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ACTUALIZACIN

Leucemias agudas
A. Snchez Salinas, J. Monserrat Coll, P. Rosique Cortina y J.M. Moraleda Jimnez
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. Espaa. Facultad de Medicina. Universidad de Murcia. Murcia. Espaa.

Palabras Clave:
- Leucemia mieloblstica - Leucemia linfoblstica - Citogentica - Quimioterapia - Trasplante

Resumen
Las leucemias agudas (LA) son proliferaciones clonales malignas de clulas hematopoyticas inmaduras de tipo blstico que infiltran la mdula sea (MO), la sangre perifrica y otros rganos. El diagnstico requiere la presencia de ms de un 20% de blastos en la MO o alteraciones citogenticas-moleculares definitorias. La LA linfoblstica es la neoplasia infantil ms frecuente, y la LA mieloblstica (LAM) predomina en adultos. Los estudios genticos y moleculares aportan valiosa informacin pronstica e identifican subtipos leucmicos. Otros factores pronsticos son: edad, leucocitos al diagnstico y respuesta al tratamiento medida con determinacin de enfermedad mnima residual (EMR). El tratamiento se basa en poliquimioterapia con una fase inicial de induccin que persigue alcanzar la remisin completa (menos de 5% de blastos en MO). El tratamiento tras la remisin es variable segn el tipo de LA y tiene como objetivo eliminar la EMR. El trasplante de progenitores hematopoyticos est indicado en recadas o pacientes que presentan factores pronsticos adversos al diagnstico.

Keywords:
- Myeloblastic acute leukemia - Lymphoblastic acute leukemia - Cytogenetic - Chemotherapy - Hematopoietic stem cell transplantation

Abstract
Acute leukemias
Acute leukemias (AL) are malignant clonal proliferation of immature hematopoietic blastic cells, infiltrating bone marrow, peripheral blood and other organs. The diagnosis requires the presence of > 20% blasts in bone marrow or specific molecular-cytogenetic abnormalities. Acute Lymphoblastic leukemia is the most common childhood neoplasm. Acute myeloblastic leukemia is more frequent in adults. Genetic and molecular studies provide valuable prognostic information and identify leukemic subtypes. Other prognostic factors include: age, white blood cells at diagnosis and response to treatment as measured by minimal residual disease (MRD). The treatment is based on polychemotherapy with an initial induction phase to achieve a complete remission (< 5% blasts in bone marrow). Post-remission therapy varies according to the type of AL and its aim is to eliminate MRD. Hematopoietic stem cell transplantation is indicated in resistant or relapsed patients or patients with adverse prognostic factors at diagnosis.

Concepto
Las leucemias agudas (LA) son un grupo heterogneo de enfermedades caracterizado por la proliferacin clonal maligna de clulas hematopoyticas inmaduras de tipo blstico, cuya acumulacin progresiva conduce a la insuficiencia de
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la mdula sea (MO) y a la infiltracin de diversos rganos. Las LA son expresin de un profundo trastorno en el equilibrado proceso de la proliferacin/diferenciacin celular que ocasiona el bloqueo de los progenitores hematopoyticos en un determinado estadio madurativo. Estas enfermedades pueden surgir de novo, o en la evolucin final de otras

LEUCEMIAS AGUDAS

hemopatas, como los SMD o las neoplasias mieloproliferativas (LA secundarias)1. Las LA suponen el 10% de todos los cnceres, con una incidencia aproximada de 2-3 casos/100.000 habitantes/ao. Es la neoplasia infantil ms frecuente (30%), aunque la mayora se diagnostica en la edad adulta2. Segn la estirpe de la lnea celular proliferante, se consideran dos grandes tipos de LA, las linfoides o linfoblsticas (LAL), y las mieloides o mieloblsticas (LAM). En los nios prevalece la LAL (75% de los casos) con un pico de mxima incidencia entre los tres y los cinco aos2. Por el contrario, las LAM predominan en el adulto (80% de los casos), especialmente a partir de la quinta dcada de la vida, y en la etapa prenatal.

sulfn, melfaln, clorambucilo) provocan LAM con anomalas de los cromosomas 5 y 7. Agentes qumicos-fsicos Como el benceno y sus derivados, las radiaciones ionizantes o la exposicin a radiacin nuclear. Hemopatas clonales Previas, adquiridas, que en el curso de su evolucin pueden transformarse en leucemia aguda.

Patogenia
La leucemia aguda es una enfermedad clonal que tiene su origen en las clulas madre leucmicas. Los recientes avances en el conocimiento de los mecanismos patognicos moleculares indican que las LA son enfermedades de los genes y que las mutaciones genticas responsables de la transformacin leucmica y su progresin se producen en las clulas madre hematopoyticas multipotenciales. La heterogeneidad de la enfermedad es la resultante de una capacidad variable de estas clulas madre primitivas para diferenciarse y adquirir marcadores especficos del linaje fenotpicos6,7. La transformacin leucmica, al igual que en otras neoplasias, se produce de una forma escalonada, con la adicin progresiva de mutaciones en diferentes grupos de genes que alteran rutas de sealizacin y bioqumicas celulares que cooperan entre s y determinan el fenotipo leucmico. En el momento del diagnstico ya existen diferentes subclones de clulas madre leucmicas genticamente distintas6-10. Las anomalas genticas de las LA se pueden clasificar en tres categoras funcionales1,9-11.

Etiologa
La etiologa de las leucemias es poco conocida, y en la mayora de los casos no se identifica ningn factor hereditario ni ambiental. Sin embargo, los estudios moleculares estn desvelando una serie de alteraciones genticas y epigenticas que cooperan entre s para producir la transformacin neoplsica, confirmando lo que sugeran los hallazgos epidemiolgicos y clnicos previos1-5. En la etiologa de las leucemias intervienen tres factores principales que enumeramos a continuacin.

Factores genticos predisponentes


Sndromes congnitos con alteraciones genticas que predisponen a la leucemia Como el sndrome de Down (LAL), el de Noonan y el de Li-Fraumeni (mutacin del gen TP53), y los sndromes de fragilidad cromosmica con fallo medular, como el sndrome de Fanconi, Schwachman-Diamond, disqueratosis congnita, ataxia-telangiectasia o enfermedad de Kostmann. Funcin inmune aberrante Existe un incremento en la incidencia de LA en pacientes con inmunodeficiencias congnitas (sndrome de Wiskott-Aldrich, inmunodeficiencia asociada al cromosoma X) y adquiridas, como en el sida o tras los tratamientos inmunosupresores prolongados1.

Mutaciones de clase 1
Tambin llamadas activadoras, ocasionan un aumento de la proliferacin celular, e implican a genes que codifican proteincinasas que resultan constitutivamente activadas. Se producen como consecuencia de traslocaciones balanceadas de grandes trozos de cromosomas, como sucede en la LAL con la tras locacin t(9;22), en la que se produce un gen de fusin BCR/ABL que codifica una proteincinasa que est permanentemente activada1. En otras ocasiones, se producen mutaciones slo detectables por tcnicas moleculares en otras proteincinasas que afectan al funcionamiento de las rutas metablicas intracelulares como las mutaciones del gen FLT3 (Fms-like Tyrosine kinase), particularmente frecuentes en las LAM-M2, o de los genes JAK2, C-Kit o NRAS.

Factores ambientales adquiridos que probablemente interaccionen con los previos


Agentes infecciosos Los virus intervienen en la etiologa de algunas LA humanas como el HTLV-1 asociado al linfoma/leucemia T. Frmacos Los agentes quimioterpicos como los inhibidores de la topoisomerasa II (epipodofilotoxinas), que causan LAM con anomalas del gen MLL (11q23). Los agentes alquilantes (bu-

Mutaciones de clase 2
Interfieren en la transcripcin del cido desoxirribonucleico (ADN), y producen un efecto de bloqueo de la diferenciacin, ya sea por alteracin directa de los factores transcripcionales con fusin de sus genes (leucemias core binding factors), o por traslocaciones que determinan un gen de fusin con transMedicine. 2012;11(21):1268-791269

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

tion)1,9,11. Las traslocaciones cromosmicas balanceadas son tpicas de Mutaciones de clase 1: Mutaciones de clase 2: Mutaciones de clase 3: las LA de novo y en pacientes jveAumentan la proliferacin Efecto de bloqueo de la Alteraciones del ciclo celular y supervivencia celular diferenciacin y bloqueo de la apoptosis nes. En ellas, se produce un intercambio de zonas enteras entre dos Activacin de algunas Mutaciones en factores Inmortalidad cromosomas distintos sin que se proteincinasas de transcripcin * Mutaciones NPM1 pierda ni gane material cromos* BCR/ABL t(9;22) * PML/RAR- t(15;17) * Mutaciones p53 * Mutaciones FLT3 * Leucemias CBF: mico, o se intercambia material ge* Mutaciones C-kit - CBF/MYH11 (inv16) ntico dentro de un mismo cromo* Mutaciones JAK2 - RUNX1/ETO t(8;21) soma (inversiones). Ocasionan un * Mutaciones NRAS * Mutaciones MLL * Mutaciones CEBPA dao de los genes implicados en el AML1 punto de rotura por fragmentacin HOX y yuxtaposicin a otros genes, dando lugar a una disregulacin de su actividad. Esta traslocacin da lugar Leucemias agudas a una alteracin gentica por dos mecanismos: a) se produce la fusin Fig. 1. Alteraciones genticas en la leucemia aguda. Modelo de la leucemognesis. Para que se desarrolle una leucemia aguda es necesario que se produzcan mutaciones en genes de clase 1, 2 y 3. de dos genes para generar uno quimrico que codifica una protena de fusin anmala, como ocurre cripcin anmala (la leucemia promieloctica LAM-M3, con con la t(9;22) y el BCR-ABL, la la t[15;17]); o bien porque las mutaciones generan interferent(15;17) y el PML-RAR, la t(8;21) y el AML1-ETO y la inv cias en el proceso de transcripcin como sucede en las leuce16 con el gen CBF-MYH11 y b) un gen traslocado se apone mias con alteraciones del gen MLL (mixed lineage leukemia) en a uno activador que determina su sobreexpresin, como ocula 11q23 o por mutaciones del gen CEBPA. rre como el MYC en la t(8;14) o la inversin del cromosoma 3 (inv 3) que afecta al gen EVI1. El cromosoma Filadelfia, caracterstico de la leucemia Mutaciones de clase 3 mieloide crnica, es un cromosoma 22 corto, consecuencia de la t(9;22), en la que se produce un gen quimrico Afectan a genes que regulan el ciclo celular o la apoptosis, BCR-ABL, que codifica una protena tirosincinasa anormal como el de la nucleofosmina 1 (NPM1) que codifica una fos(protena p210). El gen de fusin BCR-ABL tambin est foprotena nucleolar B23 que participa en la duplicacin del presente en el 25% de las LAL de adultos, en el 5% de las centrosoma y en la regulacin del ciclo celular; otros ejemLAL infantiles y en el 3% de las LAM. En los nios, la plos son el bloqueo de la apoptosis celular en la mutacin traslocacin genera una protena de menor tamao (p190), p53, la expresin extpica de BCL-2 o la disrregulacin de y en los adultos con LAL Filadelfia positiva (de novo) un BCL-10. . 50% tiene la p210 y otro 50% la p190. El proceso es muy complejo, y para que finalmente surja En el caso de la t(15;17) tpica de la LA promieloctica, la leucemia es necesaria la cooperacin de determinadas muel gen de la cadena alfa del receptor del cido retinoico taciones de clase 1 con otras de clase 2 y 3 (fig. 1). (RAR) en la banda q21 del cromosoma 17 se apone con el Adems existe otra serie de anomalas que afectan a los gen PML en 15q22, producindose un gen de fusin que mecanismos de lectura y transcripcin de genes denominacodifica una protena de fusin PML-RAR que es un recepdos anomalas epigenticas. Las ms frecuentes son la metor anormal para su ligando fisiolgico, el cido retinoico, tilacin de residuos citosina en el ADN y las alteraciones y recluta a un complejo correpresor nuclear que incluye enzimticas que derivan en metilacin o acetilacin de histodeacetilasas de histonas que impide las acciones celulares nas y otras protenas que se asocian al ADN y modifican su normales de ambos genes RAR y PML, lo que da como lectura. Los delicados mecanismos que regulan el ciclo celure sultado un defecto de transcripcin con bloqueo de la lar estn distorsionados en la LA, e incluyen la prdida prodiferenciacin a nivel de promielocito y una inhibicin de gresiva de los inhibidores de las cinasas dependientes de ciclo la apoptosis celular. Este conocimiento ha permitido la utiy sobreexpresin de las ciclinas (p21wak1, p27 y p15); esta lizacin de un agonista del receptor mutado (el cido todoprdida progresiva de los inhibidores se produce por metilatransretinoico [ATRA]) que desbloquea su unin al complecin de sus promotores como un evento epigentico1,4,9. jo y restaura la funcin normal del receptor RAR; una terapia de diana molecular altamente eficaz. El otro gran grupo son las alteraciones numricas no baAnomalas cromosmicas y mutaciones lanceadas, que dan lugar a deleciones de grandes zonas del puntuales cromosoma o prdidas o ganancias de un cromosoma entero, que son tpicas de las leucemias de pacientes con edad avanAlgunas mutaciones se manifiestan como anomalas cromozada, y de las LA secundarias. Las deleciones suelen afectar a smicas, detectables en el cariotipo o mediante hibridacin in los cromosomas 5, 7, 11, 20 e Y, y con frecuencia provocan situ fluorescente (FISH, del ingls fluorescent in situ hybridizauna prdida de genes supresores tumorales. Las ganancias
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LEUCEMIAS AGUDAS
TABLA 1

Clasificacin FAB de las leucemias agudas mieloblsticas


Subtipo M0. LAM M1. LAM sin maduracin M2. LAM con maduracin M3. Leucemia promieloctica M4. Leucemia mielomonoctica aguda Frecuencia (%) 5 15 30 10 Morfologa Blastos indiferenciados indiferenciada Muy pocos con granulacin Blastos con grnulos Ocasionales bastones de Auer Promielocitos hipergranulares con abundantes bastones de Auer Variante microgranular 25 Blastos con diferenciacin granuloctica y monoctica. Variante con eosinofilia M4eo M5a con > 80% de monoblastos. M5. Leucemia monoctica 10 M5b monoblastos, promonocitos y monocitos Aumento lisozima M6. Eritroleucemia M7. Leucemia megacarioblstica 3 1 Eritroblastos displsicos > 50% Adems, mieloblastos > 30% Megacarioblastos reconocibles mediante anticuerpos antiplaqueta (CD41/CD61) y reaccin de peroxidasa plaquetaria Mielofibrosis asociada

y citoqumicos, sigue siendo de utilidad por su sencillez y su valor pronstico (tabla 1). En la FAB se identifican 8 subtipos, desde la M0 a la M7, segn el grado de diferenciacin y maduracin de las clulas leucmicas hacia la lnea granuloctica, monoctica, eritroide o megacarioctica10. La incorporacin de nuevas tcnicas como el inmunofenotipo por citometra de flujo multiparamtrica, la citogentica y la biologa molecular (tabla 2)1,3 han permitido definir nuevos subgrupos de LAM y detectar con ms sensibilidad la enfermedad mnima residual (EMR), y son la base de la clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), actualmente admitida (tablas 3 y 4)11. En la nueva clasificacin se incluyen como entidades independientes, dado su diferente pronstico, las leucemias con displasia multilineal, las leucemias relacionadas con el tratamiento y las leucemias con alteraciones citogenticas recurrentes. Igualmente se definen dos entidades nuevas, la leucemia aguda basoflica y la panmielosis aguda con mielofibrosis, que se incluyen en el grupo de las LAM no especificadas. Tambin se han definido nuevos criterios para las leucemias de fenotipo mixto (tabla 5)9,11.

afectan a los cromosomas 8, 12, 19 y 21, suelen conllevar sobreexpresin de genes, y traducen episodios genticos secundarios que aparecen en el curso de la evolucin de la enfermedad1,9,11. Muchas anomalas genticas son indetectables con las tcnicas citogenticas, por lo que son necesarios anlisis moleculares del ADN o ARN mediante reaccin en cadena de polimerasa (PCR) o secuenciacin. Consisten en la prdida, sustitucin o repeticin de una o varias bases en la secuencia normal del ADN, que producen una falta de sntesis o la sntesis de una protena defectuosa que deja de hacer sus funciones o no se regula adecuadamente. La mayora de los genes afectados en estas mutaciones intervienen en los procesos de regulacin de la proliferacin y de la muerte celular.

Clasificacin de las leucemias agudas linfoblsticas


La importancia del inmunofenotipo de las clulas leucmicas en la LAL2 es incluso mayor que en la LAM, y es el fundamento de la clasificacin preconizada por el grupo EGIL (European Group for the Inmunological Characterization of Leukemias) que se resume en la tabla 6. La reciente clasificacin de la OMS aade al inmunofenotipo las caractersticas morfolgicas y moleculares. Como puede verse en la tabla 7, en la clasificacin de la OMS, la leucemia linfoblstica y el linfoma linfoblstico se consideran la misma entidad, pero con diferente expresin clnica: el linfoma se presenta con adenopatas y masa mediastnica, mientras la leucemia precisa de una infiltracin igual o superior al 25% en la MO11.

Clasificacin de las leucemias agudas mieloblsticas


La clasificacin de las LAM propuesta por el grupo francoamericano-britnico (FAB), basada en criterios morfolgicos
TABLA 2

Manifestaciones clnicas. Complicaciones


Los diferentes tipos de LA tienen muchos signos clnicos en comn, derivados de dos hechos fisiopatolgicos fundamentales: la insuficiencia medular y la infiltracin de rganos (tabla 8)1,3,5,9.

Tcnicas para el estudio de las leucemias agudas


Tcnica Procedimientos Sensibilidad EMR** Clasificacin Morfologa *Tincin May-Grnwald Giemsa *Tinciones citoqumicas* 1 102 FAB *Cariotipo *FISH (anomalas especificas) 1 103-4 *Clasificacin citogentica en grupos pronsticos Citogentica Inmunofenotipo * Expresin diferencial de Ag *Dobles y triples marcajes 1 104-5 *Clasificacin inmunolgica de LAL *Refuerzo para LAM Biologa molecular *PCR/RT-PCR *Secuenciacin 1 106 *Subgrupos pronsticos en LA con CN. *Clasificacin de la OMS 2008

Ag: antgeno; CN: cariotipo normal; EMR: enfermedad mnima residual; FAB: grupo cooperativo franco-americano-britnico; FISH: hibridacin fluorescente in situ; LA: leucemia aguda; LAL: leucemia linfoide aguda; LAM: leucemia mieloide agua; OMS: Organizacin Mundial de la Salud; PCR: reaccin en cadena de la polimerasa; RT-PCR: ensayo de transcripcin reversa unido a PCR. *Mieloperoxidasa, negro Sudn, cloroacetato esterasa, esterasas inespecficas (inhibicin por FNa), PAS y tincin de Perls. **Para detectar una clula leucmica entre 10n clulas normales.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)


TABLA 3

Clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud de las leucemias agudas mieloides y neoplasias relacionadas con precursores mieloides
I. Leucemias mieloides agudas con alteraciones genticas recurrentes LAM con t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 LAM con inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 Leucemia aguda promieloctica con t(15;17)(q22;q12); PML-RARA (M3c y M3v) (CD13+, CD33+ y DR-)* LAM con t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLLa LAM con t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 LAM con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 LAM (megacarioblstica) con t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1 Entidades provisionales: LAM con NPM1 mutado y LAM con CEBPA mutado II. Leucemia mieloide aguda con cambios relacionados con mielodisplasiab III. Leucemias mieloides agudas relacionadas con tratamientos previosc IV. Leucemias mieloides agudas no especificadas (NOS) LAM mnimamente diferenciada (M0: MPO- y restos de antgenos mieloides pueden ser positivos)* LAM sin maduracin (M1)* LAM con maduracin (M2)* LA mielomonoctica (M4: CD11b+, CD13+, CD14+, CD15+, CD32+, CD33+, DR+, MPO+, CD36d+, CD117+)* LA monoblstica y monoctica (M5a y M5b: CD11b, CD11c, CD13+, CD14+, CD33+, CD65+, DR+, CD36)* LA eritroide (M6: Glicoforina A+, CD105, espectrina+, antgenos ABH+, DR+ y anhidrasa carbnica)* LA megacarioblstica (M7: CD34+, CD41+, CD42+, CD61+, antiFvW+)* LA basoflica (CD11b, CD13+, CD33+, DR+, CD123+, CD203+)* Panmielosis aguda con mielofibrosis V. Sarcoma mieloide VI. Proliferaciones mieloides relacionadas con el sndrome de Down Mielopoyesis anormal transitoria Leucemia mieloide asociada con sndrome de Down VII. Neoplasia de clula dendrtica plasmocitoide blstica (CD123+, DR+, CD4+)*
LA: leucemia aguda; LAM: leucemia aguda mieloide. *Entre parntesis su contrapartida en la clasificacin FAB y con el inmunofenotipo caracterstico. a Otras traslocaciones afectando al gen MLL se deben comunicar: por ejemplo, LAM con t(6;11) (q27;q23), MLLT4-MLL; LAM con t(11;19) (q23;p13.3), MLL-MLLT1; LMA con t(11;19) (q23;p13.1), MLL-ELL; LMA con t(10;11) (p12;q23), MLLT10-MLL. b Las alteraciones citogenticas suficientes para diagnosticar LAM con cambios relacionados con mielodisplasia son: cariotipo complejo (definido como 3 o ms alteraciones cromosmicas) y alteraciones no balanceadas: -7 o del(7q);-5 o del(5q); i(17q) o t(17p); -13 o del (13q); del(11q); del(12p) o t(12p); del (9q); idic(X)(q13). c Los agentes citotxicos principalmente implicados en neoplasias hematolgicas relacionadas con el tratamiento son: agentes alquilantes, radiaciones ionizantes y los inhibidores de la topoisomerasa II.

TABLA 5

Diagnstico de leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM)*


Lnea mieloide MPO (por citometra de flujo, histoqumica o citoqumica) o  diferenciacin monoctica (al menos 2 de los siguientes): ENE, CD11c, CD14, CD64 y lisozima) Lnea linfoide T  CD3 citoplasmtico (citometra de flujo con anticuerpo para la cadena psilon CD3; inmunohistoqumica utilizando anticuerpo policlonal anti-CD3 que puede detectar la cadena zeta, no especfica de las clulas T) o CD3 superficie (raro en LA con fenotipo mixto) Lnea linfoide B Expresin fuerte de CD19 con al menos 1 de los siguientes con expresin fuerte de: CD79a, CD22 citoplasmtico, CD10 o Expresin dbil de CD19 con al menos 2 de los siguientes con expresin fuerte de: CD79a, CD22 citoplasmtico, CD10
ENE: esterasas no especficas; MPO: mieloperoxidasa. *Requisitos para asignar afectacin de una determinada lnea celular. El diagnstico de LAFM puede establecerse tanto si una misma clula coexpresa antgenos de dos o ms lneas (LAFM bifenotpica) o bien existen blastos que expresan antgenos mieloides y linfoides en clulas separadas (LAFM bilineal) o bien combinacin de ambos tipos de clulas.

TABLA 6

Clasificacin EGIL de las leucemias agudas linfoblsticas


De linaje B 1. LAL pro-B (B-I): CD22+ y/o CD79a+ y/o CD19+, TdT+, CD10-, Igcit-, Igmem-, CD38+. 2. LAL comn (B-II): CD22+ y/o CD79a+ y/o CD19+, TdT+, CD10+, Igcit-, Igmem-, CD38+. 3. LAL pre B (B-III): CD22+ y/o CD79a+ y/o CD19+, TdT+, CD10+/-, Igcit(u)+, Igmem-, CD38+/4. LAL B madura (B-IV): CD22+ y/o CD79a+ y/o CD19+, CD20+, TdT-, CD10-, Igcit, cadenas ligeras+ de superficie o intracitoplasmticas, CD38-. De linaje T 1. LAL pro-T (T-I): CD3+, CD7+. 2. LAL pre-T (T-II): CD3+, CD2+ y/o CD5+ y/o CD8+, CD71+. 3. LAL T cortical (timocito cortical): CD3+ (puede ser negativo en membrana), CD1a+ (indiferente la presencia de otros marcadore, CD71-. 4. LAL T madura (timocito medular): CD3+ en membrana, CD1a-,CD2+, CD5+, CD4/8+.

TABLA 7

Clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud de las neoplasias de precursores linfoides


I. Leucemia/linfoma linfoblstico B Leucemia/linfoma linfoblstico B inclasificable

TABLA 4

Leucemia/linfoma linfoblstico B con anormalidades genticas recurrentes Leucemia/linfoma linfoblstico B con t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 Leucemia/linfoma linfoblstico B con t(v;11q23); reordenamiento MLL Leucemia/linfoma linfoblstico B con t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) Leucemia/linfoma linfoblstico B con hiperdiploida Leucemia/linfoma linfoblstico B con hipodoploida (LAL hipodiploide) Leucemia/linfoma linfoblstico B con t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH Leucemia/linfoma linfoblstico B con t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1 (TCF3-PBX1) II. Leucemia/linfoma linfoblstico T

Clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud para las leucemias agudas de linaje ambiguo
Leucemia aguda indiferenciada Leucemia aguda con fenotipo mixto con t(9;22) (q34;q11.2); BCR-ABL1* Leucemia aguda con fenotipo mixto con t(v;11q23); MLL reordenado Leucemia aguda con fenotipo mixto linfoide B/mieloide, (NOS) Leucemia aguda con fenotipo mixto linfoideT/mieloide, (NOS) Entidad provisional: Leucemia/linfoma linfoblstica de clulas natural killer (NK)
*Las leucemias agudas BCR-ABL1 pueden presentar un fenotipo mixto linfoide/mieloide, pero de cualquier forma deben tratarse como leucemias agudas linfoblsticas BCR/ABL1 positivas.

En la mayora de los casos, los sntomas iniciales se presentan de forma aguda en personas previamente sanas, y se asocian a un grave deterioro del estado general (leucemias
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agudas de novo). En un 25% de las leucemias mieloblsticas puede darse una fase preleucmica de larga duracin, especialmente en los pacientes de mayor edad, o en los que desarrollan la leucemia despus de un tratamiento citotxico previo (leucemias agudas secundarias).

LEUCEMIAS AGUDAS
TABLA 8

Caractersticas clnicas de la leucemia aguda


Insuficiencia medular Anemia: debilidad, cansancio, palidez Granulocitopenia: tendencia a infecciones Trombocitopenia: ditesis hemorrgica Infiltracin de rganos Linfadenopatas especialmente en LAL Esplenomegalia y hepatomegalia moderadas (LAL > LAM) Hipertrofia gingival, lceras orales y anorrectales (LAL, M4-M5) Infiltracin neuromenngea (LAL, M4-M5) Dolor seo, inflamacin testicular, masa mediastnica por infiltracin Otras manifestaciones Coagulacin intravascular diseminada (M3, M4, M5) Trastornos metablicos Sndrome de leucostasis

Fig. 2. Celulitis facial grave en la leucemia aguda.

Insuficiencia de la mdula sea


La acumulacin progresiva de clulas leucmicas en la mdula sea y la produccin por las mismas de factores inhibidores de la hematopoyesis provocan una disminucin de los precursores normales de las series eritroide, granuloctica y megacarioctica. Todo ello se traduce en el descenso de las cifras perifricas de hemates, leucocitos neutrfilos y plaquetas con la aparicin de sndrome anmico, susceptibilidad a infecciones y ditesis hemorrgica1,3. La anemia es normoctica, normocrmica y arregenerativa, y se asocia a palidez, astenia, intenso cansancio, disnea de pequeos esfuerzos, mareos, etc. La susceptibilidad para contraer infecciones est directamente relacionada con la disminucin de los granulocitos circulantes, siendo especialmente frecuentes y graves cuando la cifra es inferior a 0,5 109/litro. En la infeccin intervienen adems otros factores como los defectos en la funcin fagoctica, las alteraciones del sistema inmunolgico y la destruccin de las barreras cutaneomucosas a consecuencia de la quimioterapia o el uso de catteres. Entre las localizaciones ms comunes de las infecciones en el momento del diagnstico se encuentran la piel, la faringe, las vas urinarias y los tejidos perirrectales. Durante e inmediatamente despus del tratamiento, a medida que la neutropenia se intensifica, pueden observarse infecciones graves (neumonas, ileotiflitis, bacteriemias). Con frecuencia, las bacteriemias sin foco aparente tienen su origen en la flora endgena del paciente, especialmente los grmenes gramnegativos del tubo digestivo (E. coli, Klebsiella, Pseudomonas) o los grampositivos de la piel (Staphylococcus epidermidis, S. aureus), cuyo paso a la sangre se ve facilitado por las lceras en las mucosas y los catteres intravenosos centrales. Adems de las infecciones bacterianas, que constituyen la mayora, hay que considerar las infecciones por hongos (Candida, Aspergillus, Pneumocystis jirovecii) y virus (herpes simple y zoster), particularmente cuando la neutropenia es prolongada y se han estado utilizando antibiticos de amplio espectro (fig. 2). Las hemorragias en el paciente con leucemia aguda son debidas fundamentalmente a la trombocitopenia, siendo ha-

Fig. 3. Equimosis en un paciente con leucemia aguda mieloblstica y coagulacin intravascular diseminada.

bitual la existencia de hematomas espontneos, prpura petequial, gingivorragias o epistaxis, y ms raramente las hemorragias digestivas o del sistema nervioso central. La existencia de coagulacin intravascular diseminada (CID) contribuye al desarrollo de hemorragias graves en las LA y se asocia sistemticamente a la leucemia promieloctica M3, pudiendo provocar hemorragias cerebrales fulminantes (particularmente el subtipo M3 microgranular); tambin se asocia con frecuencia a las variantes M4 y M5 (fig. 3).

Infiltracin de rganos
La infiltracin medular masiva por las clulas leucmicas puede ocasionar dolor seo, especialmente en los nios, en los que, unido al sndrome febril, puede simular una fiebre reumtica. La presencia de adenopatas es ms frecuente en la LAL (60%) que en la LAM (20%), siendo caracterstica su presentacin en forma de masa mediastnica en las LAL de clulas T (fig. 4). Hay hepatomegalia y esplenomegalia moderadas en la mayora de los enfermos con LAL (80%) y en una minora de quienes padecen LAM (30%). La hipertrofia gingival e infiltracin de la piel, con lceras drmicas y anorrectales, son tpicas de las LAM con componente monoctico (fig. 5).
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

truccin de los blastos in vitro y su consumo de oxgeno y glucosa pueden dar lugar a falsas hipoglucemias, hipoxemias e hiperpotasemias1,3.

Datos de laboratorio
Hemograma
Existe una anemia normoctica normocrmica, arregenerativa. El nmero de leucocitos es variable, alto, normal o bajo, dependiendo del grado de infiltracin blstica de la sangre perifrica. Habitualmente la mayor parte de los leucocitos son formas blsticas inmaduras, sin precursores intermedios (hiatus leucmico). Menos de un 10% de los pacientes se presentan sin blastos en la sangre perifrica (formas aleucmicas). La neutropenia es constante y profunda. Es tpica la trombocitopenia intensa, sobre todo en la LAM. Tambin pueden encontrarse anomalas morfolgicas en las plaquetas.

Fig. 4. Masa mediastnica de la LAL-T. Fondo de imagen de la Sociedad de Hematologa y Hemoterapia.

Estudio de coagulacin
Como consecuencia de la fragilidad de algunas clulas leucmicas, sobre todo en la leucemia aguda promieloctica M3 y en las monoblsticas, se produce lisis intravascular y liberacin de material procoagulante, que puede desencadenar un cuadro de CID (fig. 3), con consumo de factores de la coagulacin (fibringeno, factor V, factor VIII), aumento de los productos de degradacin del fibringeno (PDF) y dmero D y agravamiento de la trombocitopenia.

Fig. 5. Hipertrofia gingival infiltrativa en la leucemia aguda mieloblstica monoctica. Fondo de imagen de la Sociedad de Hematologa y Hemoterapia.

La infiltracin del sistema nervioso central ocurre con frecuencia en las LAL y tambin los subtipos M4 y M5 de LAM. Las clulas neoplsicas invaden el espacio subaracnoideo originando un sndrome menngeo con cefaleas, nuseas, vmitos y papiledema, o ms raramente el parnquima cerebral, dando lugar a sndromes deficitarios neurolgicos y alteracin mental. Las clulas leucmicas pueden infiltrar otros tejidos como el pulmn, ojo, nasofaringe, hueso o riones, a veces en forma de tumoraciones que se denominan sarcomas mieloides o sarcomas granulocticos que pueden preceder a la infiltracin medular. En las LAL no es rara la infiltracin testicular. Cuando la cifra de blastos circulantes es muy alta, habitualmente por encima de 100 109/litro (leucemias hiperleucocticas), puede producirse el denominado sndrome de leucostasis, originado por la invasin y obstruccin de los vasos de la microcirculacin por microagregados de clulas leucmicas, sobre todo a nivel del sistema nervioso central y del pulmn. La clnica es polimorfa, pudiendo instaurarse en forma de estupor y coma por hemorragia intracraneal, papiledema y/o insuficiencia respiratoria y hemorragia pulmonar. El sndrome de leucostasis requiere un tratamiento inmediato con leucoafresis e hidroxiurea. En estos pacientes, la des1274Medicine. 2012;11(21):1268-79

Alteraciones bioqumicas
La destruccin de las clulas leucmicas in vivo determina un incremento en la produccin de cido rico, consecuencia del catabolismo de los cidos nucleicos, as como de aniones orgnicos y otros productos metablicos; de ah que sea frecuente encontrar hiperuricemia, hipocalcemia e hipomagnesemia que pueden ser graves tras la quimioterapia y producir un sndrome de lisis tumoral. En las LA con componente monoctico est elevada la lisozima srica, cuya excrecin por el rin provoca dao tubular renal que cursa con hipopotasemia1,3.

Mdula sea
Es una exploracin fundamental para el diagnstico y seguimiento de las LA. La MO suele ser hipercelular y, en general, muestra una infiltracin masiva por elementos blsticos monomorfos, con una marcada disminucin de los precursores hematopoyticos normales (fig. 6). En las LAM los blastos pueden presentar granulacin citoplasmtica que a veces se dispone en forma de astillas (bastones de Auer), que son muy abundantes en la LAM promieloctica

LEUCEMIAS AGUDAS
TABLA 9

Estudios diagnsticos y pronsticos en la valoracin inicial de las leucemias agudas


Anlisis diagnsticos Hemograma y frotis de sangre perifrica Aspirado de mdula sea (citologa, citoqumica, inmunofenotipaje) Biopsia seaa Citogentica RT-PCR/FISH de genes de fusinb Otras exploraciones adicionales Historia clnica y datos demogrficosc Estado general (escala ECOG/OMS) Estudio de comorbilidadesd Bioqumica, estudio de coagulacin y anlisis de orinae

Fig. 6. Infiltracin medular por blastos en la leucemia aguda mieloblstica. Fondo de imagen de la Sociedad de Hematologa y Hemoterapia.

Proteinograma y cuantificacin de inmunoglobulinas en suero Test de embarazof Criopreservacin de esperma y ovocitosg Tipaje HLA en paciente candidato a trasplante alognico Serologa del VIH, hepatitis B, C Radiografa de trax, electrocardiograma Ecocardiograma, TC (trax, abdomen, SNC) o RM columna vertebral (si indicado)h Puncin lumbari
HLA: antgenos leucocitarios humanos; OMS: Organizacin Mundial de la Salud; RM: resonancia magntica; SNC: sistema nervioso central; TC: tomografa computadorizada; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. a Imprescindible si puncin seca. bLa reaccin en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR) o la hibridacin in situ fluorescente (FISH), Debe realizarse siempre que la morfologa de los cromosomas sea de mala calidad o no mitosis. Tambin es recomendable cuando la morfologa y/o el fenotipo sugieren una alteracin citogentica y en cambio, la citogentica convencional no la detecta (por ejemplo, fenotipo inmunolgico de LAM-M3 (CD34-, CD33+, HLA DR-) y citogentica normal). cRealizar anamnesis y exploracin fsica: valorar presencia de adenomegalias y/o visceromegalias, infiltracin de otros tejidos: piel, encas, SNC, registrar si hay antecedente de mielodisplasia u otras enfermedades hematolgicas, exposicin a txicos, factores de riesgo profesional, tumor y terapia para tumor previo, antecedentes de tabaquismo, grupo tnico, historia familiar. dRecomendable realizar estudio de escala de comorbilidades. eBioqumica: glucosa, sodio, potasio, calcio, fsforo, urea, creatinina, cido rico, bilirrubina, transaminasas, fosfatasa alcalina, LDH, protenas totales y albmina, inmunoglobulinas, colesterol. Estudio de coagulacin: tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activado, otros test si sospecha de coagulopata de consumo. Anlisis de orina: pH, glucosa, hemates, leucocitos, protenas, nitritos. fEn mujeres en edad frtil. gCriopreservacin segn los deseos del/la paciente. hSi el paciente presenta sntomas. iRealizar en pacientes con clnica o con factores de riesgo de infiltracin del SNC (LAL, LAM-M4 o M5, hiperleucocitosis > 100.000/mcl10.

Fig. 7. Leucemia aguda mieloblstica M3 promielocitos patolgicos con bastones de Auer. Fondo de imagen de la Sociedad de Hematologa y Hemoterapia.

(fig. 7). En casos aislados, la mdula puede ser hipocelular, aunque la mayora de las clulas presentes sern leucmicas. Tambin puede ocurrir que el aspirado medular sea muy dificultoso por la existencia de mielofibrosis asociada (M-7) o por empaquetamiento, y en estos casos debe realizarse una biopsia sea. La morfologa medular es muy variable, dependiendo del subtipo de LA, y ya hemos comentado que se precisan tcnicas de citoqumica, inmunofenotipo y citogentica para la tipificacin adecuada de la enfermedad (tabla 2).

Diagnstico. Diagnstico diferencial


Segn la OMS, el diagnstico de LA se establece cuando existe al menos un 20% de clulas leucmicas en la MO o en la sangre perifrica, o una infiltracin blstica de tejidos extramedulares. Se admite el diagnstico con un menor porcentaje de blastos, slo si existen alteraciones citogenticas especficas (tabla 3). Las recomendaciones para el estudio diagnstico y la evaluacin pronstica de las LA se resumen en la tabla 9. Las caractersticas diferenciales entre las LAM y las LAL pueden verse en la tabla 10. El diagnstico diferencial de las LA debe realizarse con las siguientes entidades:

Puncin lumbar
Debe realizarse siempre que clnicamente se sospeche infiltracin del sistema nervioso central y en la evaluacin inicial de todas las leucemias, ya que, a veces, dicha infiltracin es asintomtica. Previamente, se realiza un fondo de ojo y se corrige la cifra de plaquetas y la coagulopata. En caso de infiltracin, el examen citolgico e inmunofenotpico del lquido cefalorraqudeo detectar la existencia de clulas leucmicas, y la bioqumica demostrar hipoglucorraquia e hiperproteinorraquia.

Reacciones leucemoides
Algunas enfermedades infecciosas e inflamatorias cursan con una intensa leucocitosis con desviacin a la izquierda y aparicin de formas inmaduras en sangre perifrica similares a los blastos. En contraste con las leucemias, en estas situacioMedicine. 2012;11(21):1268-791275

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)


TABLA 10

Caractersticas diferenciales entre la leucemia aguda linfoblstica y mieloblstica


LAL Morfologa Bastones de Auer Citoqumica Mieloperoxidasa Esterasa no especfica PAS Fosfatasa cida Inmunologa (TdT)* CD19 CD3 CD33 + (excepto L-3) + (LAL-B) + (LAL-T) + + (LAL-T) + (LAL comn) + + (M4-M5) + (M6) + LAM

TABLA 11

Factores pronsticos adversos en las leucemias agudas


LAL Relacionados al paciente Edad Estado general Tipo evolutivo Afectacin extramedular Biologa clon leucmico Leucocitosis Subtipo FAB Inmunofenotipo > 20.000 L2 y 3 Pro B en nios, B madura > 20.000 M0, M5, M6-7 CD7+, CD34+, aumento MDR1, fenotipo mixto LA fenotipo mixto Citogentica t(9;22), t(8;14), t(4;11), t(11;14), t(1:19), hipodiploidia, cariotipo complejo MLL mutado Lenta o insuficiente/EMR+ Cariotipo complejo, cariotipo monosmico, alt 11q, t(6;9), t(3;3) o inv(3) FLT3, MLL mutado Lenta o insuficiente/EMR+ < 1 o > 10 aos en nios Malo Crisis blstica de LMC SNC, testculo > 60 aos Malo Secundaria a SMD, NMP o terapia SNC, piel LAM

*Transferasa terminal deoxinucleotidlica, puede ser positiva en el 5-10% de las leucemias linfoblsticas.

Alteraciones moleculares Respuesta al tratamiento

nes se ven formas intermedias (promielocitos, mielocitos, metamielocitos), no existe por tanto el hiatus leucmico, ni la anemia y trombopenia propias de las LA. En caso de duda, el aspirado medular dar el diagnstico diferencial.

EMR: enfermedad mnima residual; LAL: leucemia aguda linfoblastica; LAM: leucemia aguda mieloblstica; LMC: leucemia mieloide crnica; NMP: neoplasia mieloproliferativa; SMD: sndrome mielodisplsico; SNC: sistema nervioso central.

Infiltracin de la mdula por otras neoplasias


Las metstasis medulares de tumores slidos pueden simular una leucemia aguda, si bien es tpica la agrupacin celular en sincitios. Las tcnicas citoqumicas y el inmunofenotipo servirn para aclarar el diagnstico en estas circunstancias.

gidos a dianas moleculares especficas en algunos subtipos leucmicos, como el cido transretinoico en la LA promieloctica o el uso de inhibidores de la tirosincinasa en pacientes con LA Filadelfia positivas. Actualmente se considera que la LA es una enfermedad curable12-14. Los factores pronsticos con impacto desfavorable se pueden dividir en tres categoras (tabla 11)14-18.

Aplasia medular
Puede tener un cuadro clnico similar, pero la biopsia sea mostrar una mdula vaca y sin blastos.

Relacionados con el paciente


Edad, estado general, presencia de comorbilidades, enfermedades hematolgicas u oncolgicas previas (leucemias secundarias), etc. La edad es uno de los factores de mayor impacto pronstico negativo; a mayor edad, peor pronstico. Los pacientes ancianos suelen presentar una peor situacin basal, un mayor nmero y gravedad de comorbilidades y una mayor proporcin de leucemias secundarias y una menor posibilidad de recibir tratamientos intensivos.

Sndromes mielodisplsicos
La distincin entre estas entidades y la LAM es, en ocasiones, extremadamente difcil, e incluso para algunos resulta arbitraria, ya que en ambas pueden existir tanto alteraciones displsicas como clulas leucmicas. En los SMD el porcentaje de blastos es menor del 20%, y presentan alteraciones citogenticas tpicas (monosoma o delecin en los cromosomas 5 y 7).

Caractersticas biolgicas del clon leucmico


Como la hiperleucocitosis, el subtipo inmunolgico y, sobre todo, la presencia de ciertos marcadores citogenticos y moleculares de pronstico adverso. Determinadas alteraciones citogenticas y moleculares constituyen el factor pronstico de mayor impacto predictivo de la respuesta al tratamiento y de la supervivencia14,15,18.

Factores pronsticos
La identificacin de factores pronsticos es un elemento clave en la planificacin teraputica en las LA, ya que nos permite estimar tanto el riesgo de recada de la enfermedad como la supervivencia global12. Las LA son enfermedades mortales sin tratamiento; sin embargo, su pronstico ha mejorado sustancialmente con los avances en el tratamiento de soporte hematolgico, el trasplante de MO y el empleo de nuevos agentes antileucmicos, particularmente determinados frmacos diri1276Medicine. 2012;11(21):1268-79

Respuesta al tratamiento
La rapidez y profundidad de la respuesta al tratamiento tiene un impacto pronstico muy significativo, y modula el prons-

LEUCEMIAS AGUDAS

tico de los factores anteriores, ya que muchos subtipos de LA considerados previamente desfavorables lo eran como consecuencia de una terapia insuficiente o inadecuada (por ejemplo la LAL-T infantil, la LAL B madura o la LAM M3)16,18. La posibilidad de monitorizar la presencia de clulas leucmicas en estadio preclnico durante las distintas fases del tratamiento mediante el uso de tcnicas como la citometra de flujo y de biologa molecular, el denominado seguimiento de la EMR, permite adecuar la intensidad del tratamiento o la necesidad de actuaciones teraputicas adicionales9,11,19.

Tratamiento de la leucemia aguda mieloide


La quimioterapia de induccin estndar es la combinacin de antraciclinas (idarrubicina 10-12 mg/m2/intravenosa o daunorrubicina 90 mg/m2/intravenosa) durante 3 das, junto a citarabina en infusin continua (200 mg/m2) durante 7 das (esquema 3 + 7). Con esta induccin se alcanza una tasa de RC del 65-80% en pacientes menores de 60 aos y del 50% en mayores de 60 aos17,21,22. El tratamiento postremisin depende del grupo de riesgo pronstico (tabla 11)1,12,21,22. Riesgo pronstico favorable Incluye las LAM con t(8;21), inv16 y cariotipo normal con CEBPA o NMP1 mutado y EMR favorable. Se recomienda administrar 3-4 ciclos de citarabina en altas dosis (3 g/m2/ 12 horas los das 1, 3 y 5 de cada ciclo). Otra opcin sera dar slo 2 ciclos seguidos de un trasplante autlogo de progenitores hematopoyticos. La supervivencia estimada a los 5 aos oscila entre 40-65%14,17. Riesgo pronstico adverso Es la principal indicacin de trasplante alognico en LAM en primera RC, ya que cuando se tratan slo con quimioterapia la mayora de estos pacientes recaen antes del ao, y slo consiguen una supervivencia estimada a los 5 aos del 11-15%13. El trasplante alognico de progenitores hematopoyticos (alo-TPH) es el mejor tratamiento antileucmico disponible, ya que adems de la radioterapia y/o quimioterapia mieloablativas incluye el efecto inmune antileucmico que aportan las clulas del donante sano. Desafortunadamente, tiene una alta morbimortalidad txica que limita su uso, particularmente en pacientes de ms edad o comorbilidades. Con todo, el alo-TPH puede aportar supervivencias a 5 aos entre el 40-60% en pacientes jvenes de mal pronstico. El TPH autlogo tiene menos toxicidad, pero presenta ms recadas y sus indicaciones son limitadas. En la tabla 12 se exponen las recomendaciones actuales con respecto al trasplante13,17,21,22. En los pacientes mayores de 65 aos, los tratamientos son, en general, menos eficaces y conllevan una elevada morbimortalidad. En estos pacientes adems de los factores pronsticos biolgicos, adquieren particular importancia el estado general y las comorbilidades para disear un tratamiento individualizado, que puede incluir alo-TPH con acondicionamiento de intensidad reducida. Mencin aparte merece el tratamiento de la LA promieloctica M3, que constituye una entidad particular con una traslocacin recproca especfica entre los cromosomas 15 y 17, y una coagulopata de consumo con elevada incidencia de hemorragias graves al diagnstico. El tratamiento, dirigido a una diana molecular, se realiza con cido transretinoico (ATRA)1,9. Este frmaco es un derivado de la vitamina A, que induce la diferenciacin de los promielocitos leucmicos a granulocitos maduros, y disminuye la incidencia de la CID mortal. El tratamiento de induccin se realiza con 45 mg/m2/da de ATRA va oral hasta la obtencin de RC, asociado a idarrubicina 12 mg/m2, 4 dosis. La consolidacin
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Tratamiento
La quimioterapia intensiva sigue siendo la base fundamental del tratamiento de las LA. Dado que una sola clula stem leucmica es capaz de reproducir el clon leucmico, la estrategia teraputica se basa en intentar eliminar todas las clulas neoplsicas. Para ello se requiere un tratamiento antileucmico efectivo y una terapia de soporte que corrija las complicaciones del mismo. El tratamiento quimioterpico tiene dos objetivos bien definidos: a) alcanzar la remisin completa (RC) rpidamente y b) eliminar la EMR, y evitar as la recidiva leucmica. El RC define un estado de reduccin de la masa de clulas leucmicas a niveles no detectables por tcnicas morfolgicas, y el restablecimiento de la hematopoyesis normal, e incluye los siguientes criterios: MO celular con presencia de todas las series y menos del 5% de blastos y recuperacin de los recuentos hemoperifricos con ms de 1.000 neutrfilos/l y ms de 100.000 plaquetas/l. Es un criterio operativo, ya que un paciente en RC puede tener hasta 109 clulas leucmicas1,3,5. La quimioterapia inicial necesaria para alcanzar la RC se denomina tratamiento de induccin a la remisin. La segunda fase del tratamiento, destinada a erradicar la enfermedad residual, se engloba bajo el trmino de tratamiento postremisin, y consiste en ciclos repetidos de quimioterapia, incluyendo o no trasplante de progenitores hematopoyticos que van disminuyendo progresivamente la masa leucmica, hasta eliminarla por completo. Esta segunda fase incluye el tratamiento de consolidacin, administrado tras la induccin y con frmacos de intensidad similar, el tratamiento de intensificacin en el que se emplean combinaciones de frmacos a dosis ms elevadas y el tratamiento de mantenimiento con 1-2 frmacos en dosis bajas durante 2-3 aos, que slo se emplea en la LAL y en la LAM promieloctica. La terapia local dirigida a los santuarios, como el sistema nervioso central o las gnadas, donde el tratamiento sistmico no difunde bien, se aplica fundamentalmente en las LAL. El tratamiento de soporte es otro apartado clave para el xito de la teraputica de las leucemias, y requiere una infraestructura adecuada y un equipo de profesionales experimentados. Incluye, principalmente, la transfusin de hemoderivados (concentrados de hemates y plaquetas), la prevencin y tratamiento de las infecciones, as como la correccin de las anomalas metablicas que puedan producirse. Dada su heterogeneidad, y para conseguir un adecuado balance riesgo/beneficio, la estrategia teraputica de las LA se aplica en base los factores de riesgo de cada paciente17,20.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)


TABLA 12

Indicaciones de trasplante en la leucemia aguda


LAL adulto Alo-TPH familiar idntico En RC1: LAL Ph+ (BCR-ABL) LAL alto riesgo* En RC posteriores: LAL estndar Recada incipiente (EMR+) Recada/refractaria (protocolos) Alo-TPH DNE Alo-TPH no mieloablativo Auto-TPH Idem que en Alo-TPH familiar idntico cuando no se dispone de ste LAL alto riesgo no candidatos a TPH convencional (dentro de ensayos clnicos) No indicacin probada/ensayos clnicos RC1 LAL Ph+ RC1 muy alto riesgo RC2: recada precoz RC2: recada tarda RC3 Idem que en Alo-TPH familiar idntico cuando no se dispone de ste LAL muy alto riesgo no candidatos a TPH convencional (ensayos clnicos) LAL infantil LAM En RC1, excepto: t(;21), inv(16), NPM1 mutado/FLT3 no duplicado RC2** LPA t(15;17) con enfermedad molecular persistente Recada incipiente Resistencia inicial (dentro de protocolo clnico) Idem que en Alo-TPH familiar idntico cuando no se dispone de ste LAM desfavorable no candidatos a TPH convencional

RC2 si recada extramedular aislada o medular RC1 sin citogentica desfavorable. LAM muy tarda (> 36 meses), y no hay hermano HLA-c t(8;21) e inv(16) con ndice leucocitario alto (ensayos clnicos)*** RC2 y LPA en RC2 molecular Recada incipiente

Alo-TPH: trasplante de progenitores hematopoyticos alognico; Auto-TPH: trasplante de progenitores hematopoyticos autlogo; DNE: donante no emparentado; EMR: enfermedad mnima residual; LAL: leucemia aguda linfoblstica; LAM: leucemia aguda mieloblstica; LPA: leucemia promieloctica aguda; Ph: cromosoma Filadelfia; RC1: primera remisin completa; RC2: segunda remisin completa; RC3: tercera remisin completa. *En estudios recientes se cuestiona el empleo del TPH en RC1 en LAL de alto riesgo con buen aclaramiento de la EMR post-induccin y post-consolidacin. **Esperar a RC2 en LPA en remisin molecular, LAM t(8;21), LAM inv(16) o pacientes con gran toxicidad en induccin. ***Dado el alto ndice de recaidas tras RC2 y la ausencia de datos claros de su beneficio, es aconsejable incluir e estos pacientes en ensayos clnicos. Adaptada de: Sierra J, et al21, Gonzlez-Vicent M, et al22, Ribera JM, et al23 y Badell I24.

y el mantenimiento se basan en el ATRA asociado a antraciclinas, y 6MP y metotrexate, respectivamente. La supervivencia a largo plazo se sita por encima del 80%.

TABLA 13

Esquema de tratamiento general de la leucemia aguda linfoblstica


Induccin (4-6 semanas) Vincristina: 1,5 mg/m2 iv/semanal Prednisona: 60 mg/m2 oral/da L-asparraginasa: 30.000 U/m2 im o iv/10 dosis Profilaxis neuromenngea

Tratamiento de la leucemia aguda linfoblstica


El tratamiento de la LAL supone uno de los xitos ms importantes de la quimioterapia moderna, y logra, especialmente en nios, unos porcentajes de remisin completa superiores al 90%, con un 70% de los pacientes libres de enfermedad a los cinco aos. Sin embargo, la LAL es una enfermedad heterognea con diferentes subgrupos que muestran una respuesta variable a la quimioterapia, por lo que la estrategia teraputica actual se individualiza, como en la LAM, en base a los factores pronsticos (tabla 11). De este modo, pueden evitarse efectos txicos innecesarios en los pacientes de riesgo estndar, sin comprometer los resultados y, en los pacientes de alto riesgo, intensificar el tratamiento para aumentar las remisiones y evitar recidivas1,3,18,20. En la tabla 13 se expone el esquema general del tratamiento. La quimioterapia de induccin se basa en la combinacin vincristina, prednisona y L-asparraginasa (L-Asa) que se da a lo largo de cuatro semanas. En los grupos de alto riesgo se asocia daunorrubicina y otros frmacos. Con este esquema, ms del 90% de los pacientes entran rpidamente en RC, siendo la lentitud en la respuesta o la persistencia de alta EMR uno de los factores pronsticos adversos ms relevantes18-20. La profilaxis del sistema nervioso central se debe efectuar de forma rutinaria en las LAL, y consiste en inyecciones intratecales seriadas de metotrexate, o con una combinacin de metotrexate, citarabina e hidrocortisona (triple terapia intratecal), que comienza ya durante la induccin. Una vez alcanzada la RC, se contina con terapia de consolidacin e intensificacin durante los 4-6 meses siguientes. En
1278Medicine. 2012;11(21):1268-79

Metotrexato: 12 mg/m2 it/ 5-10 dosis Consolidacin Combinaciones variables y en bloques alternantes de  Metotrexato, citarabina, vincristina, ciclofosfamida, daunorubicina, VP-16 y VM-26, tioguanina, mercaptopurina, corticoides Tratamiento de mantenimiento (2-3 aos) 6-mercaptopurina: 60 mg/m2 oral/diario Metotrexato: 15 mg/m2 im/semanal
im: intramuscular; it: intratecal; iv: intravenoso.

la LAL existen multitud de protocolos distintos que combinan en diversas formas y dosis, los frmacos tiles (metotrexate, citarabina y ciclofosfamida en altas dosis, vincristina, L-Asa, epipodofilotoxinas como el VP-16 y el VM-26 y corticoides), para adaptarlos al riesgo diferencial de cada situacin. Acabada esta fase ms intensiva, se pasa a un tratamiento de mantenimiento con metotrexate intramuscular semanal y mercaptopurina oral, que suele durar 2-3 aos1,3,20. En los nios de riesgo estndar se pueden conseguir curaciones del 80% con una induccin y consolidacin no muy intensivas, con unos 2 aos de mantenimiento suave. Por el contrario, los protocolos para LAL de mayor riesgo intensifican mucho el tratamiento de los primeros meses, aumentando el nmero de frmacos y sus dosis tanto en la induccin como en las fases de consolidacin e intensificacin, y se siguen de un mantenimiento que peridicamente se intensifica con algn ciclo ms intensivo de quimioterapia combi-

LEUCEMIAS AGUDAS

nada. Con estos protocolos, los resultados en nios de alto riesgo se acercan a los de bajo riesgo (65-70% curaciones). El tratamiento de las LAL de lnea B madura (tipo Burkitt) requiere un manejo similar al del linfoma Burkitt, con ciclos repetidos que contengan combinaciones de metotrexate, ciclofosfamida y citarabina en dosis altas asociados, as como terapia intratecal frecuente. Este tipo de LAL y otros que expresan el antgeno de membrana CD20, se pueden beneficiar de la adicin de rituximab (anticuerpo antiCD20) al tratamiento citosttico20,23,24. Los resultados de la LAL son siempre peores en adultos que en nios, incluso con factores pronsticos similares. Existe una tendencia creciente a tratar a estos adultos jvenes con protocolos intensivos infantiles, consiguiendo entonces resultados equivalentes. Sin embargo, muchos adultos menos jvenes no aguantan la densidad de dosis de estos protocolos. Adems, en general, en los adultos la LAL es intrnsecamente de peor pronstico, ya que muchos casos (25%) son Filadelfia positivos, y son comunes las leucemias bifenotpicas o con cariotipos adversos. La LAL Filadelfia positiva exige protocolos especficos en los que se combina quimioterapia intensiva con la administracin continuada de inhibidores de la tirosinacinasa (imatinib o dasatinib), que han mejorado los resultados. An as, el pronstico con quimioterapia sola es malo, con supervivencias inferiores al 20%, por lo que la LAL Filadelfia positiva, tanto en adultos como en nios, es una indicacin de trasplante alognico en primera remisin, con el que la supervivencia aumenta hasta un 40%1,20,23,24. Otras LAL con citogentica adversa, o con respuesta lenta a la quimioterapia y persistencia de EMR tras la induccin/consolidacin tambin se consideran candidatas a intensificacin con Alo-TPH en primera RC, ya que la supervivencia sin trasplante es inferior al 25%. El alo-TPH est restringido a pacientes jvenes y conlleva una mortalidad txica del 20-30%, pero aumenta la recuperacin en la LAL de alto riesgo en primera RC a un 40-60%. En el caso de la LAL es recomendable utilizar irradiacin corporal total en el acondicionamiento, ya que es muy eficaz en esta enfermedad, y favorece la erradicacin leucmica en el sistema nervioso central. En general, el Alo-TPH se utiliza en pacientes seleccionados que tienen muy pocas posibilidades de curarse con la quimioterapia (pacientes que recaen o son resistentes); las indicaciones actualmente aceptadas han ido incrementndose con las nuevas modalidades de trasplante y el refinamiento de los factores pronsticos, se muestran en la tabla 1220,23,24. Por otro lado, el arsenal teraputico en la LAL se ha ido incrementando con mejoras en los frmacos convencionales como la L-Asa pegilada, y la disponibilidad de nuevos frmacos ms potentes y/o dirigidos a dianas especficas del clon leucmico, como los anticuerpos monoclonales (rituximab, alentuzumab, blinatimumab) o los nuevos anlogos de las purinas (clofarabina, fodoresina y nelarabina)20.

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa
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Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

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