisinine Primaquine Quinine (4)
rduisent beaucoup peu deffet (11) (811) effet inconnu pas deffet pas deffet
rduit beaucoup (11) effet inconnu pas deffet
a : pas vraiment deffet; +: effet modr; ++: : effet important; +++: effet trs important
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A4.2.1 Dans un contexte de transmission faible modre

Les consquences les plus directes de la diminution de linfectivit parasitaire par lutilisation de mdicaments devraient sobserver dans les zones de faible transmission o lessentiel du rservoir infectieux est constitu de malades symptomatiques. Dans ces zones, une stratgie visant raccourcir la priode dinfectivit des malades et rendre les gamtocytes moins infestants, aura un effet important sur la transmission. En pareille situation, une rduction de la transmission se solderait par un recul quasiment proportionnel de la prvalence de linfestation et de lincidence de la maladie. Dans les zones de transmission faible modre, il est donc important dassurer un traitement rapide et efficace aux sujets impaluds, tant pour atteindre lobjectif thrapeutique, qui est de rduire la morbidit et la mortalit, que pour tendre vers lobjectif de sant publique, qui est de rduire la transmission. En outre, lutilisation de gamtocytocides spcifiques contribuera galement faire reculer la transmission.
A4
Figure A4.2
LES ANTIPALUDENS ET LEURS EFFETS *
Chloroquine Amodiaquine Sulfadoxinepyrimthamine Drivs de l'artmisinine
Transmission de P. falciparum et effets des antipaludens

CYCLE VOLUTIF DE LA PLASMODIE
Certains vont pntrer nouveau dans les rythrocytes et donner des schizontes (cycle asexu)
si sensible
si rsistant
Le traitement de linfestation au stade sanguin asexu va tarir la source des gamtocytes.

SCHIZONTE MROZOITES Certains vont pntrer nouveau dans les rythrocytes pour se dvelopper et donner des gamtocytes
Drivs de l'artmisinine
dans le sang humain
Toutefois les jeunes gamtocytes dj prsents vont poursuivre leur maturation et devenir infestants quelques semaines plus tard. Les drivs de lartmisinine et, dans une moindre mesure, la chloroquine vont agir contre les jeunes gamtocytes et ainsi rduire le nombre de gamtocytes matures infestants.
JEUNE GAMTOCYTE SQUESTR DANS LES TISSUS
810 jours
Primaquine
GAMTOCYTE MATURE DANS LA CIRCULATION PRIPHRIQUE, RESTE INFECTANT POUR LE MOUSTIQUE PENDANT 10 14 JOURS
La primaquine est le seul mdicament qui soit actif contre les gamtocytes matures (qui sont prsents dans la circulation au moment o le malade vient se faire soigner) Les gamtes de lhmatozoaire sont fconds et le cycle volutif se poursuit dans lintestin moyen et les glandes salivaires du moustique.
Sulfadoxinepyrimthamine Chloroquine
chez le moustique
*Sauf indication contraire, lorsque le parasite est sensible. Les flches positives ou ngatives indiquent leffet du mdicament, respectivement favorable (+) ou dfavorable () au stade parasitaire ou au dveloppement du parasite.
121
A4.2.2 Dans un contexte de transmission intense

Dans les zones de forte transmission, les personnes infestes mais asymptomatiques reprsentent une part importante du rservoir infectieux. Mme si les cas traits (principalement des enfants) prsentent une densit gamtocytaire plus leve et mme sil y a corrlation positive entre linfectivit et la densit gamtocytaire, les enfants nentrent que pour une part dans la constitution du rservoir infectieux (15). Cet tat de choses, ajout au fait que, dans les zones de forte transmission, une rduction trs importante du taux de transmission est ncessaire pour avoir un effet sur la prvalence plasmodiale (et sur lincidence de la maladie), rend moins imprative lintroduction dans le traitement dun constituant ayant un effet suppresseur sur linfectivit. Toutefois, maintenant que leffort de lutte contre le paludisme va en sintensifiant dans les pays forte endmicit, le taux de transmission est sur le dclin et les schmas thrapeutiques visant rduire linfectivit pourront utilement contribuer assurer la prennit de ce succs. Lutilisation des antipaludens pour rduire linfectivit : est justifie dans un contexte de faible transmission; sera bnfique dans les zones de forte transmission o le taux de transmission a recul grce lefficacit des mesures de lutte.
A4.3 Les stratgies pour rduire la transmission des parasites pharmacorsistants

La poursuite de lutilisation dun mdicament auquel les plasmodies sont partiellement rsistantes va confrer un avantage slectif aux souches rsistantes et en favoriser la transmission. En prsence du mdicament, la densit des gamtocytes sera plus leve dans les infestations par des souches partiellement rsistantes que dans celles qui sont dues des souches sensibles (6,7,10,11,16,17). La pharmaco-rsistance va se solder par des recrudescences qui sont lies un taux de portage gamtocytaire plus important quavec linfestation primaire. Leffet cumul des infestations rsistantes gnre donc plus de gamtocytes que dans le cas dinfestations par des souches sensibles. Par ailleurs, on a montr que les gamtocytes porteurs des gnes de la rsistance sont plus infestants pour le moustique. Ils gnrent des densits de parasites (oocystes) plus leves chez les moustiques et infestent une plus grande proportion de ces derniers que ceux qui portent les gnes de sensibilit (7,8,12). Les tudes biomolculaires sur la transmission de deux gnes de P. falciparum lis la chloroquinorsistance, les gnes PfCRT et PfMDR, montrent que les gamtocytes qui en sont porteurs produisent davantage doocystes et sont galement plus infestants pour les moustiques que les gamtocytes du gnotype sensible (17). Il y a donc deux choses importantes noter : la poursuite de lutilisation dun mdicament inefficace va, par effet de slection, accrotre la transmission des parasites pharmaco-rsistants et hter leur propagation;
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le traitement prcoce des sujets impaluds au moyen dun antipaluden efficace a les plus grandes chances de limiter la propagation des souches plasmodiales pharmaco-rsistantes. Une rduction de la transmission, obtenue par exemple, par des mesures de lutte antivectorielle, va limiter la propagation des souches sensibles comme des souches rsistantes de plasmodies. On est toutefois fond penser quen labsence de pression de slection, les souches rsistantes sont dsavantages, en termes de survie, par rapport aux souches sensibles (18,19). Ces conditions de transmission restrictives rsultant des mesures de lutte antivectorielle vont par consquent avoir tendance liminer de faon slective les souches pharmacorsistantes (20). Cette hypothse est conforte par des observations effectues sur le terrain : au Zimbabwe, o la suite de pulvrisations intradomiciliaires dinsecticides destines rduire la transmission, on a constat une diminution de la pharmaco-rsistance (21); dans certains foyers de transmission en Inde et au Sri Lanka, o un ensemble de mesures nergiques de lutte antivectorielle et le passage un mdicament efficace ont entran une rduction sensible et, dans certains cas, llimination des souches chloroquino-rsistantes de P. falciparum; dans louest de la Thalande, o dans les annes 1990 le degr de rsistance la chloroquine tait lev et o la distribution de moustiquaires imprgnes dinsecticide et le dploiement dassociations thrapeutiques base dartmisinine ont t suivies dune augmentation de la sensibilit de P. falciparum la mfloquine in vitro (22). Lorsque les plasmodies deviennent rsistantes un mdicament utilis des fins curatives, le fait que ce mme mdicament soit capable de rduire linfectivit a peu de chances de contribuer rduire la propagation des souches rsistantes au contraire, il va favoriser leur propagation par rapport celle des souches sensibles en avantageant, sur le plan de la survie, les gamtocytes porteurs des gnes de rsistance (23). En revanche, si ce mdicament est associ un autre produit qui bloque la transmission et qui possde dautres cibles biochimiques chez la plasmodie, on parviendra bloquer la transmission des parasites qui lui sont rsistants. Ainsi, dans une association thrapeutique base dartmisinine, le constituant artmisinique va rduire la probabilit dapparition et de propagation de plasmodies rsistantes au mdicament auquel il est associ, car il met moins de temps liminer les parasites et en rduit linfectivit (11,17,24). De mme, la primaquine utilise en association avec un mdicament curatif, va rduire la transmission des mutants rsistants ce dernier. Si les mthodes de lutte antivectorielle, comme les pulvrisations dinsecticides effet rmanent et lutilisation de moustiquaires imprgnes dinsecticide peuvent avoir et ont effectivement un effet sur la population parasitaire dans son ensemble, les antipaludens qui bloquent la transmission nagissent, eux, que sur le parasite responsable de linfestation traite. Cet effet sera mme encore moindre dans un contexte de forte transmission parce que la proportion de personnes infestes qui sont malades y est assez faible et que le traitement ne sapplique donc qu une petite fraction du rservoir parasitaire. Dans ces conditions, le
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traitement au moyen dantipaludens agissant sur linfectivit aura moins deffet sur le recul de la propagation des plasmodies rsistantes que les mesures de lutte antivectorielle. Autres points importants : en rduisant la transmission par des mesures de lutte antivectorielle, il sera plus facile de limiter la propagation de la pharmacorsistance; la mise en place dune stratgie thrapeutique destine limiter la propagation des mutants rsistants ncessitera lassociation dun mdicament effet curatif avec un autre produit ayant un effet suppressif sur linfectivit, les deux mdicaments ayant chacun des sites daction diffrents chez le parasite. Si ces deux proprits sont le fait dun seul et mme mdicament, il est peu probable que ce produit permette de limiter la propagation des parasites rsistants; cette stratgie thrapeutique permettra, en agissant de faon synergique avec les mesures de lutte antivectorielle, dviter la propagation de la pharmacorsistance.
A4.4 Rsum et conclusions

Les antipaludens peuvent contribuer de manire importante rduire la transmission du paludisme et limiter la propagation des plasmodies pharmacorsistantes. Un traitement prcoce des infestations sanguines peut, par lui-mme, permettre de limiter efficacement la transmission pour peu que les personnes impaludes puissent facilement se faire diagnostiquer et traiter. Les antipaludens dots dune activit anti-infectivit spcifique (comme les drivs de lartmisinine et la primaquine) permettront de faire reculer la transmission encore davantage, pratiquement quelque soit son intensit, mais surtout dans les zones de faible transmission. Parmi les stratgies de blocage de la transmission dont on dispose actuellement, cest la dmoustication qui sera encore la plus efficace. Les stratgiques thrapeutiques destines limiter la propagation des plasmodies pharmacorsistantes ncessiteront le recours des associations mdicamenteuses dont lun des deux constituants devra exercer un effet suppressif sur linfectivit. Cest un point quil faudra prendre en considration lors de llaboration des politiques nationales en matire de traitement. La suppression de linfectivit palustre doit tre considre comme un facteur important dans le dveloppement des antipaludens.
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A4.5
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ANNEXE 5. D ia g nosti c du pa l u disme
Annexe 5 DIAGNOSTIC DU PALUDISME
A5.1 Diagnostic (clinique) pos sur la base des symptmes

Le paludisme est une cause courante de fivre et de maladie dans les zones dendmie (1,2), mais il nest pas possible den poser le diagnostic exact partir de tel ou tel ensemble de critres cliniques car les signes et les symptmes de cette affection, savoir la fivre, les frissons, les cphales et lanorexie sont aspcifiques et communs de nombreux troubles et maladies. La pertinence de tels ou tels critres de diagnostic clinique varie dune rgion lautre en fonction de lintensit de la transmission, de lespce de plasmodie en cause et des autres causes courantes de fivre (3). La prsence de maladies concomitantes peut galement modifier le tableau clinique. Le VIH/sida peut accrotre le risque de contracter le paludisme ou en acclrer l volution vers un paludisme grave, selon les modalits de la transmission dans la rgion et lge du malade. Il peut galement conduire une augmentation de lincidence des maladies fbriles non palustres, ce qui complique encore le diagnostic du paludisme partir des symptmes (4). Le recours un systme dtaill de pondration et de cotation des signes et des symptmes cliniques du paludisme donne peut-tre plus de chances au diagnostic clinique dtre exact, mais la sensibilit et la spcificit restent encore faibles. Des tudes effectues en Gambie montrent que lon peut parvenir une sensibilit de 70 88% et une spcificit de 63 82%. Ces mthodes sont peut-tre trop compliques mettre en uvre et superviser sur le terrain, dautant plus que bon nombre de signes et de symptmes importants dans une rgion peuvent ne pas tre retrouvs ailleurs (5,6). Une analyse critique portant sur 10 tudes a montr que lutilisation des critres les plus restrictifs des algorithmes cliniques ne permettaient que des conomies ngligeables sur le cot des mdicaments comparativement un diagnostic bas sur la fivre et quen procdant de la sorte, on risquait en outre beaucoup plus de passer ct de certaines infestations palustres (7).
A5
A5.2 Microscopie optique

Outre quil permet de poser le diagnostic avec un degr lev de sensibilit et de spcificit lorsquil est pratiqu correctement, lexamen microscopique offre la possibilit de dnombrer les plasmodies et didentifier lespce infestante. Les cots de formation et dencadrement sont relativement levs mais le cot de fonctionnement est faible, en particulier lorsquon a affaire un grand nombre de cas. De plus un microscopiste expriment peut galement
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intervenir dans le diagnostic dautres maladies. On estime quen pratique, cet examen constitue la rfrence par rapport laquelle il faut valuer la sensibilit et la spcificit des autres mthodes. Un bon microscopiste est capable de dceler les formes asexues des densits infrieures 10 par l de sang, mais dans les conditions de terrain habituelles, la limite de sensibilit est denviron 100 parasites par l (8). La microscopie optique prsente des avantages importants : cots directs faibles, si lon dispose de linfrastructure ncessaire la maintenance du service; sensibilit leve, si la qualit de lexamen est bonne ; diffrenciation des diverses espces plasmodiales ; dtermination de la densit parasitaire ; utilisable pour le diagnostic de nombreuses autres affections. Il peut tre difficile dassurer durablement des examens microscopiques de qualit et ce, pour toutes sortes de raisons : ncessit dune formation suffisante et dun encadrement du personnel de laboratoire, obligation de disposer dune alimentation lectrique pendant la nuit, dlai dans la communication des rsultats aux malades et enfin ncessit de maintenir lassurance et le contrle de la qualit des services de laboratoire. De nombreuses tentatives ont t faites pour amliorer lexamen microscopique mais aucune ne sest rvle suprieure la mthode de coloration au Giemsa et lutilisation dun objectif immersion pour le travail dans le cadre habituel des soins de sant (9).
A5.3 Tests de diagnostic rapide

Les tests de diagnostic rapide (TDR) sont des preuves immunochromatographiques qui permettent de dceler les antignes spcifiques du parasite dans un chantillon de sang prlev par ponction digitale. Certains dentre eux ne mettent en vidence quune seule espce (P. falciparum), dautres une ou plusieurs des espces qui parasitent lhomme (P. vivax, P. malariae et P. ovale) (1012). Ils existent dans le commerce sous diffrentes formes : bandelettes, cassettes ou cartes. Les cassettes et les cartes sont dune utilisation plus commode dans les conditions difficiles que lon peut rencontrer en dehors des centres de sant. Les tests de diagnostic rapide sont relativement simples utiliser et interprter et ils ne ncessitent ni lectricit ni matriel spcial. LOMS recommande que ces tests aient une sensibilit suprieure 95% pour la dtection des plasmodies des densits de plus de 100 parasites par l de sang. LOMS tient galement une liste de fabricants de TDR qui possdent la certification ISO 13485:2003 garantissant la qualit de la fabrication de leurs produits et elle value le bon fonctionnement des tests du commerce.
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Les tests actuels reposent sur la dtection de la protine 2 riche en histidine (HRP2), qui est spcifique de P. falciparum, ou encore de la lactate-dshydrognase (pLDH) monoou panspcifique et de laldolase panspcifique. Ces antignes prsentent diffrentes caractristiques qui peuvent les rendre plus ou moins appropris aux diverses situations et dont il faut tenir compte lorsquon labore une politique dutilisation de ces TDR. Ces tests peuvent prsenter de nombreux avantages, notamment : la rapidit dobtention des rsultats ; des exigences moindres en matire de formation et de personnel spcialis (on peut par exemple former en une journe un agent de sant gnral) ; le fait quils confortent la confiance que le malade a dans le diagnostic et les services de sant en gnral. Cela tant, il peuvent galement avoir des inconvnients : la possibilit dune erreur dinterprtation dun rsultat positif comme indiquant une infestation palustre chez un sujet prsentant une parasitmie conscutive une autre maladie, en particulier lorsque limmunit de lhte est leve ; lincapacit, dans le cas de certains TDR, de distinguer une nouvelle infestation dune infestation traite rcemment et avec efficacit; elle est due la persistance de certains antignes cibles (par exemple la HRP2) dans le sang 1 3 semaines aprs un traitement efficace ; une sensibilit imprvisible sur le terrain (1320), mais cest un inconvnient que lon peut attnuer en tant trs mticuleux lors des achats et des tests et en veillant galement ce que les conditions de transport et de stockage soient satisfaisantes. LOMS peut faciliter les essais portant sur les lots avant dploiement sur le terrain. Les degrs de sensibilit des TDR qui ont t publis pour P. falciparum vont dune sensibilit comparable celle dun examen microscopique de qualit effectu sur le terrain (> 90% pour une une densit de 100 500 parasites par l de sang) une sensibilit trs faible (40 50%) avec certains produits trs utiliss. Pour les autres espces, la sensibilit est gnralement encore moins bonne. Cette faible sensibilit pourrait tre due un dfaut de fabrication, une dtrioration conscutive lexposition une temprature ou une humidit trop fortes, des erreurs de manipulation ou dinterprtation de la part des usagers ou encore une ventuelle variation de lantigne test (12). Selon plusieurs tudes, les agents de sant, les bnvoles et les prestataires de soins du secteur priv sont capables, moyennant une formation et un encadrement appropris, dutiliser correctement les TDR et de poser le bon diagnostic. Le recours un diagnostic de confirmation soit par examen microscopique, soit par un TDR devrait rduire la surutilisation qui est faite des antipaludens en permettant de cibler le traitement sur les sujet prsentant une infestation palustre confirme et non pas sur tous les malades fbriles. Cela tant, mme si les prestataires de soins sont disposs pratiquer des tests de diagnostic, ils ne tiennent pas toujours compte des rsultats, surtout sils sont ngatifs. Il importe donc de faire en sorte que le diagnostic bas sur la mise en vidence du
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parasite soit correctement pos et den faire la dmonstration aux usagers finals de ces tests tout en leur donnant les moyens de prendre convenablement en charge les sujets dont les rsultats sont positifs comme ceux pour qui ils sont ngatifs.
A5.4 Immunodiagnostic et mthodes de dtections fondes sur la PCR

La dtection des anticorps dirigs contre les plasmodies, qui peut tre utile aux tudes pidmiologiques, nest pas suffisamment sensible ni spcifique pour avoir sa place dans la prise en charge des sujets suspects de paludisme (21). Les techniques de dtection de lADN plasmodial bases sur lamplification gnique (PCR) sont trs sensibles et dune grande utilit pour mettre en vidence des infestations mixtes, en particulier lorsque la densit parasitaire est faible. Elles sont galement intressantes pour les tudes sur la pharmacorsistance et autres enqutes pidmiologiques spcialises (22), mais elles ne sont gnralement pas disponibles pour une utilisation grande chelle sur le terrain dans les zones dendmie palustre.
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A5
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Annexe 6 RSISTANCE AUX ANTIPALUDENS
A6.1 Introduction
Il nexiste actuellement aucun test praticable au chevet du malade qui permette de dterminer la sensibilit de la plasmodie aux antipaludens. La surveillance est donc ncessaire pour dgager les tendances gographiques de cette sensibilit et voir sil y a mergence et propagation dune pharmacorsistance. Les donnes obtenues contribueront orienter les choix thrapeutiques et permettront de prvoir les caractristiques futures de la rsistance. Cest Plasmodium falciparum qui pose le plus gros problme de pharmacorsistance. La rsistance dont fait preuve cette espce est particulirement proccupante en raison de la charge de morbidit considrable qui lui est imputable, de la mortalit quelle peut engendrer, de sa propension aux pidmies et du cot des mdicaments de remplacement envisager pour les rgions o la pharmacorsistance est bien tablie. Il existe bien aussi une rsistance la chloroquine chez P. vivax notamment dans louest de lOcanie, mais en ce qui concerne P. malariae et P. ovale, il y a trs peu de rapports qui en fassent tat (encore que trs peu dtudes aient t consacres ce problme). La prsente annexe sattache dfinir la rsistance, examiner ses modalits dapparition et de propagation et exposer les moyens mettre en uvre pour la surveiller.
A6.2 Dfinition
On entend par rsistance aux antipaludens la capacit qua une souche de plasmodie de survivre ou de se multiplier malgr ladministration et labsorption correctes dun antipaluden pris la dose normalement recommande. La rsistance un antipaluden se traduit par un dcalage vers la droite de la courbe reprsentative de la relation entre leffet et la concentration (courbe dose-rponse) (Fig.A6.1). Comme les proprits pharmacocintiques des antipaludens varient beaucoup dun sujet un autre, il faudrait probablement inclure dans la dfinition de la pharmacorsistance, le profil de concentration plasmatique considr comme normal pour le produit actif considr ou, dans le cas dune prodrogue (un mdicament qui nest pas actif sous la forme ingre mais ncessite une transformation chimique par le canal de processus mtaboliques pour devenir pharmacologiquement actif), le profil normal du mtabolite biologiquement actif.
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A N NEXE 6. Rsista nce a u x a ntipa l u dens
La rsistance aux antipaludens nest pas forcment synonyme d chec thrapeutique qui est limpossibilit dliminer la parasitmie palustre ou dobtenir la rsolution des symptmes cliniques malgr ladministration dun antipaluden. Ainsi, alors que la pharmacorsistance peut conduire un chec thrapeutique, tous les checs thrapeutique ne sont pas dus une pharmacorsistance. Un chec thrapeutique peut galement rsulter dune posologie inadapte, de problmes lis ladhsion au traitement (observance), de la mauvaise qualit du mdicament, dinteractions avec dautres mdicaments, dune mdiocre absorption du mdicament ou encore dune erreur de diagnostic. En dehors du fait quils peuvent conduire une prise en charge inapproprie du malade, ces facteurs sont aussi susceptibles dacclrer la propagation dune vritable pharmacorsistance en exposant les plasmodies des concentrations mdicamenteuses insuffisantes.
Figure A6.1
Dcalage vers la droite de la courbe reprsentative de la relation entre leffet et la concentration (relation dose-rponse) dans le cas dune rsistance un antipaluden
Emax A B C Effet CE50
Emax
A6
CE50
Note: la rsistance se traduit par un dcalage vers la droite de la courbe reprsentative de la relation effet-concentration pour une population parasitaire donne. Ce peut tre un glissement parallle (B) au profil normal (A) mais aussi, dans certains cas, la pente de la courbe peut tre modifie et/ou leffet maximal atteignable rduit (C).
Logarithme de la concentration
A6.3 mergence et propagation de la rsistance

On peut distinguer deux temps dans le dveloppement de la rsistance : il y a dabord un vnement gntique initial qui produit le mutant rsistant, aprs quoi intervient un processus de slection ultrieur par lequel lavantage confr par la mutation en termes de survie en prsence du mdicament conduit la transmission prfrentielle des mutants rsistants et, par voie de consquence, la propagation de la rsistance. Ce cot dadaptation du mcanisme
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de rsistance peut entraner un recul de la prvalence de la rsistance lorsque la pression mdicamenteuse ne sexerce plus. La rsistance un mdicament peut entraner la rsistance un autre produit lorsque les mcanismes de rsistance sont analogues (rsistance croise). Il y de nombreuses analogies avec la rsistance aux antibiotiques et en particulier, la rsistance aux anti-tuberculeux dans laquelle, comme pour le paludisme, ce ne sont pas les gnes de rsistance transfrables qui sont impliqus dans lapparition de ce phnomne (13). Dans les modles exprimentaux, des mutations de pharmacorsistance peuvent tre slectionnes sans passage chez le moustique (cest--dire sans recombinaison motique) par exposition dun grand nombre de plasmodies (soit in vitro, soit chez lanimal, soit comme on le faisait par le pass, chez des volontaires) des concentrations infrathrapeutiques du mdicament (4). Divers facteurs conditionnent la propension qua la pharmacorsistance se dvelopper (5): la frquence intrinsque laquelle les modifications gntiques se produisent ; le degr de rsistance (le dcalage vers la droite de la courbe reprsentative de la relation effet-concentration, Fig. A6.1) confr par la modification gntique ; le cot dadaptation du mcanisme de rsistance ; la proportion de lensemble des infestations transmissibles qui est expose au mdicament (la pression de slection) ; le nombre de plasmodies exposes au mdicament ; les concentrations de mdicament auxquelles ces plasmodies sont exposes ; les proprits pharmacocintiques et pharmacodynamiques de lantipaluden ; les caractristiques individuelles (posologie, dure dutilisation, observance du traitement) ou communautaires (qualit, disponibilit, distribution) de lutilisation du mdicament ; le profil immunitaire de la communaut et de lindividu ; la prsence simultane dans le sang dautres antipaludens ou substances auxquels la plasmodie nest pas rsistante. On peut concevoir lmergence de la rsistance comme le produit de deux probabilits : celle dune apparition de novo (vnement rare) et celle de sa propagation ultrieure. Les plasmodies rsistantes, si elles sont prsentes, vont tre slectionnes lorsque la totalit des parasites sera expose des concentrations slectives (infrathrapeutiques) de mdicaments. Dans ce contexte, on entend par slective une concentration de mdicament qui va liminer les plasmodies sensibles tout en permettant celles qui sont rsistantes de se multiplier de manire finir par tre transmises une autre personne. Du fait quune rsistance apparat de novo de manire alatoire parmi les plasmodies, les sujets non immuns fortement infests qui reoivent un traitement insuffisant ( cause de la mauvaise qualit du produit, parce quils nobservent pas bien leur traitement ou quils vomissent le mdicament pris par voie orale, etc.) sont une source importante de rsistance apparaissant de novo. Cet tat de choses souligne combien il est important que la prescription soit correcte, que le schma
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thrapeutique prescrit soit bien observ et que le traitement propos reste trs efficace chez les sujets hyperparasitmiques. La principale rponse immunitaire spcifique qui soppose linfestation symptomatique primaire dans le paludisme falciparum est induite par lantigne de surface variant (Pf EMP1). La population plasmodiale chappe cette rponse immunitaire en transformant cet antigne par une srie particulire de modifications. La probabilit de slectionner une plasmodie rsistante partir de linfestation primaire est gale au produit du taux de transformation de lantigne par le taux de formation de plasmodies rsistantes viables. La propagation ultrieure des plasmodies mutantes pharmacorsistantes est facilite par lusage gnralis de mdicaments dont les phases dlimination sont longues. Ces derniers constituent un filtre slectif qui permet linfestation par les parasites rsistants mais qui, du fait de la prsence dune activit antipaludenne rsiduelle, soppose linfestation par ceux qui sont sensibles. Les mdicaments qui sliminent lentement, comme la mfloquine (demi-vie dlimination terminale (T): de 2 3 semaines) ou la chloroquine (T: de 1 2 mois) persistent dans le sang et jouent le rle de filtres slectifs pendant des mois une fois que le traitement mdicamenteux a cess.
A6.3.1 Intensit de la transmission et slection et propagation de la rsistance

La recrudescence et la transmission ultrieure dune infestation qui a produit de novo des plasmodies rsistantes est essentielle la propagation de la rsistance (5). Les gamtocytes porteurs des gnes de rsistance natteindront la densit transmissible que lorsque la biomasse rsistante se sera dveloppe au point datteindre un nombre de parasites proche de celui qui dclenche la maladie (cest--dire plus de 107 plasmodies) (6). Par consquent, pour viter que la rsistance ne se propage partir dune infestation ayant engendr une rsistance de novo, il faut empcher la production de gamtocytes partir de la recrudescence rsistante. On sest interrog sur le point de savoir si cest dans les zones de faible ou de forte transmission que la rsistance apparat le plus rapidement (7,8), mais indpendamment des calculs thoriques, les tudes pidmiologiques indiquent clairement que cest dans les zones de faible transmission que la rsistance a son origine. La rsistance la chloroquine et la forte rsistance la sulfadoxine-pyrimthamine de P. falciparum ont pris naissance en Asie du Sud-Est avant de stendre lAfrique (9). Dans les zones de faible transmission, la majorit des infestations sont symptomatiques et la slection a donc lieu dans le contexte du traitement. Chez un individu, un nombre relativement lev de parasites rencontre en gnral les antipaludens aux concentrations o ils sont le plus efficaces. Mais chez une proportion variable de sujets, comme on la expliqu prcdemment, la concentration sanguine est faible et peut favoriser les souches rsistantes. Dans les zones de forte transmission, la plupart des infestations sont asymptomatiques et contractes plusieurs reprises au cours de lexistence. Des accs palustres symptomatiques
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et souvent fatals se produisent au cours des premires annes de vie, mais les infestations qui surviennent par la suite ont de plus en plus de chances dtre asymptomatiques. Cela traduit un tat dimmunit imparfaite (prmunition) dans lequel linfestation est gnralement maintenue un niveau infrieur celui qui est ncessaire lapparition des symptmes. La vitesse laquelle cette prmunition est acquise dpend de lintensit de la transmission. L o la transmission est intense, des gens continuent recevoir des antipaludens tout au long de leur existence (souvent tort alors mme que leur tat fbrile nest pas dorigine palustre); mais ces traitements sont pour la plupart sans rapport avec les pics de parasitmie, ce qui rduit de ce fait la probabilit de slection dune rsistance. Limmunit soppose trs fortement lmergence de la rsistance (9). Les dfenses de lhte ont un effet antiparasitaire important et tout mutant rsistant apparu spontanment doit faire face non seulement la concentration dantipaluden prsente, mais aussi limmunit de lhte. Celle-ci tue les plasmodies quelle que soit leur rsistance et rduit la probabilit de survie (indpendamment du mdicament) tous les stades du cycle de transmission. Pour les stades sanguins de linfestation, limmunit agit de la mme manire que les antipaludens, en liminant la fois les rares mutants rsistants apparus de novo et en sopposant leur transmission (cest--dire comme une association thrapeutique). Elle permet aussi dobtenir de meilleurs taux de gurison avec des mdicaments qui nagissent plus gure (cest-dire contre lesquels il y a une rsistance), ce qui rduit lavantage relatif que possdent les plasmodies rsistantes sur le plan de la transmission. Mme si un mutant rsistant survit au traitement mdicamenteux initial et se multiplie, la probabilit quil produise suffisamment de gamtocytes pour assurer la transmission sera rduite du fait de limmunit dirige contre les stades asexus (qui rduit le taux de multiplication et ramne la densit parasitaire une valeur o linfestation est sous contrle) et de limmunit bloquant la transmission. De plus, dautres gnotypes parasitaires sont susceptibles dtre prsents et dentrer en comptition avec les plasmodies rsistantes pour linvasion des rythrocytes, ce qui augmente la possibilit quil y ait des croisements htrognes, des mcanismes de rsistance multigniques et une comptition chez lanophle venu prendre son repas de sang (10). Les vnements gntiques qui confrent la pharmacorsistance (tout en conservant la viabililt des plasmodies) sont spontans et rares. On pense quils sont indpendants du mdicament. Les mcanismes de rsistance qui ont t dcrits jusquici sont des mutations gniques, des modifications du nombre de copies des gnes en rapport avec la cible du mdicament ou des pompes transmembranaires agissant sur la concentration intraparasitaire du mdicament. Un seul vnement gntique peut suffire mais plusieurs vnements indpendants les uns des autres peuvent aussi tre ncessaires (pistasis). Les souches de P. falciparum originaires de lAsie du Sud-Est semblent avoir par nature une propension accrue devenir pharmacorsistantes.
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A6.3.2 Pharmacocintique des antipaludens et slection de la pharmacorsistance

A6.3.2.1 Absorption et devenir du mdicament La probabilit de slectionner une mutation de novo qui soit rsistante aux antipaludens au cours de la phase initiale du traitement dpend de frquence de lvnement gntique par plasmodie, du nombre de plasmodies prsentes, de limmunit du sujet infect et de la relation entre la concentration mdicamenteuse obtenue et le degr de rsistance confr la plasmodie mutante. Si la fourchette de concentration sanguine obtenue chez le malade dpasse de beaucoup la concentration qui assure 90% dinhibition de la multiplication (CI90) chez le mutant le plus rsistant (CI90R), il ne peut y avoir slection de la rsistance lors de la phase aigu du traitement car mme les mutants rsistants ne sont pas en mesure de se multiplier. Inversement, si le degr de rsistance confr par lvnement gntique est trs faible, les chances de slection peuvent tre ngligeables. Pour autant quil existe une telle possibilit de slection, plus la fourchette des pics de concentration dantipaluden est large et plus la valeur mdiane de la concentration est proche de la CI90R, plus la probabilit de slectionner un mutant rsistant chez un malade sera grande. Le pic de concentration dun mdicament dpend de labsorption, du volume de distribution et de la dose. Un certain nombre dantipaludens (notamment la lumfantrine, lhalofantrine, latovaquone et, dans une moindre mesure, la mfloquine) sont lipophiles, hydrophobes et trs diversement absorbs (la biodisponibilit peut, individuellement, varier jusqu 20 fois) (11,12). En ce qui concerne le volume de distribution, les variations individuelles sont moindres (en gnral moins dun facteur cinq), mais comme elles sajoutent aux variations de labsorption, elles donnent lieu des variations interindividuelles trs importantes dans les pics de concentration sanguine. Dans le monde, les principales causes de sous-dosage sont les suivantes : mauvaise automdication par suite dune observance insuffisante du traitement, disponibilit non contrle des mdicaments et application de schmas thrapeutiques incorrects, utilisation de mdicaments non conformes achets dans des choppes ou au march ou encore mauvaise administration au domicile. Les infestations aigus sont les principales sources de slection dune rsistance de novo. Des mdicaments dont la qualit est assure, lducation, une prescription correcte, la bonne observance du traitement ainsi que des emballages et des formes galnique optimaliss sont donc dune importance capitale pour prvenir lmergence dune rsistance aux antipaludens. A6.3.2.2 Vitesse dlimination des mdicaments Dans certaines rgions du monde lintensit de la transmission peut atteindre trois piqres infestantes par personne et par jour. Dans de telles conditions, une personne qui prend un antipaluden pour un traiter un paludisme symptomatique expose non seulement au mdicament les plasmodies responsables de linfestation, mais aussi toutes celles qui sont
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nouvellement apparues partir du foie au cours de la phase dlimination du mdicament; plus la demi-vie dlimination terminale est longue, plus lexposition est importante. La dure de la demi-vie terminale dlimination est un lment important de la tendance que peut avoir un antipaluden slectionner une rsistance (1315). Certains antipaludens rapidement limins (par exemple les drivs de lartmisinine) nexposent jamais les plasmodies infestantes une concentration intermdiaire, car ils sont compltement limins au cours des deux jours que dure le cycle de la forme asexue. Dautres (comme la mfloquine ou la chloroquine) ont des demi-vie dlimination de plusieurs semaines ou plusieurs mois et comportent donc un risque durable de slection dune rsistance. A lexception des drivs de lartmisinine, le taux maximal de rduction de la population plasmodiale (taux dlimination) ne dpasse pas un facteur mille par cycle (16). Aprs la schizogonie hpatique, une exposition dau moins deux cycles asexus (4 jours) des concentrations thrapeutiques est ncessaire pour radiquer les stades sanguins librs partir du foie. Mme avec un taux dlimination maximal chez les plasmodies sensibles et un taux de croissance maximum chez celles qui sont rsistantes, celles-ci ne lemportent sur les plasmodies sensibles quau cours du troisime cycle asexu. Par consquent, les mdicaments qui sont rapidement limins (comme les drivs de lartmisinine ou la quinine) ne peuvent pas slectionner une rsistance au cours de la phase dlimination. A lvidence, plus le degr de rsistance confr par la mutation est lev (cest--dire plus la CI90R des plasmodies rsistantes est leve par rapport la CI90 des plasmodies sensibles, CI90S), plus les chances de slection sont importantes. Une gamtocytmie patente a plus de chances dtre observe au cours des recrudescences que lors des primo-infestations. Par consquent, si une rsistance apparat de novo au cours dune infestation symptomatique aigu traite, la probabilit de transmission partir de la recrudescence ultrieure (comportant les nouveaux gnes de rsistance) sera plus leve que dans le cas dune infestation nouvellement contracte au cours de la phase dlimination de lantipaluden administr pour traiter la premire infestation et ce, mme si elle a donn lieu une densit parasitaire identique (17).
A6.3.3 Propagation de la rsistance

Plusieurs modles mathmatiques ont t labors afin dtudier la propagation de la rsistance aux antipaludens (10, 15,18,19). Cette propagation est dtermine par lavantage confr en matire de reproduction par le mcanisme de la rsistance. La raison en est le portage accru, li lchec thrapeutique, des gamtocytes (tant lors de la primo-infestation que lors des recrudescences ultrieures), qui sont les donneurs, et la pression de slection exerce par les concentrations rsiduelles dantipaludens limination lente chez des receveurs potentiels. Une longue demi-vie dlimination conduit de longues priodes de chimioprophylaxie aprs traitement.
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La rsistance, code par des mutations multiples au niveau dun seul locus, peut sarticuler en deux phases qui se chevauchent. Une premire phase, au cours de laquelle le mdicament est mieux tolr par les plasmodies mais durant laquelle les doses thrapeutiques liminent gnralement encore linfestation et une seconde phase pendant laquelle des checs cliniques commencent se produire. Cette seconde phase est trs rapide et il est essentiel que des programmes de surveillance soient en place et soient capables de surveiller le passage de la premire la seconde phase. Dans les zones de forte transmission, la premire phase peut survenir plus rapidement, mais la seconde est alors plus lente. Les associations thrapeutiques ralentissent sensiblement la vitesse dvolution de la rsistance, mais encore faut-il les mettre en route avant quune rsistance lun des constituant se soit manifeste.
A6.4 Prvention de la rsistance laide des associations thrapeutiques

La thorie qui est la base de lutilisation dassociations thrapeutiques pour le traitement de la tuberculose, de la lpre et de linfection VIH est bien connue et elle a rcemment t applique au paludisme (4,5,18,2023). Si deux mdicaments ayant des modes daction diffrents et, par consquent, des mcanismes de rsistance galement diffrents, sont utiliss en association, la probabilit quune plasmodie soit rsistante aux deux mdicaments la fois est gale au produit des probabilits de rsistance chacun de ces mdicaments. Si par exemple, la probabilit quune plasmodie soit rsistante chacun de deux mdicaments A et B est gale dans les deux cas 1 sur 1012, cela signifie quun mutant rsistant apparatra spontanment chez 1 plasmodie sur 1024 (1012 x 1012). Comme on part du principe quil y environ 1017 plasmodies dans lensemble du monde et un total cumul de moins de 1020 plasmodies au cours dune anne, on peut dire quune telle plasmodie rsistante aux deux mdicaments apparatrait spontanment en gros une fois tous les 10 000 ans - pour autant que les plasmodies soient toujours exposes simultanment lassociation des deux mdicaments. Ainsi, plus la probabilit pour une plasmodie de dvelopper une rsistance de novo est faible, plus lmergence de la rsistance prendra de temps. On na pas encore mis en vidence une rsistance stable aux drivs de lartmisinine et on ne parvient pas non plus pour linstant la provoquer au laboratoire, ce qui incite penser quelle doit tre en ralit trs rare. Une rsistance de novo la chloroquine est galement trs rare et semble ntre apparue et ne stre propage qu deux reprises dans le monde au cours de la premire dcennie dutilisation de ce produit dans les annes 1950 (24). En revanche, une rsistance aux antifoliques et latovaquone apparat assez frquemment (par exemple, la rsistance aux antifoliques a atteint un niveau lev dans les deux ans qui ont suivi le dploiement initial du proguanil dans la pninsule malaise en 1947) et on peut facilement lobtenir exprimentalement (14,21). Dans un contexte de rsistance la chloroquine, une rsistance la mfloquine a fait son apparition en lespace de six ans la frontire nordouest de la Thalande (25). Les drivs de lartmisinine sont particulirement efficaces en
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association avec dautres antipaludens cause de leur taux dlimination parasitaire trs lev (le taux de rduction de la population parasitaire correspond un facteur 10 000 environ par cycle), de labsence deffets indsirables et de labsence dune rsistance notable (5). On a beaucoup dbattu sur le point de savoir quelles taient les proprits pharmacocintiques idales dun antipaluden. Une limination rapide garantit que la concentration rsiduelle ne constituera pas un filtre slectif pour les plasmodies rsistantes, mais des mdicaments ayant cette proprit (sils sont utiliss seuls) doivent tre administrs pendant au moins 7 jours et il est difficile dobtenir la bonne observance dun traitement de 7 jours. Pour pouvoir tre efficace dans un schma thrapeutique de 3 jours, il faut gnralement que la demi-vie dlimination soit suprieure 24 heures. Les associations de drivs de lartmisinine (qui sont limins trs rapidement) administres pendant 3 jours, avec un antipaluden limination lente comme la mfloquine, assurent une protection complte contre lapparition dune rsistance aux drivs artmisiniques condition que lobservance soit bonne, mais elles laissent le rsidu de mfloquine sliminer lentement sans protection. Une rsistance pourrait peut-tre apparatre chez les plasmodies rsiduelles qui nont pas t tues par le driv artmisinique. Toutefois, le nombre de plasmodies exposes uniquement la mfloquine ne reprsente quune fraction infime (moins de 0,00001%) de celles qui sont prsentes dans linfestation symptomatique aigu. De plus, les plasmodies rsiduelles sont confrontes des concentrations relativement leves de mfloquine et mme si leur sensibilit est moindre, ces concentrations pourraient tre suffisantes pour radiquer linfestation (Fig. A6.2). Cela tant, le rsidu persistant de mfloquine constitue un filtre slectif pour les plasmodies rsistantes contractes ailleurs et contribue par consquent la propagation de la rsistance une fois que celle-ci sest dveloppe. Pourtant, la frontire nord-ouest de la Thalande, une rgion de faible transmission o la rsistance la mfloquine avait dj fait son apparition, le dploiement systmatique de lassociation artsunate - mfloquine a, avec une efficacit spectaculaire, interrompu la rsistance et fait reculer lincidence du paludisme (25, 26). On estime que cette stratgie permet dviter efficacement lmergence dune rsistance de novo dans un contexte de transmission plus intense, lorsque les infestations forte biomasse constituent encore la principale source de cette rsistance.
140
Figure A6.2
1012
Efficacit de lassociation artsunate + mfloquine vis--vis du nombre et de la rsistance des plasmodies

m
1010
Concentration mdicamenteuse Seuil de dtection n
Nombre total de plasmodies
108
106 A
x y
104
102 B 0 0 1 Semaines 2 3 4 B1
Note: Association artsunate + mfloquine. Si lon nadministre pas dartsunate, le nombre de plasmodies exposes uniquement la mfloquine est donn par laire de la surface A; si lon administre lassociation pendant 3 jours, le nombre de plasmodies exposes uniquement la mfloquine est donn par laire de la surface B (100 millions de fois moins lev). En outre, la concentration de mfloquine est plus leve (m n) en prsence de B quen prsence du mme nombre de plasmodies (B1) si lon nadministre pas dartsunate (x y). Si une plasmodie porteuse dune mutation de rsistance la mfloquine de novo apparaissait, elle serait encore sensible lartsunate. Par consquent, la probabilit de slectionner un mutant rsistant est 100 millions de fois plus faible, puisque seulement 100 000 plasmodies au maximum sont exposes uniquement la mfloquine aprs le quatrime jour (cest--dire au cours du troisime cycle) et toute plasmodie rsistante lartsunate slectionne initialement par lartsunate serait toujours tue par la mfloquine. Lassociation est donc plus efficace, elle rduit la transmission et vite lapparition dune rsistance aux deux mdicaments.
A6
A6.5 Surveillance de la rsistance aux antipaludens A6.5.1 Mthodes de surveillance

La rapidit avec laquelle la rsistance aux antipaludens sest propage au cours des dernires dcennies rend encore plus ncessaire la mise en place dune surveillance pour veiller la prise en charge correcte des cas, permettre de dceler de bonne heure lvolution des
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caractristiques de la rsistance et donner des indications sur les points revoir dans les politiques nationales de traitement du paludisme. Lune des mthodes de surveillance dont on dispose consiste effectuer des tests defficacit thrapeutique (galement appels tests in vivo). Cette mthode comporte une valuation ritre des rsultats cliniques et parasitologiques du traitement au cours dune priode donne de suivi, la recherche de toute rapparition des signes et symptmes du paludisme clinique ou de la parasitmie qui serait lindice dune rduction de la sensibilit plasmodiale au mdicament en cause. Parmi les autres mthodes, figurent ltude in vitro, sur des cultures, de la sensibilit des plasmodies aux mdicaments, ltude des mutations ponctuelles et de la duplication des gnes de rsistance au moyen des techniques de la biologie molculaire ou encore la mesure de la concentration des antipaludens dans le sang.
A6.5.2 Notification des checs thrapeutiques

Les premiers lments importants qui apportent la preuve dune extension de la rsistance dans une rgion donne sont souvent fournis par des rapports signalant des cas dchec thrapeutique ou de moindre sensibilit aux mdicaments. Ces lments dapprciation peuvent certes tre biaiss, mais ils sont susceptibles dtre recueillis sans trop deffort dans les centres de sant priphriques. Une fois normalises et enregistres, ces informations constituent une prcieuse contribution aux systmes nationaux dalerte avance et rendent plus facile et plus conomique la surveillance de la rsistance par les programmes nationaux.
A6.6 Critres de rvision de la politique de traitement antipaluden

Les Directives de lOMS pour le traitement du paludisme recommandent dsormais de modifier la politique de traitement antipaluden pour des taux dchec thrapeutique bien plus faibles quauparavant. Cet important changement est motiv par le fait que lon dispose de mdicaments extrmement efficaces et par la prise de conscience, tant des consquences de la pharmacorsistance sur la morbidit et la mortalit, que de la ncessit dobtenir des taux de gurison levs dans le cadre de la lutte contre le paludisme. Il est dsormais recommand de modifier le traitement de premire intention ds que la proportion dchecs totaux dpasse 10%. Il est toutefois admis que dans toute dcision de ce genre, un certain nombre de facteurs doivent tre pris en compte, notamment : la prvalence et la rpartition gographique des checs thrapeutiques notifis; linsatisfaction des soignants ou des malades vis--vis du traitement; le contexte politique et conomique et lexistence dautres solutions que le traitement communment utilis qui soient conomiquement abordables.
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A6.7 Bibliographie
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A NNEXE 7. Pa l u disme simpl e P. f alc ip aru m
Annexe 7 PALUDISME SIMPLE PLASMODIUM FALCIPARUM

Les tableaux GRADE qui figurent dans la prsente section sont bass sur une revue Cochrane publie en 2009 sous le titre Artemisinin-based combination therapies for treating uncomplicated malaria (1). Ce document a t utilis en vue de rpondre des questions prcises (sur lutilisation actuelle des associations thrapeutiques base dartmisine) pour les besoins du Comit OMS dexperts du paludisme. Les lments dapprciation permettant de juger de lefficacit de lartmther + lumfantrine et de lartsunate + amodiaquine en Afrique ou de lartsunate + mfloquine en Asie et en Amrique du Sud ne sont pas exposs ici, car il ny avait pas de questions nouvelles concernant lutilisation de ces associations. Les grandes lignes de la mthodologie utilise pour cette analyse sont exposes ci-dessous.
Objectif
Comparer les effets des CTA ceux dautres CTA existantes ou des associations dantipaludens sans drivs de lartmisinine dans le traitement du paludisme P. falciparum. Lanalyse ne portait que sur les CTA pour lesquelles des produits coformuls sont actuellement disponibles ou le seront sous peu. Les produits examins taient les suivants : dihydroartmisinine + pipraquine; artsunate + mfloquine; artmther + lumfantrine (six doses); artsunate + amodiaquine; artesunate + sulfadoxinepyrimthamine et amodiaquine + sulfadoxinepyrimthamine.
Mthodes de recherche
Une recherche bibliographique a t effectue en aot 2008; elle portait sur les bases de donnes suivantes : The Cochrane Infectious Disease Group Specialized Register, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, LILACS et metaRegister of Controlled Trials (mRCT), en utilisant comme mots-cls les termes malaria et arte ou encore dihydroarte.
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Critres dinclusion
Essais comparatifs de substitution (appels aussi essais face face) randomiss portant sur lutilisation de CTA pour le traitement du paludisme simple falciparum confirm par examen microscopique chez ladulte et lenfant.
Recueil et analyse des donnes

Deux auteurs ont vrifi de manire indpendante si les essais rpondaient aux critres dinclusion ou prsentaient des risques de biais et ils en ont extrait les donnes. Les donnes relatives aux issues primaires ont t analyses conformment au protocole de lOMS dvaluation et de surveillance de lefficacit des antipaludens pour le traitement du paludisme simple falciparum (2003) et les mdicaments ont t compars en utilisant le risque relatif et lintervalle de confiance 95 %. En
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tant qu issues secondaires, on a pris en compte les effets sur P. vivax, sur les gamtocytes et sur lhmoglobine ainsi que les vnements indsirables.
Rsultats
Quarante-sept essais au total rpondaient aux critres dinclusion. Pour la totalit des cinq CTA, on a constat que le taux dchec tait infrieur 10%, ce qui cadre avec les recommandations de lOMS.
A7.1 Question: Les CTA sont-elles suprieures lAQ+SP pour le traitement du paludisme P. falciparum? Rappel
Dans la premire dition des Directives de lOMS pour le traitement du paludisme, lassociation AQ + SP navait t recommande comme antipaluden qu titre provisoire, tant que les associations thrapeutiques base dartmisinines ne seraient pas disponibles.
Application de la mthodologie GRADE

On a compar les effets bnfiques ou nocifs des CTA actuellement recommandes ceux de lAQ+SP en procdant une mta-analyse des rsultats dessais randomiss contrls dans lesquels ces mdicaments taient compars face face (recherche effectue en aot 2008). 1. La DHA+PPQ est-elle suprieure lAQ+SP pour le traitement du paludisme simple P. falciparum en Afrique ? (voir le tableau GRADE A7.1.1) 2. LAS+MQ est-elle suprieure lAQ+SP pour le traitement du paludisme simple P. falciparum en Afrique ? (voir le tableau GRADE A7.1.2) 3. Lassociation AL est-elle suprieure lAQ+SP pour le traitement du paludisme simple P. falciparum en Afrique ? (voir le tableau GRADE A7.1.3) 4. LAS+AQ est-elle suprieure lAQ+SP pour le traitement du paludisme simple P. falciparum en Afrique ? (voir le tableau GRADE A7.1.4) Dans le jugement quil a port sur ces lments dapprciation, le Groupe GRADE de lOMS a considr comme importants les facteurs suivants il est pos comme condition pralable que les CTA aient un taux dchec thrapeutique total infrieur 10% (corrig pour exclure les nouvelles infestations) ; la recommandation porte sur le point de savoir si les CTA peuvent remplacer lAQ+AS ; en labsence dlments dapprciation donnant penser quil pourrait y avoir des diffrences importantes concernant les vnements indsirables graves et compte tenu du fait quun traitement inappropri pourrait avoir des consquences fatales, le Groupe a
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estim que la seule issue ayant une importance critique tait le taux dchec avec correction par la PCR ; le Groupe a pris sa dcision sans tenir compte des effets relatifs sur P. vivax.
Autres considrations
Comme lamodiaquine et la sulfadoxine-pyrimthamine restent disponibles en monothrapie, le degr de rsistance ces antipaludens va vraisemblablement saccrotre, ce qui aura pour consquence de les rendre moins durablement utiles comme mdicaments associer aux drivs de lartmisinine.
Dcision
En se basant sur ces tableaux, le Groupe GRADE de lOMS a recommand avec force que lassociation AQ+SP ne figure plus sur la liste des mdicaments recommands pour le traitement du paludisme simple P. falciparum
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Rcapitulatif des rsultats Nbre de malades Effet Autres considrations Qualit Aucune 14/408 (3,4%) 45/394 (11,4%) RR 0,3 (0,170,54) DHA + PPQ AQ + SP Risque relatif Absolu (IC 95%) Importance 80 de moins pour moyenne CRITIQUE 1000 (de 52 de moins 95 de moins) 114 de moins pour moyenne IMPORTANTE 1000 (de 81 de moins 136 de moins) 17 de moins pour TRS FAIBLE IMPORTANTE 1000 (de 40 de moins 43 de plus) Impossible estimer TRS FAIBLE IMPORTANTE
Tableau GRADE A7.1.1 Lassociation DHA+PPQ est-elle plus efficace que AQ+SP pour le traitement du paludisme simple P. falciparum en Afrique ?
valuation de la qualit
Nbre de Type dessai Limites du Incohrence Incompati- Imprcision malades modle bilit Efficacit : chec total (P. falciparum) au 28e jour avec correction par PCR1 2 Essai Pas Pas Marque6,7 Pas randomis2 importantes3,4 marque5 importante8
Efficacit : chec total (P. falciparum) au 28e jour sans correction par PCR1 2 Essai Pas Pas Marque6,7 Pas randomis2 importantes3 marque5 importante8 Aucune 28/422 (6,6%) 77/426 (18,1%) RR 0,37 (0,250,55)
POTENTIEL DE TRANSMISSION : dveloppement des gamtocytes (chez ceux initialement ngatifs) Sans objet Marque6,11 Trs Aucune 1 Essai Pas importante10 randomis importantes9 7/184 (3,8%) 10/183 (5,5%) RR 0,7 (0,271,79)
EFFETS NOCIFS : vnements indsirables graves (dcs compris) Sans objet Marque11 1 Essai Pas randomis importantes9 EFFETS NOCIFS : vomissements prcoces non notifis13 0 Trs Aucune importante12 0/187 (0%) 0/187 (0%)
Impossible estimer
IMPORTANTE
Remarque du Groupe : Dans lun de ces deux essais (Rwanda) le taux dchec total (corrig par PCR) avec lassociation AQ+SP dpassait le taux maximum de 10% recommand par lOMS. Conclusions du Groupe: La DHA+PPQ est plus efficace que lAQ+SP pour le traitement du paludisme falciparum (lments dapprciation de qualit moyenne). Aucune diffrence na t observe en ce qui concerne leffet sur les gamtocytes (lments dapprciation de trs faible qualit). Aucune diffrence na t observe en ce qui concerne lincidence des vnements indsirables graves (lments dapprciation de trs faible qualit).
1.
2.
Dans un essai (2) on a galement fait tat dun chec thrapeutique au jour 42 et aucune diffrence na t releve. Burkina Faso (2) et Rwanda (3). 3. Pas de limites importantes : la dissimulation des affectations a t considre comme ne comportant quun faible risque de biais dans tous les essais qui ont fait tat de ce rsultat; dans un des essais, laffectation au groupe trait tait dissimule au personnel de laboratoire. 4. A noter quen raison de sa demi-vie plus longue, on a pu sous-estimer les checs thrapeutiques de lassociation DHA + PPQ ce stade. 5. Pas dincohrence importante : on a not une faible incohrence. 6. Le caractre incompatible des lments dapprciation est marqu: en raison de la variabilit des taux de rsistance lamodiaquine et la sulfadoxine-pyrimthamine, lextrapolation des rsultats dautres zones nest probablement pas fiable. 7. Essais effectus au Burkina Faso (holoendmique) et au Rwanda (intensit de la transmission non prcise); les enfants de moins de 6 mois, ainsi que les femmes enceintes ou allaitantes ont t exclus de lessai. 8. Pas dimprcision importante : les deux limites de lintervalle de confiance 95% pour lestimation globale impliquent que la DHA+PPQ a un effet bnfique apprciable par rapport lAQ+SP. 9. Pas de limites importantes : la dissimulation des affectations tait correcte; essai sans mise en aveugle. 10. Imprcision trs importante : lIC 95% est large et inclut un effet bnfique ou nocif apprciable de chaque mdicament par rapport lautre. 11. Incompatibilit marque : un seul essai a fait tat de ce rsultat (2). 12. Imprcision trs importante: aucun vnement particulier na t enregistr; il est improbable que des essais de cette taille puissent mettre en vidence des vnements indsirables graves rares mais importants. 13. Un essai (2) a fait tat de vomissements le jour 0 du traitement (en tant que critre dexclusion et non pas en tant que rsultat du traitement) et on na pas observ de diffrence.
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Rcapitulatif des rsultats Nbre de malades Effet Imprcision Qualit Autres considrations Aucune 0/142 (0%) 2/144 (1,4%) 2/156 (1,3%) RR 1,08 (0,1559) 1 de plus pour 1000 (de 11 de moins 80 de plus) 0/154 (0%) Impossible estimer Impossible estimer AS + MQ AQ + SP Risque relatif Absolu (IC 95%) Importance Trs importante6 Trs importante7 Aucune TRS FAIBLE CRITIque TRS FAIBLE IMPORTANTE
Tableau GRADE A7.1.2
Lassociation AS+MQ est-elle suprieure AQ+SP pour le traitement du paludisme simple P. falciparum en Afrique ?
Nbre de Type dessai Limites du Incohrence Incompatimalades modle bilit e 1 Efficacit : chec total au 28 jour avec correction par PCR 1 Essai Importantes3 Sans objet Marque4,5 randomis2 Efficacit : chec total au 28e jour sans correction par PCR Importantes3 Sans objet Marque4,5 1 Essai randomis2
POTENTIEL DE TRANSMISSION : portage de gamtocytes au 7e jour Importantes3 Sans objet Marque4,5 1 Essai randomis2 Pas importante8 Aucune 0/145 (0%) 19/161 (11,8%) RR 0,03 (00,47)
114 de moins pour FAIBLE 1000 (de 63 118 de moins) Impossible estimer
IMPORTANTE
EFFETS NOCIFS : vnements indsirables graves (dcs compris) Marque4,5 1 Essai Importantes3 Sans objet randomis EFFETS NOCIFS : vomissements prcoces non notifis 0 Trs importante9 Aucune 0/145 (0%) 0/161 (0%)
Impossible estimer
TRS FAIBLE IMPORTANTE
IMPORTANTE
Remarque du Groupe : Cette comparaison na t communique que par un seul essai effectu au Sngal dans lequel trs peu dvnements ont t observs de sorte quaucune conclusion ne peut en tre tire.
Conclusion du Groupe : Lassociation AS + MQ pourrait tre plus efficace contre les gamtocytes que lAQ + SP (lments dapprciation de faible qualit).
1.
2.
3.
4.
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6.
7.
8.
9.
A noter quen raison de sa demi-vie plus longue, on a pu sous-estimer les checs thrapeutiques de lassociation AS + MQ ce stade. Sngal (4). Limites importantes : la dissimulation des affectations a t juge peu claire et il nest pas fait tat de mise en aveugle. Incompatibilit marque : seul un essai effectu au Sngal a signal ce rsultat; lextrapolation de ce rsultat dautres pays nest probablement pas fiable. Les enfants gs de moins de 1 an ainsi que les femmes enceintes ou allaitantes ont t exclus. Imprcision trs importante : aucun vnement observ au cours de cet essai. Imprcision trs importante : lIC 95% est large et inclut un effet bnfique ou nfaste apprciable de chaque mdicament par rapport lautre. Pas dimprcision importante : les deux limites de lintervalle de confiance 95% impliquent un effet bnfique apprciable de lAS+MQ par rapport lAQ+SP; au jour 14, tous les participants des deux groupes avaient limin leurs gamtocytes. Imprcision trs importante : aucun vnement indsirable grave na t observ lors de cet essai; il est improbable que des essais de cette taille puissent mettre en vidence des vnements indsirables graves rares mais importants.
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Rcapitulatif des rsultats Nbre de malades Effet AL Qualit AQ + SP Risque relatif Absolu (IC 95%) RR 0,12 (0,060,24) RR 0,35 (0,30,41) 128 de moins par 1000 MOYENNE (de 111 137 de moins) 267 de moins par MOYENNE 1000 (de 242 287 de moins) 8 de plus par1000 (de 9 de moins 52 de plus) 117 de plus par 1000 (de 55 217 de plus) RR 0,46 (0,211,01) Importance CRITIQUE 8/460 (1,7%) 144/978 (14,7%) 398/971 (41%) 67/459 (14,6%) IMPORTANTE
Tableau GRADE A7.1.3 Lassociation AL est-elle suprieure lAQ+SP pour le traitement du paludisme simple P. falciparum en Afrique ?
Nbre de Type dessai Limites du Incohrence Incompati- Imprcision Autres malades modle bilit considrations Efficacit : chec total (P. falciparum) au 28e jour avec correction par PCR Afrique (sauf Burkina Faso)1 3 Essai Pas Pas marque5 Importante,7 Pas Aucune randomis2 importantes3,4 importante8 Efficacit : chec total (P. falciparum) au 28e jour sans correction par PCR Afrique (sauf Burkina Faso) Pas Pas marque5 Importante6,7 Pas Aucune 4 Essai importantes3,4 importante8 randomis2
Efficacit : chec total (P. falciparum) au 28e jour avec correction par PCR Burkina Faso9 2 Essai Pas Pas marque5 Trs Trs Aucune randomis10 importantes11 importante12 importante13 10/360 (2,8%) 8/390 (2,1%) RR 1,39 (0,553,47)
TRS FAIBLE CRITIQUE
73/423 (17,3%) 8/761 (1,1%) 19/775 (2,5%)
22/404 (5,4%)
RR 3,17 (2,015,01)
FAIBLE
IMPORTANTE
Efficacit : chec total au 28e jour sans correction par PCR Burkina Faso Pas Pas marque5 Trs Pas Aucune 2 Essai importante12 importante14 randomis10 importantes11 POTENTIEL DE TRANSMISSION : portage de gamtocytes au 14e jour15 4 Essai Importantes16 Pas marque5 Peu marque Importante17 Aucune randomis
13 de moins par 1000 FAIBLE (de 20 de moins 0 de plus) 18/1365 (1,3%) RR 1,08 (0,562,08) 1 de plus par 1000 (de 6 de moins 14 de plus) FAIBLE
IMPORTANTE
EFFETS NOCIFS : vnements indsirables graves (dcs compris) Pas marque5 Peu marque Trs Aucune 5 Essai Pas importante13 randomis importantes18
16/1319 (1,2%)
IMPORTANTe
EFFETS NOCIFS : vomissements prcoces non notifis19 0
IMPORTANTE
Remarque du Groupe : Les donnes obtenues dans les diffrents essais montrent que le taux dchec de lassociation AQ+SP a dpass la norme de 10% recommande par lOMS dans deux essais sur cinq. Conclusions du Groupe : Dans la plupart des zones o elle a t tudie, lassociation AL est plus efficace que lAQ+SP pour le traitement du paludisme falciparum (lments dapprciation de qualit moyenne). LAL est plus efficace contre les gamtocytes que lAQ+SP (lments dapprciation de faible qualit). Aucune diffrence na t observe quant lincidence des vnements indsirables graves (lments dapprciation de faible qualit).
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
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10.
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13.
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16.
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A noter quen raison de sa demi-vie plus longue, les checs thrapeutiques de lAL6 ont pu tre sous estims ce stade. Rwanda (5), Sngal (4) et Ouganda (6). Pas de limites importantes : la dissimulation des affectations a t juge faible risque de biais dans deux des cinq essais; lanalyse de la sensibilit en excluant lessai pour lequel la dissimulation ntait pas trs claire na pas sensiblement modifi le rsultat. La mise en aveugle ntait satisfaisante que dans un seul essai. Pas dincohrence importante : lincohrence tait faible. Incompatibilit marque : lefficacit de lAQ+SP est trs variable, ce qui rend peu fiable lextrapolation des rsultats dautres contextes. Les essais ont t effectus en Ouganda (msoendmique), au Rwanda (transmission non prcise) et au Sngal (transmission modre). Les enfants de moins de 6 mois ainsi que les femmes enceintes et allaitantes ont t exclus. Pas dimprcision importante : les deux limites de lintervalle de confiance 95% de lestimation globale impliquent un effet bnfique apprciable de lAL6 par rapport lAQ+SP. Les donnes dun essai effectu au Burkina Faso taient galement disponibles pour le 42e jour. Burkina Faso (2,7). Pas de limites importantes: la dissimulation des affectations a t juge faible risque de biais dans un essai et pas trs claire dans lautre; il y a eu mise en aveugle dans un essai. Incompatibilit trs marque : le taux dchec du traitement avec lAQ+SP semble inhabituellement faible au Burkina Faso; ce rsultat ne doit pas tre extrapol aux autres pays. Imprcision trs importante : lintervalle de confiance 95% de lestimation globale est large et inclut un effet bnfique ou nocif apprciable de chaque mdicament par rapport lautre. Pas dimprcision importante : les deux limites de lintervalle de confiance 95% de lestimation globale indiquent un effet bnfique apprciable de lAQ+SP par rapport lAL6. On disposait galement de donnes concernant le 7e jour o le portage des gamtocytes tait sensiblement plus faible avec lAL6. Limites importantes: dans deux essais sur quatre, la dissimulation des affectations ntait pas satisfaisante; en excluant ces deux essais, le rsultat est sensiblement meilleur pour lAL6. Imprcision importante : lintervalle de confiance 95% de lestimation globale inclut un effet bnfique apprciable avec lAL6 et pas de diffrence entre les deux mdicaments. Pas de limites importantes : la dissimulation des affectations a t juge faible risque de biais dans trois essais. Deux essais ont fait tat de vomissements le jour 0 du traitement (en tant que critre dexclusion et non pas en tant que rsultat du traitement) et nont pas observ de diffrence.
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Rcapitulatif des rsultats Nbre de malades Effet Imprcision Qualit Autres considrations Aucune 73/1137 (6,4%) 635/2089 (30,4%) 8/548 (1,5%) 20/2116 (0,9%) 35/1944 (1,8%) RR 0,61 (0,361,03) 13/346 (3,8%) 718/1888 (38%) 136/1020 (13,3%) AS + AQ AQ + SP Risque relatif Absolu (IC 95%) Importance Trs importante5 Trs importante5 Trs importante5 Importante10 Aucune Aucune Aucune Pas de rePas de regroupement TRS FAIBLE CRITIQUE groupement Pas de rePas de regroupement TRS FAIBLE IMPORTANTE groupement Pas de rePas de regroupement TRS FAIBLE IMPORTANTE groupement 7 de moins par1000 (de 12 de moins 1 de plus) MOYENNE IMPORTANTE
e i D ui G i re dcetli i ve n ess p for urt he le t rai r eatm tem ent ent od fu mpal al ar ud ia i s me 2 nd 2 ed d tii oti non
Tableau GRADE A7.1.4 Lassociation AS+AQ est-elle suprieure lAQ+SP pour le traitement du paludisme simple P. falciparum en Afrique ?
Nbre de Type dessai Limites idu Incohrence Incompatimalades modle bilit Efficacit : chec total (P. falciparum) au 28e jour avec correction par PCR Pas Importante3 Pas marque4 5 Essai importantes2 randomis1 Efficacit : chec total (P. falciparum) au 28e jour sans correction par PCR Importante7 Pas marque4 7 Essai Pas randomis importantes6 POTENTIEL DE TRANSMISSION : portage de gamtocytes au 14e jour Importante7 Pas marque4 3 Essai Pas randomis importantes8 EFFETS NOCIFS : vnements indsirables graves (dcs compris) Pas Pas marque4 7 Essai Pas randomis importantes6 importante9
EFFETS NOCIFS : vomissements prcoces non notifis 0
IMPORTANTE
Remarques du Groupe : Le taux dchec total (avec correction par la PCR) de lAQ+SP a dpass la norme de 10% fixe par lOMS dans trois essais sur cinq mais lassociation donne encore de bons rsultats Madagascar et au Sngal. Ces rsultats variables traduisent vraisemblablement des variations dans la rsistance aux constituants de lassociation.
Conclusions du Groupe : LAS+AQ pourrait tre plus efficace contre les gamtocytes que lAQ+SP (au 7e jour, pas au 14e jour) (lments dapprciation de trs faible qualit). On na pas observ de diffrence dans lincidence des vnements indsirables graves (lments dapprciation de faible qualit).
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Madagascar (8), Rwanda (3), Sngal (4), Ouganda (6,9). Pas de limites importantes : la dissimulation des affectations a t juge faible risque de biais dans les trois essais; en excluant les essais dans lesquels la dissimulation ntait pas satisfaisante, on ne note pas de modification sensible du rsultat; dans quatre essais, les affectations ont t dissimules au personnel de laboratoire. Incohrence importante : lincohrence tait forte; lAS+AQ a donn de meilleurs rsultats que lAQ+SP dans trois essais, mais lAQ+SP donne encore de bons rsultats Madagascar et au Sngal. Pas dincompatibilit marque : les essais ont t effectus dans divers pays dAfrique. Les enfants de moins de 6 mois ainsi que les femmes enceintes ou allaitantes ont t exclus. Imprcision trs importante : les donnes nont pas t regroupes; il est vraisemblable que leffet du traitement varie dun contexte lautre. Pas de limites importantes : la dissimulation des affectations a t juge faible risque de biais dans cinq essais; lexclusion des essais dans lesquels la dissimulation ntait pas satisfaisante na pas sensiblement modifi le rsultat; dans cinq essais, il a t procd aux affectations linsu du personnel de laboratoire. Incohrence importante : du fait quil y avait une forte incohrence, les donnes nont pas t regroupes. Pas de limites importantes : la dissimulation des affectations a t juge faible risque de biais dans deux essais. Pas dincohrence importante: lincohrence tait faible. Imprcision importante : lintervalle de confiance 95% de lestimation globale inclut un effet bnfique apprciable de lAS+AQ par rapport lAQ+SP et nindique aucune diffrence entre les deux mdicaments.
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Rcapitulatif des rsultats Nbre de malades Effet AS sur 3 jours Qualit TRS FAIBLE CRITIQUE Importance 236/818 382/816 RR 0,62 (28,9%) (46,8%) Pas de regroupement AS sur 1 jour Risque relatif Absolu (IC 95%)
Tableau GRADE A7.2.1 Lartsunate sur 3 jours est-il suprieur lartsunate sur 1 jour dans un traitement associ contre le paludisme simple P. falciparum ?
Nbre de Type dessai Limites du Incohrence Incompati- Imprcision Autres malades modle bilit considrations Efficacit : chec parasitologique (y compris les rinfestations) au 28e jour (suivi sur 28 jours) Importante Pas marque2 Trs Aucune 5 Essai Pas importante3 randomis importante1
A7.2 Question: Lartsunate sur 3 jours est-il suprieur lartsunate sur 1 jour dans un traitement associ contre le paludisme simple P. falciparum ?
1.
2.
Pas de limites importantes : la dissimulation des affectations tait correcte dans cinq des tudes mais peu claire dans la sixime (10). Pas dincompatibilit marque : dans cinq essais, on a recrut des adultes et des enfants; dans un essai, uniquement des enfants. 3. Pas dimprcision importante : la limite suprieure de lindice de confiance 95% de lestimation globale donne penser que lartsunate sur 3 jours a un effet bnfique apprciable.
A7.3 Question: La DHA+PPQ peut elle-tre utilise la place des CTA recommandes pour
le traitement du paludisme P. falciparum ?
Rappel
La DHA+PPQ est un antipaluden relativement nouveau qui ntait pas au nombre des CTA recommandes dans les Directives de lOMS pour le traitement du paludisme, 1re dition.
On a valu les effets bnfiques et nocifs de la DHA+PPQ en procdant une mta-analyse dessais contrls randomiss dans lesquels cette association tait compare face face avec les CTA actuellement recommands (recherche effectue en aot 2008). 1. La DHA+PPQ peut-elle tre substitue lAS+MQ pour le traitement du paludisme simple P. falciparum en Asie et en Amrique du Sud ? (voir le tableau GRADE A7.3.1). 2. La DHA+PPQ peut-elle tre substitue lAL6 pour le traitement du paludisme simple P. falciparum dans lensemble du monde? (voir le tableau GRADE A7.3.2). 3. La DHA+PPQ peut-elle tre substitue lAS+AQ pour le traitement du paludisme simple P. falciparum dans lensemble du monde ? (voir le tableau GRADE A7.3.3). (Il nexistait pas dessais contrls randomiss dans lesquels la DHA+PPQ et lAS+SP taient compares face face). Dans le jugement quil a port sur ces lments dapprciation, le Groupe GRADE de lOMS a considr comme importants les facteurs suivants : il est pos comme condition pralable que les CTA aient un taux dchec thrapeutique total infrieur 10% (corrig pour exclure les nouvelles infestations) ; la recommandation porte sur le point de savoir si la DHA+PPQ peut tre substitue dautres CTA et non si elle peut les remplacer, car on a intrt disposer de toute une gamme de CTA ; en labsence dlments dapprciation montrant quil pourrait y avoir des diffrences importantes concernant les vnements indsirables graves et compte tenu du fait quun traitement inappropri pourrait avoir des consquences fatales, le Groupe a estim que la seule issue ayant une importance critique tait le taux dchec avec correction par la PCR; le Groupe a pris sa dcision sans tenir compte des effets relatifs sur P. vivax.
A7
Un sujet de proccupation demeure, savoir que la dose de dihydroartmisinine prsente dans lassociation soit suboptimale. Au moment de la publication, il nexistait pas dassociation de dihydroartmisinine et de pipraquine sous une forme rpondant aux bonnes pratiques de fabrication.
Dcision
En se basant sur ces tableaux, le Groupe GRADE de lOMS a recommand avec force que lassociation DHJA+PPQ soit ajoute la liste des CTA recommandes pour le traitement du paludisme simple P. falciparum dans lensemble du monde
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Rcapitulatif des rsultats Nbre de malades Effet Autres considrations Qualit Aucune 10/604 (1,7%) 21/458 (4,6%) RR 0,39 (0,190,79) 28 de moins pour 1000 GRANDE (de 10 de moins 37 de moins) 41 de moins pour 1000 GRANDE (de 3 de moins 69 de moins) DHA + PPQ AL Risque relatif Absolu (IC 95%) Importance CRITIQUE Aucune 73/667 (10,9%) 78/515 (15,1%) RR 0,73 (0,540,98) IMPORTANTE
Tableau GRADE A7.3.1 La DHA+PPQ peut-elle tre utilise la place de lAS+MQ pour le traitement du paludisme simple P. falciparum en Asie et en Amrique du Sud?
Nbre de Type dessai Limites du Incohrence Incompati- Imprcision malades modle bilit Efficacit : chec total (P. falciparum) au 63e jour avec correction par PCR Asie1 3 Essai Pas Pas Pas marque5 Pas randomis2 importantes3 importante4 importante6
Efficacit : chec total (P. falciparum) au 63e jour sans correction par PCR Asie1 3 Essai Pas Pas Pas marque5 Pas randomis2 importantes3 importante4 importante6
4/211 (1,9%) 12/219 (5,5%) 2/226 (0,9%)
0/224 (0%)
RR 9,55 Impossible estimer (0,52176,35) RR 6,19 (1,427,35) 47 de plus pour 1000 (de 4 de plus 237 de plus) RR 3,01 (1,376,63) 26 de plus pour 1000 (de 5 de plus 73 de plus)
TRS FAIBLE CRITIQUE
Efficacit : chec total (P. falciparum) au 63e jour avec correction par PCR Amrique du Sud Pas Sans objet Marque9 Trs Aucune 1 Essai importantes8 importante10 randomis7 Efficacit : chec total (P. falciparum) au 63e jour sans correction par PCR Amrique du Sud Pas Sans objet Marque9 Pas Aucune 1 Essai importantes8 importante11 randomis7
MOYENNE
IMPORTANTE
POTENTIEL DE TRANSMISSION : dveloppement des gamtocytes (chez ceux ngatifs initialement) Pas Pas Pas Aucune 4 Essai Pas marque12 importante11 randomis importantes3 importante4 29/814 (3,6%)
8/635 (1,3%)
GRANDE
IMPORTANTE
EFFETS NOCIFS : vnements indsirables graves (dcs y compris) Pas Pas marque Trs Aucune 8 Essai Pas importante14 randomis importantes13 importante4
12/1465 (0,8%)
8/1152 (0,7%)
RR 0,9 (0,382,15)
1 de moins pour 1000 FAIBLE (de 4 de moins 8 de plus) 74/833 (8,9%) 88/785 (11,2%) RR 0,87 (0,661,14) 15 de moins pour 1000 FAIBLE (de 38 de moins 16 de plus)
IMPORTANTE
EFFETS NOCIFS : vomissements prcoces 5 Essai Importantes15 Pas importante4 randomis
Pas marque Importante16 Aucune
IMPORTANTE
Remarque du Groupe : Dans ces essais, les deux mdicaments ont un taux dchec total (corrig par la PCR) au 63e jour qui est infrieur 10%, ce qui est conforme aux recommandations de lOMS. Conclusion du Groupe : En Asie, la DHA+PPQ est au moins aussi efficace que lAS+MQ pour le traitement du paludisme falciparum (lments dapprciation de grande qualit). La DHA+PPQ nest pas aussi efficace contre les gamtocytes que lAS+MQ (lments dapprciation de grande qualit). Aucune diffrence na t releve en ce qui concerne lincidence des vnements indsirables graves (lments dapprciation de faible qualit).
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
On disposait aussi de donnes sur les checs thrapeutiques aux 42e et 28e jours et aucune diffrence na t releve entre les deux mdicaments. Cambodge (11) et Thalande (12,13). Pas de limites importantes : la dissimulation des affectations a t juge faible risque de biais dans tous les essais qui avaient communiqu cette issue; dans deux des essais, laffectation aux diffrents groupes a t effectue linsu du personnel de laboratoire. Pas vraiment dincohrence : lincohrence tait peu importante. Pas dincompatibilit marque : les essais ont t effectus en Asie (Cambodge et Thalande) dans des rgions de transmission faible et instable; les enfants de moins de 1 an ainsi que les femmes enceintes ou allaitantes ont t exclus. Pas dimprcision importante : lintervalle de confiance 95% de lestimation globale inclut un effet bnfique apprciable de la DHA+PPQ par rapport lAS+MQ ainsi quun effet bnfique non apprciable. Prou (14). Pas de limites importantes : la dissimulation des affectations a t juge faible risque de biais; on ne dit pas comment on a procd pour les affectations laveugle dans cet essai. Incohrence marque : un seul essai, effectu au Prou, dans un contexte de faible transmission; les enfants de moins de 5 ans ainsi que les femmes enceintes ou allaitantes ont t exclus. Imprcision trs importante : lintervalle de confiance 95% de lestimation globale est large et inclut un effet bnfique ou nocif apprciable pour chaque mdicament par rapport lautre. Pas dimprcision importante : les deux limites de lintervalle de confiance 95% donnent penser que lAS+MQ prsente un effet bnfique apprciable par rapport la DHA+PPQ. Pas dincompatibilit marque : essais effectus en Asie et en Amrique du Sud dans des zones de transmission faible et instable. Pas de limites importantes : la dissimulation des affectations a t juge faible risque de biais dans sept essais sur huit. Imprcision trs importante : lintervalle de confiance 95% de lestimation globale inclut un effet bnfique ou nocif apprciable des deux mdicaments lun par rapport lautre. Limites importantes : tous ces essais taient des essais ouverts et ils ont t jugs haut risque de biais en ce qui concerne les affectations l aveugle. Imprcision importante : lintervalle de confiance 95% de lestimation globale inclut un bnfice apprciable de la DHA+PPQ par rapport lAS+MQ et aucune diffrence entre les deux mdicaments.
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Rcapitulatif des rsultats Nbre de malades Effet Autres considrations Qualit Aucune 24/662 (3,6%) 48/524 (9,2%) RR 0,42 (0,260,67) 53 de moins pour 1000 GRANDE (de 30 de moins 68 de moins) DHA + PPQ AL Risque relatif Absolu (IC 95%) Importance CRITIQUE 143/781 (18,3%) 25/555 (4,5%) 10/992 (1%) 6/972 (0,6%) RR 1,61 (0,594,41) 42/523 (8%) 235/711 (33,1%) Pas de rePas de regroupement FAIBLE groupement IMPORTANTE
Tableau GRADE A7.3.2 La DHA+PPQ peut-elle tre utilise la place de lAL6 pour le traitement du paludisme simple P. falciparum dans lensemble du monde?
Nbre de Type dessai Limites du Incohrence Incompati- Imprcision malades modle bilit Efficacit : chec total (P. falciparum) au 42e jour avec correction par PCR1 4 Essai Pas Pas Pas Pas randomis2 importantes3,4 importante5 marque6 importante7
Pas de rePas de regroupement TRS FAIBLE IMPORTANTE groupement 4 de plus pour 1000 (de 2 de moins 20 de plus) RR 1,38 (0,682,78) 9 de plus pour 1000 (de 7 de moins 41 de plus) FAIBLE IMPORTANTE
Efficacit : chec total (P. falciparum) au 42e jour sans correction par PCR1 4 Essai Pas Importante8 Pas Importante9 Aucune randomis2 importantes3 marque6 POTENTIEL DE TRANSMISSION : dveloppement des gamtocytes (chez ceux ngatifs initialement) Trs Pas Trs Aucune 3 Essai Pas randomis importantes10 importante11 marque12 importante13 EFFETS NOCIFS : vnements indsirables graves (dcs y compris) Pas Pas Trs Aucune 4 Essai Pas marque6 importante14 randomis importantes3 importante5
EFFETS NOCIFS : vomissements prcoces 2 Essai Importantes15 Pas importante5 randomis Trs Aucune importante14 18/575 (3,1%)
Pas marque
13/572 (2,3%)
Remarque du Groupe : Dans ces essais, les deux mdicaments ont prsent un taux dchec total (avec correction par la PCR) au 42e jour qui tait infrieur la valeur de 10% recommande par lOMS. Conclusion du Groupe: La DHA+PPQ est plus efficace que lAL6 pour le traitement du paludisme (lments dapprciation de grande qualit).
Aucune diffrence na t releve concernant lincidence des vnements indsirables graves (lments dapprciation de faible qualit).
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Des donnes sont galement disponibles concernant le taux dchec au 28e jour, mais elles napportent aucun complment dinformation utile. Burkina Faso (2), Indonsie (15) et Ouganda (16,17). Pas de limites importantes : la dissimulation des affectations tait bonne dans tous les essais; dans trois essais, on a procd aux affectations linsu du personnel de laboratoire. A noter quen raison de la dure plus longue de sa demi-vie, les checs thrapeutiques de la DHA+PPQ ont pu tre sous-estims ce stade. Pas vraiment dincohrence : lincohrence tait faible. Pas dincompatibilit marque : les essais ont t effectus en Afrique (Burkina Faso et Ouganda) et en Asie (Indonsie) dans des zones de transmission forte, modre et instable; les enfants de moins de 6 mois ainsi que les femmes enceintes ou allaitantes ont t exclus. Pas dimprcision importante : les deux limites de lintervalle de confiance 95% de lestimation globale impliquent que la DHA+PPQ prsente un effet bnfique apprciable par rapport lAS+MQ. Incohrence importante : comme il y avait une forte htrognit des donnes, celles-ci nont pas t regroupes; toutefois tous les essais ont t favorables la DHA+PPQ mais lampleur de leffet bnfique de cette association varie selon les contextes. Imprcision importante : les donnes non regroupes donnent penser que par rapport lAL6, la DHA +PPQ a un effet bnfique sensible, mais variable. Pas de limites importantes : la dissimulation des affectations tait bonne dans trois essais; dans deux essais, on a procd aux affectations linsu du personnel de laboratoire. Incohrence importante : comme il y avait une forte htrognit des donnes, celles-ci nont pas t regroupes; selon deux essais, la DHA+PPQ a eu un effet bnfique, mais selon un autre essai, il ny avait aucune diffrence. Pas dincompatibilit marque : les essais ont t effectus en Afrique dans des zones de transmission modre forte. Imprcision trs importante : pas de regroupement des donnes. Imprcision trs importante : lintervalle de confiance 95% de lestimation globale est large et inclut un effet bnfique et nocif apprciable pour chaque mdicament par rapport lautre. Limites importantes : pas de dissimulation aux participants ni au personnel des affectations aux diffrents groupes.
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Rcapitulatif des rsultats Nbre de malades Effet Autres considrations Qualit Aucune 11/326 (3,4%) 22/303 (7,3%) RR 0,47 39 de moins pour 1000 MOYENNE (0,23 0,94) (de 4 de moins 56 de moins) RR 0,53 (0,350,81) 76 de moins pour 1000 MOYENNE (de 31 de moins 105 de moins) DHA + PPQ AS + AQ Risque relatif Absolu (IC 95%) Importance CRITIQUE Aucune 29/344 (8,4%) 54/335 (16,1%) IMPORTANTE
Tableau GRADE A7.3.3 La DHA+PPQ peut-elle tre utilise la place de lAS+AQ pour le traitement du paludisme simple P. falciparum dans lensemble du monde ?
Nbre de Type dessai Limites du Incohrence Incompati- Imprcision malades modle bilit Efficacit : chec total (P. falciparum) au 28e jour avec correction par PCR1 2 Essai Pas Pas Marque6 Pas randomis2 importantes3,4 importante5 importante7
Efficacit : chec total (P. falciparum) au 28e jour sans correction par PCR1 2 Essai Pas Pas Marque6 Pas randomis2 importantes3 importante5 importante7
Trs Aucune importante10 0/168 (0%) 3/166 (1,8%)
RR 0,14 (0,012,71)
POTENTIEL DE TRANSMISSION : portage de gamtocytes - non mesur8 2 EFFETS NOCIFS : vnements indsirables graves (dcs y compris) Sans objet Marque9 1 Essai Pas randomis importantes3
IMPORTANTE 15 de moins pour 1000 TRS FAIBLE IMPORTANTE (de 18 de moins 31 de plus)
EFFETS NOCIFS : vomissements prcoces 1 Essai Importantes11 Sans objet randomis Trs Aucune importante10 7/168 (4,2%)
Marque9
13/166 (7,8%)
RR 0,53 (0,221,3)
37 de moins pour 1000 TRS FAIBLE IMPORTANTE (de 61 de moins 23 de plus)
Remarque du Groupe : Dans ces essais, les deux mdicaments prsentent des taux dchecs totaux (corrigs par la PCR) 28 jours qui sont infrieurs 10%, ce qui est conforme aux recommandations de lOMS. Conclusion du Groupe : La DHA+PPQ est au moins aussi efficace que lAS + AQ pour le traitement du paludisme P. falciparum (lments dapprciation de qualit moyenne). Aucune diffrence na t releve concernant lincidence des vnements indsirables graves (lments dapprciation de trs faible qualit).
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Un essai (18) a galement indiqu des complications au 42e jour mais les perdus de vue taient trs nombreux ce stade (> 20%). Indonsie (18) et Rwanda (3). Pas de limites importantes : la dissimulation des affectations tait bonne dans lensemble des essais qui ont fait tat de ce problme; dans tous les essais, il a t procd aux affectations linsu du personnel de laboratoire. A noter quen raison de la plus longue demi-vie dlimination de ce mdicament, les checs totaux de la DHA+PPQ ont pu tre sous-estims ce stade. Pas dincohrence importante : lhtrognit tait faible. Incompatibilit marque : un seul des essais a t effectu en Afrique (Rwanda, intensit de la transmission non indique) et un autre en Asie (Indonsie, transmission instable); les enfants de moins de 1 an ainsi que les femmes enceintes ou allaitantes ont t exclus; en raison de la variabilit des taux de rsistance lamodiaquine, il est peu probable quune extrapolation dautres rgions soit fiable. Pas dimprcision importante: lintervalle de confiance 95% de lestimation globale inclut un effet bnfique apprciable et non apprciable de la DHA+PPQ par rapport lAS+AQ. Dans les deux essais, aucune diffrence na t releve concernant le portage des gamtocytes, mais aucun chiffre na t fourni. Incompatibilit marque : un seul des essais (18) a eu cette complication. Imprcision trs importante: lintervalle de confiance 95% est large et inclut un effet bnfique ou nocif apprciable de chaque mdicament par rapport lautre. Limites importantes : cet essai tait un essai ouvert et les affectations nont pas t effectues linsu des participants ou du personnel.
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A7.4 Bibliographie
Sinclair D et al. Artemisinin-based combination therapy for treating uncomplicated malaria. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2009:CD007483. 2. Zongo I et al. Randomized comparison of amodiaquine plus sulfadoxine-pyrimethamine, artemether-lumefantrine, and dihydroartemisinin-piperaquine for the treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in Burkina Faso. Clinical Infectious Diseases, 2007, 45:14531461. 3. Karema C et al. Safety and efficacy of dihydroartemisinin/piperaquine (Artekin) for the treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in Rwandan children. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 2006, 100:11051111. 4. Faye B et al. Efficacy and tolerability of four antimalarial combinations in the treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in Senegal. Malaria Journal, 2007, 6:80. 5. Fanello CI et al. A randomised trial to assess the safety and efficacy of artemetherlumefantrine (Coartem) for the treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in Rwanda. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 2007, 101:344350. 6. Dorsey G et al. Combination therapy for uncomplicated falciparum malaria in Ugandan children: a randomized trial. Journal of the American Medical Association, 2007, 297:2210 2219. 7. Zongo I et al. Artemether-lumefantrine versus amodiaquine plus sulfadoxine-pyrimethamine for uncomplicated falciparum malaria in Burkina Faso: a randomised non-inferiority trial. Lancet, 2007, 369:491498. 8. Menard D et al. Randomized clinical trial of artemisinin versus non-artemisinin combination therapy for uncomplicated falciparum malaria in Madagascar. Malaria Journal, 2007, 6:65. 9. Yeka A et al. Artemisinin versus nonartemisinin combination therapy for uncomplicated malaria: randomized clinical trials from four sites in Uganda. PLoS Medicine, 2005, 2:e190. 10. Adjuik M et al. Artesunate combinations for treatment of malaria: meta-analysis. Lancet, 2004, 363:917. 11. Janssens B et al. A randomized open study to assess the efficacy and tolerability of dihydroartemisinin-piperaquine for the treatment of uncomplicated falciparum malaria in Cambodia. Tropical Medicine and International Health, 2007, 12:251259. 12. Ashley EA et al. Randomized, controlled dose-optimization studies of dihydroartemisininpiperaquine for the treatment of uncomplicated multidrug-resistant falciparum malaria in Thailand. Journal of Infectious Diseases, 2004, 190:17731782. 13. Ashley EA et al. Randomized, controlled study of a simple, once-daily regimen of dihydroartemisinin-piperaquine for the treatment of uncomplicated, multidrug-resistant falciparum malaria. Clinical Infectious Diseases, 2005, 41:425432. 1.
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18.
Grande T et al. A randomised controlled trial to assess the efficacy of dihydroartemisininpiperaquine for the treatment of uncomplicated falciparum malaria in Peru. PLoS ONE. 2007, 2:e1101. Ratcliff A et al. Two fixed-dose artemisinin combinations for drug-resistant falciparum and vivax malaria in Papua, Indonesia: an open-label randomised comparison. Lancet, 2007, 369:757765. Kamya MR et al. Artemether-lumefantrine versus dihydroartemisinin-piperaquine for treatment of malaria: a randomized trial. PLoS Clinical Trials, 2007, 2:e20. Yeka A et al. Artemether-lumefantrine versus dihydroartemisinin-piperaquine for treating uncomplicated malaria: a randomized trial to guide policy in Uganda. PLoS ONE, 2008, 3:e2390. Hasugian AR. Dihydroartemisinin-piperaquine versus artesunate-amodiaquine: superior efficacy and post treatment prophylaxis against multidrug-resistant Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax malaria. Clinical Infectious Diseases, 2007, 44:10671074.
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Annexe 8 TRAITEMENT DU PALUDISME GRAVE PLASMODIUM FALCIPARUM

Les tableaux GRADE qui figurent dans la prsente section sont bass une revue Cochrane publie en 2007 sous le titre Artesunate versus quinine for treating severe malaria (1). Les grandes lignes de la mthodologie utilise pour cette analyse sont exposes ci-dessous.
Objectif
Il sagit de comparer lartsunate la quinine pour le traitement du paludisme grave.
Critres dinclusion
Essais contrls randomiss consistant comparer lartsunate la quinine chez des adultes et des enfants atteints de paludisme grave et qui sont incapable de prendre les mdicaments par la bouche.
Mthodes de recherche
Une recherche bibliographique a t effectue en dcembre 2008. Elle a port sur les bases de donnes suivantes: The Cochrane Infectious Disease Group Specialized Register, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, LILACS, ISI Web of Science et metaRegister of Controlled Trials (mRCT) en ulisant comme mots-cls les termes artsunate et quinine. En ce qui concerne les procs-verbaux de confrence, on a procd manuellement.
Recueil et analyse des donnes

Deux auteurs ont vrifi de manire indpendante si les essais rpondaient aux critres dinclusion ou prsentaient des risques de biais et ils en ont extrait les donnes. Les issues prises en considrations taient les suivantes : dcs, squelles neurologiques, temps ncessaire pour sortir du coma, temps coul jusqu la sortie de lhpital, temps ncessaire la disparition de la fivre et de la parasitmie, effets indsirables graves, hypoglycmie et autres effets indsirables. Pour comparer les mdicaments, on a utilis le risque relatif pour les donnes dichotomiques, la diffrence moyenne pondre pour les donnes continues ainsi que lintervalle de confiance 95 %.
Rsultats
Six essais comportant 1938 malades rpondaient aux critres dinclusion. Les rsultats sont exposs ci-dessous.
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A N NEX E 8. T raitem en t d u pal u di sme g ra ve Plasmodiu m f alc ip aru m
A8.1 Question: Lartsunate est-il suprieur la quinine pour le traitement du paludisme grave ? Rappel
Lartsunate a t recommand comme substitut de la quinine pour le traitement du paludisme grave dans la premire dition des Directives de lOMS pour le traitement du paludisme.

La comparaison entre lartsunate et la quinine repose sur une mta-analyse dessais contrls randomiss au cours desquels ces mdicaments ont t compars face face (date de la recherche : janvier 2007). 1. Lartsunate est-il suprieur la quinine pour le traitement du paludisme grave? (voir le tableau GRADE A8.1). Dans le jugement quil a port sur ces lments dapprciation, le Groupe GRADE de lOMS a considr comme importants les facteurs suivants : les six tudes analyses ont toutes t effectues en Asie ; la plupart des donnes manent dun essai de grande envergure portant sur des enfants et des adultes mais en ce qui concerne les issues, le compte-rendu de lessai ne fait pas de distinction entre enfants et adultes ; la plupart des dcs conscutifs un paludisme grave se produisent chez des enfants dAfrique ; le tableau clinique du paludisme grave nest pas le mme chez lenfant que chez ladulte ; dans cinq des essais, lartsunate a t administr par voie intraveineuse et dans le sixime, par voie intramusculaire.
Contrairement la quinine, lartsunate ne ncessite par de surveillance de la fonction cardiaque aprs ladministration et de ce fait il constitue sans doute une option plus pratique lorsque les ressources sont limites.
A8
Dcision
En se basant sur ces tableaux, le Groupe GRADE de lOMS a recommand avec force dutiliser lartsunate de prfrence la quinine pour le traitement du paludisme grave en Asie.
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Rcapitulatif des rsultats Nbre de malades Effet Imprcision Qualit Autres considrations Aucune 133/975 (13,6%) 214/963 (22,2%) RR 0,62 84 de moins pour 1000 grande (0,51 0,75) (de 56 109 de moins) AS QN Risque relatif Absolu (IC 95%) Importance CRITIQUE Pas importante
Tableau GRADE A8.1.1 Lartsunate est-il suprieur la quinine pour le traitement du paludisme grave en zone dendmie ?
Limites du modle
Incohrence
Incompatibilit
Nbre de Type dessai malades Efficacit : dcs 6 Essai randomis
Pas Pas importantes1 importante
Pas marque2
Efficacit : squelles neurologiques la sortie Pas 2 Essai Pas randomis importantes3 importante Aucune 8/656 (1,2%) 3/597 (0,5%) RR 2,21 (0,647,63)
Importante4 Trs importante5
6 de plus pour 1000 (de 2 de moins 33 de plus) MD 0,10 (de 1,34 1,54)
T RS FAIBLE CRITIQUE
Pas marque Trs importante5 Pas importante Aucune 12/96 (12,5%) 24/89 (27%)
Aucune
59
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Efficacit : dure dhospitalisation (jours) 1 Essai Trs Sans objet7 randomis importantes6 EFFETS NOCIFS : hypoglycmie (contrle systmatique) 2 Essai Importantes8 Pas importante randomis RR 0,46 (0,250,87)
Marque9
146 de moins pour FAIBLE 1000 (de 35 de moins 203 de plus)
CRITIQUE
Remarque du Groupe :Il y a trs peu dlments dapprciation sur lesquels se fonder pour comparer lartsunate la quinine chez lenfant. Conclusion du Groupe : lartsunate en intraveineuse rduit plus efficacement la mortalit due au paludisme grave (lments dapprciation de grande qualit). Aucune diffrence na t releve en ce qui concerne le taux de squelles neurologiques (lments dapprciation de trs faible qualit). Il se peut que lartsunate ait moins tendance provoquer une hyperglycmie (lments dapprciation de faible qualit).
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Pas de limites importantes : dans deux essais sur six, la dissimulation des affectations tait insuffisante; le Groupe a toutefois dcid de ne pas les rtrograder pour cette raison en tant que sousgroupe, lexclusion de ces deux essais ne modifiant sensiblement ni le rsultat, ni lampleur de leffet en valeur absolue. Pas dincompatibilit marque : dans quatre essais, il ny avait que des adultes comme participants; dans un essai, uniquement des enfants et dans le sixime, de grande envergure, des adultes et des enfants; sur un effectif total de 1 938 participants, 1 664 taient des adultes et 274 des enfants; une analyse en sous-groupes des essais qui navaient recrut que des adultes a montr que cela naffectait en rien la porte de ce rsultat et il a donc t dcid de ne pas rtrograder cette issue du fait de son caractre indirect. Pas de limites importantes : cet essai contrl randomis de grande envergure tait en fait un essai ouvert, mme si lon a jug quil comportait une bonne dissimulation des affectations; chez les 10 malades qui sont sortis de lhpital avec des squelles neurologiques, ces squelles taient de nature psychiatrique pour 5 dentre eux, ctaient des problmes dquilibre chez quatre (dont un prsentait la fois des problmes psychiatriques et des tremblements) et une hmiparsie chez 2 autres. Considrant que le caractre subjectif de ces squelles tait minimal, le Groupe a renonc une rtrogradation motive par labsence dvaluation en aveugle. Incompatibilit marque : lun des essais - de grande envergure - comportait des adultes et des enfants, tandis quun autre ne comportait que des enfants; sur 1 533 participants ces essais, 1259 taient des adultes mais il na pas t indiqu sur combien dadultes on disposait de donnes relatives cette issue; les adultes ont un moindre risque de squelles neurologiques que les enfants. Imprcision trs importante : lintervalle de confiance 95% de lestimation globale inclut un effet bnfique apprciable la fois pour la quinine et pour lartsunate. Limites trs importantes : dans lessai en question, la dissimulation des affectations tait insuffisante et il sagissait en fait dun essai ouvert. Sans objet : un seul essai. Limites importantes : dans lun des deux essais, la dissimulation des affectations tait insuffisante et il sagissait en fait dun essai ouvert. Incompatibilit marque: lun des essais ne comportait que des adultes et un autre que des enfants; 85 des participants taient des adultes et 72 des enfants, mais il na pas t indiqu sur combien dadultes on disposait de donnes relatives cette issue
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A8.2 Question: Une dose de charge de quinine (20 mg/kg) est-elle prfrable pas de dose de charge? Rsum
Une analyse systmatique et un essai contrl randomis effectu ultrieurement sur des enfants nont permis de relever aucune diffrence significative sur le plan de la mortalit entre les schmas thrapeutiques comportant une forte dose initiale de quinine et ceux qui ne comportaient pas cette dose de charge. Toutefois, le temps ncessaire llimination des plasmodies et la disparition de la fivre tait plus court dans le premier cas.
Effets bnfiques
Une analyse systmatique (date de la recherche : 2002, trois essais contrls randomiss (ECR), 92 personnes) (2). Un ECR ultrieur (3). Lanalyse systmatique na permis de trouver aucune diffrence significative sur le plan de la mortalit entre un groupe qui avait reu une forte dose initiale de quinine (20 mg de sel par kg ou 16 mg de base par kg administre par voie intramusculaire ou par perfusion intraveineuse) suivie de la dose usuelle, et un groupe qui avait reu la dose usuelle mais pas de dose de charge (deux ECR, 2 malades sur 35 (5,7%) sont dcds dans le groupe recevant une dose initiale leve, 5 sur 37 (13,5%) sont dcds dans le groupe sans dose de charge; risque relatif : 0,43, IC 95% : 0,092,15) (2). Dans lun des essais (39 enfants), on na relev aucune diffrence significative entre les deux groupes concernant la dure moyenne ncessaire pour reprendre conscience (14 h pour le groupe recevant une forte dose initiale, 13 h dans le groupe sans dose initiale, diffrence moyenne pondre (DMP) 1,0 h, IC 95% : 8,8 h + 10,8 h) (4). La dure ncessaire llimination des plasmodies et la disparition de la fivre tait plus courte dans le groupe ayant reu une forte initiale que dans celui qui navait pas reu cette dose (dure ncessaire llimination des plasmodies, deux ECR, 67 personnes, DMP 7,4h, IC 95% : 13.2 h 1,6 h; dure ncessaire la disparition de la fivre, deux ECR, 68 personnes, DMP 11,1h, IC 95% : 20,0h 2,2 h). Lors de lECR ultrieur (72 enfants gs de 8 mois 15 ans au Togo, 1999-2000), on na pas constat de diffrence entre le groupe qui avait reu une forte dose initiale de quinine par voie intraveineuse (20 mg de sel/kg en 4h, puis 10 mg de sel/kg toutes les 12 h) et le groupe qui navait pas reu cette dose de charge (15 mg de sel/kg toutes les 12 h) sur le plan de la mortalit (2 dcs sur 35 (6%) dans le groupe ayant reu une forte dose initiale et 2 sur 37 (5%) dans le groupe qui ne lavait pas reue; RR: 1,06, IC 95% : 0,167,1) (3). On na pas non plus relev de diffrence significative entre les deux groupes en ce qui concerne la dure ncessaire pour reprendre conscience (35,5 h pour le groupe avec forte dose initiale contre 28,6 h pour le groupe sans forte dose initiale; DMP: +6,9 h; IC 95% : 0,6 h +14,4 h) ou la dure ncessaire pour liminer les plasmodies 100% (48 h contre 60 h).
170
Effets nocifs
Lanalyse systmatique na permis de relever aucune diffrence significative dans la proportion dhypoglycmies entre les groupes qui avaient reu soit une forte dose initiale de quinine, soit aucune dose initiale (deux ECR, 4 cas dhypoglycmie sur 35 (11%) pour le groupe avec forte dose initiale et 3 cas sur 37 (8%) pour le groupe sans forte dose initiale; RR : 1,39; IC 95% : 0,32 6,00) (2). Dans un des ECR analyss (33 personnes), on a constat une augmentation significative de la frquence des surdits partielles passagres dans le groupe ayant reu une forte dose initiale (10/17 (59%) contre 3/17 (19%); RR: 3,14; IC 95%: 1,05 9,38) (5). Dans un autre essai (39 enfants), on na constat aucune diffrence significative entre les deux groupe en ce qui concerne les squelles neurologiques (1/18 (6%) pour le groupe ayant reu une forte dose initiale, contre 2/21 (10%) pour le groupe qui ne lavait pas reue; RR : 0,58; IC 95% : 0,06 5,91) (4).
A8.3 Question: La quinine est-elle aussi efficace par voie intramusculaire que par voie intraveineuse ? Rsum
Un essai contrl randomis portant sur des enfants na permis de constater aucune diffrence significative entre la voie intraveineuse et la voie intramusculaire en ce qui concerne le temps de gurison ou la mortalit. Toutefois ltude a peut-tre manqu de la puissance ncessaire pour dtecter des diffrences cliniquement importantes entre les deux voies dadministration.
Effets bnfiques
Pas danalyse systmatique. Un ECR (59 enfants gs de moins de 12 ans, Kenya, 19891990) a t organis pour comparer la quinine en intramusculaire (dose de charge de 20 mg de sel par kg immdiatement suivie dune dose de 10 mg de sel par kg toutes les 12 h) la dose classique administre par perfusion intraveineuse (10 mg de sel/kg toutes les 12 h) en cas de paludisme grave falciparum (4). Lors de cet essai, on na constat aucune diffrence significative sur le plan de la mortalit, de la dure moyenne ncessaire llimination des plasmodies, ou du temps ncessaire pour que les enfants recommencent marcher et boire, mais il est possible que cette tude ait manqu de la puissance ncessaire pour mettre en vidence une diffrence cliniquement importante (mortalit: 3/20 (15%) avec la quinine en intramusculaire et 1/20 (5,6%) avec la quinine en intraveineuse; RR : 2,7; IC 95% : 0,323,7; dure moyenne ncessaire pour llimination des plasmodies : 57 h contre 58 h, DMP : 1,0h; IC 95% : 12,2h + 10,2 h; dure moyenne ncessaire pour que lenfant recommence boire: 47 h contre 32 h; DMP: + 15 h; IC 95% : de 5,6 h +35,6 h; dure moyenne ncessaire
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pour que lenfant recommence marcher : 98 h contre 96 h; DMP: +2,0h; IC 95% : 24,5h + 28,5 h).
Effets nocifs
Des squelles neurologiques ont t signales chez deux enfants du groupe trait en intramusculaire et un enfant du groupe trait en intraveineuse a prsent des squelles neurologiques passagres dont la nature na pas t prcise (2/20 (10%) contre 1/18 (5,6%); RR : 1,8 ; IC 95% : 0,218,2) (4).
A8.4 Question: Lartmther par voie intramusculaire est-il aussi efficace que la quinine par voie intraveineuse? Rsum
Deux analyses systmatiques et trois ECR ultrieurs nont permis de relever aucune diffrence significative dans les taux de mortalit de deux groupes qui ont reu lun, de lartmther et lautre de la quinine pour traiter un paludisme grave.
Effets bnfiques
Deux analyses systmatiques (6,7) et trois ECR ultrieurs (810). La premire analyse (date de la recherche non prcise, sept ECR, 1919 adultes et enfants) a port sur les donnes relatives chaque participant (6). Elle na relev aucune diffrence significative en ce qui concerne la mortalit entre lartmther en i.m. et la quinine en perfusion intraveineuse ou en injection i.m.(cette dernire dans un ECR uniquement) en cas de paludisme grave falciparum (mortalit 136/961 (14%) avec lartmther, 164/958 (17%) avec la quinine; odds ratio 0,80, IC 95% : 0,621,02). Llimination des plasmodies a t plus rapide avec lartmther quavec la quinine (OR: 0,62: IC 95% : 0,560,69). Lanalyse na permis de dgager aucune diffrence significative concernant la vitesse de sortie du coma, le temps ncessaire la disparition de la fivre ou la prsence de squelles neurologiques entre le groupe artmther et le groupe quinine (dure ncessaire pour sortir du coma, OR: 1,09; IC 95%: 0,971,22; dure ncessaire la disparition de la fivre, OR: 1,01; IC 95%: 0,901,15; squelles neurologiques, OR:0,82; IC 95% : 0,591,15). La deuxime analyse (date de la recherche : 1999, 11 ECR, 2 142 personnes) a permis de constater une rduction faible mais significative de la mortalit dans le groupe trait par lartmther en i.m. comparativement au groupe trait par la quinine en i.v. (OR: 0,72 ; IC 95% : 0,570,91) (7). Toutefois, une analyse plus rigoureuse excluant trois essais jugs de qualit insuffisante na pas permis de constater de diffrence significative sur le plan de la
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mortalit (OR :0,79; IC 95% : 0,591,05). Cette analyse na pas rvl non plus de diffrence significative entre les deux groupes concernant les squelles neurologique aprs la gurison (OR : 0,8; IC 95% : 0,521,25). Lors du premier ECR ultrieur (105 personnes ges de 15 40 ans atteintes de neuropaludisme au Bengladesh) on a compar lartmther administr en intramusculaire (dose initiale de 160 mg, suivie dune dose de 80 mg/kg une fois par jour) la quinine administre en intraveineuse (dose de charge de 20 mg/kg, suivie dune dose de 10 mg/kg toutes les 8 h) (8). Aucune diffrence significative na t releve en ce qui concerne le taux de mortalit entre le groupe artmther et le groupe quinine (9/51 (18%) contre 10/54 (19%); OR: 0,94; IC 95%: 0,352,55). La dure moyenne ncessaire la disparition de la fivre et la sortie du coma tait sensiblement plus longue avec lartmther quavec la quinine (dure ncessaire la disparition de la fivre: 58h contre 47h, DMP : 11,0 h; IC 95% : 1,620,4 h; dure ncessaire la sortie du coma : 74 h contre 53 h; DMP: 20,8 h; IC 95%: 3,63 8h). Aucune diffrence significative na t observe entre lartmther et la quinine pour ce qui est de la dure moyenne ncessaire llimination des plasmodies (52 h contre 61 h, DMP: 8,6 h; IC 95%: 22,5 h + 5,3 h). Dans le deuxime essai ultrieur (41 enfants atteints de paludisme grave au Soudan, 40 soumis lanalyse), on a compar lartmther en i.m. (dose de charge de 3,2 mg/kg, suivie dune dose de 1,6 mg/kg une fois par jour) la quinine en i.v. (dose de charge de 20 mg/kg, suivie dune dose de 10 mg/kg toutes les 8 h) (11). On a constat que lartmther augmentait sensiblement la dure ncessaire la disparition de la fivre, mais aucune diffrence significative na t releve par rapport la quinine en ce qui concerne la dure ncessaire llimination des plasmodies (dure moyenne ncessaire la disparition de la fivre : 30,5 h avec lartmther contre 18 h avec la quinine; P = 0,02; dure moyenne ncessaire llimination des plasmodies: 16 h contre 22,4 h, P > 0,05). Il ny a pas eu de dcs dans le groupe artmther, alors quun enfant est mort dans le groupe quinine (mortalit 0/20 (0%) contre 1/21 (5%), valeur de P non communique). Le troisime ECR ultrieur (77 enfants comateux gs de 3 mois 15 ans, atteints de neuropaludisme) a consist comparer lartmther en i.m. (1,6 mg/kg toutes les 12 h) la quinine en i.v. (10 mg/kg toutes les 8 h) (10). Aucune diffrence significative na t releve en ce qui concerne le taux de mortalit entre le groupe artmther et le groupe quinine (mortalit : 3/38 (8%) contre 2/39 (5%), valeur de P non communique). Il ny avait pas non plus de diffrence significative entre les deux groupes en ce qui concerne la dure moyenne ncessaire la disparition de la fivre, la sortie du coma et llimination des plasmodies (dure ncessaire la disparition de la fivre: 31 h contre 36 h; dure ncessaire la sortie du coma : 21 h contre 26 h; dure ncessaire llimination des plasmodies : 36 h contre 41 h; les valeurs de P nont t communiques pour aucune de ces comparaisons).
A8
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Effets nocifs
Ni les deux analyses systmatiques (6,7), ni lun des ECR ultrieurs (4) nont mis en vidence une diffrence significative concernant les squelles neurologiques entre le groupe artmther et le groupe quinine (analyses systmatiques, voir la section Effets bnfiques; essai ultrieur 3/51 (6%) avec lartmther, 1/54 (2%) avec la quinine, RR : 3,18 ; IC 95% : 0,3429,56). Cela tant, la premire analyse montre que les taux relatifs lissue globale dcs + squelles neurologiques taient plus faibles avec lartmther quavec la quinine (OR: 0,77; IC 95% : 0,620,96; P = 0,02) (6). Le deuxime essai ultrieur a rvl quun enfant trait par la quinine a fait une hypoglycmie (0/20 (0%) avec lartmther, 1/21 (5%) avec la quinine) (9). Aucun problme neurologique na t signal dans les deux groupes aprs 28 jours de suivi. Dans le troisime essai contrl randomis, aucune diffrence na t releve concernant les squelles neurologiques passagres entre le groupe artmther et le groupe quinine (2/38 (5%) contre 1/39 (3%) (10).
Observations
Dans le troisime essai contrl randomis ultrieur, on na pas administr de doses de charge dartmther ou de quinine au dbut du traitement (10). Un quatrime essai a eu lieu ultrieurement (52 personnes), mais il nest pas indiqu clairement dans le compte rendu sil sagissait de cas de paludisme grave et les issues nont pas t convenablement rapportes.
A8.5 Question: Traitement pr-transfert par administration rectale dartsunate: faut-il lutiliser de prfrence la quinine ? Rsum
On ne possde aucune donne provenant dessais ayant la puissance statistique voulue pour valuer les diffrences ventuelles de mortalit la suite dun traitement par lartsunate ou la quinine par voie rectale chez des cas de paludisme modr grave. Les essais qui ont t effectus avaient pour objectif dtablir linnocuit et lefficacit de lartsunate par voie rectale en tant que traitement pralable au transfert lorsquil nexiste pas sur place de possibilit de traitement parentral. Les comparaisons qui ont t faites entre lartsunate par voie rectale ou i.v. et la quinine en i.v. ou i.m. avaient pour objet dvaluer la rponse parasitologique et clinique dans les premires 12 ou 24 heures suivant le traitement (11,12).
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Effets bnfiques
Deux essais randomiss ouverts de Phase II et trois essais randomiss ouverts de Phase III ont t effectus sur des sujets prsentant un paludisme modrment grave, cest--dire quils taient incapables de prendre leurs mdicaments par la bouche mais ne prsentaient pas les caractristiques dun paludisme grave et de ses complications (11,12). Dans les essais de Phase III, un traitement de sauvetage a t administr aux malades du groupe artsunate dont la parasitmie navait pas baiss au-dessous de 60% de la valeur initiale ou dont ltat clinique stait aggrav au point de prsenter les signes dun paludisme grave, des convulsions ou un coma dans les 24 h suivant le traitement. Toutes les mesures de lefficacit effectues immdiatement aprs le traitement ont montr que lartsunate tait plus bnfique pour les malades. Chez les enfants traits lartsunate, 80/87 (92%) avaient une densit parasitaire infrieure 60% de la densit initiale, contre 3/22 (14%) chez ceux qui avaient reu de la quinine (RR: 0,09 ; IC 95% : 0,040,19, P < 0,0001). Chez les adultes, la parasitmie 12 heures tait infrieure 60% de la parasitmie initiale pour 26 malades sur 27 (96%) du groupe artsunate, contre 3 malades sur 8 (38%) du groupe quinine (RR : 0,06 ; IC 95% : 0,010,44; P < 0,001). Ces diffrences taient plus significatives au bout de 24 h. On a dcel la prsence dartsunate, de dshydroartmisinine ou des deux la fois dans le plasma au cours des 12 h suivant ladministration chez tous les adultes et chez 84 enfants sur 87.
Effets nocifs
Une administration unique de suppositoires dartsunate la dose de 10 mg/kg a t bien tolre, tant par les enfants que par les adultes. On na pas constat de diffrence significative dans la frquence des vnements indsirables (dfinis comme tout nouveau symptme, laggravation dun symptme existant, tout signe nouveau ou rsultat de laboratoire anormal) entre les deux groupes. En dehors de ractions localises au point dinjection i.m. de la quinine chez trois adultes, les quelques vnements indsirables qui se sont produits auraient pu tre attribus au paludisme falciparum ou une maladie prexistante.
A8
A8.6 Question: Faut-il administrer systmatiquement de la dexamthasone ? Rsum

Selon une analyse systmatique, il ny a pas eu de diffrence significative sur le plan de la mortalit entre le groupe recevant de la dexamthasone et le groupe placebo, mais les saignements gastro-intestinaux et les convulsions taient plus frquents avec la dexamthasone.
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Effets bnfiques
Dans une analyse systmatique (date de la recherche : 1999, deux ECR, 143 personnes prsentant un paludisme grave ou un neuropaludisme trait par la quinine) on a compar la dexamthasone un placebo sur 48 heures (13). Un ECR a t effectu en Indonsie et lautre en Thalande. Lanalyse na rvl aucune diffrence dans la mortalit (14/71 (20%) avec la dexamthasone contre 16/72 (25%) avec le placebo, RR 0,89; IC 95% : 0,471.68). Dans lun des essais, on a constat que la dure moyenne entre le dbut du traitement et la sortie du coma tait plus longue avec la dexamthasone (76,0 h contre 57,0 h, P < 0,02) (14), mais lautre essai na permis de dgager aucune diffrence significative (83,4 h contre 80,0 h, DMP + 3,4 h, IC 95% : 31,3 h + 38,1 h) (15).
Effets nocifs
Lanalyse montre quavec la dexamthasone, on avait une augmentation significative des saignements gastro-intestinaux et des convulsions comparativement au placebo (saignements gastro-intestinaux 7/71 (10%) avec la dexamthasone contre 0/72 (0%) avec le placebo, RR: 8,17; IC 95% : 1,0563,6; convulsions : 1/71 (15,5%) contre 3/72 (4%); RR : 3,32; IC 95%: 1,0510,47) (13).
Observations
Aucun effet du corticostrode sur la mortalit na t mis en vidence, mais il sagissait dessais de faible envergure. Les effets de la dexamthasone sur lincapacit nont pas t indiqus.
A8.7 Question: Faut-il administrer du phnobarbital aux malades ?

Revue Cochrane, date de la recherche : 2004 (16). Trois ECR portant sur un total de 573 participants ont satisfait aux critres dinclusion. Dans ces trois essais, on a compar le phnobarbital un placebo ou labsence de traitement. Dans les deux essais pour lesquels la dissimulation des affectations tait satisfaisante, les dcs ont t plus frquents parmi ceux qui avaient reu lanticonvulsivant (RR: 2,0 ; IC 95% : 1,203,33; modle effets fixes). Dans lensemble des trois essais, on a relev que les malades recevant du phnobarbital avaient des convulsions moins frquentes que les malades sous placebo ou non traits (RR: 0,30; IC 95% : 0,190,45, modle effets fixes).
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A8.8 Bibliographie
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A N N E XE 9. T raitem en t d es in f es tatio n s P l asmodiu m vivax, P. ovale et P. malariae
Annexe 9 TRAITEMENT DES INFESTATIONS Plasmodium vivax, P. ovale et P. malariae

A9.1 Introduction
Plasmodium vivax, la deuxime grande espce de plasmodies qui infestent lhomme, est considre comme responsable de 8 41% des cas de paludisme dans le monde (1,2,3). Elle est lespce dominante dans de nombreuses rgions en dehors de lAfrique. Elle prdomine notamment au Moyen-Orient, en Asie, dans le Pacifique occidental ainsi quen Amrique du Sud et en Amrique centrale. Elle est plus rare en Afrique et presque totalement absente en Afrique de lOuest en raison de la forte prvalence du phnotype Duffy-ngatif (3). Dans la plupart des rgions o P. vivax est prdominant, les taux de transmission du paludisme sont faibles et par consquent, les populations touches nacquirent quune immunit partielle vis--vis de cet hmatozoaire. Les personnes de tous ges, adultes comme enfants, sont donc exposs au risque dinfestation P. vivax (3). L o P. falciparum et P. vivax coexistent, les taux dincidence de linfestation vivax ont tendance culminer chez des gens plus jeunes que ce nest le cas avec P. falciparum (4). Les deux autres espces de plasmodies infestant lhomme sont P. malariae, qui est prsente en petit nombre dans presque toutes les zones dendmie palustre, et P. ovale, qui est la moins rpandue de toutes et qui est prsente en Afrique, en Nouvelle-Guine et aux Philippines (5). Des quatre espces de plasmodies qui infestent lhomme, seuls P. vivax et P. ovale sont capables de former des hypnozotes (stades parasitaires quiescents prsents dans le foie qui peuvent provoquer des rechutes plusieurs semaines, voire plusieurs mois aprs la primo-infestation). P. vivax envahit de prfrence les rticulocytes avec comme consquence possible, une anmie. Des infestations rptes peuvent conduire une anmie chronique dbilitante, nuisible au dveloppement humain et conomique des populations touches. Dans les rgions o P. falciparum et P. vivax coexistent, les efforts intensifs de lutte antipalustre ont souvent un impact important et rapide sur P. falciparum (ce qui laisse subsister le paludisme vivax, cette espce tant plus rsistantes aux interventions). Il sensuit que les populations de P. vivax sont en augmentation dans certaines rgions du monde (3). Une bonne prise en charge des cas de paludisme vivax devrait permettre dallger la charge que le paludisme fait peser sur la plante. Bien quon ait pris lhabitude de considrer que le paludisme vivax est bnin, il peut en fait prendre la forme dune maladie fbrile grave et dbilitante. Le paludisme vivax peut mme entraner une maladie grave touchant les organes vitaux et engageant le pronostic vital, semblable un paludisme grave falciparum avec des complications. Des tudes rcentes effectues dans
A9
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la province indonsienne de Papouasie (6) ainsi quen Papouasie-Nouvelle-Guine (7) rvlent que P. vivax est une cause importante de morbidit et de mortalit palustres, notamment chez les nourrissons et les jeunes enfants, provoquant presque autant daccs palustres graves dans cette tranche dge que P. falciparum. Les formes graves du paludisme vivax reprsentent un ensemble de pathologies aussi varies que dans le cas du paludisme falciparum, allant du choc toxique et du neuropaludisme linsuffisance de nombreux organes (8,9). Comme pour P. falciparum, une infestation vivax contracte pendant la grossesse entrane une rduction du poids de naissance due lanmie chronique, la squestration des hmaties et la prsence de cytokines pro-inflammatoires dans le placenta (1012). Le risque de dcs nonatal est galement accru. Chez les primigestes, la rduction du poids de naissance reprsente environ les deux tiers de celle quentrane le paludisme falciparum, mais cet effet ne dcline apparemment pas au cours des grossesses ultrieures; en fait, selon une tude portant sur de grands nombres o ce problme a t tudi, il a mme tendance augmenter (12).
A9.2 Diagnostic
Le diagnostic du paludisme vivax repose sur lexamen microscopique. Il existe aussi des tests de diagnostic rapide bass sur des mthodes immunochromatographiques qui permettent de mettre en vidence une infestation par dautres espces que P. falciparum. Malheureusement, leur sensibilit est trop faible pour dtecter des parasitmies 500/l (1320). Le cot relativement lev de ces tests par rapport ceux que lon utilise pour P. falciparum constitue un obstacle supplmentaire leur utilisation grande chelle dans les zones dendmie. Il existe des marqueurs molculaires portant sur le gne de la dihydrofolate-rductase (dhfr) qui sont applicables au gnotypage de P. vivax et dautres, relatifs la chloroquino-rsistance, sont en cours dtude.
A9.3 Traitement
Le traitement du paludisme vivax a un double objectif : dune part, mettre un terme linfestation sanguine aigu et aux symptmes cliniques et dautre part, dbarrasser le foie des hypnozotes afin dviter des rechutes ultrieures. Cest ce quon entend par traitement radical de linfestation. Avant 2004, relativement peu dtudes avaient t consacres au traitement du paludisme vivax. Sur les 435 tudes publies qui rendaient compte dessais de mdicaments antipaludens, 11% seulement portaient sur le paludisme vivax (21). Par la suite, plusieurs essais ont t organiss pour valuer lefficacit des associations thrapeutiques base dartmisinine dans le traitement du paludisme vivax (2224).
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A9.3.1 Schma thrapeutique classique par voie orale

Une monothrapie par la chloroquine (25 mg de base par kg de poids corporel pendant 3 jours) constitue le traitement classique du paludisme vivax, du fait que les plasmodies sont encore sensibles cette molcule dans la majeure partie du monde. La primaquine (0,25 ou 0,5 mg de base par kg de poids corporel en dose quotidienne unique pendant 14 jours) est administre titre de complment au traitement classique afin dradiquer les formes quiescentes prsentes dans le foie et dviter les rechutes. Par le pass, on administrait la primaquine pendant une priode plus courte (5 jours), mais on a des raisons de penser que le schma 14 jours permet de mieux prvenir les rechutes (25, 26). La dose optimale de primaquine varie selon la zone gographique en fonction de la tendance de la souche infestante provoquer des rechutes et elle reste difficile prciser chez les sujets de forte corpulence (27). Lassociation de la chloroquine et de la primaquine constitue le traitement qui permet une gurison radicale du paludisme vivax. La primaquine possde galement une faible activit contre les stades sanguins. On peut donc considrer que le schma classique de traitement radical base de chloroquine et de primaquine correspond bien ce que lon entend par association thrapeutique. En associant nimporte quel antipaluden actif contre les infestations vivax avec de la primaquine, on a obtenu une amlioration du taux de gurison (2224, 28, 29). Ces associations sont donc utiles pour traiter les infestations P. vivax qui sont rsistantes la chloroquine.
A9.3.2 Traitement du paludisme P. vivax chloroquino-rsistant

Les donnes relatives lefficacit thrapeutique dont on dispose actuellement indiquent que P. vivax reste sensible la chloroquine dans la majeure partie du monde (22,3044) lexception de lIndonsie o lon fait tat de taux dchecs levs (584%) au 28e jour de suivi (22,29,4550). Des cas dchec la chloroquine, tant pour le traitement que pour la prophylaxie du paludisme vivax, sont signals dans plusieurs autres pays et rgions o cette espce est endmique (5154). Dans certaines de ces tudes, la concentration de la chloroquine na pas t mesure, de sorte quon peut se demander si ces observations traduisent la prsence dune rsistance la chloroquine au sens strict (35,39,40,42,44,55-58). Les antipaludens qui sont efficaces contre P. falciparum le sont gnralement aussi contre les autres espces de plasmodies qui infestent lhomme. La sulfadoxine-pyrimthamine laquelle P. vivax est habituellement rsistant, y fait exception. En raison de la prvalence leve des mutations au niveau du gne dhfr de P. vivax (Pvdhfr), la rsistance la sulfadoxinepyrimthamine se dveloppe plus rapidement chez cette espce que chez P. falciparum et les souches rsistantes de P. vivax se rpandent dans les zones o cet antipaluden est utilis pour le traitement du paludisme falciparum (38,5967).
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Associes un autre antipaluden efficace, les artmisinines donnent dexcellents taux de gurison, que les souches de P. vivax soient ou non rsistantes la chloroquine, comme le montrent ces donnes rcentes : lAL donne un taux de gurison comparable celui de la CQ dans le traitement des infestations vivax sensibles cette dernire (68,69). Dans les zones o existe une rsistance la CQ, deux ACT, la DHA+PPQ (70,71) et lAS+AQ (70), en association avec la primaquine, permettent dobtenir des taux de gurison levs. Les CTA dont lantipaluden associ possde une longue demi-vie, comme cest notamment le cas de la DHA+PPQ, rduisent plus efficacement les rechutes que celles dont le constituant associ prsente une demi-vie plus courte (70,71). On a expriment dautres monothrapies pour le traitement du paludisme vivax et ce, avec des rsultats variables sur le plan de lefficacit. Parmi elles, lamodiaquine (2530 mg de base par kg de poids corporel pendant 3 jours) sest rvle efficace contre le paludisme vivax chloroquino-rsistant (72) et a t bien tolre (7375). On a constat que le risque de rechute sans traitement complmentaire par la primaquine allait de 5 80% ou davantage et dpendait dans une large mesure de la situation gographique. Ladjonction de primaquine simpose donc pour obtenir une gurison radicale. Les ractions indsirables les plus couramment mentionnes sont peu marques et consistent en nauses, vomissements et douleurs abdominales (75). Mfloquine (15 mg de base par kg de poids corporel en dose unique; ce schma sest rvl trs efficace avec 100% de succs thrapeutiques) (38). Doxycycline alone (100 mg deux fois par jour pendant 7 jours); ce schma donne des taux de gurison mdiocres contre P. vivax (47). Drivs de lartmisinine (par exemple en monothrapie pendant 3 7 jours); ces schmas ne sont gure efficaces contre le paludisme vivax avec des taux de gurison 28 jours qui vont de 47 77% (23,38,56). Ladjonction de primaquine a permis de porter 100% le taux de gurison 28 jours (23,76). Quinine (10 mg de sel par kg de poids corporel trois fois par jour pendant 7 jours) (72); ce schma donne galement de bons rsultats contre les souches de P. vivax chloroquinorsistantes, mais ce nest pas lidal en raison de sa toxicit et de la mauvaise observance qui en rsulte. Une tude effectue en Thalande a montr que le traitement du paludisme vivax par la quinine conduit des rechutes prcoces. Cela tient peut-tre la brve demi-vie de la quinine et son absence daction contre les hypnozotes (38). Les meilleures associations mdicamenteuses dont on dispose contre le paludisme vivax sont celles qui contiennent de la primaquine des doses actives contre les hypnozotes (28,30,38,40,57,75,77,78). Les traitements recommands contre les souches chloroquino-rsistantes de P. vivax sont donc les CTA (sauf lAS+SP) associes la primaquine des doses actives contre les hypnozotes (voir ci-dessous).
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Contrairement P. falciparum, P. vivax ne peut pas tre cultiv en permanence in vitro de sorte quon a plus de peine en dterminer la sensibilit in vitro aux antipaludens. In vivo, lvaluation de lefficacit des mdicaments contre le paludisme vivax souffre galement du fait quil est difficile de faire la distinction entre les recrudescences dues des infestations pharmacorsistantes et les rechutes. Lintervalle sparant la primo-infestation dun second accs peut servir dindication gnrale. Sil y a rcurrence dans les 16 jours suivant le dbut du traitement de la primo-infestation, il sagit presque coup sr dune recrudescence due un chec thrapeutique. Entre 17 et 28 jours, il peut sagir soit dune recrudescence due des plasmodies chloroquino-rsistantes, soit dune rechute. Tout nouvel accs se manifestant aprs 28 jours constitue probablement la rechute dune infestation P. vivax chloroquino-sensible (79). Une rcurrence de la parasitmie vivax en prsence de taux sanguins de chloroquine suprieurs 100 ng/ml et la mise en vidence, par la PCR, dun gnotype identique celui des parasites ayant caus la primo-infestation, voquent davantage une chloroquino-rsistance de la primo-infestation quune rechute.
A9.3.3 Traitement prventif des rechutes

La primaquine est le seul mdicament commercialis disponible qui puisse liminer les rservoirs dhypnozotes quiescents de P. vivax et P. ovale qui sont lorigine des rechutes. Les populations de P. vivax qui proviennent des hypnozotes sont gnralement diffrentes de celles qui ont provoqu laccs aigu (69). Rien nindique quun traitement de moins de 14 jours puisse prvenir efficacement les rechutes (40,57,80,81). Dans certains pays, on a mis en place par le pass des traitements de 5 jours par la primaquine pour combattre les rechutes, mais les donnes montrent quun traitement de 14 jours est plus efficace (25,26). Le taux de rechute et la sensibilit la primaquine varient en fonction de la situation gographique. En ce qui concerne lincidence des rechutes, le taux varie de 11 26,7% Inde (5782) et de 49 51% en Afghanistan (80). Des rechutes peuvent se produire une quatre fois aprs un premier traitement radical (81,83). Chez les sujets traits par la chloroquine, la premire rechute est souvent supprime par des concentrations de chloroquine pharmacologiquement actives et ne se manifeste donc pas sur le plan clinique ou parasitologique. Cest un moment quelconque entre le 16ime jour et jusqu quatre ans aprs la primo-infestation que les premire rechutes cliniquement visibles ont t rapportes (8486). On estime galement que limmunit de lhte est un lment majeur de la rponse thrapeutique contre les rechutes (87). En ce qui concerne le risque de rechutes, les facteurs prdisposants sont les suivants : sexe fminin, parasitmie leve au dpart, un nombre de jours avec symptmes plus rduit avant le dbut du traitement et une dose de primaquine plus faible (84). Dautres facteurs sont galement prendre en considration comme le poids corporel, le taux naturel de rechutes et la rponse locale la primaquine (88). Les hypnozotes de nombreuses souches de P. vivax sont sensibles une dose totale de 210mg de primaquine (28,38,55,78,80,84,89). Les infestations par la souche Chesson ou par
A9
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les souches rsistantes la primaquine qui sont rpandues dans les rgions mridionales de lOcanie ou de lAsie du Sud-Est ncessitent une dose plus forte de primaquine (22,5 mg ou 30 mg par jour pendant 14 jours, soit une dose totale de 315 mg ou 420 mg) pour prvenir les rechutes (57,77,90). La primaquine est contre-indique chez les malades qui prsentent une carence hrditaire en G6DP (91,92) (En ce qui concerne les effets indsirables et lusage de la primaquine bas sur le dpistage de la carence en G6PD, se reporter la section A9.3.6). Bien quun traitement aussi long que 14 jours comporte un inconvnient certain, on a montr que la mauvaise observance dun tel traitement administr sans surveillance pouvait tre surmonte sans problme par lducation des malades (93). La longueur des traitement et des priodes de suivi rendent difficile lvaluation de lefficacit de la primaquine. Lidentification des souches de P. vivax qui sont rsistantes la chloroquine, la primaquine ou aux deux la fois nen nest que plus ardue. Il faut absolument disposer dautres mdicaments pour assurer le traitement radical du paludisme vivax rsistant la chloroquine et/ou la primaquine. Deux nouveaux produits, la tafnoquine et la bulaquine, sont actuellement en cours dvaluation comme solution de remplacement de la primaquine dans la prvention des rechutes (94). Cependant ces produits sont galement susceptibles davoir une action hmolytique chez les sujets carencs en G6PD.
A9.3.4 Traitement du paludisme grave et compliqu P. vivax

Comme dans le cas du paludisme grave et compliqu P. falciparum, la prise en charge doit tre rapide et efficace (cette dernire est expose la section 8 du document principal).
A9.3.5 Traitement du paludisme P. ovale et P. malariae

La rsistance de P. ovale et de P. malariae aux antipaludens nest pas trs bien caractrise et lon considre que ces infestations sont gnralement sensibles la chloroquine. Seule une tude effectue en Indonsie a fait tat dune rsistance de P. malariae la chloroquine (64). Le traitement recommand pour la gurison radicale des infestations P. ovale, qui comportent galement un risque de rechutes, est le mme que pour P. vivax, cest--dire base de chloroquine et de primaquine. La forte prvalence de la carence en G6PD dans les zones o P. ovale est endmique, doit inciter aux mmes prcautions dans lusage de la primaquine que celles qui sont indiques la section A9.3.6. P. malariae ne forme pas dhypnozotes et ne ncessite donc pas de traitement radical par la primaquine.
A9.3.6 Effets indsirables et contre-indications

La chloroquine est gnralement bien tolre. Au nombre des effets indsirables figurent de lgers vertiges, des nauses, des vomissements, des douleurs abdominales et du prurit (4,72,87).
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La primaquine peut provoquer une hmolyse potentiellement mortelle chez les sujets qui prsentent une carence en G6PD (voir la section A9.3.3). La gravit de lanmie hmolytique semble tre lie la dose de primaquine et lenzyme mutante (108). Chez les cas de paludisme traits par la primaquine, la carence en G6PD saccompagne de mthmoglobinmie (109). Un traitement complet par la primaquine administre la dose quotidienne de 0,25 mg de base par kg de poids corporel pendant 14 jours, sest rvl sans danger pour des populations dans lesquelles la carence en G6PD tait soit absente, soit facile diagnostiquer, mais il peut provoquer une hmolyse spontanment rsolutive chez les sujets prsentant une carence lgre en G6PD (35,55,57). Pour rduire le risque dhmolyse chez ces patients, on peut procder un traitement intermittent par la primaquine consistant administrer, sous surveillance mdicale, 0,75 mg de base/kg par semaine pendant 8 semaines. Ce schma thrapeutique est sans danger et efficace (92). Chez des sujets ne prsentant pas de carence en G6PD, une forte dose de primaquine (30 mg par jour) sest rvle sans danger et efficace contre la souche Chesson de P. vivax en Asie du Sud-Est et pendant un suivi de 28 jours (23,77,90). Dans les rgions o la prvalence de la carence en G6PD est relativement forte, il est ncessaire de dpister cette carence avant dadministrer de la primaquine (voir Fig. A9.1). Cette dernire nest recommande ni pendant la grossesse, ni chez le nourrisson car les donnes sur linnocuit de la primaquine pour ce type de patient restent limites (79). Des douleurs ou des crampes abdominales sont courantes lorsque la primaquine est prise lestomac vide. Sa toxicit gastrointestinale dpend de la dose et elle est moindre si lon prend le mdicament avec des aliments. La primaquine peut provoquer de la faiblesse, une gne thoracique, une anmie hmolytique, une mthmoglobinmie (qui se produit dans les hmaties non hmolyses), une leucopnie et la suppression des lments de la srie mylode. La primaquine est donc proscrire dans les affections qui prdisposent une granulocytopnie, savoir notamment, la polyarthrite rhumatode et le lupus rythmateux.
A9.4 Surveillance de lefficacit thrapeutique

Il est ncessaire de surveiller la sensibilit de P. vivax aux antipaludens afin damliorer le traitement du paludisme provoqu par cette espce, notamment en raison de lmergence dune rsistance la chloroquine. On a mis au point un test in vitro qui permet de dterminer la sensibilit de la plasmodie aux antipaludens (95,96). Une version modifie du microtest classique de lOMS pour la dtermination in vitro de la sensibilit de P. falciparum aux antipaludens a t utilise avec succs pour valuer la sensibilit des populations de P. vivax et dterminer lefficacit des nouveaux antipaludens en mesurant la concentration inhibitrice minimale (CIM) et les concentrations assurant respectivement 50 et 90% dinhibition (CI50 et CI90) (89,97). Il y a peu, LOMS a galement prsent un protocole rvis pour la surveillance in vivo de lefficacit thrapeutique de la chloroquine contre le paludisme vivax (98). Ce protocole rvis comporte la mesure de la concentration sanguine de chloroquine,
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le gnotypage des plasmodies par la PCR et lutilisation de marqueurs molculaires (qui nexistent que pour le gne dhfr) afin de mieux prciser et de complter le tableau gnral de la pharmacorsistance. Une meilleure connaissance des mcanismes molculaires qui sont la base de la pharmacorsistance chez P. vivax est ncessaire pour amliorer la surveillance de la rsistance la chloroquine.
A9.5 Conclusions et recommandations

Le schma thrapeutique classique consistant administrer par voie orale 25 mg de chloroquine base par kg de poids corporel pendant 3 jours plus de la primaquine soit faible dose (0,25mg de base par kg de poids corporel chaque jour pendant 14 jours), soit forte dose (0,50,75mg de base par kg de poids corporel chaque jour pendant 14 jours), est sans danger et permet dobtenir efficacement la gurison radicale du paludisme vivax chloroquino-sensible chez les malades qui ne prsentent pas de carence en G6PD. L o les infestations par des souches pharmacorsistantes de P. falciparum et/ou de P. vivax sont courantes, il faut recourir des schmas thrapeutiques qui permettent de combattre efficacement ces deux espces. Une association thrapeutique base dartmisinine (notamment lassociation dihydroartmisinine + pipraquine) ne comportant pas de sulfadoxine-pyrimthamine serait un bon choix. Lutilisation de primaquine forte dose (0,50,75 mg de base par kg de poids corporel chaque jour pendant 14 jours) en association avec la chloroquine ou un autre antipaluden efficace, est essentielle pour tenter de prvenir les rechutes en cas dinfestation par des souches de P. vivax rsistantes ou tolrantes la primaquine. Un schma thrapeutique consistant administrer 0,75 mg de primaquine base par kg de poids corporel chaque semaine pendant 8 semaines est recommand comme traitement anti-rechutes chez les sujets atteints de paludisme P. vivax ou P. ovale qui prsentent une lgre carence en G6PD. Un surcrot defforts est ncessaire pour valuer d autres traitements contre les souches de P. vivax qui sont rsistantes la chloroquine. Il faut maintenant ne plus tarder obtenir des cultures de P. vivax in vitro afin de pouvoir valuer sa pharmacosensibilit, entreprendre des recherches pour mieux comprendre les mcanismes molculaires de la pharmacorsistance et laborer de meilleurs outils pour le gnotypage de P. vivax.
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A9.6 Question:
Quel est le meilleur traitement du paludisme P. vivax dans les zones o cette espce est rsistante la chloroquine ? Rappel
Maintenant que les associations thrapeutiques base dartmisinine commencent tre largement disponibles et que la rsistance la chloroquine poursuit sa progression, il convient dvaluer les effets des CTA sur P. vivax.

On a valu les effets bnfiques et nocifs respectifs des CTA et des traitements classiques utilisables contre P. vivax (date de la recherche : janvier 2009). 1. Les CTA sont-elles plus efficaces que la CQ dans les zones o P. vivax est rsistant la chloroquine ? (pas dlments dapprciation disponibles). 2. Lassociation CTA + primaquine rduit-elle mieux les rechutes de paludisme vivax que lassociation chloroquine + primaquine dans les zones o P. vivax est rsistant la chloroquine ? (pas dlments dapprciation disponibles). 3. Y a-il une CTA (plus primaquine) qui soit plus efficace que les autres contre P. vivax dans les zones o cette espce est rsistante la CQ ? (voir les tableaux GRADE A9.6.1 et A9.6.2). Dans le jugement quil a port sur ces lments dapprciation, le Groupe GRADE de lOMS a considr comme importants les facteurs suivants : Les CTA nont pas deffet notable sur les stades hpatiques de P. vivax de sorte que la primaquine est ncessaire pour obtenir une gurison radicale. Dans les zones o il existe une rsistance la chloroquine, lobjet de la recommandation est de remplacement de la CQ par une CTA.
Laptitude des CTA retarder ou rduire les rechutes dans le cas du paludisme vivax est vraisemblablement une consquence des proprits pharmacocintiques de ces substances. Lassociation DHA+PPQ a une demi-vie sensiblement plus longue que celle de lAL6 tandis que lAS+AQ et lAS+MQ ont une demi-vie analogue.
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Dcision
Compte tenu de ces lments dapprciation, le Groupe GRADE de lOMS a formul une recommandation faible concernant la possible supriorit de la DHA +PPQ sur la lAL6 et lAS+AQ dans le traitement du paludisme vivax.
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Rcapitulatif des rsultats Nbre de malades Effet Imprcision Qualit Autres DHA + PPQ AS + AQ considrations Aucune 3/41 (7,3%) 20/43 (46,5%) RR 0,16 (0,050,49) Risque relatif Absolu (IC 95%) Importance CRITIQUE CRITIQUE Pas importante5 391 de moins pour MOYENNE 1000 (de 237 de moins 442 de moins)
Tableau GRADE A9.6.1 Y a t-il une CTA (+ primaquine) qui soit plus efficace que les autres contre P. vivax dans les zones o cette espce est rsistante la CQ ?
Nbre de Type dessai Limites du Incohrence Incompatimalades modle bilit Efficacit : rcurrence de la parasitmie P. vivax - au 28e jour1 0
Efficacit : rcurrence de la parasitmie P. vivax - au 42e jour
Essai randomis2
Pas Sans objet importantes3
Marque4
Efficacit : rcurrence de la parasitmie P. vivax - au 28e jour Pas Sans objet Marque4 1 Essai randomisl2 importantes3 Pas importante5 Aucune 0/42 (0%) 11/43 (25,6%) RR 0,04 (00,73)
246 de moins pour moyenne IMPORTANTE 1000 (de 69 de moins 256 de moins) Impossible estimer FAIBLE IMPORTANTE
Importante7 0/54 (0%) 0/60 (0%)
Impossible estimer
Efficacit : incapacit dliminer P. vivax au dpart jours 03 Sans objet Marque4 1 Essai Pas randomis importantes6 AVANTAGE POUR LA SANT PUBLIQUE : anmie 8 1 EFFETS NOCIFS : vnements indsirables graves 9 1
IMPORTANTE IMPORTANTE
Remarque du Groupe : un seul essai a consist comparer la DHA+PPQ +PQ lAS+AQ+PQ dans le traitement du paludisme vivax. Conclusion du Groupe : la DHA+PPQ sest rvle sensiblement meilleure pour la rduction des rechutes au 42e jour (lments dapprciation de qualit moyenne). Utiliser la DHA+PPQ pourrait avoir un certain intrt (mdicaments plus longue demi-vie) eu gard la rduction de la prvalence des anmies.
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En raison de sa longue demi-vie, il est probable que la DHA+PPQ exerce encore un effet prophylactique au 42e jour. Il est toutefois possible que les effets constats au 42e jour sestompent par la suite au cours du suivi. Province indonsienne de Papouasie (70), 114 malades affects par randomisation aux groupes DHA+PPQ ou AS+AQ. Pas de limites importantes : la gnration de sries de nombres alatoires et la dissimulation des affectations taient correctes ; on a propos tous les participants un traitement par la primaquine sans surveillance sans plus de prcisions sur le point de savoir qui avait pris ou termin son traitement; laffectation au groupes traits na t dissimule quau personnel de laboratoire. Incompatibilit marque : un seul essai a port sur ce type de comparaison; il ne sera peut-tre pas possible de gnraliser ce rsultat dautres contextes; les enfants de moins de 1 an ainsi que les femmes enceintes ou allaitantes ont t exclus. Pas dimprcision importante : les deux limites de lintervalle de confiance 95 % impliquent un effet bnfique apprciable de la DHA+PPQ par rapport lAS+AQ. Pas de limites importantes : la gnration de sries de nombres alatoires et la dissimulation des affectation taient correctes. Imprcision importante : dans cet essai, la parasitmie vivax a t limine avec succs chez tous les participants des deux groupes ; dautres essais sont ncessaires pour confirmer labsence de diffrences notables. Dans un essai (70), on a constat que la proportion des anmies (HB < 10 g/dl) tait sensiblement plus leve dans le groupe trait par lAS+AQ aux jours 7 (P = 0,04) et 28 (P = 0,019), mais ces valeurs concernent les participants prsentant au dpart une mono-infestation par P. vivax, une mono-infestation par P. falciparum ou une infestation mixte; les infestations P. vivax et P. falciparum taient plus courantes au cours du suivi dans le groupe trait par lAS+AQ. On a observ trois vnements indsirables graves dans le groupe trait par lAS+AQ mais aucun dans le groupe qui avait reu la DHA+PPQ. Il est toutefois possible que ces vnements ne se soient produits que chez les participants infests uniquement par P. falciparum de sorte quils ne sont pas mentionns sur le tableau.
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Rcapitulatif des rsultats Nbre de malades Effet Autres DHA + PPQ AL considrations Qualit Aucune 5/55 (9,1%) 40/71 (56,3%) RR 0,16 (0,070,38) Risque relatif Absolu (IC 95%) Importance CRITIQUE CRITIQUE Pas importante5 473 de moins pour MOYENNE 1000 (de 349 de moins 524 de moins) 242 de moins pour MOYENNE 1000 (de 144 de moins 254 de moins) Impossible estimer FAIBLE
Tableau GRADE A9.6.2 Y a t-il une CTA (+ primaquine) qui soit plus efficace que les autres contre P. vivax dans les zones o cette espce est rsistante la CQ ?
Nbre de Type dessai Limites du Incohrence Incompati- Imprcision malades modle bilit Efficacit : rcurrence de la parasitmie P. vivax - au 63e jour - non notifie 1 0
Efficacit : rcurrence de la parasitmie P. vivax - au 42e jour
Essai randomisl2
Pas Sans objet importantes3
Marque4
Efficacit : rcurrence de la parasitmie P. vivax - au 28e jour Pas Sans objet Marque4 1 Essai importantes3 randomis2 Pas importante5 Aucune 1/65 (1,5%) 19/74 (25,7%) RR 0,06 (0,010,44)
IMPORTANTE
Importante6 Aucune 0/90 (0%) 0/85 (0%)
Impossible estimer
IMPORTANTE
Efficacit : incapacit dliminer P. vivax au dpart jours 03 Pas Sans objet Marque4 1 Essai importantes3 randomis2 AVANTAGE POUR LA SANT PUBLIQUE : anmie7 0 EFFETS NOCIFS : vnements indsirables graves non notifis 0
IMPORTANTE IMPORTANTE
Remarque du Groupe : La comparaison de la DHA+PPQ lAL6+PQ pour le traitement du paludisme vivax na fait lobjet que dun seul essai. Conclusion du Groupe : La DHA+PPQ sest rvle sensiblement meilleure en ce qui concerne la rduction des rechutes au 42e jour (lments dapprciation de qualit moyenne). Il pourrait y avoir un certain intrt utiliser la DHA+PPQ (mdicaments de plus longue demi-vie) pour rduire la prvalence des anmies.
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En raison de sa longue demi-vie, il est probable que la DHA+PPQ exerce encore un effet prophylactique au 42e jour. Il est toutefois possible que les effets constats au 42e jour sestompent par la suite au cours du suivi. Dans la province indonsienne de Papouasie, 175 ont t affects par randomisation soit au groupe DHA+PPQ, soit au groupe AL (71). Tous les malades ont galement reu de la primaquine pendant 14 jours partir du 28e jour; cela ne correspond pas la pratique habituelle. Pas de limites importantes : la dissimulation des affectations a t juge faible risque de biais ; en ce qui concerne la dissimulation des affectations, elle ne portait que sur le personnel de laboratoire. Incompatibilit marque : on na trouv quun seul essai qui se soit livr cette comparaison; il pourrait ne pas tre possible de gnraliser ce rsultat dautres contextes; les enfants de moins de 10 kg ainsi que les femmes enceintes et allaitantes ont t exclus. Pas dimprcision importante : les deux limites de lintervalle de confiance 95 % impliquent un effet bnfique apprciable de la DHA+PPQ par rapport lAL. Imprcision importante : dans cet essai, la parasitmie vivax a t limine avec succs chez tous les participants des deux groupes; dautres essais sont ncessaires pour confirmer labsence de diffrences importantes. Dans un essai (71), on a constat que la proportion des anmies (HB < 10 g/dl) tait sensiblement plus faible au 42e jour dans le groupe trait par la DHA+PPQ (P = 0,019), mais ces valeurs concernent les participants prsentant au dpart une mono-infestation par P.vivax, une mono-infestation par P. falciparum ou une infestation mixte; les infestations P. vivax et P. falciparum taient plus courantes au cours du suivi dans le groupe trait par lAL6.
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A9.7 Question:
Pour viter les rechutes du paludisme vivax, vaut-il mieux administrer la primaquine pendant 14 jours que pendant 5 jours ? Rappel
La primaquine est le mdicament le plus largement utilis pour combattre les stades hpatiques de P. vivax. Les schmas thrapeutiques varient selon les pays.

Les lments dapprciation pris en compte dans ce tableau sont bass sur une revue Cochrane intilule Primaquine for preventing relapses in people with Plasmodium vivax malaria publie en 2007 (99). Aux fins des prsentes directives, on a prfr, pour des raisons de cohrence, utiliser le risque relatif plutt que lodds ratio (utilis dans la revue Cochrane) pour la prsentation des mesures portant sur les diffrentes issues. 1. Pour viter les rechutes dans le paludisme vivax, vaut-il mieux administrer la primaquine pendant 14 jours que pendant 5 jours ? (voir le tableau GRADE A9.7.1) Dans le jugement quil a port sur ces lments dapprciation, le Groupe GRADE de lOMS a considr comme importants les facteurs suivants : Les CTA nont pas deffet notable sur les stades hpatiques de P. vivax de sorte que la primaquine est ncessaire pour obtenir une gurison radicale.
Outre la comparaison directe qui est prsente ici, la revue Cochrane fait tat dlments dapprciation indirects selon lesquels le schma thrapeutique de 14 jours donnerait de meilleurs rsultats. Aucune diffrence na t releve entre le schma thrapeutique de 5 jours et la chloroquine seule (3 essais, 2 104 participants; OR : 1,04, IC 95% : 0,641,69), alors que le schma de 14 jours a montr une supriorit significative en ce qui concerne la rduction des rechutes (6 essais, 1 072 participants; OR : 0,24; IC 95% : 0,120,45).
Dcision
Le Groupe GRADE de lOMS recommande fortement dadministrer la primaquine pendant 14 jours pour le traitement radical du paludisme vivax.
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Tableau GRADE A9.7.1 Le schma PQ (14 jours) est-il suprieur au schma PQ (5 jours) pour la prvention des rechutes du paludisme P. vivax chez ladulte et lenfant dans les zones dendmie ?
Rcapitulatif des rsultats Nbre de malades Effet PQ (14 j.) PQ (5 j.) + CQ + CQ Qualit 2/94 (2,1%) 24/92 (26,1%) RR 0,1 (0,030,35) Risque relatif Absolu (IC 95%) Importance
235 de moins pour FAIBLE CRITIQUE 1000 (de 170 de moins 253 de moins) Efficacit : parasitmie P. vivax dtecte plus de 30 jours aprs le dbut du traitement par la primaquine, de nouvelles infestations tant exclues par la PCR Importantes6 Sans objet Marque7 Trs Aucune 2/31 4/30 RR 0,48 69 de moins pour TRs FAIBLE CRITIQUE 1 Essai importante8 (6,5%) (13,3%) (0,12,45) 1000 (de 120 de moins randomis5 193 de plus) Remarque du Groupe : Cette comparaison directe na fait lobjet que de deux essais de petite taille. Conclusion du Groupe: Il est possible quun traitement de 14 jours par la primaquine rduise le taux de rechutes du paludisme vivax plus de 30 jours aprs le dbut du traitement (lments dapprciation de faible qualit). Toutefois, dans un essai de trs petite taille, on a tent dexclure la possibilit de nouvelles infestation par des tests la PCR et aucune diffrence dordre statistique na t trouve (lments dapprciation de trs faible qualit). 1. Brsil (25) and Inde (26). 2. Limites importantes : dans les deux essais, la dissimulation des affectations ne ressort pas avec nettet; Villalobos a suivi 61 des 79 malades recruts pendant 90 jours (25); Gotgay a suivi 77% des malades recruts pendant 6 mois (26). 3. Caractre indirect marqu : pour les deux essais, on na recrut que des adultes. Cela tant, pour lune des essais, on a dfini un adulte comme un sujet de plus de 12 ans. 4. Pas dimprcision importante : la limite suprieure de lintervalle de confiance 95 % de lestimation globale donne penser que le schma 14 jours offre un effet bnfique apprciable par rapport au schma 5 jours. 5. Inde (26). 6. Limites importantes : la dissimulation des affectations ne ressort pas avec nettet. 7. Incompatibilit marque : pour cet essai, on na recrut que des sujets de plus de 12 ans. 8. Imprcision trs importante : lintervalle de confiance 95 % inclut la fois un effet bnfique et un effet nocif apprciables pour le schma de 14 jours.
Nbre de Type dessai Limites du Incohrence Incompati- Imprcision Autres malades modle bilit considrations Efficacit : parasitmie P. vivax dtecte plus de 30 jours aprs le dbut du traitement par la primaquine Importantes2 Sans objet Marque3 Pas Aucune 2 Essai importante4 randomis1
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A9
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Figure A9.1
Antcdents ou prises dantipaludens dj effectues
Un test de recherche de carence en G6PD est disponible
Carence grave/ modre Rsultat normal
Carence lgre
Urines fonces ou cyanose
Tolrs
Carence grave/ modre Une dose faible forte de primaquine est recommande
Utilisation de la primaquine base sur dpistage de la carence en G6PD
Administrer primaquine faible dose journalire ou forte dose hebdomadaire
A9.7
1.
BIBLIOGRAPHIE
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Paludisme

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DIRECTIVES POUR LE TRAITEMENT D U PA LU D I S M E

Directives pour le traitement du paludisme

D i re c t i ve s p o ur le t rai tem ent d u pal ud i s m e 2 e d i ti o n

Glossaire Abrviations Rsum dorientation 1. Introduction

Tableau clinique et pidmiologique de la maladie Objectifs du traitement

Rsistance aux antipaludens

Politiques de traitement du paludisme

Traitement du paludisme simple P. falciparum

D i re c t i ve s p o ur le t rai tem ent d u pal ud i s m e 2 e d i ti o n

Traitement du paludisme grave P. falciparum

Traitement du paludisme P. vivax, P. ovale et P. malariae

10. Infestations palustres mixtes 11. Situations durgence complexes et pidmies

12. Prise en charge des cas dans le contexte de llimination du paludisme

13. Administration mdicamenteuse de masse Annexes

D i re c t i ve s p o ur le t rai tem ent d u pal ud i s m e 2 e d i ti o n

D i re c t i ve s p o ur le t rai tem ent d u pal ud i s m e 2 e d i ti o n

Rsu m dorienta tion

Les CTA suivantes sont recommandes :

TRAITEMENT DU PALUDISME SIMPLE P. FALCIPARUM DANS LES GROUPES RISQUE Grossesse

D i re c t i ve s p o ur le t rai tem ent d u pal ud i s m e 2 e d i ti o n

Nourrissons et enfants en bas ge :

Voyageurs regagnant un pays hors zone dendmicit :

Pour un adulte, artsunate en i.v. ou i.m.

Pour un enfant, artsunate en i.v. ou i.m.

Rsu m dorienta tion

Recommandations supplmentaires propres la deuxime dition des Directives, 2010

Si la suspicion de paludisme ne repose que sur lexamen clinique, il ne faut commencer le

La dihydroartmisinine + pipraquine (DHA + PPQ) est une possibilit pour le traitement en

D i re c t i ve s p o ur le t rai tem ent d u pal ud i s m e 2 e d i ti o n

D i re c t i ve s p o ur le t rai tem ent d u pal ud i s m e 2 e d i ti o n

1.2 Objectifs et public cible

1.3 Mthodes utilises pour laborer les directives et les recommandations

D i re c t i ve s p o ur le t rai tem ent d u pal ud i s m e 2 e d i ti o n

2. T ab leau cl i niq u e et pi dmiol og ie de l a ma l a di e

TABLEAU CLINIQUE ET PIDMIOLOGIE DE LA MALADIE

D i re c t i ve s p o ur le t rai tem ent d u pal ud i s m e 2 e d i ti o n

3.1 Paludisme simple

4. Rsi sta nce a u x a nti pa l u dens

3.2 Paludisme grave

RSISTANCE AUX ANTIPALUDENS

4.1 Consquences de la rsistance

D i re c t i ve s p o ur le t rai tem ent d u pal ud i s m e 2 e d i ti o n

4.2 Rpartition de la rsistance dans le monde

4.3 valuation de lefficacit thrapeutique et de la rsistance

POLITIQUES DE TRAITEMENT DU PALUDISME

(http://apps.who.int/malaria/docs/drugresistance/Protocol2009.pdf, consult le 29 octobre 2009).

5. Pol iti qu es de tra itement du pa l u di sme

5.1 Critres de changement de politique dans le traitement du paludisme

5.2 Seuils defficacit thrapeutique justifiant une modification de la politique de traitement

D i re c t i ve s p o ur le t rai tem ent d u pal ud i s m e 2 e d i ti o n

6.1 Diagnostic clinique

Srie de Rapports techniques, No 892).

6.2 Diagnostic parasitologique

de la Sant, 2008. (http://www.who.int/child_adolescent_health/documents/9789241597388/en/index.html) consult le 29 octobre 2009.

D i re c t i ve s p o ur le t rai tem ent d u pal ud i s m e 2 e d i ti o n

6.3 Zones de transmission faible modre ou instable

6.4 Zones de forte transmission stable

6.5 Identification des espces plasmodiales

D i re c t i ve s p o ur le t rai tem ent d u pal ud i s m e 2 e d i ti o n

6.6 pidmies et situations durgence complexes

TRAITEMENT DU PALUDISME SIMPLE P. FALCIPARUM

7.1 Dfinition du paludisme simple

7. T raitement du pa l u di sme si mpl e P. f alc ip aru m

7.2 Principe des combinaisons thrapeutiques antipaludennes