Aspectos especiales

de la farmacologa
perinatal y peditrica
Gideon Koren, MO'
Los efectos de los f rmacos en el feto y recin naddo se basan
en los principios generales establecidos en los captulos 1 a 4 de
este texto. Sin embargo, los cont extos fisiolgicos en los que son
vlidas estas leyes farmacolgicas son diferentes en embarazadas
y lactantes en proceso de maduracin rpida. En la actualidad
empiezan a comprenderse los factores farmacocinticos espe-
cficos funcionales en estos pacientes, en tanto la informacin
de las diferencias de farmacodinmica (p. ej., caractersticas y
respuestas de receptores) es an incompleta.
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
DURANTE EL EMBARAZO
Farmacocintica
La mayor parte de las sustancias que toman las embarazadas
puede atravcsa.r la placenta y exponer al embrin y feto en de-
sarrollo a sus efectos far macolgicos y teratgenos. Los factores
crticos que modi fican el t ransporte placentario de los frmacos
y sus efectos en el fe to incluyen los siguientes: 1) las propiedades
fisicoqulmicas del frmaco; 2) In velocidad a la que el fnnaco
atraviesa la placenta y la cantidad que llega al feto; 3) la duracin
de la exposicin al frmaco; 4) las caractersti cas de di stri bu-
cin en diferentes tej idos fetales; 5) la etapa del desarrollo pla-
centario y fe tal en el momento de la exposicin al frmaco, y
6) los efectos de los frmacos usados en combinacin. '
A. Solubilidad en lpidos
Como es vlido tambin para otras membranas biolgicas, el
paso de frmacos a travs de la placenta depende de la solubilidad
-Con de los Canadian lnstirlltesfor Heallli Researcli.
e A P TUL o
enlipdos y el grado de ionizacin de los f rmacos. Los frmacos
li pofilicos tienden a difundirse fcilmente a t ravs de la placenta
e ingresar a la ci rculaci n fetal. Por ejemplo, el tiopental, un fr-
maco que suele usarse para la cesrea, atraviesa la placenta casi de
inmedi ato y puede producir sedacin o apnea en los recin naci -
dos. Los frmacos altamente ionizados, como la succinikolina y
la tubocurarina, que tambin se usan para la cesrea, atraviesan la
placenta lentamente y alcanz"1Il concent raciones muy bajas en el
feto. La impermeabilidad de la placenta a los compuestos polares
es rdativa, no absoluta. Si se alcam:an gradientes de concentrn-
c.in mat ernofcta1cs suficientemente altos, los compuestos pola-
res atraviesan la placenta en cantidades mensurables. Los
tos, que casi estn por completo al pH fisiolgico, atra-
viesan rpidamente la placenta. Esto ocurre porque la pequea
cantidad del salicilato que no est inni1..ado es muy li posoluole.
B. Tamao molecular
El peso molecul ar dd fr maco lamhii:Jl influye en su velocidad
de transporte y la cantidad que atraviesa la placenta. Los fr -
macos con pesos moleculares de 250 a 500 pueden atravesar la
placenta con fucil idad. dependiendo de su liposolubilidad y gra-
do de ionizacin; aquellos con pesos moleculares de 500 a I 000
atraviesan la placenta con ms dificul tad y los de pesos mayo-
res de 1 000 lo hacen de manera muy deficiente. Una aplicacin
clill ica importante de esa propiedad es la seleccin de heparina
como anticoagulante para las embaraz..ldas. Es una 11101&u13
ms grande (y polar), por lo que la hepari na no puede atrave-
sar la placenta. A diferencia de la warfarina, que es teratgcna y
debe evilarse durante el primer trimestre e incluso despus (con-
forme se contina desarrollando el cerebro), la heparina puede
administrarse en forma segura a las embarazadas que requieren
anticoagulacin. No obstante, la placenta contiene transport a-
dores de f rmacos que pueden llevar molculas ms grandes al
1025
1026 SECCIN X Tpicos especiales
feto. Por ejemplo, diversos anticuerpos maternos atraviesan la
placenta y pueden causar morbilidad fet al, como en la incom-
patibilidad Rh.
C. Transportadores placentarios
Durante el ltimo decenio se han identificado muchos trans-
portadores de frmacos en la placenta, con un reconocimiento
creciente de sus efectos sobre el transporte de frmacos al fe to.
Por ej emplo, el transportador gl ucoprotena P, codificado por el
gen MDRJ , impulsa hacia la circulacin materna diversos f r-
macos que incluyen los oncolgicos (p. ej., vinblasti.na, doxorru-
bic ina) y otros agentes. De manera similar, los inhibidores de la
proteasa vi ral que son sustratos de la glucoprot e na P alcanzan
concentraciones fetales muy bajas, un efecto que puede aumen-
tar el riesgo de infe<:ci n vertical por VIH de madre a feto. La
glibenclamida es un hipogl ucemiante oral que no puede cuan-
tificarse en la sangre del cordn umbilical a pesar de alcanzar
concentraciones teraputicas en la madre. En trabajos recientes
de investi gaci n se ha demostrado que este frmaco se ext rae de
la circulacin fetal por el transportador BCRP as como eltrans-
portador MRP310calizado en el borde en cepillo de la membra-
na placentaria.
D. Unin a protenas
El grado hasta el que un frmaco se une a las protenas plasma-
li cas (en particular albmi na) puede afectar tambin la veloci-
dad y la canlidad de transporte. Sin embargo, si un compuesto
es muy liposoluble (p. ej., algunos gases anestsicos), no se ver
muy afectado por la unin a prote nas. El transporte de estas
sustancias ms liposolubles y sus tasas globales de equil ibrio son
ms dependientes del riego sanguneo placentario (y proporci o-
nales al mismo). Esto ocurre porque los frmacos muy Iiposolu-
bi es se difunden a travs de las membranas placentarias tan r-
pidamente que su velocidad global de equi li brio no depende de
que la concentracin del frmaco libre sea equivalente en ambos
lados. Si un frmaco es poco Iiposoluble y se encuentra ionizado,
su transporte es lento y probablemente se ver impedido por su
unin a las protenas plasmticas maternas. La unin diferen-
cial a protenas es tambin importante porque algunos frmacos
muestran mayor unin a protenas en el plasma materno que en
el plasma fetal, por menor afinidad de unin a prote nas fetales.
Esto se ha demostrado para sulfonamidas, barbitricos, fenito-
na y fr macos anestsicos locales.
E. Metabolismo farmacolgico placentario y fetal
Dos mecanismos ayudan a proteger al feto de los frmacos en
la circulacin materna. 1) La placenta misma participa como
barrera semi permeable y si tio de metabolismo de algunos f r-
macos que la at raviesan. Se ha demostrado que ocurren varios
tipos diferentes de reacciones de oxidacin aromt ica (p. ej.,
hidroxi lacin, N-desalquilacin, desrnetilacin) en el tejido pla-
centario. El fenobarbital se oxida de esa forma. Por el contrario,
es posible que la capacidad metablica de la placenta pueda lle-
var a la creacin de metabolitos txicos y el rgano puede, por
tanto, aumentar la toxicidad (p. ej. , etanol, benzopirenos). 2)
Los frmacos que atraviesan la placenta alcanzan la circulacin
fetal a travs de la vena umbilical. Casi 40 a 60% del riego san-
guneo venoso umbilical ll ega al hgado fe tal. El reStO evita al h-
gado y entra a la circulacin fetal general. Un frmaco que llega
al hgado puede metabolizarse parcialmente ah antes de alean-
zar la circulacin fetal. Adems, un gran porcentaje del frmaco
presente en la art eria umbilical (de retorno a la placenta) puede
desviarse a travs de la placenta de regreso a vena umbil ical y
el hgado fe tal nuevamente. Debe sealarse que los metabolitos
de algunos frmacos pueden ser ms activos que el compuesto
original y afectar de manera adversa al feto.
Farmacodinmica
A. Acciones farmacolgicas maternas
Los efectos de los f rmacos sobre los tejidos del aparato repro-
ductor (mama, tero, etc.) de la embarazada a veces se alteran
por el ambiente endocrino apropiado para la etapa de la ges-
tacin. Los efectos farmacolgicos en otros tejidos maternos
(corazn, pulmones. riones, sistema nervioso central, etc.) no
cambian de manera significativa por el embarazo, si bien puede
modificarse el contexto fisiolgico (gasto ca rdiaco, riego sangu-
neo renal, etc.), lo que requiere el uso de frmacos que no son
necesarios por la misma mujer cuando no est embarazada. Por
ejemplo, tal vez no se requieran glucsidos cardiacos y diur-
ticos para la insufi ciencia cardi aca precipitada por una mayor
carga de trabajo cardiaco del embarazo o se puede requerir in-
sulina para el control de la glucemia en la diabetes inducida por
la gestacin.
B. Acciones farmacolgicas teraputicas en el feto
La teraputica fetal es un tema en evolucin de la fa rmacologa pe-
rinatal que involucra la administracin de f rmacos a la embara-
zada, cuando el objetivo teraputico es el feto. En la actualidad se
utili zan corticoesteroides para estimular la maduracin pulmo-
nar fetal cuando se espera un parto prematuro. El fenobarbitaL
cuando se administra a embarazadas cerca del trmino, puede
induci r las enzimas hepticas fe tales encargadas de la glucuro-
nizacin de la bilirrubina y la incidencia de ictericia es menor
en recin nacidos cuyas madres recibieron fenobarbi tal que en
las que no lo hicieron. Antes de que la fototerapia se convirtiera
en el modo preferido de tratamiento de la hiperbilirrubi nemia
indirecta neonatal, se usaba fenobarbi tal para esa indicacin. La
administracin de fenobarbital a la madre se sugi ri reciente-
mente como mtodo para disminuir el riesgo de hemorragia in-
tracraneal en reci n nacidos prematuros. Si n embargo. grandes
estudios con asignacin al azar no pudieron confirmar ese efec-
to. Los frmacos antiarrtmicos tambin pueden administrarse a
las madres para el tratamiento de las arritmias cardiacas fetales.
Si bien su eficacia no se ha establecido an por est udios con
grupo testigo, la digoxina, flecainida, procai namida, verapami1 r
ot ros fr macos antiarrtmicos han mostrado eficacia en series de
casos. Durantes los ltimos dos decenios se ha demostrado qut'
el uso materno de zidovudina disminuye 66% la transmisin Ik
VIH de madre a feto y el uso de combi naci ones de tres f rmacos
antirretrovirales puede el iminar la infeccin fetal casi por com-
pleto (cap. 49).
C. Acciones farmacolgicas txicas
predictibles en el feto
El uso crnico de opioides por la madre puede causar dependen-
cia en el fe to y el recin nacido. Esa dependencia se puede mani--
festar despus del parto, como s ndrome de abstinencia neonatal.
Una toxicidad farmacol gica fetal menos bien comprendida es la
CAPITULO 59 Aspectos especial es de la farmacologa peTinaral y peditrica 1027
causada por el uso de inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina durant e el embarazo. Esos frmacos pueden causar
un dao renal significativo e irreversible en el feto y, por tanto,
estn contraindicados en las embarazadas. Los efectos adversos
tambin pueden retrasarse, como en el caso de los fetos femeni-
nos expuestos a dietilestilbestrol, que pueden presentar un mayor
riesgo de adenocarcinoma de la vagina despus de la pubertad.
D. Acciones teratgenas de los frmacos
Una sola exposicin intrauterina a un f rmaco puede afectar
a las estructuras fetales en rpido desarrollo en ese momento.
La tal idomida es un ejemplo de un f rmaco que puede afectar
de manera notoria el desarrollo de las extremidades despus de
una breve exposicin, que debe ocurrir en un momento critico
del desarrollo de las extremidades. El riesgo de focomelia por la
talidomida se presenta durante la cuarta a sptima semanas de
gestacin, porque es durante ese periodo que se desarrollan los
brazos y las piernas (fig. 59- l) .
1. Mecanismos teratgenos. Los mecanismos por los que di -
ferentes frmacos producen efectos teratgenos se conocen mal
y tal vez son multifactoriaJes. Por ejemplo, los frmacos pueden
lener un efecto directo sobre los tejidos maternos, con efectos
secundarios o indirectos en los tejidos fetales. Los rganos pue-
den interferir con el paso de oxgeno o nutrientes a travs de la
placenta y. por tanto, tienen efectos sobre los tejidos con meta-
bolismo ms rpido del feto. Por ltimo, los frmacos pueden
tener acciones directas importantes en los procesos de diferell -
acin de los tejidos en desarrollo. Por ejemplo, se ha demos-
trado que la vitamina A (retino!) tiene acciones importantes que
dirigen la diferenciacin en los tejidos normales. Varios an-
logos de vitamina A (isotretinoina. etretinato) son teratgenos
potentes, lo que sugiere que alteran los procesos normales de
diferenciacin. Por ltimo, la deficiencia de una sustancia crti-
ca parece participar en algunos tipos de anomalas. Por ejemplo,
los complementos de ci do [lico durant e el embarazo parecen
disminuir la incidencia de defectos del tubo neural (p. ej ., espina
bfida).
La exposicin continua a un teratgeno puede producir efec
tos acumulativos o afectar varios rganos que estn en etapas
variables del desarrollo.
El consumo crnico de altas dosis de etanol durante el em
barazo, en particular en el primero y segundo trimestres, puede
causar el sndrome de alcoholismo fetal (cap. 23). En ese s ndro-
me se afectan el sistema nervioso central, el crecimiento y el de-
sarrollo facial.
2. Definicin de un teratgeno. Para considerarse teratge-
no, un proceso o una sustancia debe I) causar un conjunto ca-
racterstico de malformaciones que indique la selectividad para
ciertos rganos; 2) ejercer sus efectos en una etapa par!icular del
desarrollo fetal, por ejemplo, durante el periodo limitado de la
organognesis de estructuras (fig. 59-1 " Y 3l mostrar un efecto
dependiente de la dosis. AJgunos frmacos con efectos terat-
genos u otros de tipo adverso se enumeran en el cuadro 59- l.
Los efectos teratgenos no slo se limitan a malformaciones ma-
FIGURA 59 ' Esquema de los periodos crticos del desarrollo humano. (Reproducida con autorizacin de Moore KI.; ThtOtvrlopingHumon: ClinkolryOrilmred
Embrio/ogy, 4tl1 td. Saunderl. 1988.)
1028 SECCIN X Tpicos especi ales
yores sino que tambin incluyen restriccin del crecimiento in-
trauterino (p. ej., tabaquismo), aborto (p. ej., alcohol), bito fetal
(p. ej ., tabaquismo) y retraso neurocognitivo (p. ej., alcohol).
como "D" a pesar de la falta de pruebas de riesgo para el feto
humano. En la actualidad la FDA est cambiando del sistema de
graduacin con asignacin A, B, e, a descripciones que resumen
conocimientos basados en pruebas acerca de cada frmaco en
trminos de riesgo}' seguridad fetales.
El ampliamente citado sistema de la FDA para el potencial
teratgcno (cuadro 59-2) constituye un intento por cuantifi car
el riesgo de teratogenicidad con asignacin de siglas de la A (se-
guro) a la X (riesgo definido en seres humanos). Este sistema ha
sido criticado como impreciso e imprclico. Por ejemplo, varios
frmacos se han etiquetado con "X" a pesar de que hay datos ex-
tensos sobre su segur idad en seres humanos (p. ej., anticoncep-
tivos orales) . El di azepam y olras benzodiazepinas se etiquelan
3. Asesoramiento de las mujeres acerca del riesgo de terato-
gneSis. Desde el desastre con la talidomida se ha ejercido la
medicina como si lodo f rmaco fuese un teratgeno potencial
humano, cuando, de hecho, se han identificado menos de 30 de
tales sustanci as y cientos de frmacos muestran seguridad para
CUADRO Frmacos con efectos terat ge nos significativos u otros adversos en el feto
Frmaco Trimestre
cido valproico Too,,,
Aminopterina Primero
Andrgenos Segundo y tercero
Anfetaminas Tocios
Antidepresi vos, t rlcfcli cos Tercero
Barbitricos Todos
Todos
Primero
Cidofosfamida Primero
PrimefO, segundo
Tercero
Cloroprop<lmida Todos
Todos
Diazepam TOOM
Diet ilest il bestrol Todos
Estreptomicina Todos
Etanol Todos
Etretinat o Todos
Fencididina Todo,
Fenitolna Todos
Herona Todos
Inhibidores de la ACE Todos, en especial el
segundo y tercero
lrotretinolna Todos
li t io Primero
Efecto
Defectos del t ubo neural, malformaciones cardiitCils '1 de extremidades
Mlti ples anomaUas micrOSCpicas
Masculinlzacin del f eto femenino
Sospecha de patrones de desarrollo ar"lOrmales, menoscabo del desempeo escolar
Se han comunicado srntomas de privacin neonalal en unos cuant os casos con domipramina,
desipramina e imlpramina
Su uso crnico puede ll evar a la dependencia neonatal
Varias malformaciones congni tas, baj o peso al nacer
Defect os del tubo neural
Varias malformaciones congnitas
Varias malformaciones congnitas
let argo neonatal, hipotonla, cianosis, hi potermia
Hipoglucemia neonatal sintorn.i tica prolongada
Aumento del riesgo de abort o espontneo, desprendimient o prematuro de placenta normol nserta,
y trabajo de parto prematuro. infarto cerebral neonatal, desarrollo anormal '1 disminucin del
desempefio escolar
El uso crnico puede llevar a la dependencia neonatal
Adenosis adenocarcinoma vaginal de clulas claras
T oxiddad del octavo par craneal
Riesgo del sndrome de alcoholi smo fetal y defectos del neurodesarroll o relacionados con el alcohol
Alto riesgo de malformaciones congnit as mj ltiples
Exploracin neurol6gica anormal, mal l enejo de succin yalimentacin
Si ndrome hidantol nico fet al
Su uso crnico cauS<! dependenci<l neonatal
Dao renal
Riesgo alto de malformaciones de SNC, cara, oldo y ot ras
AnomaUa de Ebsteln
(contino'
CAPITULO 59 Aspectos especiales de la farmacologa pcri nalal y pooitrica 1029
CUADRO 59-' Frmacos con efectos teratgenos significativos u otros adversos en el feto (Continuacin)
Frmu o Trimestre Efecto
Metadona Todos SU uSO (fnico cauS<! dependen<ia neonatal
Metiltlouracilo Todos Hipotiroidi smo
Metotrexato Primero Mltiples malfOfmaciones congnitas
Metronidazol Primero Puede ser mutagnico (con base en est udios de animales, no hay datos de efectos mutgenos o
teratgenos en seres humanos)
Micofenolato mofetilo Primero Malformaciones mayores de la cara, las extremidades y otros rganos
Mlsopl'Ostol Primero Slndrome de MObius
Penlcilamina Primero Cutis laxo, otras malformaCiones congnitas
Propiltiouracilo Todo, Bocio congnito
Solventes orgnicos Primero Malformaciones mlt iples
Tabaquismo (constituyentes
del humo del tabaco)
Todos Retardo del crecimiento intrauterino, premadurez; sndrome de muerte sbita del lactante;
complicaciones perinatales
Talidomida Primero Focomel ia (cortedad o ausen<ia de huesos largos de las extremidades) y muchas malformaciones
internas
Tamoxifeno Todos Aumento del riesgo de aborto espontneo o dao fetal
Tetracidi na Todos Cambios de coloracin y otros efectos sobre los diente!.; alterad ... del crecimiento seo
Trimetadiona Todos Mltiple, anomalas congnitas
Warfarina Primero Hipoplasia del puente nasal, condrodisplasia
S@9undo Malformaciones del SNC
Tercero Riesgo de hemorragia. Interrumpir su U!>O un mes antes del parto
Yod, Bocio congnito, hipotlroldlsmo
el recin nacido. Por el al to grado de ansiedad en las mujeres
embarazadas y porque la mitad de los embarazos en Estados
Unidos no es planeada, cada af'1o muchos miles de pacientes
buscan asesoramiento acerca de la exposicin fe tal a f rmacos,
sustancias qumicas y radiacin. En el programa de riesgo ma-
terno en Toronto se asesora a miles de mujeres cada mes y se
ha documentado la capacidad de asesoramiento apropiada para
preveni r abortos innecesarios. Los mdicos que desean proveer
tal asesoramiento a las embarazadas deben asegurarse de que su
informacin est actualizada y basada en pruebas, y que la mujer
comprenda que el riesgo basal de teratognesis en el embarazo
(p. ej., aquel de una anomala neonatal en 3usencia de exposicin
conocida a teratgenos) es de casi 3%. Tambin es critico abor-
dar los riesgos maternos y fetal es del trastorno sin tratami enl;o
cuando se evi ta un medicamento. Estudios recientes muestran
morbilidad grave en mujeres que interrumpieron el tratamiento
con un inhibidor de la recaptacin de serotonina por depresin
durante el embaraw.
FARMACOTERAPIA EN LACTANTES V NIIIOS
Los procesos fisiolgicos que influyen en las variables de farma-
cocintica del lactante cambian signific3tivament e en el primer
3iJO de vida, en particular durante los primeros meses. Por tan lo,
debe prest3rse especial atencin a la fa rmacoci ntica en ese gru-
po ettlrio. Las diferencias de farmncodim'ullic3 pacientes
pedilricos y de otro:; grupos no se han rmsado con gran detalle
y tal vez sean pequeas para tejidos especficos que madunlll 01
nacer o inmediatamente (p. ej., conducto arterioso).
Absorcin de frmacos
La 3bsorci6n de frmacos en (acranles y nios sigue los mismos
pri ncipios generales que en adultos. Los factores exclusiyos que
influyen en la absorcin de frmacos incluyen el riego sanguinco
al sitio de admi nist racin, determi nado por e! estado fisiolgico
del lactante y nio; y p3ra los frmacos de administracin oral, 13
funcin gastroint esti nal. que cambi3 con rapi dez durante los pri-
meros das que siguen al nacimiento. La edad despus del parlo
tambin influye en la regulacin de la absorcin de frmacos.
A. Riego sanguneo en el sitio de administracin
La absorci n despus de la inyeccin intramuscular o subcut-
nea depende principalmente en los recin nacidos, asi como en
los 3dultos, de la velocidad de! riego sanguneo en el msculo o el
tejido subcutneo donde se aplica 13 inyeccin. Las condi ciones
1030 SECCIN X Tpicos especiales
CUADRO 59-2 Categoras del riesgo teratgeno de la FDA
,
Categora Descripcin
A los estudios con grupo t estigo en muj eres no pudieron
mostrar un riesgo para el feto en el primer trimestre (y no
hay pruebas de riesgo en los lt imos dos trimestres); la
posibilidad de di!lo fetal parece remota.
8 los estudios de la reproduccin en animales no han
mostrado riesgo fetal, pero no se cuenta con est udios
con grupo testigo en emooralildas, o los de reproduccin
animal han mostrddo un efecto adverso (diferente a
reducdn de la t a'MI de fecundidad) que no se confirm
en est udios (on grupo testigo en muj eres durante el
primer t rimestre (y no hay pruebds de un riesgo en
trimestres posteriores).
(
D
x
los estudios en animal es han revelado efectos adversos
en el fet o (terat6genos, embriocidas o de otro tipo) y
no hay estudios con grupo testigo en mujeres, o no se
dispone de estudios en mujeres y ani males. los frmacos
deben administ rarse slo si el beneficio potencial just ifi ca
el riesgo potencial para el feto.
Hay pruebas positivas de riesgo fetal humano, pero
los beneficios de su uso en embarazadas pueden ser
aceptables a pesar del riesgo (p. ej ., si se necesita el
frmaco en una circunstancia que pone en riesgo la vida o
para una enfermedad grave en la que no se puedan usar
otros ms seguros o son ineficaces).
Estudiasen animales o en seres numanos han demostrado
anomalas fetales o hay pl"UcOOS de riesgo fetal con base en
la experiencia en seres humanos. o ambas COS/ls, y el riesgo
elel uso del frmaco en embaraudas claramente rebasa
Cu.llquier posible benclicio. El frmaco est contrdindicado
en mujeres embardzadas o que pueden Inklar una gestacin.
fisiolgicas que pueden aminorar el riego sanguneo hacia esas
zonas son eslado de choque de origen cardiovascular, vasocons-
triccin por frmacos simpaticomimticos e insuficiencia car-
diaca. Sin embargo, los recien nacidos prematuros enfe rmos que
requieren inyeccin intramuscular puedenlener muy poca masa
muscular, lo que se complica por la disminucin de la perfusin
perifrica a esas regiones. En tales casos, la absorcin se torna
irregular y dificil de predecir, porque el frmaco puede permane-
cer en el msculo y absorberse ms lentamente de Jo esperado. Si
la perfusin mejora en forma sbita puede haber un incremento
rpido e impredecible en la cant idad de frmacO que alcanza la
circulacin, lo que lleva a concentraciones alias y potencialmen-
te txicas del frmaco. Los ejemplos de f rmacos especialmente
peligrosos en tales circunstancias son glucsidos cardiacos, ami-
noglucsidos y anticonvulsivos.
8. Funcin gastrointestinal
Ocurren cambios bioqumicos y fi siolgicos significativos en el
tubo digest ivo neonatal poco despus del nacimiento. En recin
nacidos de trmino la secrecin de cido gst rico empieza poco
despus del nacimiento y aumenta gradualmente durante varias
horas. En recin nacidos prematuros ocurre ms lentamente la
secrecin de cido gstrico, con las concentraciones ms altas en
el cuarto da de vida. Por tanto, los f rmacos que sufren inactiva-
cin parcial o total por el pH bajo del contenido gstrico no de-
ben administrarse por va oral. El tiempo de vaciamiento gstrico
es prolongado (hasta de 6 a 8 h) en el primer da que sigue al naci -
miento. Por tanto, los frmacos que se bsorben principalmente
en el estmago pueden terminar di cho proceso de una manera
ms completa de 10 previsto. En el caso de los frmacos que se ab-
sorben en el intestino delgado, el efecto teraput ico podra retra-
sarse. El peristaltismo del recin nacido es irregula r y puede ser
lento. La cantidad del frmaco absorbida en el intestino delgado
pued, por tanto, ser impredecible; es posible absorber mas de
la cantidad usual del frmaco si el peristalt ismo est disminuido
y eso puede causar toxicidad potencial con una dosis estndar.
En el cuadro 59-3 se resumen los datos de la biodisponibilidad
oral de diversos frmacos en recin nacidos, en comparacin con
ni os de mayor edad y adult os. Un aumento en el peristalt ismo,
como ocurre en los procesos diarreicos, tiende a aminorar el gra-
do de absorcin porque disminuye el tiempo de contacto con la
gran superficie de absorcin del intesti no.
La act ividad de las enzimas gastrointestinales tiende a ser me-
nor en el rec in nacido que en el adulto. La actividad de la ami-
lasa a y ot ras enzimas pancreaticas en el duodeno son bajas en
lactantes hasta los 4 meses de edad. Los recin nacidos pueden
tener concentraciones bajas de cidos biliares y lipasa, 10 que
pudiese disminuir la absorci n de frmacos liposolubl es.
Distribucin del frmaco
Durante el desarroll o, conforme cambia la composicin corporal
tambin se modifican los volmenes de dist ribucin de frmacos.
El recin nacido tiene un mayor porcentaje de su peso corporal
en forma de agua (70 a 75%) que el adulto (50 a 60%). Tambin
se pueden observar diferencias ent re el recin naci do de trmino
(70% del peso corporal es agua) y el recin nacido prematuro pe-
queo (85% del peso corporal corresponde a agua). De manera
similar, el agua extracelular corresponde a 40% del peso corporal
del reci n nacido, en comparacin con 20% en el adulto. La ma-
yora de los recin nacidos experimentar diuresis en las primeras
24 a 48 h de vida. Puesto que muchos frmacos se dist ribuyen en el
espacio extracelular, las dimensiones de ese compart imiento (vo-
lumen) pueden ser importantes para determinar la concentracin
del frmaco en los sit ios receptores. Esto es en especial importan-
te para los frmacos hidrosolubles (como los aminogl ucsidos'
de meno r importancia para los liposolubles.
CUADRO 59-3 Absorcin oral de diversos frmacos
(biodisponibilidadl en el recin nacido en comparacin
con nios de mayor edad y adultos
Frmaco Absorcin orlll
Ampici lina Aumentada
Diazep<lm Normal
Digoxina No-rmal
Fenitoina Disminuida
Fenobar bital Disminuida
Paracel amol Oisminuida
Penicilina G Aumentada
Sulfonamidas Normal
CAPITULO 59 Aspectos especiales de la farmacologa perinalal y ped lrca 1031
Los recin nacidos prematuros lienen mucha menos grasa
que los de trmino. La grasa corporal total en recin nacidos
prematuros corresponde a 1% del peso corporal total, en com-
paracin con l 5% en los de trmino. Por tanto, los rganos que
en general acumulan concentraciones altas de frmacos poso-
lubles en adul tos y nios mayores pueden concentrar cantidades
menores de esos frmacos en los lactantes menos maduros.
Otro factor importante que determina la dist ribucin de f r-
macos es su unin a protenas plasmticas. La albmina es la
protena plasmtica con la mayor capacidad de unin. En gene-
ral, la unin de los frmacos a las protenas est disminuida en
el recin nacido, lo que se ha obSClVado con frmacos anestsi -
cos locales, diazepam, fenitona, ampicilina y fenobarbital. Por
tanto, la concent racin de frmaco libre (no unido a protenas
plasmticas) inicialmente est aumentada. Como el frmaco
libre ejerce el efecto farmacolgico, se puede produci r un ma-
yor efecto del mismo o toxicidad a pesar de las concentraciones
normales e incluso bajas del frmaco total en plasma (frmaco
con o sin unin a proteinas plasmticas). Considrese una dosis
teraputica de un f rmaco (p. ej., diazepam) que se administra a
un paciente. La concentracin total del frmaco en plasma es de
300 llgl L; si tiene 98% de unin a proteinas en un nio de mayor
edad o un adulto, entonces 6 Ilg/L es la concentracin del fr -
maco libre. Supngase que esa concentracin de f rmaco libre
produce el efecto deseado en el paciente si n causar toxicidad.
No obstante, si ese frmaco se administra a un recin nacido
prematuro a una dosis aj ustada para el peso corporal y produce
una concentracin total del frmaco de 300 IlglL, Y la unin a
protenas es de slo 90%, entonces la concentracin de frmaco
libre ser de 30 IlglL, o ci nco veces mayor. Aunque la mayor
concentracin de frmaco libre puede causar una eliminacin
ms rpida (cap. 3), di cha concentracin puede ser bastante
txica al inici o.
Algunos frmacos compiten con la bilirrubina srica por la
unin a la albmina. Los frmacos que se administran a un rc-
cin nacido con ictericia pueden despl azar a la bilirmbina de
la albmi na. Por la mayor permeabilidad de la barrera hema-
toenceflica neQnataJ, pueden penetrar cantidades sustanciales
de bilirrubina al cerebro y causar kerncterus. Esto, de hecho,
se obseIV6 cuando se administraron antibi ticos de tipo sulfo-
namida a recin nacidos prematuros como profilaxis contra la
sepccemia. Por el contrario, conforme la bi rrubina srica au-
menta por motivos fisiolgicos, o por incompatibilidad de gru-
po sa nguneo, puede desplazar a un frmaco de la albmina y
aumentar sustancialmente la concentracin de f rmaco libre.
Ello puede ocurrir sin al terar la concentracin total del frmaco
y produci ra un mayor efecto teraputico o toxicidad a concen-
traciones normales, lo que ocurre con la fenitona.
Metabolismo de frmacos
El metabolismo de la mayor parte de los f rmacos ocurre en el
hgado (cap. 4) . Las actividades de metabolismo de frmacos de
las oxidasas de funcin mixta dependientes de citocromo P45
y las enzimas de conjugacin son sustancialmente menores (50
a 70% de las cifras del adul to) en la vida neonatal temprana que
despus. El punto durante el desarrollo en el que la acti vidad
enzimtica es mxi ma depende del sistema enzimtico especfi-
co en cuestin. La formacin de gl ucurnidos alcanza cifras de
adulto (dosis por kilogramo de peso corporal) entre el tercero y
cuarto anos de vida. Por la menor capacidad del recin nacido
de metaboli smo de frmacos, muchos tiene n vclocidades len-
tas de depuracin y vidas medias de eliminacin prolongadas.
Si la dosis y los esquemas de dosificacin de frmacos no se
modifican apropiadamente, esa inmadurez predispone al re-
cin nacido a efectos adversos de los frmacos que se metabo-
!izan en el hgado. En el cuadro 59-4 se muestra cmo las vidas
medias de eli minacin de un frmaco en adultos pueden diferi r
y cmo las del fenobarbital y la feni tona decrecen conforme
avanza la edad del recin nacido. Debe considerarse el
de maduracin cuando se administran frmacos a individuos de
ese grupo de edad, en especial en el caso de los que llsnn por

CUADRO 59-4 Comparacin de las vidas medias de eliminacin de varios f rmacos en recin nacidos y adultos
F'rmaco Edad n.-oniltllt Redl!n nacidos, t
ll
:llhl Adultos, t ",lh)
Dillzepam 2.5 a 100 'lOa 50
Digo)(ina 60a70 30a 60
fenitona Oa2 daS 80 12 18
3a14das 18
14 a 50 das 6
feoobarbital Oa5dlas 200
$11 15 dias 100
1 a JO meses 50
Par<lCe(<lffiot 2.1a5 0.91\ 2.2.
Sal icilatos 4. 5 a 11 10 15
Teofilina Recin nacido 13 a 26 Sal O
Nio
3"
1032 SECCIN X Tpicos especiales
Otra consideracin para el recin nacido es si la madre ha
recibido o no f rmacos que pueden inducir maduracin tem-
prana de las enzimas hept icas fetales (p. ej., fenobarbilal). En
este caso, la capacidad del recin naci do para e! metabolismo de
ciertos f rmacos sed mayor de la esperada y pueden verse me-
nos efectos teraputicos y concentraciones menores del frmaco
en plasma cuando se administra la dosis neonata1 usual. Duran-
te la etapa de lactancia (12 a 36 meses), la tasa metablica de
muchos f rmacos rebasa las cifras del adulto, lo que a menudo
requiere dosis ms altas por ki logramo que en etapas posteri ores
de la vida.
Excrecin de frmacos
La tasa de fIhracin glomerular es mucho menor en recin na-
cidos que en los lactantes de mayor edad, nios o adul tos, yesa
limitacin persiste durante los primeros dias de vida. Calculada
con base en la superficie corporal, la filt racin glomerular en e!
recin nacido es de slo 30 a 40% del valor del adult o. La tasa
de filtraci n glomerular es incluso menor en los recin nacidos
antes de las 34 semanas de gestacin. La funcin mejora sustan-
cialmente durante la primera semana de vida. Al trmino de la
primera semana, la tasa de fi lt racin glomemlar y e! flujo plas-
mtico renal han aumentado 50% desde el primer dia. Para el
trmino de la tercera semana, la filtracin g10merular es de 50 a
60% del valor de! adulto; para los seis a 12 meses de edad alcanza
cifras del adulto (por unidad de superficie corporal). Despus,
durante la lactancia, rebasa las cifras del adulto y a menudo re-
quiere dosis mayores por kilogramo que en adultos, segn se
describi antes para la tasa metablica de los frmacos. Por tan-
to, los frmacos que dependen de la funcin renal para su elimi-
nacin se depuran del cuerpo muy lentamente en las primeras
semanas de vida.
Por ejemplo, las penicili nas son eliminadas por recin na-
cidos prematuros a una tasa del 17% de la correspondiente del
adulto sobre una superficie corporal comparable y 34% cuando
se ajusta con base en el peso corporal. La dosis de ampicilina de
un recin nacido menor de siete das es de 50 a 100 mg/kg/da
en dos tomas a intervalos de 12 das. La correspondiente para
un recin nacido de ms de siete das de edad es de 100 a 200
mglkglda en tres fracciones a intervalos de 8 h. Tambin se
ha observado una menor tasa de eliminacin renal en el recin
nacido de los antibi ticos aminoglucsidos (kanami cina, genta-
mici na, neomic ina y estreptomicina). La dosis de gentlmicina
para un recin nacido menor de 7 das de edad es de 5 mglkgl
da en dos fracciones a intervalos de 12 h. La dosis para un recin
nacido de ms de 7 das es de 75 mglkglda en tres fracciones
a intervalos de 8 h. La depuracin corporal total de la digoxi-
na depende di rectamente de la funci n renal adecuada y puede
ocurrir su acumulacin cuando la filtracin glomerular dismi -
nuye. Puesto que la funcin renal en un nio enfermo puede
no mejorar a la tasa esperada durante las pri meras semanas a
meses de vida, suel en ser muy difciles los ajustes apropiados
de dosis y los esquemas de dosificacin. En e ~ a s ci rcunstancias
los ajustes se hacen mejor con base en las concentraciones del
f rmaco en plasma cuantifi cadas a intervalos durante el trata-
miento.
Aunque naturalmente se concentra gran atencin en el re-
cin nacido, es importante recordar que los lactantes tienen vi -
das medias de eliminacin ms breves de los f rmacos que los
nios de mayor edad y [os adultos, tal vez por la eliminacin
renal y metaboli smo mayores. Por ejemplo, la dosis de digoxina
por kilogramo es mucho maror en lactantes que en adultos. Los
mecanismos de estos cambios en el desarrollo todavia no se co-
nocen por completo.
Caractersticas especiales
d la farmacodinmica en el recin nacido
El uso apropiado de frmacos ha hecho posible la supervivencia
de recin nacidos con anomalas graves, que desde otros pun-
tos de vista moriran en das o semanas. Por ejemplo, la admi-
nistracin de indomelacina (cap. 35) causa el rpido cierre del
conducto arterioso permeable, que de aIro modo requerira cierre
quirrgico, en un lactante con corazn sano. La administracin
de prostaglandina El' por otro lado, hace que el conducto se
mantenga permeable, lo cual puede salvar la vida de un lactante
con transposicin de grandes vasos o tet raloga de Fallol (cap.
i8). Se ha descrito un efecto inesperado de tal administracin
en soluci n. El frmaco caus hiperplasia del ant ro con obstruc-
cin pilrica como manifes tacin clnica en 6 de 74 lactantes
que 10 recibieron. Ese fenmeno parece dependiente de la do-
sis. Los recin nacidos tambin son ms sensibles a los efectos
de depresin central de los opioides que los lactantes de mayor
edad y adultos, lo que requiere precauci n adicional cuando se
les expone a algunos narcticos (p. ej., codena) a travs de la
leche materna.
FORMAS DE DOSIFICACIN PEDIATRICA
y CUMPLIMIENTO
La forma en que se fabrica un frmaco y la manera en que el
progenitor lo administra al nii'to determinan la dosis real que
recibe. Muchos frmacos preparados para nios se encuentran
en forma de elxires O suspensiones. Los elixires son soluciones
alcohlicas en las que las molculas del frmaco se disuelven y
distribuyen en forma homognea. No se requiere agitacin y a
menos que se haya evaporado algo del vehculo, la primera dosis
del frasco y la ltima deben contener cantidades equivalentes de
la sustancia. Las suspensiones contienen particulas no disueltas
que deben distribuirse en el vehculo por agitacin. $i la agita-
cin no es completa cada vez que se readministra una dosis, las
primeras del frasco pueden cont ener menos sustancia activa que
las ltimas, con el resultado de que se pueden alcanzar concen-
traciones plasmticas menores que las esperadas o efectos far-
macolgicos menores en etapas tempranas del tratamiento. Por
el contrario, puede ocurrir toxicidad en etapas avanzadas del ciclo
de tratamiento, cuando esto no es de esperar. Esta distribucin
heterognea es una causa potencial de ineficacia o toxicidad en
nios que toman suspensiones de fenitona. Por ello, es indis-
pensable que el mdico conozca la forma en la que surtir el
frmaco y provea instrucciones adecuadas al farmacutico y al
paciente o su progenitor.
El cumplimiento puede ser ms dificil de lograr en la prctica
peditrica que en ot ros mbitos, )'3 que involucra no slo e! es-
fuerzo consciente del padre o la madre de seguir las instruccio-
nes, si no tambin aspectos prcticos, como los errores de medi-
cin, los derrames y el material que escupe e! nio. Por ejemplo,
el volumen medido de la "cucharadita" va de 2.5 a 7.8 mI. Los
padres deben obtener una cuchara medicinal o jeringa calibrada
CAPfTUlO 59 Aspectos especiales de la farmacologa perinatal y peditrka 1033
en la fa rmacia. Esos dispositivos mejoran la precisin de las dosis
}' simpli fican la administracin de frmacos a los nios.
Cuando se valora el cumplimiento, a menudo es til pregun-
tar si se hizo el intento de dar una dosis adicional despus de que
el nino escupi la mitad de lo que se le ofreci. Los padres tal vez.
no siempre puedan manifestar con confianza que tanto de una
dosis en realidad recibi el nio. Se les debe instruir para desper-
tar o no al lactante para admini strar su dosis de cada 6 h en el da
o en la noche. Estos temas deben discutirse y aclararse sin hacer
suposiciones acerca de que los padres puedan o no entender. El
incumplimiento se presenta a menudo cuando se prescriben an-
tibiticos para tratar la otitis media o las infecciones de vas uri-
naTas y el nio se siente bien despus de cuatro a ci nco das de
tratamiento. Los padres pueden percibir que no hay motivo para
continuar administrando el medi camento, aunque se prescribi
para 10 O 14 das. Estas circunstancias frecuent es deben preverse
de modo que se exprese a los padres porqu es importante con-
ti nuar administrando el medicamento durante el periodo indi -
cado, incluso si el nio parece "cur3do".
Deben elegirse hasta el grado en que se3 posible las formas
y esquemas de dosifi cacin prcticos y convenientes. Mientras
ms fcil sea de administrar el medicamento y de seguir el es-
quema de dosificacin, mayor la probabilidad de que se logre el
cumplimi ento.
En relacin con su capacidad de comprender y cooperar,
los nios tambin deben comparti r alguna responsabilidad de
su propia atencin de la salud y toma de medicamentos. Esto
debe di scutirse en trminos apropi ados con el nio y sus padres.
Tambin deben revisarse los posibles efectos adversos y las in-
teracciones fa rmacolgicas con preparados que se expenden si n
receta o alimentos. Siempre que un f rmaco no alcance su efecto
teraputico deber considerarse la de incumplimien-
to. Hay pruebas ampli as de que en tales casos los informes por
los padres o los nios pueden ser notoriamente imprecisos. El
re<:uento aleatorio de pOdoras y la medicin de la concent raci n
serica del frmaco pueden ayudar a revelar e! grado de cumpli-
miento. En el uso de recipientes de pldoras cOll1putadorizados
que registran cada abertura, la tapa ha mostrado mucha efi cacia
para conocer el grado de cumplimiento.
Muchas dosis peditricas se calculan (p. ej., con ba..<;c en el
peso corporal) por lo que pueden ocurri r crrores graves de dosi-
ficacin por clculos incorrectos. Por lo general se han descrito
errores de 10 tantos por la colocacin del punto deci-
mal. En e! caso de la digoxina, por ejemplo, UTla dosis pretendida
de 0.1 ml que contiene 5 flg de frmaco, cuando se cambia por
una de 1.0 mi, que dara un pequeo volumen. puede causar Ulla
sobredosis letal. Una buena regla para cvitar tales errores "de!
punto decimal
n
es colocar un "O" antes del mismo cuando se
manejan dosis menores de "1" y evitar el uso del cero despus de
un punto deci mal (cap. 65).
USO DE FARMACOS
DURANTE LA LACTANCIA
A pesar del hecho de que la mayor parte de los frmacos se ex-
creta en la Ie<:he materna en cantidades muy pequeI1as para que
afecten de manera adversa la salud neonatal, miles de mujeres
que toman medicamentos no amamantan por la percepcin
errnea de riesgo. Por desgracia, los mdicos cont ribuyen mu-
cho a esa tendencia. Es importante recordar que la alimentacin
con leche de vaca se \' incula con mayor morbilidad y mortalidad
en todos los grupos socioeconmicos.
La mayor parle de los frmacos que se administran a mu-
jeres que amamantan se detectan en su leche. Por fortuna, la
concentracin de f rmacos que se alcanza en la leche materna
suele ser baja (cuadro 59-5). Por tanto, la cantidad total que re-
cibida el lactante en un da es sustancialmente menor que la que
se considera una teraputica". Si la madre que amamanta
puede tomar medicamentos y stos son relativamente seguros,
de manera ptima debe dejar transcurrir 30 a 60 min despus de
la lactancia y 3 a 4 h antes de la siguiente ali mentaci n al seno
materno para tomarlos. Eso permite la eliminacin de muchos
frmacos de la sangre materna y su concentracin en la leche
ser relat ivament e baja. Los frmacos para los que no se dispone
de datos sobre la seguridad durante la lactancia deben evitarse, o
in terrumpirse el amamantamie nto mientras se estn tomando.
Casi todos los ant ibiticos que toman las madres que ama-
mantan pueden detectarse en la leche. Las concentraciones de
tetracicl ina en leche materna son casi de 70% de la concentracin
en suero materno y consti tuyen un riesgo de tincin permanen-
te de los dientes en el lactante. La isoniazida alcanza con rapidez
el equili brio entre la leche materna y la sangre. Las concentra-
ci ones alcanzadas en la leche materna son suficientemente altas
para que se presenten signos de deficiencia de piridoxina en el
lactante si la madre no reci be complementos de la sustancia.
Casi todos los sedantes e hipnticos alcanzan concentra-
ci ones suficientes en la le<: he materna para producir un efecto
farmacolgico en algunos lactantes. Los barbitricos que se to-
man a dosis hipnticas por la madre pueden produci r letargo,
sedacin y mal reOejo de succin en el lactante. El hidrato de
cloral puede sedacin en d laclante si le amamanta en
presencia de concentraciones mximas ellla leche.
El diazepam puede tener un efecto sedante en el lactante,
pero, de importancia mxima es que su vida media prolongada
causa acumul acin significativa del frmaco.
Lll.'; opioides como la heroina, metadOn:l y morfina, ingresan
a la leche materna en cantidades potencialmente sundentc$ para
prolongar el estado de dependencia neonalal de narcticos si la
sustancia se administr a la madre cn forma crnica durante el
embarazo. Si las condiciom:s estn bien controladas y hay unu
buena relacin ent re la madre y el mdico, se puede umamantnr
a un lactante mientras la madre toma metadona. No debe, sin
embargo, dejar de tomar el firmaco de manera abrupt<l; se puclh:
disminuir gradualmentc la dosis dellachlll Le conforme se hace lo
correspondiente con la dosis 11laternn. Debe vigil ar!>C al lacran-
te para detectar !S ignos de abstinencin de narcticos. Aunque la
code(na se ha con!>ideradu segura, un CllSO reciente de muerte
neonat al por toxicidad pOf oploides revel que la madre tena
metabolismo ullmrrpido de sustratos del eitoeromo 206, que
produjo cifras sustancialmente mayores de morfina. Por tantv,
el polimorfi smo del metabolismo farmacolgico mat(rno put:J t:
afecta r la exposicin y seguridad nronat:des. Un estudio subsi -
gui ente de casos y testigos mostr que esa situacin no era rara.
La FDA publi c una nota precautoria para mujeres que ama-
Illantan de tener cuidado adicional mient ras tom n analgsicos
que contienen codeina.
El uso mnimo de alcohol por la madre no se ha comunica-
do como lesivo pura los lactantes. Sin embargo, las cantidades
excesivas de alcohol pueden producir efectos en el lactante. Las
concentraciones de nicotina en la leche materna de madres que
fuman son bajas y no producen efectos en el lactante. Se excre-
a L p a r u a s e [ e q
o u a l w e u e l l l e l l l e l a
a l U e m p a S J e w , a q a o u a s a u a ! p S a l a p a ) u a u e w J a d a p p e p ! l ! q ! s O d
S O A ! e ) ! J ! u 6 ! s
s o p a J a p U I S O J d ' s e p e J p O l l l S a p e p ! l U e ) u a a t p a l e l e J e s a J 6 U 1 a p a n d
; m e ) ! A a u a q a p z a A l e l ( e ! p / 6 w S I < ) W ) ! f ) 9 1 0 ! S ! J l a p e p ) l u e )
s e l a n b s J o e w S a ) a A o s o p S I S O p z a A l e u o s ( e ! p 6 w S ) s e f e q S e U J a l e W S ! S O P
I l u a w e l d n J q e d w n J J U !
o e u o p e l a w J e w O l a p e f a p J p e w ! S a s m u a s a J d u a p a n d a ) u e ) ) e l l U s a p ! o ! d o P U 9 p e A ! J d a p
s o u 6 ! s S a l " O I U a ! l l I e u e w e w e l a J e n u ! l u o ) p i l n d S e t p a J s a 1 ! ) I P i l W U 9 ! S ! N d n s a f e a ( " e U J O ) a 4 a s e i l l l )
s e a u ! n 6 u e s s e J ! p s e l J e U ! W J a a p u e p a n d S n b s o u a l l l e ' O U ! l l I e u e l l l e w e I J e ) . ! A a a q a p a J p e w e l
S O S J a A p e s o p a J a a p s a w J o J u ! U ! S
u e p e l l a u a e u ! x o p l J l d e p u a p ! J a p a p U 9 P ! J e d e
a p p e p ! l ! q ! s o d z a A l e l " s e U j a l E W s e e a l . p a l u a s a U O p e J l U ) U O ) s I . ' " ]
a 4 J o a l
e l U < l e w ! x y w u Q p e J 1 U < l ' u O ' P I " p m u a w o w 1 " U " a s I S a u e p e l l a p
a p e l J e 6 u O I O J d a p a n d Q U J a ) . Q W \ p a l e l e
a ) . u e p e l l a u a 1 0 4 0 ) l e l a p s o p a ) a J p n p O J d u a p m d a J p e w e l J O d s e p ! w n s u Q )
s a p u e J 6 s e U m p i l J a a J p e w e l J o d e p e J a p o l l l U 9 ! l S 6 u ! e l a n b l q e q o J d o : > o d s 3
e U J a p O J a p J ! l l e d e e u ! J . ! 0 w u a w l e p u e : s n s a p u 9 ! ) ) n p o J d U O ) ' 9 0 l J O O
o W S l l o q e 1 a w u n a u a ! ) . a J p e w e l o p u e n J l e ) . e u o a u p e p p ! x o O l ) J ) s a p e 4 a s " S O W ) S O l s o P O ) u a ! ' e ) e m f i a s
s o p e J ! u n l l l O J S O l ) ) a U ! s
e p u e l . J e l e l a l U e J n p 1 Q ) ! u a J u e J o p J e W 0 1 o u e p u a ! w o ) a J a s : e a s 9
e l n p i l W e l a p u Q ! S a l d n s e J J n , o Z a A l e l ' s j J 6 O I J ! U p W O J p u ! ; 1 " e J e d n w
s e ) l e S I S O p e p u e l J e l e l J ! w ! J d n s u p a n d
e U J a l e l l l a 4 ) a l e l u e i l l ) e J ! J ! u 6 ! s
O i l ! ) e J ! j ! u f i t S ( o i l ! p e l p e J ) O P O A
O W ! U j W e U p e ) J e M
O W ! U ! W e p ! w e ) n q l o l
O l l l ! U j W e U ! X O J ! l
o p e J a p o w e u ! p p e J ) . l
o p e J p o w e U ! I ! J a l
O i l ! 1 e ) ! j ! u 6 ! S
O W ! U j W 1 0 1 0 u e l d o l d
o p e J a p O W
O W ) U ! W
O i l ! l e ) ! J ! u 6 ! S e U o p e ) a w
o i l ! l e J ! J ! u f i ! S O ! ) ! l
O l l l I U ! W e u p ! w e u e ) l
O W ! U ! W ( H N I J e p ! z e ! U O S I
a p O e J p ! H
o i l ! ) e J ! j ! u f i ! S
o p e J a p o w
o p e J a p o w
o p e J a p o w
O W I U j W e u o p e l O U o J ! d s 3
O W ! u J W e u ! x o o ! O
O W ! U ! W I O J e w n J ! O
o i l ) l e ) ! J ! u o ! S
O l l l I U ! W e U j a p o )
e p ! Z e ! l O J 0 1 )
O W ! U ! W e u p e w o J d o J O I )
O W I U j W e U j a j e )
O W ) U ! W S l e i O S O A ! l d J U O J ! ) u y
O W ! U ) W e U ! I P ! d w y
u 9 p e J l u a ) u o ) e u n J p n p o J d u a p n d s e l l e S ! S O P : w m o a s u e a s a u a w a l q e q o J d s a l e u o l s e ) o S I S O p s e l O W I U j W
O J e l J , u Y : I
t f O l
CAPfTULO 59 Aspectos de la farmacologa perinatal y pedi trica 1035
tan cantidades muy pequeas de cafe na en la leche de mad res
que toman caf.
El litio alcanza la leche materna en concentraci ones equiva-
lentes a la del suero. La depuracin del f rmaco es casi por com-
pleto dependiente de la eli minacin renal y las mujeres que reci-
ben litio pueden exponer al lactante a cantidades relativament e
grandes del frmaco.
Las sustancias radiact ivas, como la al bmina con l2sI y el yodo
radiactivo pueden causar supresin ti roidea en lactantes y au-
mentar el riesgo de cncer tiroideo subsiguiente hasta en 10 veces.
El amamantamiento est contraindicado despus de grandes do-
sis y debe interrumpirse durante d as a semanas despus de dosis
pequeas. De manera si milar, el amamantamiento debe evitarse
en madres que reciben quimioterapia para el cncer o que se tra-
tan con frmacos dtotxicos o inmunorreguladores por col age-
Ilopatas, como el lupus eritematoso, o despus del trasplant e de
rganos.
DOSIS PEDI TRICAS DE FRMACOS
Por las diferencias de la farmacoci nt ica en lactantes y ni os, la
simple dismi nucin de la dosis de adult o no es adecuada para
determinar una dosis peditrica segura y efi caz. La informacin
peditrica ms confiable suele proveerse por el fa bricante en el
prospecto de envase. Sin embargo, tal informacin no est dis-
ponible para la mayor parte de los productos, incluso cuando se
han incluido estudios en las publicaciones mdicas acerca del
rechazo de los fabrica nt es a etiquetar sus productos para nios.
Recientemente la FDA ha cambiado a expectat ivas ms expli ci-
tas de que los fabricantes prueben sus nuevos productos en lac-
tantes o nios. Todava ms, la mayor parte de los frmacos en
los fo rmul arios conoci dos, p. ej., Physicians Desk Uefere/l ce no
est especfi camente aprobada para nios, en parte porque los
fabricantes a menudo carecen de incent ivos econmicos para
valorar frmacos para uso en e! mercado pedi trico.
La mayor parte de los frmacos aprobados para uso en nios
tienen dosis peditricas recomendadas, en general establecidas en
mil igramos por kilogramo de peso. En ausencia de recomenda-
ciones especficas de dosis peditricas, se puede hacer un aproxi-
mado con cualquiera de Jos varios mtodos basados en la edad,
el peso o la superficie corporal. Esas reglas son imprecisas y no
deben usarse si el fabricante provee una dosis pedit rica. Cuando
se calculan las dosis pedit ricas (ya sea por uno de los mtodos
sealados a continuaci n o por la dosis estableci da por el fabri-
cante), la dosis pedit rica nunca debe rebasar a la de! adulto.
Superficie corporal, edad y peso
Los clculos de las dosis con base en la edad o peso (vease ms
adelante) son conservadores y tienden a subest imar la cant idn'd
requerida. Las dosis con base en la superfi cie corporal (cuadro
59-6) tienen ms probabi li dad de ser precisas.
Edad (regl a de Young):
.. Edad (anos)
DosIS = dOSIS de adul to X Edad + 12
Peso (es algo ms precisa la regla de Clark):
Dosis = dosis de adulto X
Peso (kg)
70
CUADRO 59-6 Determinacin de la dosis
farmacolgica a partir de la superficie corporal'
P.ro
Edad Superficie Porcentaje de la
(kg) (lb) corporal 1m') dosis del adulto
3 6.6 Recin naci do 0.2 12
6 13.2 3 meses 0.3 18
10 22 1 al'\o 0.45 28
20
"
5.5 aos 0.8 48
30 66 9 aos 60
40 88 12 aos 1.3
"
50 "O
14 aos 1.5 90
60 132 Adulto 1.7 102
70 154 Adulto 1.75 103
'Pof ejemplo. si la dom de 1 mglkg.1a pala un
3 o 1.1 mg total.
Reproducido con de Sl lver HK. Kempe Ch. Bruyn HB:
14 Origi rlil lmente publicado por Lenge Medical PubHealiom. Copyright Q 1%3
por McG.aw-Hil l Companles. Ine.
o bien
Peso (lb)
Dosis = dosis de adulto X 150
A pesar de estas aproximaci ones, slo mediante la realizacin
de estudios en nios se pueden determinar las dosis eficaces para
u n grupo de edad y estado cHnico determinados.
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