Epilepsia

Crise epiléptica Paroxismo de disfunção cerebral devido a descarga anormal,

excessiva de neurónios do SNC.
5-10% da população

Epilepsia Síndroma polimórfico de distúrbio da actividade eléctrica do SNC

causado por perturbação neurológica crónica subjacente.
Recorrência periódica de crises epilépticas com ou sem convulsão.
1% da população
⅓ < 1 crise/ano
⅓ 1-12 crises/ano
Crises epilépticas ⅓ > 1 crise/mês

70% remissão
Parciais ou focais Generalizadas
30% epilepsia crónica

Simples
Ausências
nº de crises nos 6 meses após 1ª

Complexas
Tónico-clónicas
60% causa desconhecida

Com generalização secundária
Tónicas
15% doença vascular (49% idoso)

Atónicas
⅔ 6% tumor (11% idoso)
⅓
Mioclónicas

60% crises convulsivas

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Epilepsia Inibição

Excitação
SNC

O cérebro normal pode sofrer uma crise epiléptica. A sensibilidade e o limiar variam com o
indivíduo. Ex: convulsões febris.

Algumas situações representam uma elevada probabilidade de desencadearem uma crise
epiléptica. Factores epileptogénicos: traumatismo craniano severo penetrante (50% risco), AVC, infecções…

As crises epilépticas são episódicas. Factores precipitantes.

Factores endógenos

Factores epileptogéneos Factores precipitantes

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Epilepsia
Factores epileptogénicos / precipitantes
Traumatismo craniano
Stresse
Hiperventilação
AVC

Estímulos sensitivos Flutuações hormonais

Sono ou privação de sono Fármacos

Doença neurodegenerativa

Infecções SNC
Álcool

Drogas de abuso Factores perinatais

Anti-epilépticos
Distúrbios metabólicos Tumor

Mecanismos de epileptogénese

Alterações estruturais

Alteração das propriedades bioquímicas das células
FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008
Epilepsia

Fármacos que podem causar crises epilépticas

Antimicrobianos / antivirais Anestésicos e analgésicos Drogas de abuso

β-lactâmicos Meperidina Anfetamina
Quinolonas Tramadol Cocaína
Aciclovir Anestésicos locais
Isoniazida
Ganciclovir

Imunomoduladores Psicotrópicos Abstinência de sedativos-hipnóticos

Ciclosporina Antidepressores Álcool
OKT3 Antipsicóticos Barbitúricos
Tacrolimus Lítio Benzodiazepinas
Interferon

Agentes de contraste radiográfico Teofilina

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Epilepsia
Mecanismos de iniciação e propagação das crises parciais

Potenciais de acção de elevada frequência

 Despolarização prolongada por influxo de Ca2+ → abertura de canais de Na+ Factores intrínsecos
dependentes do potencial → influxo de Na+  neurotransmissores
 Hiperpolarização pós-potencial mediada por receptores GABAérgicos ou  moduladores de receptores
canais de K+
 astrócitos, oligodendrócitos…

Hipersincronização

1. ↑ K+ extracelular Excitabilidade
neuronial
2. Acumulação de Ca2+ nos terminais préjuncionais
3. Activação de receptores NMDA
Factores extrínsecos
 canais iónicos
Mecanismos de iniciação e propagação das ausências
 receptores / transdução

Ritmos oscilatórios geralmente gerados durante o sono, por  tampão citoplasmático
circuitos que conectam o tálamo e o córtex  expressão proteica

Interacção entre receptores GABAérgicos, canais de Ca2+ tipo T e
canais de K+ localizados no tálamo

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Epilepsia
Crise epiléptica
 O clínico raramente presencia uma crise epiléptica
 É fundamental a educação do doente, familiares e outras pessoas relacionadas com o doente
 Qualquer pessoa deve estar atenta a alguns aspectos relevantes:
 Algum factor precipitou a crise?
 Quanto durou a crise?
 Qual o comportamento do doente antes da crise? (alguma queixa? - aura)
 Houve movimentos anormais dos olhos?
 A convulsão foi localizada ou envolveu o corpo todo?
 Verificou-se perda de consciência?
 Observou-se incontinência urinária?
 Qual o comportamento do doente depois da crise? (confusão, amnésia, …)

Neurologista com experiência

Abordagem multidisciplinar Tratamento no tratamento da epilepsia

 Tratamento de condições clínicas associadas AE e/ou cirurgia e/ou outras abordagens

 Evicção de factores precipitantes das crises
 Prevenção da recorrências das convulsões Profilaxia com AE
 Aspectos psicológicos e sociais

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Doença de Parkinson

Doença neurodegenerativa resultante da morte de neurónios

dopaminérgicos da substância nigra.

75% Doença de Parkinson idiopática

Parkinsoninsmo
25% Outras causas (genética, doenças neurodegenerativas ou cerebrovasculares, fármacos)

Sintomas motores:
 Tremor de repouso (85% dos doentes; tipicamente com início unilateral, distal)
 Rigidez (movimentos em “roda-dentada”)
 Bradicinésia com compromisso do controlo motor fino, suavidade de discurso e sialorreia
 Distonia
 Perturbação da marcha (apressado vs hesitante)
 Instabilidade postural (altamente incapacitante, fases avançadas, morbilidade/mortalidade)

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Doença de Parkinson

Sintomas não-motores:

 Perturbações do sono (sonolência diurna e desordens nocturnas, sonhos vividos e alucinações, apneia)
 Alterações sensitivas (“intranquilidade interior”/“acatísia”) e dor (nas extremidades; sintoma ou “wearing off”)
 Perda do olfacto (anosmia)
 Disfunção autonómica (hipotensão ortostática, obstipação, urgência e frequência urinária, sudação, seborreia)

Sintomas neuropsiquiátricos:

 Alterações do humor: depressão (intrínseca da doença; induzida ou agravada pela terapêutica; outras causas);
ansiedade (isolada; acompanhada de depressão ou do compromisso cognitivo; flutuações motoras associadas à
terapêutica)
 Alterações cognitivas (dificuldade em completar tarefas, planos a longo-prazo, memorização; doença, terapêutica ou
outras causas)
 Alterações do comportamento (demência, sintomas psicóticos – delírios e alucinações visuais; factores de risco:
depressão e demência, terapêutica)

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Doença de Parkinson
 Deficiência no complexo 1 mitocondrial
 Lesão por radiacais livres e stresse oxidativo
 Disfunção proteossómica
 Apoptose
 Inflamação

Degenerescência de neurónios dopaminérgicos (50-80% ⇒ sintomas)
…

Presença de corpos de Lewis com elevada concentração de α-sinucleína

Substância nigra Estriado

DOPA

NORMAL -
Estado acinético-rígido em 5-10 anos.
+ Morte por complicações relacionadas
ACh GABA
com a imobilização.

DOPA

PARKINSON
+
ACh GABA

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 Demência

Patologia

Doença de Alzheimer

Perda de neurónios do hipocampo e cortex e

consequente alteração na memória e cognição.

Abordagem não-farmacológica Tratamento farmacológico

 Inibidores da colinesterase
 Antagonistas dos receptores NMDA
 Vacina anti-Aβ
Epilepsia
Tratamento farmacológico
Objectivo geral:
 Diminuir o risco de morte
Mecanismo de acção  Melhorar a qualidade de vida
 Prevenir a morte neuronal

Modificação da actividade de
canais iónicos ou neurotransmissores
 Antagonismo de receptores NMDA (Felbamato)
 Promoção da acção do GABA (Topiramoato, Vigabatrina, Benzodiazepinas, Barbitúricos)
 Inibição da libertação de aspartato e glutamato (Lamotrigina)

 Bloqueio dos canais de Na+ dependentes da voltagem (Fenitoína, Carbamazepina, Lamotrigina, Topiramato)

 Bloqueio de canais de Ca2+ tipo T e dependentes da voltagem (Ácido valpróico/Valproato, Etosuccimida)

☺ Atenuação da actividade convulsiva

vs
 Prevenção de um foco convulsivo após lesão central

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Epilepsia
Selecção do fármaco antiepilético

 Fármacos mais antigos (fenitoína, ácido valpróico, carbamazepina, etossuximida) são mais frequentemente
usados por serem igualmente eficazes e menos dispendiosos que os fármacos mais recentes.

 É importante ter em conta:

Crises tónico-clónicas
generalizadas primárias Crises parciais Ausências
 Eficácia
1ª linha Carbamazepina Carbamazepina Etosuccimida
Lamotrigina Lamotrigina Lamotrigina
 Reacções adversas – sedação, Valproato Oxcarbazepina Valproato
Topiramato Valproato
ataxia e diplopia; muitos podem causar
Topiramato
toxicidade idiossincrática (rash, supressão da
medula óssea, hepatotoxicidade) que obriga a 2ª linha Clobazam Clobazam Clobazam
monitorização (funções hematológica e hepática). Levetiracetam Gabapentina Clonazepam
Oxcarbazepina Levetiracetam Topiramato

 Conveniência da posologia Fenitoína

Tiagabina

Indutores enzimáticos A evitar Tiagabina Carbamazepina

Carbamazepina Vigabatrina Gabapentina

Oxcarbazepina
Fenitoína
Tiagabina
Fenobarbital
Vigabatrina
Primidona

Benzodiazepinas: Clobazam, Clonazepam, Clorazepato, Diazepam

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Epilepsia Tratamento farmacológico

Quando começar?
Convulsão isolada ⇒ tratar ou não tratar?

Factores de risco associados a recorrência:
 Alterações no exame neurológico
 Mal epiléptico
 Paralisia pósictical
 Forte história familiar de convulsões
 Alterações do EEG
Convulsões recorrentes ⇒ tratar

Selecção do AE

O AE só deve ser considerado ineficaz se
o doente apresenta reacções adversas sem
controlo adequado das convulsões

Emprego, carta de condução

Iniciação e monitorização do tratamento farmacológico

Titulação da dose (5xT½) para minimizar reacções adversas → eficácia vs efeitos secundários

Monitorização das concentrações plasmáticas → ajuste da dose / posologia (Fenitoína), adesão à
terapêutica.

Troca de fármaco ⇒ início e optimização do 2º fármaco, descontinuação do 1º

Monitorização bioquímica e hematológica

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Epilepsia
Decreto-Lei n.º 45/2005, Epilepsia e carta de condução
de 23 de Fevereiro

Doenças neurológicas
11 - A carta de condução não deve ser emitida nem renovada a qualquer candidato ou condutor que
sofra de uma doença neurológica grave, excepto se o pedido for apoiado por um parecer médico
abalizado. Para esse efeito, os problemas neurológicos devidos a doenças, a operações do sistema
nervoso central ou periférico, exteriorizados por sinais motores sensitivos, sensoriais ou tróficos que
perturbem o equilíbrio e a coordenação, serão considerados em função das possibilidades funcionais
e da sua evolução. Nestes casos, a emissão ou renovação da carta de condução poderá ser
subordinada a exames periódicos em caso de risco de agravamento.
12 - As crises de epilepsia e as demais perturbações violentas do estado de consciência constituem
um perigo grave para a segurança rodoviária se se manifestarem aquando da condução de um veículo
a motor.
Grupo 1
12.1 - A carta de condução pode ser emitida ou renovada sob reserva de um exame efectuado por
uma autoridade médica especializada e um controlo médico especializado regular. A autoridade
julgará da situação da epilepsia ou de outras perturbações da consciência, da sua forma e sua
evolução clínica (não ter havido crises desde há dois anos, por exemplo), do tratamento seguido e dos
resultados terapêuticos.
Grupo 2
12.2 - A carta de condução não deve ser emitida ou renovada a qualquer candidato ou condutor que
apresente ou possa apresentar crises de epilepsia ou outras perturbações violentas do estado de
consciência.

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Epilepsia Tratamento farmacológico

Quando parar?

Possível em 70% das crianças e 60% dos adultos

Perfil do doente
• Controlo completo durante pelo menos 2 anos
• Um só tipo de crises
• Exame neurológico normal
• EEG normal

É razoável descontinuar o tratamento ao fim de 2 anos do perfil descrito num doente que
 Cumpra os principais critérios descritos anteriormente
 Esteja motivado
 Entenda os riscos e benefícios da descontinuação do tratamento

Deve reduzir-se a dose ao longo de 2-3 meses, um fármaco de cada vez, cuidado especial com
benzodiazepinas e barbitúricos (> 6 meses). Durante este período o doente deve evitar situações de
risco.

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Epilepsia Aspectos especiais na mulher
Epilepsia e gravidez

Normalmente a gravidez e o parto decorrem sem problemas

A actividade da doença varia de mulher para mulher

Importante acompanhamento frequente da grávida

Avaliação da relação risco/benefício

 Monoterapia, menor dose eficaz (1º trimestre), administração de folato (defeitos no tubo neural)

 Indutores enzimáticos podem causar deficiência transiente de vitamina K no recém-nascido

Epilepsia e contracepção
 Valproato ou Lamotrigina

 Carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e topiramato são indutores enzimáticos

Epilepsia e aleitamento
 Excreção variável no leite materno

 Benefícios do aleitamento materno

 Monitorização do lactente

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Epilepsia
Tratamento não farmacológico
Cirurgia
 Redução da frequência das crises (90% em 15-25% dos doentes) ou controlo total (70% dos casos)
 Avanços na avaliação pré-cirúrgica e em técnicas de microcirurgia

Estimulação eléctrica do vago

 Quando não há indicação para cirurgia
 Posicionamento de um eléctrodo bipolar na porção média-cervical do vago esquerdo, ligado a gerador
subcutâneo implantado na região subclávica
 Pode demorar algum tempo até se observar efeito terapêutico
 Mecanismo de acção não totalmente conhecido: ↑ limiar de convulsão
 Reacções adversas ligeiras: rouquidão transiente, tosse e dispneia

Dieta cetogénica (1920)

 Rica em gorduras, moderada em proteínas e restrita em hidratos de carbono
 Suplementos de vitaminas e cálcio; controlo do aporte de fluidos
 Eventualmente útil em crianças refractárias
 Mais de 50% das crianças tem resposta favorável (⅓ redução total das crises)

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Epilepsia Estado de mal epiléptico

 Não há recuperação da consciência entre crises repetidas

 Situação grave potencialmente fatal – disfunção
cardiorespiratória, hipertermia e distúrbios metabólicos → lesão
neuronal irreversível
 Requer tratamento imediato: correcção dos eventuais factores
desencadeantes e utilização de fármacos antiepilépticos.

⇒ Resolução de qualquer problema cardiorespiratório (sinais vitais e ventilação) ou hipertermia (antipirético

vs arrefecimento físico)
⇒ Estabelecer acessos venosos estáveis, EEG, soro glucosado
⇒ Colheita de amostras para pesquisa de alterações metabólicas (acidose metabólica)
⇒ Terapêutica anticonvulsivante:
 Benzodiazepinas (diazepam ou lorazepam)
 Fenitoína: monitorização da BP e ECG pelo risco de hipotensão marcada e arritmia,
respectivamente
 Fenobarbital: monitorização da BP e função respiratória (pode ser necessária ventilação assistida)
 Anestesia com midazolam, propofol ou tiopentona
FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008
Doença de Parkinson
Abordagem terapêutica
Objectivos:

Manutenção da função

Melhoria da qualidade de vida

Evitar reacções adversas/complicações da farmacoterapia

Fisioterapia Cirurgia

Terapia ocupacional

Terapia da fala Fármacos

Cuidados paliativos

Neuroprotecção Tratamento sintomático

 Vitamina E
 Coenzima Q10 Deficiência funcional Complicações motoras
 Agonistas dopaminérgicos associadas à L-DOPA
 iMAO-B

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Doença de Parkinson

L-dopa
+ iDAAA periféricos
Inibidores da MAO-B

Inibidores da COMT
MAO
COMT

DOPAC

Agonistas dopaminérgicos Anticolinérgicos

Amantadina

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Doença de Parkinson L-DOPA
 Alimentos atrasam a absorção; vitamina B6 aumenta o metabolismo extracerebral
 Pico plasmático em 1-2h; T1/2≈1-3h

 Associação com inibidores da descarboxilase dos aminoácidos periférica

☺ Terapêutica mais eficaz no controlo dos sintomas da doença

 Desenvolvimento de flutuações motoras e movimentos involuntários

Carbidopa, benserazida

Reacções adversas

Gastrintestinais: anorexia, náuseas e vómitos (<20%).

Cardiovasculares: hipotensão postural (comum), hipertensão.

Discinésias (80%; dependentes da dose): face, tronco ou membros.

Alterações do humor ou da personalidade: depressão, ansiedade, agitação, insónia, sonolência, confusão, delírio,
alucinações, pesadelos, euforia.

Flutuações motoras: deterioração de fim de dose e fenómeno on-off.

Outras…

Férias farmacológicas
⇓
actualmente não recomendadas
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Doença de Parkinson

Deterioração de fim de dose

> frequência das doses Fenómeno on-off

Formulações de libertação modificada (não 1ª escolha)

Terapêutica adjuvante

Terapêutica adjuvante

L-DOPA
Discinésias Períodos em off

> Intervalo entre doses (menores)
Administração antes das refeições

Chupar ou mastigar o comprimido

Formulações de libertação prolongada (não como 1ª escolha)
< Conteúdo proteico das refeições

Terapêutica adjuvante
Terapêutica adjuvante

Propranolol, fluoxetina, buspirona, clozapina

< Anticolinérgicos

Distonias, mioclonos, acatísia

Distonias ⇒ Formulações de libertação prolongada ao deitar e formulações de
libertação imediata ao acordar, agonistas da dopamina, anticolinérgicos

Mioclonos ⇒ < dose ao deitar, clonazepam

Acatísia ⇒ BZ, propranolol

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Doença de Parkinson Agonistas da dopamina

 Agonistas dos receptores centrais da dopamina, sobretudo D2; acção mais prolongada do que L-dopa
⇒ efeito mais uniforme

 Pouco eficazes no tremor; particularmente eficazes na bradicinésia e perturbações da marcha.

 Podem agravar as discinésias.

 Reacções adversas: náuseas, hipotensão postural, sintomas psiquiátricos +

ataques de sono e sonolência diurna – mais frequente com ropinirol e pramipexol

doença valvular cardíaca – mais frequente com pergolida

fibrose pulmonar – pergolida e bromocriptina (ergolínicos)
 Em casos severos implicam a administração de antagonistas da dopamina
periférica, como a domperidona
Os não ergolínicos não requerem monitorização tão apertada de função renal e hematológica e
raios X torácico
Posologia (após refeições):
Bromocriptina: 2-3x/dia
outros: 3x/dia

Metabolismo:
Pramipexol ⇒ renal
Ropinirol ⇒ hepático

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Doença de Parkinson Inibidores da metabolização da dopamina

Inibidores selectivos da MAO-B: Selegilina e Rasagilina (não anfetaminas)

 Insónia (administração ao pequeno-almoço e almoço). Pode agravar discinésias ou sintomas psicóticos

pré-existentes.
 Risco de síndroma da serotonina com antidepressores tricíclicos ou SSRIs.

Inibidores da COMT: Entacapona e Tolcapona (hepato e hemotoxicidade

graves – Novembro de 1998 voltou a entrar no mercado Europeu)

 Não eficaz em monoterapia; requer administração com cada dose de L-dopa

 Pode agravar discinésias, o que obriga a ajuste da dose de L-dopa
 Tolcapona tem acção periférica e central; Entacapona só periférica

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Doença de Parkinson Amantadina

 Mecanismo de acção não totalmente esclarecido: acção anticolinérgica, dopaminomimética e

antiglutamatérgica (?)

 Alívio dos sintomas da doença ligeira (incluindo tremor); até 70% de redução das discinésias (doses elevadas).

 O efeito desaparece ao fim de 6-8 meses.

 Reacções adversas: náuseas, cefaleias, edema, eritema, livedo reticularis (frequente mas reversível),
agravamento de estados confusionais e psicóticos no idoso.

 Metabolismo renal.

Anticolinérgicos

Biperideno, tri-hexifenidilo
 Particularmente importantes no controlo do tremor e das distonias
 Interacções: amantadina (potenciação dos efeitos anticolinérgicos), levodopa, fenotiazinas e haloperidol
(↓ efeito terapêutico), digoxina.

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Doença de Parkinson

Condição clínica
Terapêutica inicial
Estilo de vida

Preferência do doente

Libertação imediata vs libertação controlada

Retardar complicações motoras

Retardar necessidade de L-DOPA

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

 Doença de Parkinson

Condição clínica
Terapêutica adjuvante
Estilo de vida

Preferência do doente

Libertação imediata vs libertação controlada

Discinésias, alucinações,
Reduzir tempo em off hipotensão postural
Reduzir a dose de L-DOPA Náuseas, vómitos, discinésias

discinésias
(+ domperidona) Discinésias e
tempo em off

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Doença de Parkinson Sintomas não-motores

É importante manter a actividade física e mental.

Neurologia
+
Psiquiatria
+
Clínica geral

 Saúde mental: depressão, demência e psicose, ansiedade, apatia

 Quedas e potenciais fracturas

 Distúrbios do sono: hipersonolência, REM, “restless leg syndrome”, inversão dos ciclos de
sono, acinésia nocturna

 Distúrbios autonómicos: obstipação, disfagia, perda de peso, sialorreia, disfunção urinária,

difunção sexual, hipotensão postural, hipersudorese.

 Dor

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Doença de Parkinson Terapia cirúrgica
 A partir de 5 anos de tratamento, muitos doentes desenvolvem flutuações motoras e discinésias.

Neurologia (distúrbios do movimento) + Neurocirurgia (funcional) + Psiquiatria + Neuropsicologia

DP idiopática  DP atípica

Resposta à L-dopa  Compromisso cognitivo

Sintomas não-controláveis significativos  Doença psiquiátrica major

Discinésias e flutuações motoras  Comorbilidade(s) médica(s)
 Idade avançada (±)

Ablação vs Estimulação profunda (DBS)

O uso ↓ com a introdução da DBS
Menos invasiva

Indivíduos que não podem ser
Reversível
sujeitos a DBS
Ajustável

Dispendiosa

Neurotransplante e outras abordagens cirúrgicas

• Transplante de células fetais ⇒ experimental
• Infusão directa de factor neurotrófico glial, transferência de genes ou factores tróficos ⇒ nova esperança
FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008