Clas2do Diabetes

DIABETES MELLITUS
Sndrome caracterizado por hiperglucemia, alteracin del metabolismo de carbohidratos, lpidos, protenas y un riesgo incrementado de complicaciones vasculares
Mabel Valsecia Farmacologa Medicina UNNE
Clinicamente se clasifica en: Diabetes tipo 1 (DMID) Diabetes tipo 2 (DMNID) (90%)
DIABETES MELLITUS. Incidencia:

-5-6 % mayores de 20 aos. - 2 a 2,5 millones de pacientes en Argentina. - 15 a 18 millones de pacientes en USA - 160.000 muertes / ao en USA, asociadas a diabetes. - Representa el 15 % del total del presupuesto de Salud en USA (1 de cada 7 dlares se gastan en diabetes). - 85 a 90 % : Diabetes tipo 2. Se incrementa su incidencia con la edad - En el 2001 existen 125 millones de diabticos en el mundo. - En 2010 sern 200 millones y se estima se duplicara en el 2025. - Factores que influyen: edad, dietas inadecuadas, sedentarismo, obesidad.
DIABETES MELLITUS. Factores de riesgo:
Enf. Cardiovasculares: 2-4 veces mayor incidencia Mayor causa de ceguera en edad laboral. Causa del 50 % de amputaciones no traumticas de miembros inferiores Causa del 35 % de casos nuevos de IRC. Causa de elevada incidencia de complicaciones macrovasculares y microvasculares Retinopata diabtica. Incidencia se incrementa significativamente en 10 aos.
1.DBT_ Tipo 1: insulino dependiente

Comienzo: 10 13 aos. Dx confirmado: antes de los 20 aos. Sintomatologa florida y alarmante. Cetosis. Ausencia de Insulina, Pptido C y Proinsulina. Reduccin marcada y luego ausencia de Clulas de los Islotes de Langerhans. Enfermedad Autoinmune. Anticuerpos anticlulas . Insulitis. Virus Coxsakie B. Complicaciones microvasculares, nefropata, retinopata, neuropata perifrica, cataratas, alteraciones macrovasculares (enfermedad coronaria, cerebrovascular y vascular perifrica)
2.DBT tipo2: no insulino dependiente

Secrecin de Insulina o inadecuada. Defectos funcin clula . Resistencia Insulina en clulas blanco, (msculo, adipocitos y hepatocitos.) Hiperisulinemia. Predisposicin Gentica. Obesidad y Sedentarismo frecuentes. Aparicin: despus de 35 40 aos. La incidencia se incrementa con la edad. Factores de riesgo asociados: Hipertensin, Hipertrigliceridemia, Hipercolesterolemia, de HDL Aterosclerosis Enfermedad Coronaria y Cardiovascular. Complicaciones microvasculares, nefropata, retinopata, neuropata perifrica, cataratas, alteraciones macrovasculares (enfermedad coronaria, cerebrovascular y vascular perifrica).
3. DIABETES NO INSULINO DEPENDIENTE EN JVENES. Diabetes tipo 2, poco frecuente, en jvenes, estable, con poca tendencia a la cetoacidosis. 4. DIABETES GESTACIONAL DMG Aparece en la gestacin (2 o 3 trimestre). 2 % de los embarazos. Predisposicin gentica. En el 2 o 3 trimestre normalmente se incrementan las hormonas antagonistas de insulina y la resistencia a la insulina. Afecta a la madre y al feto. Complicaciones perinatales. Despus del parto un porcentaje variable desarrolla Diabetes Tipo 2.
5. DIABETES SECUNDARIAS Diabetes y Desnutricin. Pancreatopatias: pancreatitis aguda y crnica. Pancreatectomia. Tumores pancreticos. Endocrinopatias: Cushing, Acromegalia. Hipertiroidismo. Frmacos Hiperglucemiantes: Glucocorticoides, T3 T4, Tiazdicos. Genopatias: Sindrome Lawrence Moon-Bield o distrofia miotnica. Ataxia de Friedreich. Sindrome de Prader Willi. Tesaurismosis. Porfirias. Hemocromatosis
DIABETES MELLITUS
INSULINA FUNCIN CLAVE: Regulacin metabolismo de HC y A. Grasos Tejido nervioso y glbulos rojos NO poseen receptor de insulina:
Hormonas asociadas que se oponen
Dependen de la glucosa circulante
ACCIONES FISIOFARMACOLOGICAS DE INSULINA 1. METABOLISMO HIDROCARBONADO transporte de glucosa a la clula muscular y tej.adiposo Induccin de transportadores especficos de glucosa. Inhibicin de la produccin heptica de glucosa. sntesis de glucgeno. Induccin de las enzimas para la glucogenognesis: glucokinasa, piruvatokinasa, fosfofructuokinasa. Estmulo oxidacin y consumo de la glucosa, gluclisis. Inhibicin gluconeognesis.
ACCIONES FISIOFARMACOLOGICAS DE INSULINA 2. METABOLISMO PROTEICO
transporte a.a. al medio intracelular. de la sntesis proteica. Efecto anablico. Trascripcin y Traslacin de RNAm. concentracin plasmtica de aminocidos.
Inhibicin proteolisis. Inhibicin de la conversin de a.a. a glucosa (inhibicin gluconeognesis)

ACCIONES FISIOFARMACOLOGICAS DE INSULINA 3. METABOLISMO LIPDICO Inhibicin de liplisis por inhibicin de lipasas. Inhibicin de hidrlisis de triglicridos aumento de la sntesis. de concentraciones de glicerol y cidos grasos libres, sustratos para la produccin de cuerpos cetnicos y la provisin de energa para la gluconeognesis. Inhibe formacin de cuerpos cetnicos.
hiperlipemia. trascripcin de lipoprotein-lipasa en los capilares (hidroliza

VLDL y quilomicrones y hipercolesterolemia).
hipertrigliceridemia e
ACCIONES FISIOFARMACOLOGICAS DE INSULINA
4. METABOLISMO ELECTROLTICO Estmulo del ingreso de K+ a las clulas. Inhibicin salida del Ca++ intracelular. Induccin de inorgnicos. intracelular de Mg+ y fosfatos
ACCIONES HIPOGLUCEMIANTES DE LA INSULINA

HGADO Inhibe produccin heptica de glucosa por disminucin de la Gluconeognesis y Glucgenolisis MSCULO Estimula captacin de glucosa TEJIDO ADIPOSO Estimula captacin de glucosa (< proporcin que en msculo)
Estimula la captacin heptica de glucosa
Inhibe flujo de precursores de Inhibe flujo de gluconeognesis al hgado precursores de gluconeognesis al (Glicerol reduce sustrato energtico para hgado (Alanina, gluconeognesis Lactato, Piruvato) heptica (cidos grasos no esterificados)
ESTRUCTURA INSULINA
sintetizadaen enlos losribosomas ribosomas sintetizada delRER RERde de clulas clulas de delos los del islotes,como como islotes, pre-proinsulina 109aa aa pre-proinsulina ,,109 pierdealgunos algunosaa aay y pierde proinsulinade de83 83aa aa proinsulina insulinaen enap.de ap.deGolgi Golgide de insulina clulas y y pptido pptido clulas conectoro opptido pptidoC C de conector ,,de 32aa aa(se (seacumula acumulaen en 32 grnulossecretorios secretoriosdel del grnulos Golgi) Golgi) Losgrnulos grnuloscon coninsulina insulinay ypptido pptidoC, C,son son Los liberadospor poremiocitosis emiocitosis conparticipacin participacindel del liberados ,,con calciocomo comoactivador activadorde delos losmicrotbulos microtbulos+ +K+ K+y y calcio Zn. Zn.
Laproinsulina proinsulina La tieneacciones acciones tiene similaresa a similares insulina,el el insulina, pptidoC, C,carece carece pptido deacciones acciones de
Insulina
La insulina circula en plasma formando dmeros o hexmeros, que se separan en molculas individuales para activar el receptor. La glucosa es el secretagogo ms importante de la insulina , activa un receptor de membrana en la clula beta, glucorreceptor. Los agentes que activan el AMPc intracelular, ya sea por activacin de la adenilciclasa (glucagon, estim. beta), o por inhibicin de la fosfodiesterasa (sulfonilureas, teofilina), estimulan la secrecin de insulina.
RECEPTOR INSULINA
Localizado en membrana de clulas de Hgado, msculo esqueltico y tejido adiposo Activa la tirosinkinasa y fosforila residuos de serina de proteinas intracelulares que estimulan sntesis de enzimas para la gluconeogenesis, glucogenlisis y otros proceso metablicos Estimulacin de insulina Traslocacin de transportadores de glucosa desde el depsito endosomal a la membrana plasmtica de msculo y tejido adiposo captacin de glucosa
receptor de la insulina
glucoprotena de membrana PM 360 000 funcin primaria: reconocimiento insulina. estructura similar a las inmunoglobulinas 2 subunidades alfa (PM125000) y 2 beta (PM90000) Las subunidades alfa se ligan entre s por puentes de disulfuro (responsables de la afinidad) Las subunidades beta (actividad intrnseca), por puentes disulfuro, se unen a cada subunidad alfa
Receptor Receptorde deinsulina: insulina:en en membrana membranacelular celularde de hgado, hgado,msculo msculoyytejido tejido adiposo adiposo
Se une a subuds alfa del R y estimula tirosinkinasa de las subuds beta iniciando una cascada de acciones:
insulina
Estimulacin del uso y almacenamiento de glucosa, a.a. y a.grasos Activacin trasnporte de glucosa e iones. Activacin transcripcin gentica
S S SS
SS
Seal transmembrana
Transporte de glucosa
Facilita T.glucosa porque favorece la traslocacin hacia superficie de transportadores de glucosa
Fosforilacin/ defosforilacin de protenas
Activacin e inhibicin de enzimas
Sntesis de protenas
Sntesis de ADN Crecimiento celular
Luego de la interaccin insulina_subunidades alfa, ocurre desplazamiento lateral de los R, con una agregacin de los mismos, indispensable para la accin biolgica de la insulina. Luego de la agregacin el complejo R-insulina sufre la INTERNALIZACIN o endocitosis. que solo ocurre en lugares especiales llamados hoyos tapizados o revestidos (coated pits), con una protena llamada clatrina. En el interior, el complejo R-insulina forma una unidad citoplasmtica llamada receptosoma, que se liga al aparato de Golgi, que luego se convierte en lisosoma.
la insulina desencadena su accin fisiofarmacolgica y es degradada por protelisis, el R, libre de insulina, es devuelto a la membrana celular. Los R de insulina, son sintetizados en el retculo endoplsmico celular, son organizados en el aparato de Golgi y mediante mecanismos similares a protenas liberadas por clulas, se desplazan y ubican en la membrana celular. Otros, vuelven a la membrana, manteniendo su nmero y funcin.
Transportadores de glucosa
Regulacin esencial en tejidos perifricos para suministro de energa En clula beta para regular liberacin insulina
Liberacin insulina circulacin portal higado circulacin general Efectos: Utilizacin coordinada de glucosa Almacenamiento de glucgeno y ac. Grasos Sntesis proteica Inhibicin formacin cuerpos cetnicos
normalizacin de la insulina
La estandarizacin de insulina, se realiza por titulacin biolgica en animales de laboratorio, principalmente conejo o ratn . La unidad internacional (u) de insulina, consiste en la cantidad de insulina del Standard Internacional de Referencia , capaz de reducir la glucemia de ayuno de un conejo de 2 kg de peso, al nivel capaz de desencadenar convulsiones (glucemia: 45 mg por 100 ml.), en 5 hs. Los preparados puros de insulina Zn cristalina, tienen una potencia de 25 a 30 U/mg.
Resistencia a la insulina
I) PRIMARIA Inmunolgicas: Anticuerpos antiinsulina (1/1000 pacientes) Anticuerpo antirreceptor insulina. No inmunolgicas: Insulina anormal Metabolismo acelerado de insulina N R de insulina (autorregulacin negativa). afinidad de R por la insulina. Alteraciones post-receptor de los mecanismos efectores intracelulares. II) SECUNDARIA a. Endocrinopatas: Hipertiroidismo Acromegalia - Gigantismo Enf. Cushing Feocromocitoma b. Infecciones crnicas: TBC Septicemia Endocarditis bacteriana Pielonefritis crnica. c. Hepatopatas graves Cirrosis Hemocromatosis Diabetes lipoatrfica d. Stress intenso: Gran ciruga Politraumatismo grave Grandes quemados.
Tipos de Insulina
BOVINA. PORCINA. HUMANA.
Tipos de Insulina
Insulina es una hormona clave en la regulacin del metabolismo de HC, lpidos y proteinas. Es una hormona polipeptdica compleja Existen diferencias en la secuencia de aa de las insulinas animales, insulinas humanas y anlogos Insulina porcina o bovina: extraccin y purificacin por cristalizacin del pancreas. La secuencia de insulina humana se puede producir semisinteticamente por modificacin enzimtica de la insulina porcina o biosintticamente por tecnologia del DNA recombinante usando E.Coli.
Insulinas Humanas
INSULINA HUMANA BIOSINTTICA RECOMBINANTE A partir del gen clonado de la proinsulina en E. coli INSULINA HUMANA
INSULINA HUMANA SEMISINTTICA HUMANIZADA A partir de la insulina porcina reemplazo del aminocido 30 de la cadena B de la molcula de insulina , alanina, por treonina INSULINA HUMANA
FARMACOCINTICA DE LAS INSULINAS HUMANAS

(En comparacin con insulinas animales)
MAS RPIDA ABSORCIN POR VIA S.C MENOR TIEMPO EN ALCANZAR CONCENTRACIN MXIMA. MEJOR CONTROL DE LA GLUCEMIA POSTPRANDIAL MENOR DURACIN DE ACCIN. MAYOR INCIDENCIA DE HIPOGLUCEMIA .
Anlogos Insulina: INSULINA LISPRO - INSULINA ASPART

1- Insulina Lispro: Insulina recombinante humana. En cadena B hay una inversin de los aminocidos prolina (B 28) y lisina (B 29. 2. Insulina Aspart: Insulina recombinante humana que en la cadena B se ha cambiado el aminocido prolina por cido asprtico. Los cambios reducen la capacidad de asociacin de molculas para formar hexmeros, constituyendo monmeros de insulina lispro, lo que produce los siguientes cambios farmacocinticos: - Rpida absorcin va s.c. - Niveles mximos en plasma se alcanzan rpidamente - Duracin de acciones mas corto y consistente. - Acciones biolgicas similares a insulina
Anlogos Insulina: INSULINA INHALANTE

Insulina Lispro en una forma farmacutica p/ va inhalatoria. La gran superficie de absorcin alveolar promueve una rpida absorcin evitando la va inyectable. La insulina Lispro, Aspart e Inhalante, seran tiles p/ tratamiento insulnico Intensivo
Anlogos Insulina: INSULINA GLARGINA

Insulina recombinante humana que en Cadena B de la insulina se cambian los aa de posicin A 21 y B30. Produciendo de solubilidad comparado con insulina humana. Al pH normal de los tejidos precipita (absorcin mas lenta) Farmacocintica: Similar a insulina isofnica o NPH, duracin 18- 24 hs sin agregado de agentes qumicos en combinacin.
Tipos de Insulina
Las preparaciones preparaciones de de insulina insulina Las humana tericamente tericamente seran seran humana menos inmunognicas, inmunognicas, sin sin menos embargo esto esto no no pudo pudo demostrarse demostrarse embargo en los los ensayos ensayos clnicos clnicos en
Tipos de insulina
Insulina Zinc-protamina: 1,25 mg de protamina por cada 100 U de insulina, formado un precipitado que se absorbe lentamente y la duracin de accin es prolongada y uniforme. Sus efectos metablicos se observan a las 6 horas y duran 36 hs. Insulina isofnica o NPH (Neutral protarine Hagedorn): insulina zinc-protamina modificada, contiene menos protamina que la anterior, 0,40 mg de protamina c/100U insulina. Es una insulina de accin intermedia duracin de accin 18-24 hs
Tipos de insulina
Insulina Zinc-Globina: insulina+globina y cloruro de Zinc: 38mg de globina y 0,3mg de cloruro de Zn por cada 100 U de insulina. Tiene una duracin intermedia de 1820hs (reemplazada por isofnica) Insulinas lentas: > duracin de accin sin el agregado de ninguna sustancia proteica como la globina o protamina, se preparan a partir de la insulina amorfa, precipitada con zinc y suspendida a pH 7.3, en un medio buffer de acetato cristales de > tamao, que una vez inyectados s.c. se absorben lentamente. semilenta: partculas de 2 micras comienzo de accin 30 min. y duracin 12 a 16 hs. ultralenta: cristales de 10 a 40 micras con un alto contenido de Zinc (36-48hs) lenta: es una mezcla de 30% de insulina semilenta y 70% de insulina ultralenta. (accin intermedia 24-30 hs)
Comienzo accin
Mxima accin
Duracin Total
1. Insulina duracin corta Insulina Zn cristalina Insulina semilenta 2. Insulina duracin intermedia Insulina isofnica o NPH Insulina Zn- globina Insulina lenta 3. Insulinas duracin prolongada Insulina Znprotamina Insulina ultralenta
30 m 30 m
1h 1-2hs
6hs 12-16hs
2 hs. 2 hs. 2 hs.
6-8 hs 6-8 hs 6-8 hs.
18-24 hs 18-20 hs 24-30 hs
4-6 hs. 16 hs 4-6 hs. 16 hs
16 hs 16 hs
36 hs 36-48 hs
Tambien de corta duracion : insulina lispro insulina aspart Intermedia: glargina

INSULINAS
Las mezclas de insulinas y las combinaciones de las mismas deben realizarse en forma apropiada en cada paciente individual Pacientes con comienzo agudo de diabetes, se debe iniciar el tratamiento con insulina soluble 3 veces al y una insulina de accin intermedia al acostarse Para pacientes menos severamente enfermos generalmente se hace una mezcla de insulinas de accin corta e intermedia (comunmente una proporcion de 30% insulina soluble y 70% de isofnica) 2 veces al da; 8 unidades, 2 veces al da es una dosis inicial conveniente para la mayoria de los pacientes ambulatorios.
INSULINAS
La proporcin de la insulina soluble o cristalina se puede modificar en aquellos con excesiva hiperglucemia posprandial
Las dosis se ajustan en forma individual, siempre en forma gradual para evitar reacciones hipoglucmicas.
La duracin de accin de cada tipo de insulina varia de un paciente a otro , es muy necesario ensayarlas individualmente
Algunos Ejemplos
1. Insulina de corta duracin - mezclada con intermedia: 2 veces al da (antes de las comidas) 2. Insulina de corta duracin- mezclada con intermedia: antes del desayuno, Insulina de corta duracin: antes de la cena y la intermedia al acostarse 3. Insulina de corta duracin: 3 veces al da (antes del desayuno, almuerzo y cena) y la intermedia al acostarse 4. Insulina intermedia con sin insulina de accin corta: una vez al da (ya sea antes del desayuno, o al acostarse) suele ser suficiente opara pacientes con DBT T2 que necesitan insulina
Modificacin de requerimientos:
Pueden incrementarse: por infeccin, stress, trauma de accidentes o quirrgicos, pubertad y 2 y 3er. Trimestre del embarazo Pueden disminuir: en insuficiencias hepticas, renales o trastornos endcrinos(enf de Addison, hypopituitarismo) o enfermedad celaca. Los requeriientos de insulina en el embarazo deben ensayarse por un especialista experimentado.
HbA1ccct cct<del <del 7% 7%<(normal <(normal46%) 46%)o o HbA1 HbA1< <al al8.8% 8.8%(normal (normal5 5 HbA1c 7.5%)Aunque Aunqueno nosiempre siemprees esposible posiblesin sincausar causarhipoglucemias. hipoglucemias. 7.5%) Glucosapreprandial preprandial(ayunas) (ayunas)<110mg/dl <110mg/dl posprandial< posprandial<140 140mg/dl mg/dl Glucosa
DIABETES MELLITUS Tipo 2

v Importante factor de
COMPLICACIONES
Microvasculares: Nefropata (>frecuencia) Retinopata Macrovasculares: Enfermedad cerebrovascular Enfermedad coronaria Enfermedad vascular perifrica Complicaciones neuropticas Neuropatas autonmicas, motoras y sensoriales esperanza de vida
riesgo cardiovascular v Primeras causas de morbimortalidad v DBT 2: - secrecin insulina -Hiperinsulinemia 2ria a resistencia a insulina - Asociada a obesidad
HbA1c: HbA1c (<7%) informa cifras de glucemia de 2-4 m. previos, correlacin

complic.micro y macrovasc. a largo plazo. Cambiar frmaco si da >8%, debe medirse 2-4 v/ao con el m.laboratorio y con HPLC
DIABETES MELLITUS tipo 2

DBT es factor de riesgo para enf. coronaria, independiente de dislipemia, HTA y tabaquismo
Prevencin cardiovascular: DBT2 con >140/80 de TA debe recibir IECA o B Por falta de evidencias en dislipemias en DBT2 hay 2 estrategias: 1-Dar frmacos si: LDL > 1.90g/l (sin factores de riesgo) LDL > 1.60g/l (si hay otro factor de R) LDL > 1.30g/l (2 o ms factores de R) 2-comenzar teraputica si: LDL > 1.30g/l
No hay pruebas que hipertrigliceridemia deba tratarse en DBT2. Si triglicridos >2g/l se convierten en otro factor de riesgo Si el perfil de lpidos es normal repetir c/1-2 aos Realizar examen oftalmolgico Suspender tabaco
Todas las complicaciones contribuyen a la morbilidad, pero la causa prevalente de mortalidad es la enf. coronaria. Pacientes con DBT2 desarrollan HTA y dislipemia caracterizada por disminucin de HDL y aumento de triglicridos
Principales estudios de intervencin (ECC) DBT2

DCCT: Diabetes Control and Complication Trial Kumamoto Study DIS: Diabetes Intervention Study UGDP: University Group Diabetes Program UKPDS: United Kindom Prospective Diabetes Study
DCCT: DCCT:seguimiento seguimiento6,5 6,5aos-1441 aos-1441pac. pac. Obj: Obj:tto ttointensivo intensivoinsulina insulina(DBT1), (DBT1),glu glu ayunas <120 y 2 h PP <180mg/dl ayunas <120 y 2 h PP <180mg/dl DIS: DIS:seguimiento seguimiento11 11aos aos994 994pac. pac.Un Un grupo sin intervencin y otro con grupo sin intervencin y otro con educacin educacinsanitaria sanitariaintensiva intensiva(dieta, (dieta, ejercicios ejerciciosyy+/-clofibrato) +/-clofibrato) Ed.intensiva Ed.intensivariesgo riesgocardiopatia cardiopatia coronaria y muerte prematura coronaria y muerte prematura
KUMAMOTO:seguim KUMAMOTO:seguim88aos aos- -110 110pac. pac. recien recienDx DxDBT2, DBT2,compar comparterapia terapia convencional convencionalcon coninsulina insulinacon conla la intensiva con inyecciones mltiples: intensiva con inyecciones mltiples: Glu Gluayunas<140 ayunas<140yyPP PP<200 <200mg/dl mg/dl
UGDP (University Group Diabetes Program)

(Prescrire,8:43, 147; 1999)
Ao: 1960 End Point: Morbilidad y mortalidad 1027 pacientes Compar: Insulina Tolbutamida Fenformina
Se detuvo prematuramente por aumento de mortalidad cardiovascular con tolbutamida y aumento de mortalidad total con fenformina Ningn tratamiento previno las complicaciones microvasculares
UKPDS (United Kindom Prospective Diabetes Study)

(Prescrire,8:43, 147; 1999) es el mayor y ms prolongado
Diseo: 1970 Comienza: 1977 reclutamiento h/1991 solo se perdieron 5% pacientes (dur + de 20 aos) Publicado:1998 pacientes: + de 4000 v Objetivo: ?? El control de glucemia complicaciones Micro y macrovasculares de la DBT recientemente Dx ?? Cul es el tto ms efectivo 3 grupos randomizados: HbAc1 : 7% 1- Control estricto glucemia (insulina) 2- Control estricto glucemia (sulfonilurea o metformina) 3-Tratamiento convencional
HbAc1 : 7,9%
Por cada de 1% HbAc1 25% complic. Macrovasc. Y 35% microvasculares p<0.01 Mabel Valsecia Farmacologa Medicina UNNE
UKPDS The U.K. prospective study of type 2 diabetes. Journal Watch 19, 7, 1999
Objetivos: si el control intensivo de glucemia y presin arterial reduce las complicaciones micro y macrovasculares de la DBT2 recin diagnosticada (UKPDS 33) Distribuicin aleatoria a recibir: 1- tratamiento intensivo con una sulfonilurea o con insulina, suficiente para mantener la glucosa en ayunas por debajo de 108 mg/dl (6 mmol/litro), o bien 2- tratamiento convencional: dieta y medicacin slo para mantener la glucosa en ayunas por debajo de 270, o para la hiperglucemia sintomtica.
El grupo 1) tasa significativamente inferior de acontecimientos relacionados con la diabetes, y tendencia a < mortalidad por DBT y global; pero + episodios de hipoglucemia y > aumento de peso. UKPDS 34:slo incluy diabticos con exceso de peso, tto intensivo con metformina se asoci a reducciones significativas de las variables relacionadas con DBT y la mortalidad global, en comparacin con tto. convencional; en el grupo metformina < incidencia de hipoglucemia y < aumento de peso que con SU o insulina.
Dos estudios adicionales: examinaron el tto AHT en DBT2. UKPDS 38: 1148 pacientes distribuidos de manera aleatoria a un control estrecho de la PA, o a uno menos estrecho. Seguimiento 8,4 aos:
Grupo control estrecho: PA + baja (144/82 vs 154/87) y reducciones significativas de la mortalidad relacionada con la diabetes, ACV y variables microvasculares (retinopatas). En todos los casos la de la PA redujo significativamente (p<0.01) retinopata, IC, ACV y muerte relacionada con DBT. El tto de la HTA result dificil: un 29% necesitaron 3 o + medicamentos
UKPDS 39: compar eficacia de captopril vs atenolol en el tratamiento de HTA en 758 DBT-2.
Mostraron = eficacia sobre las cifras de PA No hubo diferencias en complicaciones macrovasculares, microvasculares e hipoglucemia.
UKPDS 3)
The U.K. prospective study of type 2 diabetes. Journal Watch 19, 7, 1999
Los resultados de estos estudios constituyen pruebas de que un buen control de la glucemia y de la presin arterial reducen la afectacin microvascular (sobre todo retiniana)
La LaDBT DBTes esuna unaenfermedad enfermedadprogresiva, progresiva,a amedida medida que quepasa pasael elT Tse sehace hacems msdificil dificil la laregulacin regulacin satisfactoria satisfactoriade dela laGlu, Glu,durante duranteel elestudio estudioUKPDS UKPDSla la cct cct de deHbA1c HbA1c tanto tanto en en el el tto tto intensivo intensivo como como en en convencional, convencional,incluso inclusocuando cuandose se la ladosis dosisde de insulina insulina o o SU. SU. Se Senecesitaron necesitaronotros otrosfrmacos frmacosdespus despusde de3 3a a9 9 aos aosen enun un50-75% 50-75%de delos los casos, casos,incluso inclusoinsulina insulina
T.convencional % HbA1c T.intensiva
Tiempo aleatorizacin (aos)
Tratamiento intensivo DBT2

dieta metformina 200 mg +metformina o sulfonilurea + insulina combinada + insulina + insulina sola sola
140 mg 120 mg
+/- inhibidores alfa glucosidasa
diagnstico
5 aos
10 aos
15 aos
20 aos
Tratamiento DBT 2 (DMNID) Otros objetivos: Objetivos: Mejorar los sntomas Controlar niveles de agudos glucosa Evitar episodios de hipoglucemia Retardar la progresin de la Criterios de control: enfermedad Niveles de glucosa: Glucemia y HbGA1c Prevenir o reducir Perfil lipdico: colesterol, complicaciones: TGD y HDL Macrovasculares (causa Cifras de PA mortalidad) Funcin renal Microvasculares Peso
Tratamiento DBT DBT TIPO 1: PLAN ALIMENTARIO EJERCICIOS AERBICOS INSULINA
DBT TIPO 2: PLAN ALIMENTARIO EJERCICIOS AERBICOS = 3 MESES

FARMACOS ANTIDIABTICOS ORALES

Hipoglucemiantes: secrecin insulina Sulfonilureas (glibenclamida) Meglitinidas (Repaglinida-Nateglinida) Antihiperglucmicos: previenen hiperglucemia, pero no causaran hipoglucemia Acarbosa Metformina Glitazonas (roziglitazona-pioglitazona) Inhibidores alfa glucosidasa: acarbosa
Frmacos hipoglucemiantes
Glimepirida
Gliburida
Frmacos antihiperglucmicos
Metformina Mabel Valsecia Farmacologa Medicina UNNE
Troglitazona
1. 2. 3. 4. 5. 6.
SULFONILUREAS (NO a obesos) MEGLITININAS (repaglinida) BIGUANIDAS (metformina) INHIBIDORES de GLUCOSIDASA (acarbosa) GLITAZONAS (Rosiglitazona) INSULINA Todos son eficaces Respuesta inicial positiva Prdida de eficacia MONOTERAPIA: se desconoce cual es el mejor frmaco TERAPUTICA COMBINADA: se desconoce cual es la mejor combinacin
SULFONILUREAS: hipoglucemiantes
1generacin: Tolbutamida Clorpropamida 2generacin: Glibenclamida (gliburida) Glipizida 3generacin: Glimepirida Mecanismo de accin:
secr.insulina por inhibicin canal secr.insulina por inhibicin canal
Estimula secrecin insulina Efectos extrapancreticos?

2rios al de insulina 2rios al de insulina
de k+ que tiene un poro yy forma una de k+ que tiene un poro forma una subunidad que acta como R de SU, subunidad que acta como R de SU, cuando SU se une al R, cierra el cuando SU se une al R, cierra el canal y salida de K, produciendo canal y salida de K, produciendo despolarizacin de clula y entrada despolarizacin de clula y entrada de Ca++ yy activa secrecin insulina de Ca++ activa secrecin insulina Las SU producen secr.pulstil Las SU producen secr.pulstil de insulina, pero NO afectan de insulina, pero NO afectan secrecin basal. Cantidad de secrecin basal. Cantidad de insulina en cada pulso, pero no la insulina en cada pulso, pero no la frecuencia de pulsos frecuencia de pulsos
Farmacocintica:
variable segn Sulfonilurea Absorcin t - Duracin accin

SU: Mecanismo secrecin insulina en clulas

K+ Sulfonilureas
Receptor SU
Ca++ Potencial + Membrana

Su +Receptor
Inhibicin eflujo K+
Despolarizacin
Metabolismo
K+
ATP/ADP
+
AMPc +ADP
Glucosa Amino cidos
Ca++ i
Fosforilacin
Apertura canales Ca++ voltaje

Ca++
intracelul.
Secrecin insulina
Secrecin Insulina
SULFONILUREAS
Tolbutamida: t corta corta duracin accin adm. 3 v/d Clorpropamida: t larga larga duracin accin adm. 1 v/d Glibenclamida: t intermedia duracin intermedia adm. 2 v/d Glipizida: t ultracorta larga duracin accin adm. 1 v/d Glimepirida: t corta larga duracin accin adm. 1 v/d
SULFONILUREAS Eficacia clnica demostrada en ECC ECC comparativos entre distintas Su Respuesta positiva : Prdida de eficacia : (60-70% pacientes) (10% pacientes/ao) + frecuente:
Clorpropamida, glibenclamida En edad avanzada Consumo de alcohol Disminucin de la ingesta alimentaria Alteraciones funcin renal Fibratos, AINEs
SEGURIDAD Hipoglucemia
Aumento de peso Enf. Cardiovascular

BIGUANIDAS: METFORMINA Mecanismo accin sensibilidad insulina No acta sin insulina endgena No estimula secrecin pancretica Eficacia clnica Demostrada en ECC De eleccin en DBT2+obesidad Eficacia en no obesos Sndromes asociados a resistencia a insulina Seguridad G-I: nauseas, diarreas, dolor ( progresivo dosis) Acidosis lctica: poco frecuente f. Renal normal No aumento de peso Bajo riesgo hipoglucemia
INHIBIDORES ALFA GLUCOSIDASA Acarbosa Miglitol Voglibosa Mecanismo accin Inhibe enzima alfa glucosidasa, retarda absorcin de almidn y sucrosa No necesita insulina endgena No estimula secrecin pancretica Disminucin hiperglucemia postprandial Eficacia clnica Demostrada en ECC vs placebo Seguridad G-I: diarreas, flatulencia dosis dependiente
Otros frmacos... Meglitinidas: REPAGLINIDA- Nateglinida: rpido comienzo y corta duracin accin Receptor diferente a Sulfonilureas secrecin insulina (disminuye picos postprandiales glucosa) Glitazonas ROSIGLITAZONA- PIOGLITAZONA niveles circulantes de insulina Resistencia a insulina accin insulina en msculo esqueltico y tejido adiposo Mejoran utilizacin perifrica glucosa PPAR-gamma agonistas (peroxisome proliferator activated receptor)
Efectos teraputicos de dieta, ejercicio y frmacos orales en DBT tipo2 Dieta limitando la ingesta calrica
Ejercicio incrementa la captacin de glucosa por el msculo Rosiglitazona y metformina sensibilidad de insulina en el msculo/grasa y salida heptica de glucosa Acarbosa inhibe degradacin de almidon y sucrosa
Repaglinida y Sulfonilureas la secrecin de insulina del pncreas
Propiedades farmacolgicas antidiabticos orales

Frmaco Acarbosa Metformina Repaglinida Sulfonilureas Rosiglitazona Hipoglucemia No No Si Si No Hiperinsuline mia No No Si Si No Acidosis lctica No Si (raro) No No No Sntomas GI Si (frecuente) Si (frecuente) Si (poco frec.) Si (raro) No
Efectos metablicos antidiabticos orales

Efectos glicmicos Frmaco Acarbosa Metformina Repaglinida Sulfonilureas Rosiglitazona GPA
o
Efectos lpidos LDL

GPP

HbA1c
0.3 1.5
HDL

TG
o
PESO
o o
1.0% 2.0%
Desconocido
1.5 0.8
2.0% 1.8%
GPA: Glucosa plasmtica ayunas, GPP: Gluc posprandial, TG. triglicridos
OBESO Prdida acelerada de peso

Plan alimentacin Ejercicio Reduccin peso Educacin 1-3 meses Revisar cumplimiento tto no farmacologico Hipolipemiantes si persiste hiper-TG
Normopeso desde el inicio
Clinicamente inestable.. Tendencia a cetoacidosis
Plan alimentacin Ejercicio Educacin Sulfonilureas
Plan alimentacin Insulina Agregar biguanidas y/o inhib.alfa glucosidasa
Agregar metformina
FALLA SECUNDARIA
Clinicamente estable
Continuar antidiabtico Agregar Insulina Clinicamente inestable Tendencia a cetoacidosis Suspender hipogl.orales Insulinoerapia convencional o intensiva
si no alcanza control metablico adecuado

Dieta y ejercicios retardan el inicio de la DBT2 por 3 aos pacientes con tolerancia alterada a la glucosa Lancet, 358, Issue 9281, 2001
ECC multicntrico, pacientes con sobrepeso y tolerancia alterada a la glucosa. Estudio: Diabetes Prevention Program (esponsoreado por US National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases: NIDDK) Finaliz tempranamente.. la pregunta > fue respondida 3234 pacientes / 2585 aos de edad a) Intervencin sobre estilo de vida: (dieta, ejercicios y modificacin de conducta entrenamiento en 16 sesiones, las 1 24 semanas, luego mensualmente) b) 850 mg metformina 2 veces/ da c) Placebo 2 veces / da
Desarrollaron DBT2: 29% del grupo placebo 22% del grupo metformina 14% grupo de intervencin con cambios en el estilo de vida. Reduccin del riesgo a desarrollar DBT2: 58% grupo intervencin cambios estilo de vida 31% grupo metformina Mayores de 60 el riesgo en 72% con cambios en estilo de vida En cambio metformina menos efectiva en ancianos y en pacientes con menos sobrepeso. En US se est desarrollando un nuevo estudio multicntrico sobre los efectos de la dieta y ejercicio sobre ACV, IM otras muertes CVC en DBT2 reclutaran 5000 pacientes en los prox. 2-5 aos y los seguirn por 11 aos.
Un lugar para acarbosa en la DBT tipo2 temprana? acarbosa es menos prescripta que los otros ATDB orales , debido en parte por su tendencia a causar flatulencia, diarrea y disconfort . Los resultados de estos estudios con 1368 pacientews con sobrepeso y tolerancia a la glucosa alterada sugieren que la acarbosa puede ser benefica en estadios tempranos de DBT2. Esto estimula ha realizar ms investigaciones con este tipo de medidas
JAMA 2003 Jul 23/30; 290:486-94

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