PostU (2012) 107-112

Helicobacter pylori : actualits thrapeutiques en 2012

Objectifs pdagogiques
Connatre les indications actuelles du traitement de Helicobacter pylori Connatre les indications et la place respective des diffrentes tech niques diagnostiques Conna tre les traitements de 1re intention et de rattrapage de Helicobacter pylori

Indication actuelle de la recherche et du traitement de linfection Helicobacter pylori

Les indications de la recherche du trai tement de linfection Helicobacter pylori font lobjet dun consensus international qui a t repris dans dif frentes confrences dexperts, soit occidentaux [3, 4], soit asiatiques [5] (tableau 1). Lulcre gastrique et duodnal est une indication formelle de recherche et de traitement de linfection Helicobacter pylori . En effet, lradication de linfection permet dune part la cica trisation des lsions et dautre part prvient la rcidive efficacement. En cas dulcre duodnal, un simple trai tement radicateur de linfection est suffisant pour la prise en charge de la maladie. En cas dulcre gastrique, il est ncessaire de poursuivre un traite
Tableau 1. Indications de la recherche de Helicobacter pylori Ulcre gastroduodnal actif ou ancien Dyspepsie non ulcreuse Mise au traitement par AINS ou aspirine faible dose au long cous Malades risque lev de cancer Maladies extradigestives : Purpura thrombopnique idiopathique Anmie ferriprive sans cause trouve Carence en vitamine B12

Jean-Charles Delchier

La prise en charge de linfection Helicobacter pylori a volu ces der nires annes. Les indications de la recherche et du traitement de linfection ont t prcises. La place des dif frentes mthodes directes ou indi rectes de la recherche de linfection Helicobacter est maintenant bien dfinie. Enfin, les recommandations de traitements sont en pleine volu tion du fait de la ncessaire adaptation lmergence de rsistances de plus en plus frquentes aux antibiotiques de base des trithrapies classiques. Les recommandations franaises issues des confrences de consensus de 1995 et 1999 ne sont plus adaptes [1, 2]. Les recommandations europennes revues en 2005 [3], ont t amendes nouveau la suite de la runion Maastricht4 de novembre 2010. De nouvelles recommandations crites europennes et franaises sont en cours dcriture au moment o cet article est rdig.

Jean-Charles Delchier (!) Service dhpato-gastroentrologie, Hpital Henri Mondor, 5 avenue du marchal de Lattre de Tassigny, 94010 Crteil cedex. Tl. : +33 1 49 81 23 51 Fax : +33 1 49 81 23 52 E-mail : jean-charles.delchier@hmn.aphp.fr

ment par IPP trois semaines suppl mentaires. Le lymphome gastrique du MALT est une indication formelle de recherche et de traitement de linfection Helicobacter pylori . Une rponse tumorale est observe dans 80 % des cas aprs radication de linfection Helicobacter pylori. Une infiltration profonde + adnopathie lcho endoscopie et la prsence dune trans location t (11 ; 18) sont des facteurs de non rponse lradication de linfection Helicobacter. En cas de rponse, une rmission prolonge est en gnral obtenue. Les rcidives sont rares. En revanche une surveillance endoscopique prolonge est ncessaire du fait dun risque lev de cancer gastrique [6]. En cas de dyspepsie non ulcreuse, lintrt de la recherche et du traite ment de linfection Helicobacter pylori a fait dbat par le pass. Les mtaanalyses rcentes concluent un bnfice significatif de lradication de linfection Helicobacter. Ce bn fice est faible sur le plan symptoma tique (8 % supplmentaires par rapport au placebo) mais sajoute au bnfice potentiel li lradication de linfection Helicobacter pylori : diminution de la sensibilit aux AINS, diminution du risque de cancer. Lattitude qui consiste prconiser le traitement de linfection Helicobacter sans exploration endos copique chez les patients dyspeptiques sans signe dalarme na jamais t

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recommande en France o laccs lendoscopie est facile. Cette stratgie reste possible, notamment dans les pays en voie de dveloppement o le taux dinfestation est trs lev et o laccs aux techniques endoscopiques est plus difficile. La pratique de cette stratgie suppose en outre que lon dispose dun traitement empirique efficace, ce qui nest pas le cas actuel lement en France. Le reflux gastrosophagien nest pas une indication de la recherche et du traitement de linfection Helicobacter pylori. Il existe mme une relation inverse entre la prsence de linfection Helicobacter pylori et de ses princi paux marqueurs de virulence et le reflux gastrosophagien. Il en est de mme pour lendobrachysophage et le cancer du bas sophage. Cependant, lradication de linfection Helicobacter pylori chez un malade ayant un reflux gastrosophagien naugmente ni la symptomatologie ni le reflux gastrosophagien mesur par pHmtrie et ne diminue pas la sensibilit au traitement par IPP. En cas de mise un traitement prolong par IPP, lradication de linfection Helicobacter pylori diminue le risque de survenue datrophie gastrique dans le suivi. De ce fait, de nombreux auteurs prconisent lradication dinfection Helicobacter chez les patients ayant un reflux gastrosophagien traits au long cours par IPP. Lintrt dun traitement prventif de linfection Helicobacter pylori chez les patients mis sous AINS et/ou aspi rine faible dose a fait lobjet de clari fications rcentes. Il est dmontr quen cas dulcre hmorragique sous AINS et/ou aspirine faible dose, il est indispensable dradiquer linfection Helicobacter pylori si elle est prsente. En effet, cette radication a un rle dmontr dans la prvention de la rci dive mme si la prescription concomi tante dun IPP est recommande si la prise dAINS doit tre poursuivie. Chez les malades nafs de tout traitement antiinflammatoire, il existe gale ment un bnfice, au moins sur la

prvention des lsions ulcres, ra diquer prventivement linfection Helicobacter pylori. De ce fait, il existe un consensus pour recommander lradication de linfection Helico bacter pylori chez les patients devant tre mis un de ces traitements. La question du traitement prventif du cancer gastrique a fait lobjet de tra vaux ces dernires annes. Le rle physiopathologique de linfection Helicobacter pylori dans la gense du cancer gastrique est bien tabli. On estime en effet que 70 % des cancers gastriques sont lis linfection. En revanche, lefficacit dune radication de linfection Helicobacter pylori en prvention du cancer gastrique tait dbattue jusqu rcemment. Il est maintenant admis, partir de travaux faits essentiellement dans des zones forte incidence de cancer gastrique et dinfection Helicobacter pylori, que lradication de linfection Helicobacter pylori a un rle prventif du cancer gastrique la fois chez les patients qui nont pas de condition prnoplasique (absence lhistologie datrophie et/ou de mtaplasie intes tinale) mais aussi chez ceux qui ont dj ces lsions [7]. Dans ce dernier cas, lradication de linfection diminue lincidence des cancers dans les dix annes qui suivent mais ne supprime pas compltement le risque. Le travail de lquipe japonaise de Fukase [8], qui a compar le devenir de patients qui ont eu une rsection de cancer gastrique superficiel par dissection sousmuqueuse, est cet gard parti culirement illustratif puisquil montre une nette rgression du taux de nou veaux cancers dans les annes qui

suivent. Ces travaux dmontrent donc dune part lintrt de lradication de linfection Helicobacter pylori pr ventive et dautre part limportance dune surveillance endoscopique rgu lire des malades ayant des lsions prnoplasiques. Lattitude pratique doit tre diffrente selon que lon se situe dans une zone forte incidence de cancer ou faible incidence de cancer. Dans les zones forte incidence, lradication systma tique de la bactrie est justifie. Dans les zones faible incidence de cancer, comme la France, il apparat raison nable, en labsence de symptme, de cibler le dpistage de linfection Helicobacter pylori et des lsions pr noplasiques chez les patients haut risque de cancer (tableau 2) : appa rents du premier degr des malades ayant un cancer, malades ayant eu une gastrectomie partielle ou une rsection par voie endoscopique, malades appartenant une famille ayant des cancers coliques hrditaires (syn drome de Lynch, polypose recto colique familiale), malades originaires dune zone haut risque de cancer gastrique (Asie, Amrique du sud), malades chez qui des conditions pr noplasiques sont dj connues (atro phie +/ mtaplasie, surtout lorsquelle touche le corps gastrique), malades devant recevoir un traitement par IPP au long cours. Trois situations cliniques non gastro entrologiques peuvent justifier la recherche et le traitement de linfection Helicobacter : le purpura thrombo pnique idiopathique peut tre am lior par lradication de linfection

Tableau 2. Indication de la recherche et du traitement de Helicobacter pylori en prvention du cancer gastrique Malades risque lev de cancer Apparents du premier degr de malades ayant un cancer Rsection de lsions cancreuses (gastrectomie partielle ou rsection par voie endoscopique) Lsions prnoplasiques : atrophie score 2 ou 3 +/ mtaplasie intestinale diffuse IPP au long cours Malades appartenant une famille ayant des cancers coliques hrditaires (syndrome de Lynch, polypose rectocolique familiale) Malades originaires de rgions forte incidence de cancer gastrique (Asie, Afrique du Sud)

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Helicobacter pylori et il est donc utile de rechercher linfection et de la traiter en cas de prsence chez ces patients ; lanmie microcytaire par carence martiale peut galement avoir pour origine la gastrite Helicobacter. En cas danmie microcytaire par carence martiale sans cause trouve, un traitement radicateur de linfection peut tre tent chez les malades infects. Enfin, il a t rapport des cas de carence en vitamine B12 sans atrophie gastrique mais avec infection Helicobacter pylori qui peuvent tre amliors par lradication de linfection Helicobacter.

penser faire des biopsies distance de la lsion pour la recherche de lin fection Helicobacter. Actuellement, le test lurase rapide sur les biopsies nest plus pratiqu en routine. Les biopsies gastriques sont loutil principal du diagnostic initial de linfection Helicobacter pylori. Les biopsies pour culture +/ PCR sont particulirement indiques en cas de notion dchec dun traitement anti Helicobacter antrieur. Les tests ne ncessitant pas dendos copie digestive et de biopsie sont au nombre de trois : srologie, test respi ratoire lure C13, recherche danti gne de linfection Helicobacter pylori dans les selles. La srologie est avant tout un outil pidmiologique. En pratique cli nique, elle peut tre utile au diagnos tic individuel de linfection dans les cas o il y a de forts risques de faux ngatifs de lhistologie : hmorragie digestive, atrophie importante de la muqueuse gastrique, lymphome du MALT. Le test respiratoire lure C13 est susceptible de mettre en vidence la prsence de linfection du fait de son activit urasique. Ce test est parti culirement intressant pour tester lefficacit du traitement radicateur, condition quil soit ralis dans de bonnes conditions : plus dun mois aprs la fin du traitement et au moins aprs 15 jours darrt de toute antibio thrapie et de tout antiscrtoire. En diagnostic initial, il peut tre utilis dans des circonstances prcises : dpistage de linfection chez des appa rents de cancer gastrique lorsque leur ge est infrieur 40 ans, dpistage de linfection Helicobacter pylori chez les patients devant tre mis un traitement antiinflammatoire non strodien, purpura thrombopnique idiopathique. La recherche dantignes fcaux de Helicobacter pylori a une valeur dia gnostique proche de celle du test res piratoire. Elle est actuellement peu ralise en France. Ses indications

sont les mmes que celles du test res piratoire lure C13.

Traitement de linfection Helicobacter pylori

Depuis plus de 10 ans, le traitement probabiliste recommand pour lra dication de linfection Helicobacter pylori est la trithrapie IPP double dose, amoxicilline 1 g 2 fois par jour, clarithromycine 500 mg 2 fois par jour pendant 7 10 jours ou, en cas daller gie la pnicilline, la trithrapie IPP, mtronidazole 500 mg 2 fois par jour, clarithromycine 500 mg 2 fois par jour [9]. Les essais thrapeutiques qui se sont accumuls pendant la dernire dcennie montrent travers le monde une diminution de lefficacit de cette trithrapie. Cette perte defficacit est corrle avec le taux de rsistance la clarithromycine et au mtronida zole. Or en France, les taux de rsis tance la clarithromycine et au mtronidazole sont respectivement de plus de 20 % et de 40 60 % [10]. De ce fait, on ne peut esprer un taux dradication suprieur 70 % avec ces trithrapies classiques qui doivent donc tre abandonnes. Il existe un consensus international pour adapter le traitement aux conditions locales de rsistance la clarithromycine notamment. En France, il est clair que les recommandations doivent aller vers des thrapeutiques qui permettent de sextraire de cette problmatique de la rsistance primaire leve la clarithromycine. La premire solution est de tester la sensibilit de la bactrie aux antibio tiques grce soit une culture clas sique des biopsies ou la ralisation des techniques de diagnostic mol culaire des rsistances la clarithro mycine et aux quinolones qui sont actuellement disponibles [11]. Si ceci est possible, la trithrapie peut conti nuer tre utilise avec la trithrapie classique en cas de sensibilit la clarithromycine, la trithrapie IPP, amoxicilline, lvofloxacine 250 mg 2 fois par jour pendant 10 jours en cas

Indication et place des diffrentes techniques de diagnostic de linfection Helicobacter pylori

Les tests diagnostiques sont de deux types, soit directs, ncessitant des biopsies gastriques, soit indirects, ne ncessitant pas de biopsies gastriques. Quel que soit le test utilis, il faut garder en tte que la recherche de linfection Helicobacter pylori doit tre ralise en dehors de toute prise rcente dantibiotique ou danti scrtoire du fait du risque de faux ngatifs. Ces derniers doivent tre arrts 14 jours avant la ralisation du test. Lorsquune gastroscopie est ralise, la pratique de biopsies systmatiques est le meilleur outil pour parvenir au dia gnostic dinfection Helicobacter pylori. La ralisation de 5 biopsies, deux dans lantre, deux dans le corps et une lincisure de la petite courbure gastrique, sont suffisantes la fois pour le diagnostic histologique de linfection et pour lvaluation de la muqueuse gastrique. La ralisation dune culture ou dune technique molculaire de recherche de linfection Helicobacter pylori type PCR ncessite la ralisation de deux biopsies supplmentaires, une dans le fundus, une dans lantre. En cas de prsence dune lsion macrosco pique de lestomac, il est ncessaire de

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de rsistance la clarithromycine et de sensibilit aux quinolones, la trithra pie IPP, amoxicilline, mtronidazole 14 jours en cas de rsistance la cla rithromycine et aux quinolones. Cette stratgie vient dtre teste dans un large essai thrapeutique en France avec des rsultats qui devraient tre suprieurs 80 % dradication. Cependant, la culture tant de rali sation difficile et les tests mol culaires ntant pas encore largement diffuss, il est indispensable de recommander un traitement probabi liste efficace. Sur la base des tudes dont on dispose lheure actuelle, 2 solutions peuvent tre envisages : 1. Traitement squentiel [12] qui consiste administrer pendant 5 jours IPP double dose + amoxicil line 1 g 2 fois par jour suivi de ladministration pendant les 5 jours suivants dIPP double dose associs cette foisci la clarithromycine 500 mg 2 fois par jour et au mtro nidazole 500 mg 2 fois par jour. Ce type de traitement a t rapport notamment en Italie comme tant trs efficace (suprieur 80 % dradication) avec une lgre dimi nution defficacit en cas de rsis tance la clarithromycine. Cet impact limit de la rsistance la clarithromycine, contrairement celui qui a t observ au cours des trithrapies, a fait recommander le traitement squentiel par de nom breux auteurs. Limpact rel de la rsistance la clarithromycine reste cependant tudier dans les pays fort taux de rsistance pri maire la clarithromycine tels que la France. 2. La quadrithrapie bismuthe (OBMT) est revenue rcemment au premier plan depuis la mise dis position de glules triples contenant la fois du bismuth, de la ttra cycline et du mtronidazole. Ladministration concomitante domprazole permet, aprs 10 jours de traitement, dobtenir des taux dradication bactrienne trs

intressants (voisins de 90 %). Ces rsultats sont probablement en par tie expliqus par labsence de rsis tance la ttracycline lheure actuelle et par le faible impact qua la rsistance au mtronidazole lorsquil est associ avec de la ttra cycline et du bismuth. Elle ne contient pas de lactamines et peut donc tre administre aux malades allergiques la pnicilline. La seule inconnue concerne la qualit de la tolrance au produit puisquil est ncessaire de prendre 14 comprims par jour et que les antibiothrapies par ttracycline et mtronidazole ne sont pas dnues deffets secon daires [13]. Que faire en cas dchec dun traite ment squentiel ou de la quadrithrapie bismuthe ? Dans ce cas qui devrait tre plus rare que celui actuellement observ avec la trithrapie, il est souhaitable dtudier la sensibilit des bactries aux antibiotiques avant de prescrire un traitement de deuxime ligne. Lorsque cela est impossible, la rgle

devrait tre de ne pas administrer de traitement contenant de la clarithro mycine en cas dchec initial du trai tement squentiel et galement de ne pas radministrer de traitement contenant du mtronidazole et/ou de la ttracycline en cas dchec du traitement par quatrithrapie bismuthe. En cas dchec du traitement de deu xime ligne, il apparat indispensable de faire une endoscopie avec des biopsies pour tude de la sensibilit bactrienne aux antibiotiques par cultures avec tude notamment de la sensibilit lamoxicilline, la clarithro mycine, le mtronidazole, la ttra cycline, les quinolones et la rifabu tine. La stratgie finale sera tablie bien sr en fonction des rsultats des sensibilits ces diffrents anti biotiques. La composition des diffrents traite ments proposs avec les posologies des diffrents composants est donne dans le tableau 3. Un algorithme des 3 lignes de traite ment est propos dans la figure.

Tableau 3. Composition et posologie des diffrents traitements proposs pour traiter Helicobacter pylori Trithrapies (7 14 jours) IPP : pleine dose 2 par jour amoxicilline : 1 g 2 par jour clarithromycine : 500 mg 2 par jour lvofloxacine : 250 mg ( comprim) 2 par jour rifabutine : 150 mg 2 par jour Traitement squentiel (10 jours) pendant 10 jours : pendant 5 jours : pendant 5 jours : IPP pleine dose 2 par jour amoxicilline 1 g 2 par jour mtronidazole 500 mg 2 par jour ou tinidazole 400 mg 2 par jour clarithromycine 500 mg 2 par jour

Quadrithrapies bismuthes (10 jours) triple glule : sous citrate de bismuth 140 mg mtronidazole 125 mg ttracycline 125 mg omprazole 20, 1 comprim matin et soir 3 glules 4 par jour

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1re ligne

Traitement squentiel 10 j chec

ou

Quadrithrapie bismuthe 10 j chec

2e ligne

Quadrithrapie bismuthe 10 j chec Culture ou PCR

Traitement squentiel 10 j chec

3e ligne

Trithrapie en fonction de la sensibilit la clarithromycine et aux quinolones*

* Cl S : IPP amoxicilline clarithromycine 10 jours Cl R-quinolones S : IPP amoxicilline lvofloxacine 10 jours Cl R-quinolones R : IPP amoxicilline mtronidazole 14 jours Figure. Algorythme des trois lignes de traitement de linfection Helicobacter pylori recommandes en France

Rfrences
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Les 5 points forts

H. pylori doit tre cherch et trait chez les malades haut risque de cancer gastrique. La gastroscopie avec 5 biopsies systmatiques (2 fundiques, 2 antrales, 1 de langle de la petite courbure) permet la recherche de H. pylori et de lsions prnoplasiques. ce jour, le traitement squentiel IPP + amoxicilline 5 jours puis IPP + clarithromycine + mtronidazole 5 jours constitue le traitement probabi liste de rfrence. La quadrithrapie omprazole + bismuth + mtronidazole + ttracycline 10 jours constituera une alternative. Le test respiratoire lure 13C doit tre systmatiquement fait pour contrler lefficacit du traitement anti H. pylori.

Questions choix unique

Question 1
Parmi les situations suivantes, laquelle nest pas une indication reconnue de recherche et de traitement de linfection H. pylori ? A. La dyspepsie non ulcreuse B. Le purpura thrombopnique idiopathique C. La mtaplasie intestinale du corps gastrique D. Lurticaire chronique E. Lanmie microcytaire par carence martiale inexplique

Question 2
La srologie peut tre propose pour le diagnostic de linfection H. pylori dans toutes les situations suivantes, sauf une ? A. Recherche ngative lhistologie chez un malade ayant un lymphome du MALT B. Hmorragie digestive C. Malade ne pouvant ou ne voulant pas arrter les IPP D. Contrle dradication E. Recherche ngative lhistologie chez un malade ayant une atrophie svre tendue

Question 3
Parmi les propositions suivantes concernant le traitement de H. pylori, toutes sont exactes sauf une ? A. La trithrapie IPPamoxicillineclarithromycine est devenue inefficace du fait de laugmentation de la rsistance la clarithromycine B. La trithrapie IPPamoxicillinelvofloxacine probabiliste en deuxime ligne de traitement nest pas recommande en France du fait dun taux lev de rsistance primaire aux quinolones C. Le traitement squentiel diminue limpact de la rsistance la clarithromycine D. En cas dchec dun traitement contenant de la clarithromycine, il est impratif de donner en deuxime ligne un traitement ne contenant pas cet antibiotique E. La rsistance au mtronidazole diminue significativement lefficacit de la quadrithrapie OBMT

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