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Reprinted from:

Cerebrolisina en la demencia vascular: Mejora de la evolucin clnica en un ensayo multicntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
Alla B. Guekht, Herbert Moessler, Philipp H. Novak, Evgenyi I. Gusev en nombre de los investigadores sobre la cerebrolisina

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Cerebrolisina en la demencia vascular: Mejora de la evolucin clnica en un ensayo multicntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
Alla B. Guekht, MD, PhD,* Herbert Moessler, PhD, Philipp H. Novak, PhD, y Evgenyi I. Gusev, MD, PhD* en nombre de los investigadores sobre la cerebrolisina

Ningun frmaco ha sido aprobado aun para tratar la demencia vascular (DV) tanto por las autoridades Norteamericanas como por las Europeas, lo que deja a una gran poblacin de pacientes sin un tratamiento eficaz. La cerebrolisina posee un largo historial de seguridad y podra ser efectiva para esta entidad. Por tanto, se realiz un estudio multicntrico, doble ciego, controlado con placebo con 242 pacientes que cumplan los criterios de DV. El objetivo principal de desenlace fue la valoracin en la respuesta combinada de las capacidades cognitivas (basada en la puntuacin de la escala de valoracin de la enfermedad de Alzheimer, subparte cognitiva, versin ampliada [ADAS-cog+]) y del funcionamiento clnico global (basado en la puntuacin de la impresin de cambio basada en la entrevista con el mdico y la opinin del cuidador [CIBIC+]) evaluados despus de 24 semanas de tratamiento. Se administraron 20 ml de cerebrolisina intravenosa una vez al da en 2 ciclos de tratamiento como terapia aditiva al tratamiento bsico con cido acetilsaliclico. La adicin de cerebrolisina se asoci a una mejora significativa de ambas variables principales. En la semana 24, la puntuacin de la escala ADAS-cog+ mejor en 10,6 puntos en el grupo de la cerebrolisina, en comparacin con los 4,4 puntos del grupo placebo (diferencia media de mnimos cuadrados 6,17; P < 0,0001 frente al placebo). La escala CIBIC+ exhibi una mejora media de 2,84 puntos en el grupo de tratamiento y de 3,68 en el grupo placebo, lo que significa una diferencia entre los tratamientos de 0,84 (P < 0,0001 frente al placebo). Estos hallazgos fueron confirmados por el anlisis de respondedores, que mostraron ndices superiores en el grupo de la cerebrolisina (mejora del ADAS-cog+ de 4 puntos desde el nivel basal, 82,1 % frente al 52,2 %; puntuacin CIBIC+ de < 4 en la semana 24, 75,3 % frente al 37,4 %; respuesta combinada en el ADAS-cog+ y CIBIC+, 67,5 % frente al 27,0 %). Para la cerebrolisina, la razn de momios (odds ratio) de lograr una respuesta CIBIC+ favorable fue de 5,08 (P < 0,05) y la de lograr una respuesta combinada favorable de 5,63 (P < 0,05). Segn nuestros datos, la adicin de cerebrolisina mejor significativamente la evolucin clnica de los pacientes y los beneficios se mantuvieron durante al menos 24 semanas. La cerebrolisina fue segura y bien tolerada. Palabras clave: demencia vascular, factores neurotrficos, cerebrolisina, Ensayo Clnico Aleatorizado (ECA). 2010 de la National Stroke Association

Del *Departamento de Neurologa y Neurociruga, Universidad de Medicina del Estado Ruso, Mosc, Rusia; y Ebewe Neuro Pharma GmbH, Unterach, Austria. Recibido el 5 de agosto de 2009; aceptado el 19 de enero de 2010. Con el respaldo de EBEWE Neuro Pharma GmbH. Direccin de correspondencia: Philipp H. Novak, PhD, Ebewe Neuro Pharma GmbH, Departamento de Investigacin y Desarrollo, Mondseestrasse 11, 4866 Unterach, Austria. Correo electrnico: philipp.novak@ ebewe-neuro.com. 10523057/$ ver textos preliminares 2010 de la National Stroke Association doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2010.01.012

La poblacin mundial envejece y con ello nos enfrentamos a una inminente epidemia global de demencia. Incluso los avances modestos en las estrategias teraputicas y preventivas que den lugar a ligeros retrasos en la aparicin y progresin de la demencia reduciran significativamente la carga global de esta enfermedad. Las causas ms comunes de demencia en las personas mayores son problemas primariamente degenerativos, sobre todo la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad vascular cerebral, habindose observado muchos individuos con demencia que presentan una patologa combinada.1,2 La demencia vascular (DV) no
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Journal Proof, Available online July 2010 Journal of of Stroke Stroke and and Cerebrovascular Cerebrovascular Diseases, Diseases, Corrected Vol. I, N. I (I I), 2010: pgs. 24 19

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se considera una enfermedad en s misma con una nica entidad, sino que es ms bien un sndrome heterogneo que comprende diferentes entidades clinicopatolgicas. Se han realizado varios intentos de definir a la DV como entidad mrbida. La prevalencia de la DV aumenta marcadamente con la edad y vara mucho de un pas a otro, oscilando entre el 1,2 % y el 4,2 % en las personas mayores de 65 aos. La incidencia anual de la DV es ms homognea y se estima en 6 a 12 casos por cada 1.000 personas mayores de 70 aos. Se espera que esta cifra crezca, dado el aumento de la esperanza de vida y el envejecimiento progresivo de la poblacin mundial.3,4 Y ms importante an, la DV est saliendo de la sombra de la EA y suscitando un inters justificado y merecido desde hace mucho tiempo. A este respecto es de suma importancia la identificacin e implementacin de nuevas estrategias teraputicas centradas en la estabilizacin y mejora del deterioro cognitivo asociado a las enfermedades cerebrovasculares. Con los aos se ha ido concentrando bastante atencin en los tratamientos potenciales de la DV, entre ellos, los antagonistas de los canales del calcio, el cido acetilsaliclico, los inhibidores de la agregacin plaquetaria, la citicolina, los derivados del cido gamma-aminobutrico piracetam y oxiracetam, el antagonista de los receptores 5-HT2 de la serotonina naftidrofurilo, los derivados de la xantina pentoxifilina y propentofilina y los inhibidores de la colinesterasa.5 La eficacia del tratamiento puramente sintomtico de la DV sigue siendo tema de debate. De acuerdo con un metaanlisis publicado recientemente sobre la eficacia y las reacciones adversas de los inhibidores de la colinesterasa (como el donepezilo, la rivastigmina y la galantamina) y el antagonista del receptor N-metil-D-aspartato memantina, se describio que estos frmacos sintomticos slo aportan unos pequeos beneficios a la capacidad cognitiva de dudosa importancia clnica en los pacientes con DV de grado leve a moderado. Por lo tanto, se ha dedicado un esfuerzo considerable de cara a desarrollar tratamientos para los diferentes estadios de la DV.6,7 La cerebrolisina, utilizada frecuentemente para la EA, parece ser un componente excepcional para tratar la DV. La cerebrolisina es una preparacin de neuropptidos que imita la accin de los factores neurotrficos. Debido a su composicin, requiere administracin parenteral para lograr una completa biodisponibilidad. Debido a su modo de accin, se debe administrar durante un corto periodo de tiempo. Los datos de los estudios clnicos anteriores han mostrado los efectos clnicos positivos de la cerebrolisina en los pacientes con DV y EA. Se ha demostrado una mejora significativa en el estado cognitivo, como lo prueban los tests de impresin clnica global (por ejemplo, la impresin de cambio basada en la entrevista con el mdico [CIBIC+], la impresin clnica global [CGI]), los tests neuropsicolgicos (como la escala de valoracin de la enfermedad de Alzheimer, subparte cognitiva, versin ampliada [ADAS-cog+], el miniexamen del estado mental MMSE o el Syndrom Kurz-Test [SKT]), los tests de funciones ejecutivas (como el test de trazado) y los tests sobre actividades de la vida diaria (por ejemplo, de valoracin de la discapacidad en la demencia (DAD), de la escala de automantenimiento fsico (PSMS) y de actividades instrumentales de la vida diaria (IADL)).817 Estos hallazgos han sido apoyados por los resultados de los exmenes electrofisiolgicos, incluida la electroencefalografa.18 Los hallazgos sugieren el potencial de la cerebrolisina como tratamiento eficaz de la DV.

El objetivo principal del presente estudio fue investigar si el tratamiento con cerebrolisina mejoraba tanto las capacidades cognitivas como el funcionamiento clnico global en una cohorte de pacientes con DV, utilizando los dos criterios principales de valoracin de las escalas ADAS cog+ y CIBIC+. Los objetivos secundarios fueron evaluar la eficacia de la cerebrolisina sobre las actividades de la vida diaria y la funcin ejecutiva, adems de determinar su seguridad clnica y tolerabilidad. A continuacin comunicamos los resultados de un ensayo clnico multicntrico, doble ciego, controlado con placebo que demuestra la eficacia y seguridad de la cerebrolisina para la DV.

Mtodos
Se trata de un ensayo clnico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 24 semanas de duracin con la finalidad de evaluar la seguridad y eficacia de la cerebrolisina en los pacientes con DV. El ensayo se llev a cabo de acuerdo con las directrices recogidas en la Declaracin de Helsinki de 1989 Recommendations Guiding Physicians in Biomedical Research Involving Human Subjects; el protocolo del estudio y los formularios de consentimiento informado fueron aprobados por comits de tica independientes.

Poblacin de pacientes
Se consider para su inclusin en el estudio a pacientes de sexo masculino o pacientes de sexo femenino posmenopusicas de entre 50 y 85 aos de edad con un diagnstico de DV, de acuerdo con los criterios del National Institute of Neurologic Disorders and StrokeAssociation Internationale pour la Recherche et lEnseignement en Neurosciences (NINDS-AIREN)19, diagnstico que fue confirmado por una tomografa computarizada (TC) o resonancia magntica (RM). Tan slo fueron incluidos los pacientes con demencia de grado leve a moderadamente grave (puntuacin MMSE de 10 a 24) con una puntuacin > 4 en la escala de isquemia modificada de Hachinski20 y 15 en la escala de depresin de Hamilton.21 Los pacientes con enfermedades concomitantes graves de tipo neurolgico o psiquitrico fueron excluidos, al igual que los pacientes con cualquier patologa sistmica significativa o enfermedad inestable que pudiera suponer alguna dificultad para cumplir el protocolo, as como los pacientes con antecedentes de cncer sistmico dentro de los dos aos anteriores. Se tuvo cuidado de incluir solamente pacientes que padecieran demencia de origen vascular, como se reflejaba claramente en los criterios de inclusin y exclusin. Sin embargo, debido a la compleja etiologa de la DV, no se puede descartar la posibilidad de que se incluyeran pacientes con otras formas de demencia.

Protocolo
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente al grupo de la cerebrolisina o al grupo del placebo. Para la aleatorizacin se utiliz el programa PROC PLAN en la versin 8.2 del SAS (SAS Institute, Cary, Carolina del Norte, EE.UU.). Se emple la aleatorizacin en bloques (con bloques de 4 pacientes cada uno) para asegurarse de que los dos grupos de tratamiento fueran prcticamente del mismo tamao. La secuencia de asignacin aleatoria fue cegada a lo largo del ensayo utilizando cajas de cartn selladas, idnticas y de

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CEREBROLISINA PARA LA DEMENCIA VASCULAR

numeracin secuencial que contenan el frmaco del estudio enmascarado de acuerdo con la secuencia de asignacin. El investigador de cada centro incorpor a los pacientes que podan ser incluidos y los asign en orden ascendente a uno de los dos grupos de tratamiento. Todos los pacientes y el personal implicado en el estudio, incluido el que administraba los medicamentos del estudio y evaluaba las respuestas, estaban cegados en cuanto a la asignacin del tratamiento durante todo el periodo de duracin del estudio. El xito del cegamiento de los pacientes no fue evaluado. Ambos grupos de tratamiento recibieron oralmente 100 mg diarios de cido acetilsaliclico durante las 24 semanas de duracin del estudio. Los pacientes del grupo tratado con cerebrolisina recibieron 20 ml de cerebrolisina una vez al da diluidos con solucin salina fisiolgica hasta un volumen total de 100 ml, que se administraba como perfusin intravenosa de hasta 30 minutos de duracin. En el grupo tratado con placebo, los pacientes recibieron 100 ml de solucin salina fisiolgica con la misma pauta. Los pacientes de ambos grupos de tratamiento (cerebrolisina y placebo) recibieron la terapia 5 das a la semana durante 4 semanas consecutivas (semanas 14), a lo que le sigui un intervalo de 2 meses sin tratamiento (semanas 5 12) y la reanudacin de la pauta posolgica de 5 das semanales (semanas 1316), con un total de 40 infusiones. Las visitas de evaluacin clnica se fijaron para el da 0 (cribado/situacin basal), el da 28 (fin del primer ciclo de tratamiento), el da 84 (inicio del segundo ciclo de tratamiento), el da 112 (fin del segundo ciclo de tratamiento) y el da 168 (conclusin del estudio). Dichas visitas incluan evaluaciones psicomtricas, exploraciones fsicas y neurolgicas, pruebas de laboratorio, medida de signos vitales y control de los acontecimientos adversos (AA). Los escneres de TC y RM deban ser compatibles con el diagnstico clnico de DV.

cado por un evaluador independiente calificado asignado por el investigador. Este test valora a los pacientes sobre una escala de 7 puntos ordinales (4 puntos: sin cambios; 5, 6 y 7 puntos: grado creciente de deterioro; 3, 2 y 1 punto: grado creciente de mejora).

Valoraciones secundarias de la eficacia

Las medidas secundarias de la eficacia utilizadas en este estudio fueron el MMSE,24 el ADCS-ADL (Alzheimers Disease Cooperative StudyActivities of Daily Living),25 el test A de trazado26 y el test del dibujo del reloj,27 todos ellos aplicados por investigadores cualificados. Valoraciones de la seguridad La seguridad fue evaluada en cada visita registrando los AA, las exploraciones fsicas y neurolgicas, los signos vitales y los resultados de laboratorio (bioqumica, hematologa y anlisis de orina). Los AA fueron registrados en cada visita a lo largo del periodo del estudio. Todos los acontecimientos fueron codificados utilizando la terminologa del Diccionario Mdico de Actividades Reguladoras. No se utiliz un Comit de Monitorizacin de los Datos de Seguridad. Los AA fueron seguidos hasta su remisin, hasta que la situacin se consideraba mdicamente estable o hasta el paciente ya no se encontraba disponible para el seguimiento. Cualquier AA desarrollado despus de que el paciente hubiera otorgado su consentimiento informado era documentado en el cuaderno de recoleccin de datos (CRD) y valorado por el investigador en trminos de severidad (leve, moderado o grave) y relacin con el tratamiento con cerebrolisina (no relacionado o relacin improbable, posible, probable o inequvoca).

Anlisis estadstico Criterios de desenlace

Valoraciones primarias de la eficacia Las medidas primarias de la eficacia fueron las puntuaciones ADAS-cog+ y CIBIC+.22 Las variaciones de ambas puntuaciones desde la situacin basal hasta la semana 24 fueron definidas como los criterios principales de valoracin del estudio. El test ADAS-cog+ es una versin ampliada del original ADAS-cog, diseada para aumentar la sensibilidad en detectar los cambios en los pacientes con deterioros ms leves. Tres subapartados breves amplan las reas cognitivas contempladas y evalan la atencin visual (cancelacin de dgitos), la funcin ejecutiva (laberinto) y el recuerdo retardado.23 El vocabulario de los subapartados fue adaptado a los usos lingsticos del pas. El test ADAS-cog+ tiene una puntuacin mxima de 85; las puntuaciones crecientes indican deterioro cognitivo. El test fue aplicado por investigadores cualificados. A diferencia de los dems pruebas, para el test de la impresin de la gravedad basada en la entrevista clnica (CIBIS+) las entrevistas con el paciente y el cuidador se celebraron a la vez y el evaluador tena acceso a los resultados de los dems instrumentos de medida utilizados en el estudio. En todas las visitas posteriores, el investigador que realizaba los tests CIBIC+ y CIBIS+ no tena acceso a ninguna informacin del paciente recogida antes o durante el estudio, ni a ninguna otra medida de valoracin. El test CIBIC+ fue apliEl clculo del tamao de la muestra del estudio se bas en los resultados del ADAS-cog+ de estudios clnicos anteriores sobre la EA, en los que el grupo de la cerebrolisina mostr una mejora desde la situacin basal hasta la semana 24 de 1,8 9,0 puntos, mientras que el grupo del placebo empeor en 2,3 9,0 puntos a lo largo del mismo periodo, lo que supone una diferencia entre los tratamientos de 4,1 puntos.16 El tamao de la muestra necesario se calcul sobre la base de esta variacin media en la puntuacin del ADAS-cog+ suponiendo un nivel unilateral de 0,025 y un poder del 90 %. Se necesitaron en total 103 pacientes por grupo para rechazar la hiptesis nula. El tamao final de la muestra para el presente estudio, teniendo en cuenta las ambigedades potenciales asociadas a este clculo del tamao de la muestra, fue fijado en 120 pacientes por grupo. Los anlisis primarios y de confirmacin se basaron en el conjunto de datos de anlisis por intencin a tratar (ITT). Se aplic el mtodo de traslacin de la ltima observacin realizada (LOCF) para compensar los datos que faltaban. El anlisis primario del ADAS-cog+ fue un anlisis de la covarianza (ANCOVA) sobre la variacin de la puntuacin desde la situacin basal hasta la semana 24, comparando las diferencias entre los grupos del estudio. El modelo ANCOVA incluy la puntuacin del ADAS-cog+ de la semana 24 como variable dependiente y la puntuacin basal del ADAS-cog+ como una covariable. El anlisis primario del CIBIC+ compar la distribucin de las puntuaciones de la semana 24 (visita 5) entre los dos grupos de tratamiento

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utilizando la prueba de c2 para probar la no asociacin entre el tratamiento y la puntuacin CIBIC+. Adems, se realiz un anlisis de apoyo despus de dicotomizar las escalas para definir a los respondedores. Para el ADAS-cog+, los respondedores fueron definidos como aquellos que mostraban una mejora de al menos 4 puntos en la puntuacin ADAS-cog+ desde la situacin basal hasta la visita 5. Por su parte, para el CIBIC+, los respondedores fueron definidos como aquellos con una puntuacin en la escala CIBIC+ de < 4 en la visita 5. Esto permiti realizar otra interpretacin de las diferencias entre los grupos de tratamiento, as como una validacin externa de los resultados del estudio con referencia a otros ensayos. El centro y la edad fueron evaluados como covariables en el anlisis de los dos criterios principales de valoracin. Adems, la puntuacin MMSE en la deteccin fue evaluada como un posible factor de confusin en el anlisis del CIBIC+. El ANCOVA de cada criterio de valoracin de la eficacia tambin incluy el valor basal de ese criterio como otra covariable. Para los anlisis secundarios de la eficacia se analizaron las puntuaciones ADAS-cog+ y CIBIC+ as como la respuesta combinada de ambas en las semanas 4, 12, 16 y 24 mediante una regresin logstica. El modelo ANCOVA se utiliz para determinar la variacin desde la situacin basal hasta las semanas 4, 12, 16 y 24 de la puntuacin MMSE, la puntuacin ADCS-ADL, el tiempo del test de trazado y la puntuacin del test del dibujo del reloj. Todas las evaluaciones sobre la seguridad fueron analizadas en un sentido descriptivo.

Resultados
Distribucin de los participantes Fueron evaluados de forma inicial un total de 260 pacientes, de los que 242 se incorporaron al estudio y fueron aleatorizados para recibir un placebo (n = 121) o cerebrolisina (n = 121). Completaron el estudio 217 pacientes (89,7 %). El nmero de pacientes que abandonaron el estudio tempranamente fue semejante en los dos grupos: 14 (5,8 %) en el grupo de la cerebrolisina y 11 (4,5 %) en el grupo del placebo. El retiro del consentimiento fue la razn principal del abandono de los pacientes en ambos grupos (Fig. 1). Los pacientes que abandonaron, siempre que era posible, fueron seguidos durante toda la duracin del estudio. Caractersticas basales Los dos grupos del estudio posean caractersticas demogrficas y en general similares. Para otros conjuntos de datos de anlisis, incluidos los del anlisis de la seguridad, se hall un patrn semejante. Particularmente, en ambos grupos aproximadamente el 70 % de los pacientes fueron diagnosticados de DV probable de acuerdo con los criterios del NINDS-AIREN. En trminos de factores de riesgo, los signos de enfermedad arterial perifrica (1,7 % en conjunto) y la depresin (3,0 % en conjunto) fueron raros, mientras que la hipertensin (97,0 %) fue muy frecuente. Las caractersticas basales clave de los grupos individuales de tratamiento (conjunto de datos ITT) se muestran en la Tabla 1. No se presentan los resultados de ningn centro

Evaluados en la seleccin (n = 260)

Excluidos (n = 18)

Incorporacin

No cumplieron los criterios de inclusin (n = 5) Retiraron el consentimiento (n = 4) Acontecimientos adversos (n = 3) Criterios de exclusin aplicables (n = 1) Razones de seguridad (n = 1) Otros (n = 4)

Aleatorizados (n = 242)

Asignacin aleatoria

Asignados a la cerebrolisina (n = 121)

Recibieron la intervencin asignada (n = 121) No recibieron la intervencin asignada (n = 0)

Asignados al placebo (n = 121)

Recibieron la intervencin asignada (n = 119) No recibieron la intervencin asignada (n = 2) Acontecimientos adversos (n = 2)

Figura 1. Distribucin de pacientes, ITT = anlisis por intencin de tratar.

Seguimiento

Completaron de acuerdo con el protocolo (n = 107)

Prdidas de seguimiento (n = 0) Intervencin interrumpida (n = 14) Retiraron el consentimiento (n = 10) Acontecimientos adversos (n = 2) Falta de eficacia (n = 1) Otros (n = 1)

Completaron de acuerdo con el protocolo (n = 110)

Perdidos hasta el seguimiento (n = 1) Retiraron el consentimiento (n = 1) Intervencin interrumpida (n = 10) Retiraron el consentimiento (n = 6) Acontecimientos adversos (n = 2) Razones administrativas (n = 1) Otros (n = 1)

Analizados (ITT) (n = 117)

Anlisis
Excluidos del anlisis (n = 4) Retiraron el consentimiento (n = 3) Otros (n = 1)

Analizados (ITT) (n = 115)

Excluidos del anlisis (n = 6) Retiraron el consentimiento (n = 3) Acontecimientos adversos (n = 2) Otros (n = 1)

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CEREBROLISINA PARA LA DEMENCIA VASCULAR

Tabla 1. Caractersticas basales de los pacientes Caracterstica Grupo de la cerebrolisina (n = 117) 67,1 8,0 75,2 14,8 165,9 8,3 39 (33,3) 78 (66,7) 80 (68,4) 37 (31,6) 19,8 117 (100,0) 0 (0,0) Grupo placebo (n = 115) 67,6 8,0 74,6 13,2 166,6 8,4 48 (41,7) 67 (58,3) 85 (73,9) 30 (26,1) 19,4 113 (98,3) 2 (1,7) Total (n = 232) 67,3 8,0 74,9 14,0 166,3 8,3 87 (37,5) 145 (62,5) 165 (71,1) 67 (28,9) 19,6 230 (99,1) 2 (0,9)

Edad, aos, media DT Peso, kg, media DT Estatura, cm, media DT Sexo, n (%) Varones Mujeres Diagnstico, NINDS-AIREN, n (%) DV probable DV posible Puntuacin MMSE, media Dominancia de mano, n (%) Diestros Zurdos

individual, ya que los centros no contaban con un nmero suficiente de pacientes para hacer que dichos anlisis fueran potencialmente valiosos. Criterio principal de valoracin de la eficacia Variacin de la puntuacin del ADAS-cog+ desde la situacin basal hasta la semana 24 Uno de los dos criterios principales de desenlace del estudio fue la variacin en la puntuacin ADAS-cog+ desde la situacin basal hasta la semana 24 para el conjunto de datos de anlisis por ITT, utilizando el mtodo LOCF para los datos que faltaban. Las puntuaciones medias basales del ADAS-cog+ fueron de 29,5 para la cerebrolisina y de 30,2 para el placebo. La variacin media por el mtodo de mnimos cuadrados (MC) desde la situacin basal hasta la semana 24 fue de 10,6 puntos en el grupo de la cerebrolisina y de 4,4 puntos en el grupo del placebo (Fig. 2). Estos resultados indican una mejora de las funciones cognitivas desde la situacin basal hasta la semana 24 en ambos grupos. La comparacin de la variacin media por MC desde el nivel

basal mostr una superioridad significativa (P < 0,0001) de la cerebrolisina frente al placebo, con una diferencia de 6,2 puntos en la semana 24. Los resultados del modelo mediante ANCOVA, que inclua el tratamiento como un factor y la puntuacin basal del ADAS-cog+ como una covariable, demostraron una P < 0,0001 para el tratamiento y una P = 0,0525 para la puntuacin basal. Los anlisis de ANCOVA ajustados para la edad o el centro, tomados como factor pronstico exploratorio, arrojaron resultados de P < 0,0001 en ambos grupos de tratamiento. Puntuacin CIBIC+ en la semana 24 El segundo criterio principal de valoracin del estudio fue la respuesta ordinal en la variacin ocurrida desde la situacin basal hasta la semana 24 para el conjunto de datos de anlisis por ITT utilizando el mtodo LOCF para los datos que faltaban. Los valores de P obtenidos de la prueba de las diferencias en la puntuacin media de filas (o c2) para la cerebrolisina frente al placebo indicaron una asociacin significativa entre el grupo de tratamiento y la respuesta (P < 0,0001).
Mejora clnica

Variacin media de MC del ADAS-cog+ desde la situacin basal ( EE)

Cerebrolisina (n = 117) Placebo (n = 115)

*P < 0,0001 frente al placebo

Situacin basal Tiempo (semanas)

Figura 2. Curso temporal de la variacin de la puntuacin ADAS-cog+ desde la situacin basal EE (placebo/cerebrolisina): semana 4 (0,450/0,446), semana 12 (0,610/0,605), semana 16 (0,677/ 0,671) y semana 24 (0,737/0,731).

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Los resultados estadsticos del cambio registrado en la puntuacin CIBIC+ en la semana 24 para el conjunto de datos de anlisis por ITT utilizando el mtodo LOCF indicaron que la mayora de los pacientes del grupo de la cerebrolisina (75,3 % frente al 37,4 % en el grupo placebo) mostraron una mejora. En el grupo placebo, la mayora de los pacientes permanecieron sin cambios (45,2 % frente al 17,1 % en el grupo de la cerebrolisina) (Fig. 3). Criterio de valoracin secundario de la eficacia En el test MMSE para medida del deterioro cognitivo, la cerebrolisina se mostr significativamente superior al placebo (diferencia media de MC de 1,486 puntos; intervalo de confianza [IC] del 95 % 0,0392,931 puntos, P = 0,0442) en la semana 24. En la esfera de las actividades de la vida diaria se hallaron resultados similares, medidos por el ADCSADL (diferencia media de MC de 6,325 puntos; IC del 95 % 4,1858,463 puntos; P < 0,0001), as como en la funcin ejecutiva, medida mediante el test de trazado (diferencia media de MC de 15,312 segundos; IC del 95 % 30,284 a 0,340 segundos; P = 0,0451) y en el test del dibujo del reloj (diferencia media de MC de 0,917 puntos; IC del 95 % 0,448 1,387 puntos; P = 0,0002) (Tabla 2). En el conjunto de datos por protocolo se obtuvieron resultados semejantes para las variables de valoracin principales y secundarias de la eficacia. Valoracin de la seguridad El conjunto de los datos de seguridad comprendi a todos los pacientes aleatorizados en el ensayo que recibieron al menos una dosis del frmaco del estudio. La incidencia de AA durante el tratamiento fue baja, concretamente de 32 acontecimientos sufridos por 11 pacientes (9,1 %) en el grupo de la cerebrolisina y 9 acontecimientos sufridos por 7 pacientes (5,9 %) en el grupo del placebo. No hubo diferencias en la in-

cidencia de AA individuales entre los dos grupos. En ambos grupos, la mayor parte de los AA fueron de intensidad leve. Los AA ms frecuentes fueron cefalea, astenia y mareos. No se comunic ningn AA grave en el grupo del placebo. En el grupo de la cerebrolisina ocurrieron tres AA graves (pielonefritis aguda, neoplasia pulmonar maligna y cncer de colon sigmoide y recto), pero se consideraron no relacionados a el tratamiento con cerebrolisina. El nmero de pacientes que abandonaron el estudio a causa de AA fue semejante en los dos grupos: 3 pacientes (2,5 %) en el grupo de la cerebrolisina y 2 pacientes (1,7 %) en el grupo del placebo. Los anlisis de laboratorio (hematologa, bioqumica y anlisis de orina) no hallaron diferencias especficas de los grupos ni variaciones relevantes desde la situacin basal hasta la semana 24. No se comunic ningn fallecimiento en el grupo del estudio. En resumen, en el presente estudio el tratamiento con cerebrolisina fue seguro y bien tolerado.

Discusin
Los resultados de este estudio doble ciego y controlado con placebo en pacientes con DV de grado leve a moderado demuestra que los pacientes que recibieron cerebrolisina como terapia adicional a la del cido acetilsaliclico experimentaron mejoras significativas en todas las medidas de respuesta principales y secundarias en comparacin con la situacin basal y con los pacientes que recibieron el placebo. Estas medidas de respuesta incluyeron la valoracin de las capacidades cognitivas (ADAS-cog+ y MMSE), del funcionamiento global (CIBIC+), de las actividades de la vida diaria (ADCS-ADL) y de las funciones ejecutivas (test de trazado y test del dibujo del reloj). Las diferencias entre el frmaco y el placebo que se observaron en el presente estudio no fueron debidas a una situacin de empeoramiento en el grupo del placebo. La ausencia

40 35 30 25 20 15 10 5 0
Mejora notable Mejora moderada

Mejora clnica

Deterioro clnico

Pacientes (%)

Cerebrolisina (n = 117) Placebo (n = 115)

Mejora mnima

Sin cambios

Empeoramiento Empeoramiento Empeoramiento mnimo moderado notable

Figura 3. Puntuaciones de la impresin de cambio basada en la entrevista con el mdico, versin ampliada, en la semana 24 (LOCF) en los pacientes tratados con cerebrolisina y placebo. Los valores de P obtenidos de la prueba de las diferencias en la puntuacin media de filas de la prueba c 2 para la cerebrolisina frente al placebo indicaron que exista claramente una correlacin significativa entre los grupos de tratamiento y la respuesta (valor P < 0,0001).

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CEREBROLISINA PARA LA DEMENCIA VASCULAR

Tabla 2. Diferencias teraputicas estimadas para la variacin desde la situacin basal hasta la semana 24 en la puntuacin MMSE, la puntuacin ADCS-ADL, la puntuacin del test del dibujo del reloj y el tiempo del test de trazado (segundos), conjunto de datos ITT n Puntuacin basal Variacin media de MC EE Diferencia teraputica IC del 95% Valor de P

Puntuacin MMSE Grupo placebo Grupo de la cerebrolisina ADCS-ADL Grupo placebo Grupo de la cerebrolisina Puntuacin del test del dibujo del reloj Grupo placebo Grupo de la cerebrolisina Tiempo del test de trazado Grupo placebo Grupo de la cerebrolisina

115 117 115 117

19,4 19,8 52,5 52,4

3,168 4,653 0,940 7,264

0,504 0,527 0,771 0,764

1,486

0,0392,932

0,0442

6,325

4,1858,463

<0,0001

115 117 115 117

6,2 6,5 159,96 149,92

0,418 1,336 24,851 40,163

0,169 0,168 5,392 5,346

0,917

0,4481,387

0,0002

15,312

30,284 a 0,340

0,0451

relativa de deterioro observada en el grupo del placebo est respaldada por los resultados de otros estudios anteriores que emplearon los criterios del NINDS-AIREN para incorporar a los pacientes y hallaron un deterioro cognitivo mnimo bastante ms all de las 24 semanas. La falta de deterioro en los pacientes tratados con placebo podra explicarse por el tratamiento de los factores de riesgo de las enfermedades vasculares y otras condiciones concomitantes.28 Lo que no se puede explicar completamente es la respuesta con el tiempo observada en el grupo del placebo. Existe cierta evidencia que apunta a una naturaleza aditiva de los efectos especficos del tratamiento y de los efectos del placebo.29 El efecto placebo tambin depende claramente de la va de administracin del frmaco.30 El efecto de mejora podra ser incluso ms pronunciado en los pacientes que reciben infusiones intravenosas, como fue el caso del presente estudio. En ambos grupos de tratamiento se observ una mejora de las funciones cognitivas, siendo sta significativamente ms pronunciada en el grupo de la cerebrolisina. Hay que apuntar que la mejora continu despus de la suspensin del tratamiento activo. El segundo ciclo de tratamiento reforz la mejora; sin embargo, su alcance fue menos pronunciado. Un estudio reciente en pacientes con EA de grado leve a moderado ha demostrado un efecto teraputico estadsticamente significativo para la cerebrolisina, con una diferencia entre el frmaco y el placebo de 4,1 puntos en el test ADAScog+.16 Este valor es inferior al encontrado en el presente estudio, posiblemente debido al mayor deterioro de la memoria que existe en la EA en comparacin con los dficits cognitivos multifocales de la DV. En la puntuacin MMSE se observ una mejora comparable en la semana 24. La cerebrolisina se mostr superior al placebo (diferencia media de MC de 1,486 puntos; IC del 95 % 0,0392,931 puntos; P = 0,0442) en la semana 24. La estabilizacin del deterioro cognitivo observado durante el periodo de tiempo de 24 semanas es sin duda relevante para la prctica clnica. El efecto a largo plazo concuerda perfectamente con la actividad neurotrfica conocida de la cerebrolisina.31

Un metaanlisis previo sobre la eficacia de los inhibidores de la colinesterasa y de la memantina para el tratamiento de la DV encontr efectos significativos sobre la puntuacin ADAS-cog para todos los frmacos estudiados, oscilando desde una diferencia media de 1,10 puntos para la rivastigmina, hasta una diferencia media de 2,17 puntos para 10 mg de donepezilo.6 Estas diferencias tendran una importancia clnica incierta para los pacientes con DV y produciran solamente beneficios sintomticos durante un periodo limitado. Sin embargo, la cerebrolisina tiene una propiedades farmacolgicas y clnicas completamente diferentes. En el test CIBIC+, una medida global de mejora mostr una diferencia teraputica estadsticamente significativa entre la cerebrolisina y el placebo en la semana 24. Estos resultados fueron confirmados por los anlisis de respondedores. En el CIBIC+, la tasa de respondedores fue superior en el grupo de la cerebrolisina, con un 75,3 % reflejando mejoras clnicas significativas, a diferencia del grupo placebo, en el que slo lo hizo un 37,4 %. La cerebrolisina tuvo efectos favorables sobre las actividades de la vida diaria, como lo demostraron las mejoras significativas en comparacin con el placebo. Esto concuerda con los resultados previos obtenidos en la EA afectando a un componente fundamental de la DV.16 Los pacientes que sufren DV muestran una disfuncin ejecutiva temprana. La prdida de la funcin de control ejecutivo se caracteriza por una planificacin escasa y pensamientos, comportamientos y emociones desorganizados.32 Los tests de trazado y del dibujo del reloj mostraron una mejora significativa con el tiempo, en los pacientes tratados con cerebrolisina, superando por mucho la observada en el grupo placebo (Tabla 2). Los pacientes con DV constituyen una poblacin delicada, dadas las entidades comrbidas y el uso concomitante de frmacos. Por ello, el perfil de seguridad de las intervenciones mdicas es de suma importancia en estos pacientes. Los AA comunicados en este ensayo fueron de intensidad de leve a moderada y transitorios en cuanto a efecto. La incidencia de AA desarrollados durante el tratamiento fue bastante baja, con solamente 32 acontecimientos en 11 pacientes (9,1 %) en el grupo de la cerebrolisina y 9 acontecimientos

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A.B. GUEKHT ET AL. 15. Bae C, Cho C, Cho K, et al. A double-blind, placebocontrolled, multicenter study of Cerebrolysin for Alzheimers disease. J Am Geriatr Soc 2000;48:15661571. 16. Alvarez X, Cacabelos R, Laredo M, et al. A 24-week, double-blind, placebo-controlled study of three dosages of cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimers disease. Eur J Neurol 2006;13:4354. 17. Ruether E, Husmann R, Kinzler E, et al. A 28-week, doubleblind, placebo-controlled study with cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimers disease. Int Clin Psychopharmacol 2001;16:253263. 18. Muresanu D, Alvarez XA, Moessler H, et al. A pilot study to evaluate the effects of Cerebrolysin on cognition and qEEG in vascular dementia: Cognitive improvement correlates with qEEG acceleration. J Neurol Sci 2008;267:112 119. 19. Romn GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T, et al. Vascular dementia: Diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology 1993;43:250260. 20. Pantoni L, Inzitari D. Hachinskis ischemic score and the diagnosis of vascular dementia: A review. Ital J Neurol Sci 1993;14:539546. 21. Hamilton M. Rating depressive patients. J Clin Psychiatry 1980;41:2124. 22. Knopman DS, Knapp MJ, Gracon SI, et al. The Clinician Interview-Based Impression (CIBI): A clinicians global change rating scale in Alzheimers disease. Neurology 1994;44:23152321. 23. Mohs RC, Knopman D, Petersen RC, et al. Development of cognitive instruments for use in clinical trials of antidementia drugs: additions to the Alzheimers Disease Assessment Scale that broaden its scope. The Alzheimers Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis Assoc Disord 1997;11(Suppl 2):1321. 24. Folstein M, Folstein S, McHugh P. Mini-mental state: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975;12:189198. 25. Galasko D, Bennett D, Sano M, et al. An inventory to assess activities of daily living for clinical trials in Alzheimers disease. The Alzheimers Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis Assoc Disord 1975;11(Suppl 2):3339. 26. Oswald WD, Fleischmann UM. Psychometrics in aging and dementia: Advances in geropsychological assessments. Arch Gerontol Geriatr 1985;4:299309. 27. Libon D, Swenson R, Barnoski E, et al. Clock drawing as an assessment tool for dementia. Arch Clin Neuropsychol 1995; 8:405415. 28. Kittner B, De Deyn PP, Erkinjunnti T. Investigating the natural course and treatment of vascular dementia and Alzheimers disease: Parallel study populations in two randomized, placebo-controlled trials. Ann NY Acad Sci 2000; 903:535541. 29. Wampold BE, Minami T, Tieney SC, et al. The placebo is powerful: Estimating placebo effects in medicine and psychotherapy from randomized clinical trials. J Clin Psychol 2005;61:835854. 30. Haour F. Mechanisms of the placebo effect and of conditioning. Neuroimmunomodulation 2005;12:195200. 31. Satou T, Itoh T, Fujimoto M, et al. Neurotrophic-like effects of FPF-1070 on cultured neurons from chick embryonic dorsal root ganglia. Jpn J Pharmacol Ther 1994;22:205212. 32. Schneck MJ. Vascular Dementia. Top Stroke Rehabil 2008; 15:2226.

en 7 pacientes (5,9 %) en el grupo del placebo. Durante el periodo del estudio no ocurri ningn fallecimiento. En resumen, los resultados del presente estudio demuestran que la cerebrolisina en una dosis diaria de 20 ml es segura y eficaz para tratar a los pacientes con DV de grado leve a moderadamente grave. Estos beneficios se prolongan durante al menos 24 semanas. Puesto que la mejora continuaba hasta 8 semanas despus del tratamiento activo, la cerebrolisina demostr producir un efecto que se prolonga aparentemente ms all del tratamiento sintomtico, semejante al comunicado en estudios anteriores con pacientes que padecan EA.16 Se necesita un estudio multinacional para confirmar estos resultados y evaluar an ms los efectos de la cerebrolisina en los pacientes con DV. Queremos darle las gracias al Profesor Amos Korczyn por revisar el presente manuscrito.

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CEREBROLISINA PARA LA DEMENCIA VASCULAR

Apndice 1: Investigadores principales

Gavrilova Svetlana Ivanovna, Centro de Investigacin sobre Salud Mental de RAMS/Hospital Clnico Psiquitrico n. 15, Mosc, Rusia Gusev Eugeniy Ivanovich, Universidad de Medicina del Estado Ruso/Hospital Clnico Municipal N.I. Pirogov n. 1, Mosc, Rusia Gustov Alexandr Vasilyevich, Hospital Clnico Regional N.A. Semashko Nizhniy Novgorog, Nizhniy Novgorod, Rusia Kontsevoy Victor Anatolievich, Centro de Investigacin sobre Salud Mental de RAMS, Mosc, Rusia Levin Oleg Semenovich, Academia Mdica Rusa de Educacin de Posgrado/Hospital Clnico Municipal S.P. Botkin, Mosc, Rusia Odinak Miroslav Mikhailovich, Academia Mdica Miliar S.M. Kirkov del Ministerio de Defensa de la Federacin Rusa, San Petersburgo, Rusia Yakhno Nikolay Nikolaevich, Academia Mdica I.M. Sechenov de Mosc, Mosc, Rusia Neznanov Nikolai Grigorievich, Instituto Psiconeurolgico de Investigacin Cientfica V.M. Bekhterev de San Petersburgo, San Petersburgo, Rusia Suslina Zinaida Alexandrovna, Instituto de Investigacin Cientfica de Neurologa de RAMS, Mosc, Rusia Orlikova Olga Vasilievna, Hospital Psiquitrico Regional Saratov de Santa Sofa, Saratov, Rusia

Bogdanov Enver Ibragimovich, Universidad Estatal de Medicina de Kazan/Hospital Clnico Republicano, Kazan, Rusia Ismagilov Maksum Fasakhovich, Universidad Estatal de Medicina de Kazan/Hospital Clnico Municipal n. 6, Kazan, Rusia Laskov Vitaliy Borisovich, Universidad de Medicina de Kursk/Hospital Clnico Regional de Kursk, Kursk, Rusia Spirin Nikolai Nikolaevich, Academia de Medicina Estatal de Yaroslavl/Hospital Clnico de Yaroslavl n. 8, Yaroslavl, Rusia Kozin Georgiy Vasileivich, Hospital Clnico Municipal n. 5, Nizhniy Novgorod, Rusia Skoromets Alexandr Anisimovich, Universidad Estatal de Medicina I.P. Pavlov de San Petersburgo, San Petersburgo, Rusia Shprakh Vladimir Viktorovich, Instituto Estatal de Irkutsk de Educacin de Posgrado/Hospital Clnico Regional, Irkutsk, Rusia Govorin Nikolai Vasileivich, Academia Estatal de Medicina de Chit/Hospital Psiquitrico Regional n. 2, Chit, Rusia Shirshov Yury Alexandrovich, Academia Estatal de Medicina de Chit/Hospital de Veteranos, Chit, Rusia Novikova Liliya Bareevna-Bashkirian, Universidad Estatal de Medicina/Hospital de Urgencias, Ufa, Rusia Lakunin Konstantin Yurievich, Hospital Central Municipal, Reutov, Rusia

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