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Histrico da elaborao da Resoluo - RE n 1, de 29 de julho de 2005

Introduo No final do ano de 2000 o ICH (The International Conference on Harmonisation), alterou a classificao da zona climtica IV, clima quente e mido de 30 2C /70 5% para 30C/65 5%. A OMS passou a adotar essa nova classificao, porm, em 2002, os pases do sudeste asitico (ASEAN) se manifestaram em posio opostae apresentaram 30 2C /75 5% como resultado de estudo realizado em seus pases segundo a mesma metodologia utilizada pelo ICH. O Brasil por meio da RE 398/04 internalizou as condies estabelecidas para zona IV pela OMS. Uma consulta da OMS nos dias 13 e14 de dezembro de 2004 foram apresentadas duas possibilidades tendo em vista a situao das condies para os estudos de estabilidade de longa durao para a zona climtica quente e mida: Alternativa A: 30C/65% RH* (WHO, ICH, SADC1, GCC2, Brazil) 30C/70% RH* (WHO previous, Cuba, Brazil previous) 30C/75% RH* (ASEAN, Association of South East Asian Nations) Alternativa B: Na consulta foi levantada a possibilidade de criar uma nova zona climtica IVb para acomodar reas quentes e muito midas (30C/75% u.r.) e a atual Zona IV (30C/65%u.r.) passaria a ser denominada Zona IVa,

A alternativa B foi refutada na reunio de 15.04.05 realizada na Organizao Pan-Americana da Sade, na qual participaram: Susan Walters, TGA-Austrlia, consultora da OMS, Representantes das autoridades sanitrias do Cuba, Bolvia, Peru, Colmbia, Venezuela, Suriname, Equador, OPAS e da Anvisa. Foram apresentados clculos baseados em dados meteorolgicos, aplicando a metodologia do ICH, demonstram que as atuais condies para estabilidade de longa durao adotadas pelo Guia da OMS para a Zona IV (30C/65%) no refletem as condies climticas em muitos pases que possuem reas quentes e muito midas, como Brasil, Cuba, China, ndia e todos os pases que fazem parte do ASEAN (sudeste asitico). De acordo com Grimm, 1986, no estudo Storage Conditions for Stability testing, condies mais estressantes so recomendadas para avaliar a estabilidade. Os representantes dos pases nessa reunio chegaram a concluso que os parmetros estabelecidos pelo ICH, reconhecidos pela OMS como nova zona IV.. no atendiam a avaliao da estabilidade nas condies de comercializao
Os pases presentes nesta reunio consensuaram que os novos parmetros de temperatura e umidade para a Zona IV seria de 30C 2C/75%75 5% da mesma forma sugerida pelos pases do Sudeste Asitico (ASEAN)..

1 The Southern African Development Community (SADC) - Angola, Botswana, Democratic Republic of Congo, Lesotho, Malawi, Mauritius, Mozambique, Namibia, Seychelles, South Africa, Swaziland, Tanzania, Zambia and Zimbabwe 2 Cooperation Council of the Arab States of the Gulf (GCC) - Bahrain, Kuwait, Oman, Qatar, Saudi Arabia, and the United Arab Emirates

(*) RH: Umidade relativa (u.r.)

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RESOLUO - RE N 1, DE 29 DE JULHO DE 2005

O Diretor-Presidente da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso de suas atribuies e tendo em vista o disposto no art. 111, inciso II, alnea "a" do Regimento Interno da ANVISA aprovado pela Portaria n 593, de 25 de agosto de 2000, republicada em 22 de dezembro de 2000, resolve: Art. 1 Autorizar ad referendum, a publicao do Guia para a Realizao de Estudos de Estabilidade, em anexo. Art. 2 Fica revogada a Resoluo - RE n 398, de 12 de novembro de 2004, publicada no Dirio Oficial da Unio de 16 de novembro de 2004. Art. 3 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao. DIRCEU RAPOSO DE MELLO

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Anexo GUIA PARA A REALIZAO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE A estabilidade de produtos farmacuticos depende de fatores ambientais como temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados ao prprio produto como propriedades fsicas e qumicas de substncias ativas e excipientes farmacuticos, forma farmacutica e sua composio, processo de fabricao, tipo e propriedades dos materiais de embalagem. APLICABILIDADE Guia para realizao dos testes de estabilidade de produtos farmacuticos a fim de prever, determinar ou acompanhar o seu prazo de validade. 1. DEFINIES ESTUDO DE ESTABILIDADE ACELERADO Estudo projetado para acelerar a degradao qumica e/ou mudanas fsicas de um produto farmacutico em condies foradas de armazenamento. Os dados assim obtidos, juntamente com aqueles derivados dos estudos de longa durao, podem ser usados para avaliar efeitos qumicos e fsicos prolongados em condies no aceleradas e para avaliar o impacto de curtas exposies a condies fora daquelas estabelecidas no rtulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte.

Comentrio: Os dados obtidos de um estudo de estabilidade acelerado somados aos dados preliminares obtidos do estudo de longa durao podem ser usados para avaliao do impacto que os efeitos fsicos e qumicos promovem em um produto farmacutico quanto este exposto a condies fora das estabelecidas pela rotulagem, ou seja, em condies foradas de armazenamento por um curto perodo de tempo perodo. Este tipo de estudo vem demonstrando empiricamente e com grande probabilidade de acerto o que ocorreria no produto farmacutico quando este submetido a condies normais de armazenamento por longo perodo de tempo. Na grande maioria das vezes, o estudo de longa durao confirma o prognstico dado pelo estudo acelerado. ESTUDO DE ESTABILIDADE DE ACOMPANHAMENTO Estudo realizado para verificar que o produto farmacutico mantm suas caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas, e microbiolgicas conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa durao. ESTUDO DE ESTABILIDADE DE LONGA DURAO Estudo projetado para verificao das caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas e microbiolgicas de um produto farmacutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os

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resultados so usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condies de armazenamento. LOTE Quantidade de um produto obtido em um nico processo ou srie de processos, cujas caractersticas essenciais so a homogeneidade e qualidade dentro dos limites especificados. LOTE EM ESCALA PILOTO Um lote de produto farmacutico produzido por um processo totalmente representativo simulando o lote de produo industrial e estabelecido por uma quantidade mnima equivalente a 10% do lote industrial previsto, ou quantidade equivalente capacidade mnima do equipamento industrial a ser utilizado. PRAZO DE VALIDADE Data limite para a utilizao de um produto farmacutico definida pelo fabricante, com base nos seus respectivos testes de estabilidade, mantidas as condies de armazenamento e transporte estabelecidos. Comentrio: O prazo de validade o prazo limite para se utilizar determinado produto farmacutico. O fabricante do produto determina este prazo limite tendo como base os resultados obtidos nos testes de estabilidade seja acelerado ou de longa durao desde que o usurio mantenha as condies de armazenamento definidas na rotulagem do produto. Quanto o prazo de validade estimado pelos resultados do teste acelerado, este prazo deve ser confirmado pelos resultados do estudo de longa durao. TESTE DE ESTABILIDADE Conjunto de testes projetados para obter informaes sobre a estabilidade de produtos farmacuticos visando definir seu prazo de validade e perodo de utilizao em embalagem e condies de armazenamento especificadas. Comentrio: O teste de estabilidade trata-se de uma bateria de testes que juntos fornecem informaes sobre a estabilidade do produto com o objetivo de definir o prazo de validade e perodo de utilizao de um produto, desde que o produto esteja em determinada embalagem e condio de armazenamento especificado. A distino entre prazo de validade e perodo de utilizao: Prazo de validade a data limite de uso do produto farmacutico antes de sua abertura. Perodo de utilizao a data limite de uso do produto farmacutico aps sua abertura. 2. DISPOSIES GERAIS

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2.1 O prazo de validade de um produto a ser comercializado no Brasil determinado por um estudo de estabilidade de longa durao de acordo com os parmetros definidos em tabela abaixo. Por ocasio do registro poder ser concedido um prazo de validade provisrio de 24 meses se aprovado o relatrio de estudo de estabilidade de longa durao de 12 meses ou relatrio de estudo de estabilidade acelerado de 6 meses acompanhado dos resultados preliminares do estudo de longa durao com, conforme parmetros definidos em tabela abaixo. Comentrio: O prazo de validade definido pelo estudo de longa durao desde que este ocorra de acordo com os parmetros definidos na tabela. Para fins de registro, poder ser concedido um prazo de validade estimado de at 24 meses desde que seja apresentado um estudo de estabilidade realizado nas condies de longa durao de 12 meses ou estudo de estabilidade acelerado realizado por seis meses e este estudo deve, obrigatoriamente, estar acompanhado dos resultados preliminares dos respectivos primeiros seis meses do estudo de longa durao. Para fins de ps-registro o mesmo raciocnio descrito acima se aplica.

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Tabela 1 Condio de armazenamento (*) 15C -30C 15C -30C 15C -30C 15C -30C 15C -30C 15C -30C 15C -30C 2C - 8C 2C - 8C -20 C Temperatura e umidade Acelerado ( ) Temperatura e umidade Longa Durao (**)

Forma Farmacutica

Embalagem

Slido Semi-permevel 40C 2C / 75% UR 5% UR 30C 2C / 75% UR 5% UR Slido Impermevel 40C 2C 30C 2C Semi-slido Semi-permevel 40C 2C / 75% UR 5% UR 30C 2C / 75% UR 5% UR Semi-slido Impermevel 40C 2C 30C 2C Lquidos Semi-permevel 40C 2C / 75% UR 5% UR 30C 2C / 75% UR 5% UR Lquidos Impermevel 40C 2C 30C 2C Gases Impermevel 40C 2C 30C 2C Todas as formas farmacuticas Impermevel 25C 2C 5C 3C Todas as formas farmacuticas Semi-permevel 25C 2C / 60 % UR 5% UR 5C 3C Todas as formas farmacuticas Todas - 20C 5C - 20C 5C Observaes: (*) Qualquer recomendao de armazenamento em temperatura dentro destas faixas deve constar de bulas e rtulos. A temperatura recomendada no exime de que os testes de estabilidade sejam realizados com as temperaturas definidas nas duas ltimas colunas da tabela. (**) Os valores de temperatura e umidade so fixos e as variaes so inerentes s oscilaes esperadas pela cmara climtica e por eventuais aberturas para retirada ou colocao de material. (***) Lquidos e semi-slidos de base aquosa devem realizar o estudo com umidade a 25% UR ou 75% UR. Caso se opte por 75% UR, o valor da perda de peso dever ser multiplicado por 3,0

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Comentrio 1: Como utilizar a tabela anterior: Produto exemplo: Forma farmacutica trata-se de um comprimido cujo armazenamento pretende-se que seja entre 15 e 30 C. A embalagem primria do produto constituda de material semipermevel. Condies dos Estudos A temperatura e umidade relativa qual deve-se submeter o produto j na embalagem primria por 6 meses para o estudo acelerado de 40C mais ou menos 2C e 75% UR mais ou menos 5% UR A temperatura e umidade relativa qual deve-se submeter o produto j na embalagem primria para o estudo de longa durao de 30C mais ou menos 2C e 75% UR mais ou menos 5% UR. Sendo assim, para registrar o produto exemplo deve-se apresentar os resultados de 6 meses do estudo acelerado nas condies de 40C mais ou menos 2C e 75% UR mais ou menos 5% UR acompanhado dos dados preliminares dos primeiros 6 meses do estudo de longa durao realizado a 30C mais ou menos 2C e 75% UR mais ou menos 5% UR OU Apenas o estudo de longa durao realizado por no mnimo 12 meses nas condies 30C mais ou menos 2C e 75% UR mais ou menos 5% UR. Caso opte por qualquer uma destas formas de apresentao do estudo, o registro poder ser concedido com prazo de validade provisrio de at 24 meses. O fornecedor do material de embalagem quem possui as especificaes sobre a embalagem, dizendo se ela ou no semipermevel, sendo assim, esta informao deve ser parte do relatrio do estudo de estabilidade, tendo em vista que as condies do estudo acelerado ou de longa durao esto intimamente relacionadas com o tipo de embalagem primria na qual o produto farmacutico foi colocado. Comentrio 2: As informaes sobre armazenamento do medicamento devem constar na bula e na rotulagem do produto e independentemente da temperatura recomendada para o armazenamento do produto farmacutico, os testes de estabilidade devem ser realizados nas temperaturas e UR definidas nesta tabela. Comentrio 3: Produtos lquidos e semi-slidos a base de gua As formas farmacuticas lquidas e semi-slidas cuja base seja a gua, tem duas opes de umidade relativa (UR) 25% ou 75% para submisso do produto ao estudo de estabilidade seja acelerado ou de longa durao. Apesar da tabela constar apenas a UR de 75% para ambos testes. Portanto, se a empresa optar pela UR de 75% seguindo a tabela - o valor da perda de peso dever ser multiplicado por 3. Podero ser aceitos estudos realizados a 65% UR, mas nestes casos o valor de perda de peso dever ser multiplicado por 1,9 Produto Exemplo 2: Forma farmacutica lquida e veculo aquoso, condio pretendida de armazenamento 15 30C, embalagem primria semipermevel. Valor rotulado de peso: 100 g O produto exemplo 2 foi submetido ao estudo acelerado nas condies da tabela, ou seja, 75% UR. Na primeira coleta de resultados tempo 0 peso - 100 g Segunda coleta de resultados tempo 1 peso - 99,1g. Perda de peso frente ao valor rotulado 0,9g. Este valor dever ser multiplicado por 3 para saber o que efetivamente se perdeu de peso, portanto a perda real foi 2,7g Comparo esta perda de peso com a especificao em relao ao limite mximo de perda de gua do produto exemplo 2. Seguir os limites de perda de acordo com os parmetros do item 2.10 e 2.11 (5% acelerado, 10% longa).

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Observao: este raciocnio s vlido para semi-slidos e lquidos a base de gua, cuja condio de armazenamento pretendida 15-30C e a embalagem primria seja semipermevel. 2.2. O prazo de validade deve ser confirmado mediante a apresentao de um estudo de estabilidade de longa durao de 24 meses de durao, protocolado na forma de complementao de informaes ao processo. A presena desta documentao no processo necessria para a renovao do registro. Comentrio: O prazo de validade provisrio, dado em funo da apresentao dos resultados do estudo acelerado de 6 meses somado aos dados preliminares dos primeiros 6 meses do estudo de estabilidade de longa durao ou dado em funo da apresentao dos resultados dos primeiros 12 meses do estudo de longa durao deve ser confirmado mediante a apresentao dos resultados do estudo de longa durao realizado por 24 meses. Portanto decorridos os 24 meses do estudo de longa durao, este deve ser apresentado Anvisa na forma de complementao de informaes, ainda que no se pretenda aumentar o prazo de validade do produto. Caso se pretenda aumentar o prazo de validade do produto para mais do que 24 meses, a empresa deve solicitar o ps-registro denominado alterao no prazo de validade apresentando os resultados do estudo de longa durao realizado de acordo com a tabela e com dados coletados at no mnimo a prazo de validade pretendido. Exemplificando: Se a empresa deseja 36 meses de validade para um produto que possui validade provisria de 24 meses, primeiro deve apresentar os resultados de longa durao de 24 meses para confirmao da validade provisria e depois solicitar a alterao no prazo de validade e neste ps-registro, apresentar os resultados do estudo de longa durao coletados por 36 meses ou mais. 2.3. O estudo de estabilidade deve ser executado com o produto farmacutico em sua embalagem primria. Comentrio: A partir desta norma aceito estudos de estabilidade realizados na embalagem primria, ainda que em outras normas vigentes esteja expresso que os resultados do estudo na embalagem final de comercializao devem seguir o GUIA PARA A REALIZAO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS. Ficou patente nesta norma que a embalagem primria quem realmente interfere na estabilidade do produto farmacutico. O ideal seria alterar todos os itens de outras normas vigentes que exigem o estudo na embalagem final de comercializao, para evitar-se conflitos entre as normas. 2.4. Os produtos importados a granel devem descrever nos seus rtulos a data de fabricao, a validade e a condio de armazenamento at a execuo da embalagem primria para serem liberados pela autoridade sanitria de portos e aeroportos. O estudo ser avaliado durante a inspeo na empresa fabricante. Comentrio: No produto importado a granel, na embalagem do bulk deve conter um rtulo que descreva a data de fabricao do bulk e a data de validade do bulk, para que este seja liberado por Portos, Aeroportos e Fronteiras. Produto exemplo 3:

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No dia 1/07/2005 produziu-se um lote de determinado produto no Japo e este foi colocado em bombonas para ser exportado em bulk para o Brasil. Observao: Neste momento, deve-se ter no rtulo do bulk a data de fabricao deste bulk e sua validade enquanto na forma de bulk. O produto chega ao Brasil no dia 1/08/2005, fica no porto de Santos at seu desembarao que se dar no dia 6/08/2005. No dia 9/08/2005, na subsidiria de So Jos dos Campos conclui-se a da fabricao do produto que se trata da embalagem primria e secundria. Desta forma, o produto a partir de 9/08/2005 est pronto para ser expedido. Sendo assim, a fabricao do produto iniciou-se no Jpo em 1/07/2005 e terminou no Brasil em 9/08/2005. Diante do exemplo qual a data que deve ser colocada nos rtulos do produto acabado? Data de fabricao do bulk e data de validade levando em considerao o tempo em bulk. O incio do estudo de estabilidade neste caso deve se dar aps a embalagem primria aqui no Brasil? Esta uma deciso opcional. Caso a empresa opte por esta deciso, o incio do estudo de estabilidade se dar no dia 9/08/2005 e o perodo de 1/07/2005 a 8/08/2005 deve ser considerado como parte do perodo do estudo, entretanto a primeira coleta (levandose em considerao a embalagem primria) se dar no 45 dia do estudo e no no dia que se fabricou o bulk. Sendo um estudo acelerado, a primeira coleta ser no 45 dia dos 180 dias de estudo OU sendo um estudo de longa durao, a primeira coleta ser no 45 dia dos 24 meses de estudo. Entretanto, a empresa pode optar por realizar no Japo o estudo de estabilidade na embalagem primria, desde seja a mesma na qual o produto aqui no Brasil ser embalado. Tendo em vista que se dispe de cmaras climticas, o estudo pode ser realizado em qualquer parte do mundo. 2.5. Para produtos importados, os estudos de estabilidade podem ser realizados no exterior de acordo com os parmetros definidos nesta Resoluo. No caso de produtos importados a granel, o prazo de validade deve levar em considerao o tempo mximo de armazenamento at a execuo da embalagem primria. Comentrio: Este item refora o que foi comentado no item anterior 2.6. Para produtos importados, a granel ou em embalagem primria, os estudos de estabilidade de acompanhamento devem ser realizados em solo brasileiro de acordo com os parmetros definidos nesta Resoluo. Os parmetros definidos nesta resoluo para o estudo de estabilidade de acompanhamento so os mesmos de um estudo de longa durao. Sendo assim, o importador deve fazer o estudo de estabilidade de acompanhamento, ainda que todo o estudo de estabilidade j tenha sido realizado fora do pas. O estudo de acompanhamento inicia-se quando o estudo de longa durao termina 2.7. Estudos adicionais, tais como fotoestabilidade que se faam pertinentes de acordo com as propriedades do produto em questo, podero ser necessrias para a comprovao da estabilidade de produtos farmacuticos. Nestes casos sugerimos seguir recomendao tcnica disponvel no portal da Anvisa. A no apresentao de estudo de fotoestabilidade deve vir acompanhada de

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justificativa tcnica com evidncia cientfica de que o(s) ativos(s) no sofre(m) degradao em presena de luz ou de que a embalagem primria no permite a passagem de luz. Comentrio: J se encontra no portal da Anvisa recomendao tcnica sobre estudos de fotoestabilidade e o caminho a ser seguido para chegar at estas orientaes o mesmo utilizado para as recomendaes da Anvisa para ps-registro. Vale lembrar que so apenas recomendaes que a empresa pode ou no seguir, esta uma deciso dela. A Anvisa somente disponibilizou uma diretriz de como realizar o estudo, com o intuito de facilitar a pesquisa da empresa em relao a execuo de estudo de fotoestabilidade. 2.8. facultado utilizar modelos reduzidos de plano de estudo de estabilidade, baseados nos princpios estabelecidos na recomendao tcnica disponvel no portal da Anvisa. Comentrio: J se encontra no portal da Anvisa recomendao tcnica sobre modelos reduzidos de plano de estudo de estabilidade e o caminho a ser seguido para chegar at estas orientaes o mesmo utilizado para as recomendaes da Anvisa para ps-registro. Vale lembrar que so apenas recomendaes que a empresa pode ou no seguir, esta uma deciso dela. A Anvisa somente disponibilizou uma diretriz de como realizar planos reduzidos de estudo, com o intuito de facilitar a pesquisa da empresa em relao a execuo destes planos de estudo. 2.9. Todo relatrio de estudo de estabilidade, independente da forma farmacutica, deve apresentar as seguintes informaes ou justificativa tcnica de ausncia: Descrio do produto com respectiva especificao da embalagem primria Nmero do lote para cada lote envolvido no estudo Descrio do fabricante dos princpios ativos utilizados Comentrio: Nome e endereo do fabricante dos princpios ativos Aparncia Plano de estudo: material, mtodos (desenho) e cronograma. Data de incio do estudo Teor do princpio ativo e mtodo analtico correspondente Quantificao de produtos de degradao e mtodo analtico correspondente Limites microbianos Comentrio: Estas so as informaes obrigatrias para toda e qualquer forma farmacutica Para toda a forma farmacutica slida a empresa deve acrescentar as seguintes informaes ou justificativa tcnica de ausncia:

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Dissoluo Dureza Comentrio: Sendo assim, quando se tratar de slidos, o relatrio deve conter os itens abaixo ou justificativa tcnica de sua ausncia: Descrio do produto com respectiva especificao da embalagem primria Nmero do lote para cada lote envolvido no estudo Descrio do fabricante dos princpios ativos utilizados Aparncia Plano de estudo: material, mtodos (desenho) e cronograma. Data de incio do estudo Teor do princpio ativo e mtodo analtico correspondente Quantificao de produtos de degradao e mtodo analtico correspondente Limites microbianos Dissoluo Dureza

Para as formas farmacuticas lqudas e semi-slidas, a empresa deve acrescentar as seguintes informaes ou justificativa tcnica de ausncia: pH Sedimentao ps agitao em suspenses Claridade em solues Separao de fase em emulses e cremes Perda de peso em produtos de base aquosa Comentrio: Sendo assim, o relatrio para lquidos deve conter os itens abaixo ou justificativa tcnica da ausncia destes: Descrio do produto com respectiva especificao da embalagem primria Nmero do lote para cada lote envolvido no estudo Descrio do fabricante dos princpios ativos utilizados Aparncia Plano de estudo: material, mtodos (desenho) e cronograma. Data de incio do estudo Teor do princpio ativo e mtodo analtico correspondente Quantificao de produtos de degradao e mtodo analtico correspondente Limites microbianos pH Claridade em solues (limpidez da soluo) Perda de peso em lquidos de base aquosa O Relatrio para suspenses deve conter os itens abaixo ou justificativa tcnica da sua ausncia: Descrio do produto com respectiva especificao da embalagem primria Nmero do lote para cada lote envolvido no estudo Descrio do fabricante dos princpios ativos utilizados Aparncia Plano de estudo: material, mtodos (desenho) e cronograma. Data de incio do estudo

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Teor do princpio ativo e mtodo analtico correspondente Quantificao de produtos de degradao e mtodo analtico correspondente Limites microbianos pH Sedimentao ps-agitao em suspenses Perda de peso em suspenses de base aquosa

O Relatrio para semi-slidos (cremes e emulses) deve conter os itens abaixo ou justificativa tcnica da sua ausncia: Descrio do produto com respectiva especificao da embalagem primria Nmero do lote para cada lote envolvido no estudo Descrio do fabricante dos princpios ativos utilizados Aparncia Plano de estudo: material, mtodos (desenho) e cronograma. Data de incio do estudo Teor do princpio ativo e mtodo analtico correspondente Quantificao de produtos de degradao e mtodo analtico correspondente Limites microbianos pH Separao de fase em emulses e cremes Perda de peso em semi-slidos de base aquosa 2.10. Para fins de prazo de validade provisrio de 24 meses ser aprovado o relatrio de estabilidade acelerado ou de longa durao de 12 meses que apresentar variao menor ou igual a 5,0% do valor de anlise da liberao do lote, mantidas as demais especificaes. Caso as variaes de doseamento estejam entre 5,1% e 10,0% no estudo de estabilidade acelerado, o prazo de validade provisrio ser reduzido metade, ou seja, ser de 12 meses. O doseamento no momento zero no pode ultrapassar as especificaes do produto de acordo com farmacopias reconhecidas pela Anvisa ou, na ausncia de informao farmacopeica, com mtodo validado de acordo com o Guia para validao de mtodos analticos e bioanalticos. Caso a especificao farmacopeica e/ou proveniente de mtodo validado permitir que o momento zero seja acima de 10% do declarado a variao da queda ser analisada caso a caso. Comentrio: Exemplo 4: Na farmacopia X, o produto acabado Z tem como limite de aceitao de teor de 90 a 105% do valor declarado, ou seja, se doso o produto e o teor d 90% do valor declarado ou 100% do valor declarado, o lote est aprovado na anlise de rotina quanto ao teor. A questo da variao de teor de 5% na estabilidade se encaixa da seguinte forma: Se o teor for de 90% na liberao do lote (feita no controle do produto final) a queda no teor poder ser at 85,5% (90 5% de 90 = 4,5) no estudo de estabilidade. Se o teor for de 105% na liberao do lote a queda poder ser de at 99,75% (105 5% de 105 = 5,25) no estudo de estabilidade. Caso as demais especificaes sejam mantidas, o prazo de validade provisrio pode ser de at 24 meses. Entretanto se o teor do princpio ativo superar esta variao de 5% no estudo acelerado e ser menor que 10,0%, o prazo de validade provisrio ser reduzido metade, sendo de at 12 meses ainda que as demais especificaes sejam mantidas.

2.11. Para fins de prazo de validade definitivo, somente ser aprovado o relatrio de estabilidade que apresentar a variao do doseamento dos princpios ativos dentro das especificaes farmacopeicas

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e/ou proveniente de mtodo validado do produto de acordo com o Guia para validao de mtodos analticos e bioanalticos, e mantidas as demais caractersticas do produto. Comentrio: Para obteno do prazo de validade definitivo, o relatrio somente ser aprovado se a variao do doseamento dos princpios ativos se mantiver dentro das especificaes ao longo do tempo, sejam elas farmacopeicas ou no e as demais especificaes permanecerem mantidas. 2.12. Em caso de produtos que requeiram reconstituio ou diluio deve-se apresentar informaes iniciais e finais que comprovem o perodo de utilizao pelo qual o produto mantm a sua estabilidade depois da reconstituio, nas condies de armazenamento determinadas. Os estudos devem ser conduzidos utilizando o diluente especificado para reconstituio do produto farmacutico. Se existir a opo de mais de um diluente, o estudo deve ser conduzido com aquele que apresente o produto farmacutico reconstitudo menos estvel. Comentrio: necessrio, aps a reconstituio, oferecer informaes iniciais e finais que comprovem o perodo de utilizao pelo qual o produto aps reconstituio mantm a sua estabilidade conforme o armazenamento proposto, em outras palavras, basta que a empresa fornea, por exemplo, teor, limites microbianos do produto aps sua reconstituio no incio e no final do perodo de utilizao proposto pelo fabricante. 2.13. Em caso de comprimidos efervescentes deve-se apresentar informaes iniciais e finais que comprovem o perodo de utilizao pelo qual o produto remanescente mantm a sua estabilidade depois da abertura da embalagem primria nas condies de armazenamento determinadas. Estes estudos devem ser realizados com os parmetros e testes definidos por esta Resoluo. Comentrio: necessrio, aps a abertura da embalagem, oferecer informaes iniciais e finais que comprovem o perodo de utilizao pelo qual o produto aps aberto mantm a sua estabilidade conforme o armazenamento proposto, em outras palavras, basta que a empresa fornea, por exemplo, teor, umidade do produto aps sua abertura no incio e no final do perodo de utilizao proposto pelo fabricante 2.14. Excepcionalmente, para os produtos cujos cuidados de conservao sejam inferiores a 25C e de uso exclusivo em hospitais e clnicas mdicas, sero aceitos estudos de estabilidade nas condies especificadas para Zona II (25C/60%UR), desde que seja devidamente comprovado que o produto no suporta as condies estabelecidas nesta Resoluo. Entretanto o titular do registro do produto deve assegurar a conservao recomendada durante o transporte e a distribuio. Comentrio: Este item para ser usado excepcionalmente e a empresa deve comprovar tecnicamente que o produto no suporta a zona IV. Nestes raros casos, a Anvisa deve condicionar o uso do medicamento apenas a hospitais e clnicas mdicas.

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3. SELEO DE LOTES 3.1. Para fins de registro e alteraes ps-registro, nos estudos de estabilidade acelerado e longa durao: um ou trs lotes, de acordo com as normas legais e regulamentares pertinentes. 3.2. Os lotes a serem amostrados devem ser representativos do processo de fabricao, tanto em escala piloto quanto escala industrial. 3.3. Para os produtos cuja concentrao do princpio ativo esteja na ordem de dosagem abaixo de 0.99 miligramas por unidade posolgica, no sero permitidos lotes pilotos com quantitativos diferentes dos lotes industriais. No aplicvel a solues. 3.4. Os estudos de acompanhamento devero ser realizados nas condies climticas preconizadas neste Guia. A amostragem deve seguir os parmetros abaixo descritos: a) Um lote anual, para produo acima de 15 lotes/ano. b) Um lote a cada 2 anos, produo abaixo ou igual de 15 lotes/ano. c) Para produtos com diferentes concentraes e formulaes proporcionais, poder ser utilizado como critrio de escolha, aquele que apresentar o maior nmero de lotes produzidos ao ano. 3.5. O estudo de acompanhamento somente poder ser realizado se o produto no sofrer nenhuma alterao aps a concluso do estudo de estabilidade de longa durao. Caso ocorra qualquer alterao no produto dever ser realizado novo estudo de estabilidade de longa durao conforme preconizado neste Guia. 4. FREQNCIA DOS TESTES 4.1. Estudo acelerado: 0, 3 e 6 meses para doseamento, quantificao de produtos de degradao, dissoluo (quando aplicvel) e pH (quando aplicvel). Para as demais provas apresentar estudo aos 6 meses comparativo ao momento zero. Comentrio: Os testes de doseamento, quantificao de produtos de degradao, dissoluo e ph devem ser realizadas 3 anlises no estudo acelerado. Sendo assim, outras anlises, tais como esterilidade e pirognio, dureza podem ser realizadas apenas no primeiro e no ltimo ms do estudo acelerado 4.2. Estudo de longa durao: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 meses para doseamento, quantificao de produtos de degradao, dissoluo (quando aplicvel) e pH (quando aplicvel). Para as demais provas, apresentar estudo no prazo de validade requerido comparativo ao momento zero. Comentrio: Os testes de doseamento, quantificao de produtos de degradao, dissoluo e ph fazer 7 anlises durante o estudo de longa durao.

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Sendo assim, outras anlises, tais como esterilidade e pirognio, dureza podem ser realizadas apenas no primeiro e no ltimo ms do estudo de longa durao. Como obrigatoriamente este estudo deve ser apresentado para a Anvisa aps 24 meses de estudo, estas anlises devem ser realizadas no momento zero e no 24 ms. Entretanto se a empresa tem a intenso de aumentar o prazo de validade estas anlises devero ser realizadas tambm no ltimo ms do prazo de validade pretendido. Exemplificando: Anlise de esterilidade deve ser realizada no momento zero e no momento 24 ms. Se empresa deseja aumentar o prazo de validade para 36 meses, na alterao ps-registro este teste tambm dever ter sido realizado no 36 ms. 4.3. Estudo de acompanhamento: a cada 12 meses devero ser realizados todos os testes de um relatrio de estudo de estabilidade, relatrio que deve ser disponibilizado no momento da inspeo. Comentrio: Seja para a amostra um lote/ano, ou para a amostra um lote/dois anos, os testes de acompanhamento devem ser realizados de 12 em 12 meses. Para o caso de um lote/dois anos, uma parte dele ser usado em uma bateria de testes e a outra na segunda bateria 12 meses depois. 5. DA ADEQUAO 5.1. obrigatria a apresentao de estudos de estabilidade no momento da primeira renovao de registro aps a publicao desta Resoluo caso este estudo no conste do dossi do registro, mesmo que conduzidos de acordo com os parmetros vigentes quando do incio dos estudos. Comentrio: Ficou obrigatrio a apresentao do estudo de estabilidade acelerado ou de longa durao nas renovaes cujo protocolo se d aps publicao desta RE, e este estudo no necessariamente tem que ter sido conduzido de acordo com os parmetros desta resoluo e somente deve ser apresentado se no constar no dossi do registro nenhum tipo de estudo de estabilidade. 5.2. A Anvisa aceitar at 31 de julho de 2007, no momento do registro, ps-registro ou da renovao de registro, estudos de estabilidade de longa durao que j estejam em andamento com o parmetro de umidade abaixo de 75%. Entretanto as cmaras climticas devem ser re-qualificadas para umidade de 75% a partir da data de publicao desta Resoluo. Fica a critrio da empresa reiniciar ou no estes estudos. Comentrio: A Anvisa aceitar at 31 de julho de 2007 estudos de longa durao que tenham se iniciado nas condies de 30C e umidade inferior a 75% UR, mas que obrigatoriamente tenham terminado a 30C/75% pois obrigatrio a re-qualificao das cmaras climticas aps a data da publicao da RE para registrar, renovar ou em qualquer ps-registro que envolva apresentao de estudos de estabilidade. Mas se o estudo estiver em andamento, a cmara climtica deve ser re-qualificada a partir da publicao desta RE (a re-qualificao no implica em retirada de produtos das cmaras.). Sendo assim, pode ser que seja encontrado um estudo que se iniciou a 30C, 65% a, por exemplo, 12 meses atrs. A partir do dia 29 de julho de 2005, a empresa iniciou a requalificao da cmara, nestes casos nos meses subseqentes (18 ao 24), as amostras

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sero colhidas nas condies 30C, 75%, ento ser apresentado Anvisa um estudo onde parte dele foi realizado a 30C, 65% e outra parte 30C, 75%, se a empresa assim optar. Vale ressaltar que, do ponto de vista tcnico, o produto estar sendo submetido a condies maiores de stress do que as anteriores, o que significa dizer que o produto que resistir s novas condies estar provando sua qualidade em condies ainda piores e mais prximas de realidade de nosso pas. 5.3. Caso os estudos de estabilidade de longa durao tenham sido realizados somente com parmetros de umidade distintos do definido nesta Resoluo, as empresas devero na primeira renovao de registro aps 1 de agosto de 2007, apresentar estudos de estabilidade de acompanhamento em um lote, de acordo com esta Resoluo. Comentrio: Caso a empresa tenha realizado estudo de estabilidade de longa durao somente com parmetros de UR distinta de 75%, na renovao que se der aps 1/08/2007, a empresa fica obrigada a apresentar estudo de estabilidade de acompanhamento realizado de acordo com as condies aqui definidas. Para produtos que atendam a esta circunstncia, o momento da renovao entre 1 de agosto de 2007 e 31 de julho de 2008 e j tenham validade igual ou superior a 36 meses, possvel aprovar um perodo de validade de 36 meses com a apresentao de estudos de no mnimo de 24 meses. Comentrio: Caso o estudo de estabilidade de longa durao tenha sido realizado nas condies de temperatura e umidade de 30/70 para um prazo de validade de 36 meses ou mais e o estudo de acompanhamento a ser realizado nas condies deste guia mostrar a manuteno das especificaes o prazo de validade poder se manter em at 36 meses, no tendo a empresa obrigatoriamente que reduzir este prazo para 24 meses. 5.4. Caso os estudos de estabilidade de longa durao tenham sido realizados com parmetros de temperatura e umidade distintos do definido nesta Resoluo, as empresas devero na primeira renovao de registro aps 1 de agosto de 2007, apresentar estudos de estabilidade de longa durao de 12 meses, ou estudo acelerado de 6 meses acompanhado do respectivo estudo de longa durao de acordo com esta Resoluo. Caso as condies de estabilidade no forem comprovadas na submisso da renovao de registro, a empresa dever solicitar suspenso de comercializao para manter o registro, caso contrrio o registro no ser renovado. Comentrio: As empresas que registraram seus produto com base em estudos de estabilidade de longa durao realizados com parmetros de temperatura e umidade relativa distintos dos constantes nesta norma, devero apresentar na primeira renovao de registro que se der aps 1 de agosto de 2007 os resultados de um novo estudo de estabilidade de longa durao realizado por 12 meses OU resultados de um estudo de estabilidade acelerado acompanhado dos resultados preliminares do estudo de longa durao conforme parmetros descritos neste Guia. Caso se obtenha resultados insatisfatrios neste novo estudo, para que a renovao seja efetivada ser necessrio solicitar previamente a suspenso temporria de fabricao cuja justificativa seja a insatisfatoriedade do estudo. Do contrrio, o registro no ser renovado.

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5.5. Casos os estudos de longa durao, realizados atravs das condies desta Resoluo, comprovem um prazo de validade menor que o estabelecido no registro do produto, a empresa dever imediata e provisoriamente implementar e solicitar alterao ps-registro para alterao de prazo de validade com base nos dados obtidos. Comentrio: Em funo do risco sanitrio intrnseco a esta situao, necessria a diminuio imediata do prazo de validade do medicamento. Mas isso no eximir a empresa de peticionar na Anvisa o ps-registro respectivo de alterao no prazo de validade. Alm disso, para os pedidos de reduo de prazo de validade onde foram apresentados resultados de estudos realizado com parmetros fora desta Resoluo, permanece a aprovao prvia de acordo com a RE 893/03.

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