Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 40(4):451-462, jul-ago, 2007

ARTIGO DE REVISO/REVIEW ARTICLE

Avanos no tratamento da hepatite pelo vrus B

Advances in the treatment of hepatitis B
Marcelo Simo Ferreira1 e Arcio Sebastio Borges1

RESUMO Nos ltimos anos, houve um grande progresso no tratamento da hepatite B crnica. Cinco drogas so hoje aprovadas para tratamento dessa virose: intrferon D, lamivudina, adefovir, entecavir e telbivudina. Os intrferons (convencionais ou peguilados) foram as primeiras drogas utilizadas no tratamento dessas infeces podendo levar a resposta sustentada (perda do DNA-VHB e do AgHbe) em at um tero dos casos tratados. Um grande nmero de anlogos de nucleosdeos/nucleotdeos esto no momento, disponveis para tratar a hepatite B; a eccia da lamivudina, o primeiro anlogo de nucleosdeo utilizado, limitada pela elevada incidncia de resistncia. O adefovir tem eccia comparvel lamivudina porm baixa freqncia de resistncia. Entecavir e tenofovir tambm se mostram muito ativos em controlar a replicao do vrus da hepatite B, e esto associados com mnimo desenvolvimento de resistncia, mesmo em tratamento prolongados. Outras drogas, tais como telbivudina, emtricitabina e clevudine, se tornaro em futuro prximo, novas armas no controle dessa virose. Co-infectados HIV/VHB representam um grupo de doentes de difcil manuseio e que hoje se beneciam com combinaes de drogas no esquema anti-retroviral potente que devem atuar em ambas as viroses. O desenvolvimento de antivirais mais potentes e novas associaes de medicamentos, conjuntamente com a melhor compreenso dos mecanismos de resistncia do vrus da hepatite B a terapia so importantes conquistas para melhorar a eccia do tratamento e diminuir no futuro, a carga global de portadores do vrus da hepatite B. Palavras-chaves: Hepatite B. Cirrose heptica. Intrferon D. Anlogos de Nucleosdeos/nucleotdeos. Carcinoma hepatocelular. ABSTRACT Over the last years there has been considerable progress in the treatment of chronic hepatitis B. Five drugs are now approved for the treatment of this virosis: interferon D, lamivudine, adefovir, entecavir and telbivudine. Interferons (conventional or PEG) were the rst medicine used in the treatment of hepatitis being able to lead the persistent response (loss of DNA-HBV and of AgHbe) to up to one third of treated cases. A large number of nucleoside/nucleotide analogues are, at present, available to treat hepatitis B. The efcacy of lamivudine, the rst nucleoside analogue used, is limited by the high rate of resistance. Adefovir has efcacy comparable to that of lamivudine, but with low resistance rate. Entecavir and tenofovir have also been particularly active in the control of hepatitis B virus replication and are associated with minimal resistance development, even during long treatment regimens. Other drugs, such as telbivudine, emtricitabine and clevudine, will become new treatment options in the near future. Individuals co-infected with HIV/HBV are particularly difcult to manage and are nowadays able to benet from combinations of drugs of the HAART therapy, which should be effective towards both viruses. The development of more potent antiviral drugs as well as new drug combinations, together with a better understanding of hepatitis B virus resistance mechanisms are important milestones to improve treatment efcacy and to diminish, in the future, the global burden of hepatitis B virus. Key-words: Hepatitis B. Liver cirrhosis. Interferon D Nucleoside/nucleotide analogues. Hepatocellular arcinoma.

Estima-se que aproximadamente 350 milhes de pessoas so portadoras do vrus da hepatite B (VHB) no mundo. Essa virose mostra-se amplamente distribuda em todos os continentes, predominando no Sudeste Asitico e na frica, subsaariana. A infeco traz, a longo prazo, a seus hospedeiros, graves conseqncias ao fgado, podendo levar cirrose heptica, e suas complicaes e ao hepatocarcinoma2 26. Nos ltimos anos tem-se observado um avano considervel no diagnstico e tratamento dessa entidade. Hoje, dispomos de diversas drogas

para terapia da hepatite B crnica, cinco das quais j aprovadas para uso clnico28 31. Outro tpico, de grande importncia, que aqui ser abordado aquele referente aos co-infectados com o vrus da imunodecincia humana (HIV). Sabe-se hoje que a Aids modica a histria natural da hepatite B (e C) nesses pacientes, levando deteriorao da funo hepatocelular num curto espao de tempo, diminuindo, portanto, a expectativa de vida ganha por esses doentes desde a introduo da terapia anti-retroviral de

1. Servio de Infectologia, Hospital de Clnicas Universidade Federal de Uberlndia, Uberlndia, MG Endereo para correspondncia: Prof. Marcelo Simo Ferreira. Rua Gois 480/500, Centro, 38400-027 Uberlndia, MG. Tel: 55 34 9992-0415 e-mail: marcelosferreira@netsite.com.br Recebido em: 03/03/2006 Aceito em: 18/07/2007

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alta potncia (HAART). Nessa reviso, pretende-se apresentar os ltimos avanos no diagnstico e tratamento da hepatite B, com nfase nos resultados obtidos nos mais recentes estudos com as novas drogas j disponveis em nosso pas para uso nessa infeco28. HEPATITE B Histria natural e nova terminologia. Aps a infeco aguda, aproximadamente 3 a 5% dos adultos e at 95% das crianas se tornam portadoras crnicas do VHB. A hepatite B crnica um processo dinmico com uma fase replicativa precoce com doena heptica ativa e uma fase tardia com baixa replicao viral e remisso histolgica da doena. Classicamente, divide-se sua histria natural em 3 fases19 22 26 31 39: 1) fase de tolerncia imune, mais comumente vista em crianas que adquiriram o VHB por transmisso perinatal ou nos primeiros anos de vida, sendo caracterizada pela positividade do AgHbs e do AgHbe, de altos nveis de carga viral (DNA-VHB), aminotransferases normais (ALT, AST) e atividade necro-inamatria discreta com brose ausente ou mnima bipsia heptica31. 2) A segunda fase, da reao imune, caracterizada por nveis sricos de DNA-VHB menos elevados, aumentos das aminotransferases e moderada a grave atividade necro-inamatria bipsia com rpida progresso para a brose; o AgHbe positivo (em altos ttulos) nessa fase, podendo haver soroconverso para anti-Hbe em cerca de 8 a 15% ao ano, na dependncia de vrios fatores (gentipo, p.ex.)31. 3) A soroconverso AgHbeoanti-Hbe marca a transio da hepatite crnica B para o estado de portador inativo do AgHbs, com baixos nveis de carga viral, aminotransferases normais, mnima ou nenhuma atividade necro-inamatria bipsia e boa evoluo a longo prazo com, baixo risco de desenvolvimento da cirrose e hepatocarcinoma. Alguns pacientes podem, depois de perodos variveis, soroconverterem para anti-Hbs, resolvendo a infeco de forma denitiva. Cumpre destacar, entretanto, que alguns doentes j evoluram para cirrose por ocasio da soroconverso AgHbeoanti-Hbe e portanto podem desenvolver as complicaes dessa entidade no futuro, inclusive, o hepatocarcinoma26 28 29 63 (Figura 1).

Apesar da expectativa de regresso da atividade da doena aps a soroconverso AgHbeoanti-Hbe, cerca de 20 a 30% continuam a demonstrar elevados nveis de carga viral, aminotransferases elevadas e doena ativa bipsia; esses pacientes, em geral, so portadores de mutantes do vrus B (com mutaes nas regies pr-core e promotor do core do genoma viral) que deletam a expresso do AgHbe e so hoje denominados de portadores de hepatite crnica B AgHbe negativa; essa modalidade representa o ltimo estgio da histria natural da doena e est associada a um baixo nvel de remisso espontnea. Sua freqncia tem aumentado nos ltimos anos, particularmente nos pases mediterrneos19 22 26 29 31 39. Desde o incio da incluso dos nveis de carga viral, no estudo dos pacientes com hepatite B crnica, tem-se adotado alguns critrios para denio de elevada ou baixa carga viral do VHB. Mtodos sensveis, como a reao em cadeia da polimerase (PCR), tm sido empregados para essa quanticao (e os resultados so expressos em cpias/ml9 uma carga viral elevada nos pacientes AgHbe positivos consiste em se ter mais de 100.000 cpias virais/ml e nos AgHbe negativos, mais de 10.000 cpias/ml. Os nveis dessas cargas, que reetem a replicao do VHB, podem, s vezes, utuar amplamente e doentes AgHbe positivos, podem, eventualmente, apresentarem nveis menores de 100.000 cpias/ ml. Uma proposta recente de que a carga viral do VHB fosse expressa em unidades internacionais por ml (UI/ml) com um ndice de converso de 1UI/ml para 5,6 cpias/ml; assim, nessa nova proposta, uma carga viral elevada em um paciente AgHbe positivo dever ser maior que 20.000UI/ml e no AgHbe negativo, maior que 2.000UI/ml. Nos portadores inativos do VHB, ela deve estar persistentemente abaixo de 2.000UI/ml7 31 39. A Tabela 1 mostra as novas denies e critrios diagnsticos utilizados no manuseio da hepatite crnica B. Os gentipos do VHB (em nmero de 8, A-H), semelhana dos gentipos do vrus da hepatite C (VHC), parecem ter uma importncia crucial no manuseio da hepatite B, embora no estejam ainda disponveis para uso clnico; no Brasil predominam
Tabela 1 - Denies e critrios diagnsticos utilizados na infeco pelo vrus da hepatite B. Denies Critrios diagnsticos
DNA-VHB srico > 20.000UI/ml*

Hepatite crnica B (*1U = 5,6 cpias/ml) AgHbs > 6 meses

10-70% Recuperao Infec. aguda na criana Infec. aguda no adulto > 95 % Recuperao

ALT/AST (persistente ou intermitente) bipsia heptica o hepatite crnica Classicao da hepatite crnica B AgHbe/anti-Hb Hbe - /anti-Hbe AgHbs > 6 meses Hbe - /anti-Hbe DNA-VHB srico < 2.000 UI/ml ALT/AST normais Bipsia heptica normal Hepatite B resolvida AgHbs - ; Anti-Hbc; Anti-Hbs; DNA-VHB srico - ; ALT normal

30-90%
Infeco crnica

< 5%
Infeco crnica ~1*

*Incidncia por 100 pessoas/ano HCC: carcinoma hepatocelular

Leve
moderada
grave Hepatite crnica ~ 0.5-5 * (HBeAg+) ~ 8-10 * (HBeAg -) Cirrose (F4) ~4*

Portador inativo

Portador inativo do VHB

~ 0.02-0.2* ~ 2-3 * HCC

Descompensao ~3* Morte / transplante

* adaptado de Keefe et al, 2006 AgHbs: antgeno de supercie do vrus B. DNA-VHB: DNA do vrus da hepatite B. AgHbe: antgeno do envelope e do vrus B. ALT/AST: Aminotransferases.

Figura 1 - Evoluo da infeco pelo vrus da hepatite B.

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os gentipos A e F, no Sudeste Asitico, B e C, no Sul da Europa, o gentipo D e na Amrica do Norte e Europa Setentrional , tambm o A. As mutantes pr-core do VHB so mais comuns nos gentipos B, C e principalmente no D, o que explica o maior nmero desses doentes portadores dessas variantes no Sudeste Asitico e nos pases mediterrneos. O gentipo C est associado a doena heptica mais grave e maior freqncia de hepatocarcinoma do que o gentipo B; por outro lado, os gentipos A e B respondem melhor ao tratamento com intrferon D quando comparados aos C e D e o B mostra ndice de soroconverso AgHbeoanti-Hbe mais precoce que o C. Portanto, a genotipagem do VHB parece ser til no manuseio dos pacientes infectados pelo VHB e poder, no futuro, ser incorporado prtica clnica diria8 22 31 39 63. Avaliao do paciente pr-tratamento e indicaes teraputicas. A avaliao do paciente pr-tratamento fundamental e objetiva selecionar os indivduos que sero tratados. Alm da histria e exame fsico cuidadosos importante estar disposio do mdico, todas as provas de funo heptica (aminotransferases (ALT, AST), fosfatase alcalina, gamaglutamiltransferase, albumina srica, provas de coagulao, bilirrubinas) e sorologias para o VHB (AgHbs, AgHbe/anti-Hbe, anti Hbc (total e IgM), anti-Hbs), VHC e HIV, estes ltimos para documentar possveis co-infeces. Tambm, fundamental, hoje, incluir-se nas provas laboratoriais, a quanticao do DNA-VHB srico, realizada atravs de tcnicas de PCR. Todos os pacientes devem realizar, a cada 6 meses, ultrassonografia abdominal por operador experiente e dosagem da alfafetoprotena srica para deteco precoce de hepatocarcinoma, particularmente se o paciente apresenta cirrose heptica j estabelecida. A bipsia heptica arma fundamental na avaliao do doente e o indicador mais dedigno da presena de atividade necro-inflamatria e fibrose. essencial para afastar outras causas de doena heptica crnica, to comuns nesses doentes (alcoolismo, esteatose). Naqueles com hepatite crnica AgHbe positivos, entretanto, sem sinais de cirrose aos mtodos de imagem, com ALT e carga viral elevadas, a bipsia pode ser opcional no pr-tratamento; independente dos achados histolgicos esses indivduos j apresentam indicao formal ao tratamento medicamentoso. Alm dos portadores de hepatite crnica B AgHbe positivos, est indicado o tratamento tambm para: os portadores de hepatite crnica B AgHbe negativos (com ALT e carga viral elevados e bipsia com atividade necro-inamatria importante), as manifestaes extra-hepticas da doena (glomerulonefrite, artrite, poliarterite), os cirrticos compensados ou descompensados (estes ltimos, com qualquer nvel de carga viral), formas graves de hepatite aguda e para os co-infectados com o HIV; em pacientes transplantados de fgado, por cirrose pelo VHB fundamental que o tratamento seja institudo no pr-transplante (para os portadores de replicao viral ativa) e mantido no ps-transplante para impedir a infeco do enxerto pelo VHB, que universal na ausncia de terapia efetiva contra esse patgeno19 26 28 31 39 40 64. Fatores de risco para progresso da hepatite crnica B para cirrose e hepatocarcinoma. Vrios fatores tem sido considerados de risco para progresso da hepatite crnica B para

a cirrose. Alguns desses fatores so ligados ao prprio VHB, como a infeco pelas mutantes pr-core e core, pelo gentipo C e, mais importante ainda, a persistncia de carga viral elevada no decurso da doena. Autores asiticos demonstraram que a incidncia cumulativa de cirrose aumenta de 4,5% a 36,2% para pacientes com nveis sricos do DNA-VHB de menos de 300 cpias/ml e de > 106 cpias/ml, respectivamente. A incidncia de hepatocarcinoma tambm aumentou naqueles com carga viral mais elevada (1,3% e 15%, respectivamente); essa relao entre carga viral e cirrose ocorreu independente da presena do AgHbe e de elevao da ALT. Fatores ligados ao hospedeiro tais como, idade avanada, elevao persistente da ALT, ocorrncia freqente de reativaes (ares) agudas e co-infeces com o VHC e HIV, tambm tm sido considerados de risco para progresso da doena. O uso crnico de lcool ou de drogas hepatotxicas pode tambm acelerar o curso da infeco pelo VHB2 28 31 37 40 63. Metas e categorias de resposta terapia antiviral na hepatite crnica B. O principal objetivo do tratamento da hepatite crnica B eliminar ou suprimir signicativamente a replicao do VHB e prevenir a progresso para a cirrose e o carcinoma hepatocelular2. Na luz atual dos conhecimentos, a terapia deve procurar reduzir e manter os nveis sricos do DNA-VHB os mais baixos possveis, a ALT normal e a atividade necro-inamatria bipsia ausente ou de baixa magnitude. A soroconverso AgHbeoanti-Hbe meta essencial no tratamento dos AgHbe positivos e s a sua ocorrncia deve autorizar a retirada da terapia com anlogos necleosdeos/nucleotdeos nesse grupo de doentes. A perda do AgHbs, com soroconverso para anti-Hbs altamente desejvel, mas s raramente pode ser atingida com os tratamentos disponveis, a curto prazo e, portanto, no o objetivo principal da maioria dos estudos com antivirais nessa infeco28 31 39 40 64. Drogas utilizadas no tratamento da hepatite B crnica. Na atualidade, cinco drogas tem sido aprovadas para o tratamento da infeco pelo VHB - o intrferon D2b (IFND2b), o peg intrferon D2a (PEG-IFND2a), a lamivudina, o adefovir dipivoxil, o entecavir e mais recentemente a telbivudina; os quatro ltimos so anlogos de nucleosdeos/nucleotdeos utilizados por via oral, e que inibem a transcrio reversa, que ocorre durante o ciclo de replicao viral no hepatcito. Vrios novos agentes antivirais e terapias imunomoduladoras esto sob investigao e no esto ainda disponveis comercialmente. A Tabela 2 mostra as drogas disponveis para tratamento da hepatite B crnica, suas fases de desenvolvimento e sua atividade contra o HIV, uma vez que a grande maioria dessas medicaes foram inicialmente comercializadas para o tratamento de pacientes HIV positivos e s, posteriormente foram deslocadas para uso em infeces pelo VHB. Nenhuma dessas medicaes consegue erradicar de maneira ecaz o VHB dos hepatcitos; como se sabe, esse vrus ao infectar a clula heptica, desloca seu genoma (DNA) para o ncleo e a, se organiza em pequenos minicrculos de DNA covalentemente fechados (ccc DNA) que mantm a infeco intracelular e servem de molde para transcrio do RNA-pr-genmico e s podem desaparecer com a morte dos hepatcitos. Nenhum antiviral consegue a curto prazo, diminuir os nveis de ccc DNA dos

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Tabela 2 - Drogas utilizadas no tratamento da hepatite B crnica. Drogas Intrferon D (convencional e PEG) Anlogos nucleosdicos lamivudina emtricitabina valtorcitabina telbivudina clevudine entecavir andoxovir Anlogos nucleotdicos adefovir pradefovir tenofovir alamifovir aprovado II III I
(30mg)

Fases de desenvolvimento aprovado aprovada III III aprovada II aprovado II

Atividade anti-HIV no

Atividade YMDD

/ (1mg/dl)

YMDD: o mutante YMDD do VHB. PEG: peguilado

hepatcitos, de forma ecaz, e seriam necessrios muitos anos de tratamento com anlogos de nucleosdeos/nucleotdeos, por exemplo, para se conseguir a erradicao desses minicrculos dos ncleos das clulas hepticas. Ser analisada cada droga antiviral separadamente, mostrando-se os resultados dos estudos que comprovaram a atividade de cada uma delas na hepatite B crnica. A Tabela 3 mostra a atividade antiviral de todas as drogas efetivas no tratamento da hepatite B crnica AgHbe positiva, tendo sido os dados copilados de vrios estudos da literatura28 31 39 40 64. Intrferon D: intrferon D tem sido usado h vrios anos no tratamento da hepatite B crnica. Essa citocina atua no VHB por dois mecanismos; primeiro por ao antiviral direta atravs de inibio da sntese do DNA viral e segundo, por uma ao imunomoduladora, que se expressa pelo aumento dos antgenos de histocompatibilidade de classe I na membrana dos hepatcitos e atravs da estimulao da atividade de linfcitos T auxiliares e natural killer. Na sua formulao convencional, no peguilada, utilizado na dose de 5 milhes de unidades, administrada diariamente, por via subcutnea, por um perodo de 4 a 6 meses; doses de 10 milhes de unidades, trs vezes por semana, tambm

podem ser administradas, com resultados satisfatrios. A droga promove rpido bloqueio da replicao viral (com diminuio dos nveis sricos do DNA-VHB) e cerca de 2 a 3 meses aps incio do tratamento, verica-se em cerca de 70% dos casos, elevao das aminotransferases, fato que reete o aumento da atividade imune sobre os hepatcitos infectados. Muitos estudos controlados utilizando essa medicao no tratamento da hepatite B tem sido publicados; em uma metanlise desses estudos, a resposta virolgica com queda do DNA-VHB srico, comparado ao placebo, foi de 37% vs 17%, a perda do AgHbe com soroconverso para anti-Hbe foi de 33% vs 12% no grupo placebo e a perda do AgHbs foi de 8% vs 2% no grupo placebo. Portanto, o benefcio dessa medicao alcanada em apenas um tero dos pacientes tratados no tendo sido observado vantagens no prolongamento do tempo de tratamento. Baixos nveis sricos do DNA-VHB no pr-tratamento e altos nveis de ALT so preditivos de boa resposta a essa medicao. Pacientes que adquiriram a infeco pelo VHB ao nascimento ou nos primeiros anos de vida, apresentam imunotolerncia ao vrus e respondem mal a terapia com IFND. Naqueles portadores de hepatite crnica B AgHbe , a terapia com IFND deve ter durao maior, de 12 a 24 meses; a resposta virolgica ao nal do tratamento varia de 40 a 90%, mas os ndices de recidivas so elevados, da ordem de 30 a 90%; a resposta virolgica sustentada , portanto, de 15 a 25%; nesses pacientes, que alcanaram a resposta virolgica, pode haver perda do AgHbs, a longo prazo em at 32% dos casos19 31 39 40. Formulaes peguiladas (PEG-IFND2a) tambm j foram utilizadas no tratamento da hepatite crnica B. Essas novas apresentaes de IFND apresentam longa meia-vida e podem ser administradas uma vez por semana apenas, promovendo maior conforto ao paciente; um estudo que utilizou essa medicao em pacientes AgHbe positivos, por 24 semanas, em doses de 90, 180 e 270Pg/semana mostrou queda do DNA-VHB abaixo de 500.000 cpias/ml, normalizao da ALT e perda do AgHbe em 19 a 28% dos pacientes, comparados com 12% naqueles que receberam intrferon convencional (IFND2a). Outros estudos utilizaram a formulao peguilada do IFND2a isolada e associada a lamivudine em pacientes AgHbe positivos e AgHbe negativos, e os resultados desses estudos sero analisados posteriormente28 30 31 33 41 40.

Tabela 3 - Atividade antiviral de drogas efetivas no tratamento de pacientes com hepatite B crnica AgHbe compiladas de vrios estudos. Drogas Intrferon D PEG-IFN D 2 Lamivudina Adefovir Entecavir Entecavir (YMDD) Telbivudine Emtricitabina Tenofovir Clevudine Dose/dia (por 48 sem) 480-960 UM 180Pg/sem 100mg 10mg 0,5mg 1mg 600mg 200mg 300mg 30/10mg DNA-VHB - 4,5 - 4,5/5,8 - 3,57 - 6,98 - 5,06 - 5,49 - 2,92 - 4,5/4,9 < 5000 * DNA VHB PCR - (%) 23,0 25,0 40,0 21,0 69,0 26,0 61,0 55,0 86,0 68,0 e/anti-e (%) 25,0 27,0 20,0 12,0 21,0 4,0 31,0 23,0 25,0 20,0 R (1 ano) (%) 16,0 0 0-6,0 6,0 4,4 9,0 -

R o Resistncia; YMDD: mutante resistente lamivudina. DNA-VHB: DNA do vrus B - dado no disponvel. PCR: reao em cadeia da polimerase. * (log10; cop/ml)

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Praticamente, todos os pacientes experimentam efeitos adversos durante a terapia com IFND convencional ou peguilado; entre eles, destacam-se cefalia, febre baixa, fadiga, anorexia, depresso, alopcia e bloqueio da hematopoiese na medula ssea (leucopenia, plaquetopenia). O uso de acetaminofen, precedendo a administrao da droga, diminui a freqncia de efeitos colaterais; estes tendem a diminuir com a continuidade do tratamento. O uso de eritropoietina recombinante e fatores estimuladores de colnias de granulcitos estaro indicados em situaes de anemia e/ou leucopenia intensas produzidas pela droga19 28 31 36 40. Lamivudina: a lamivudina foi o primeiro anlogo nucleosdico utilizado no tratamento da hepatite crnica B3. A droga utilizada por via oral na dose de 100 a 150mg/dia dependendo da formulao empregada. Em pacientes AgHbe positivos, um ano de uso de lamivudina resulta em melhora histolgica (52% dos casos), queda do DNA-VHB srico (44% dos casos), soroconverso AgHbeoanti Hbe (17% dos casos) e normalizao da ALT (41% dos casos); se a droga suspensa antes da soroconverso, todos os pacientes recidivam, com retorno da replicao viral; portanto, tratamento a longo prazo necessrio na maioria dos doentes19 43. A soroconverso aumenta com a durao do tratamento, podendo chegar a 50% aps 5 anos de uso da droga, e mostra relao direta com os nveis aumentados de ALT pr-tratamento; quando esta enzima se apresenta com valores, antes do incio da terapia, maiores que cinco vezes o limite superior da normalidade, a soroconverso AgHbe-anti Hbe pode ocorrer em at 56% dos casos. Infelizmente, a incidncia de resistncia do VHB a lamivudina (no lcus YMDD da polimerase viral) aumenta com a durao da terapia, sendo de 14% no 1 ano e 70% no 5 ano de uso24 43. A resistncia lamivudina durante o tratamento pode ser detectada atravs do aumento da carga viral (subida de 1 log10 depois da queda inicial), elevao da ALT e surgimento de sintomas clnicos em alguns pacientes; nestes, a elevao das aminotransferases pode ser intensa e grave, levando ao comprometimento da funo sinttica do rgo e descompensao da doena24 31 39 43. Fatores preditivos de resistncia a lamivudina incluem altos nveis de DNA pr-tratamento; sexo masculino e elevado ndice de massa corporal. Em pacientes AgHbe negativos, cerca de dois teros, mostram resposta bioqumica, histolgica e virolgica aps 6-12 meses de terapia. Entretanto, a maioria dos pacientes recidivam, aps a retirada do tratamento ou aps o desenvolvimento de resistncia lamivudina. Um estudo recente sugere que a administrao de lamivudina pode ser suspensa aps 2 anos, em pacientes com nveis de DNA-VHB persistentemente indetectveis, com baixos nveis de recidivas, mas esses dados precisam ser conrmados por outros estudos3 17 . Tratamentos de longa durao podem manter nveis normais de ALT e DNA-VHB srico baixo (< 400 cpias/ml), entretanto, se houver desenvolvimento de resistncia (mutantes no lcus YMDD), esses valores podem alterar substancialmente. Somente 40% dos pacientes mantm esses parmetros normais aps 30 meses de terapia. Diante desses fatos, lamivudina parece ser uma droga de uso limitado na hepatite crnica AgHbe

negativa. Por outro lado, bem tolerada e tem excelente perl de segurana19 24 28 31 36 39 40. Adefovir dipivoxil: adefovir um anlogo nucleotdico da adenosina monofosfato; o adefovir dipivoxil a prodroga oral do adefovir; no organismo convertido em difosfato, um metablito intracelular que interage com a polimerase do VHB14 31 36. A dose utilizada de 10mg/dia por via oral; em doses maiores (30mg/ dia) tem atividade tambm sobre o HIV, mas potencialmente nefrotxica e portanto, no tem indicao como droga antiretroviral. Em pacientes AgHbe positivos, um ano de tratamento com essa droga resultou em melhora histolgica e reduo nos nveis sricos do DNA-VHB e elevados ndices de soroconverso AgHbeoanti-Hbe. Quando se prolonga o tratamento acima de um ano, os benefcios so ainda maiores. Aps 144 semanas de terapia com essa droga, 53% perderam o AgHbe, 46% soroconverteram para anti-Hbe, 48% negativaram os nveis sricos do DNA-VHB e 80% normalizaram as aminotransferases14 40. Em portadores de hepatite crnica AgHbe negativa, o uso de adefovir por longos perodos (5 anos de tratamento) levam a normalizao da ALT em 70% dos pacientes e queda do DNA-VHB (< 3 log10) em 67% dos doentes; 5% desses indivduos perderam o AgHbs e soroconverteram para anti-Hbs. A melhora histolgica foi comprovada na maioria dos tratados14 25 31 36 39 43. O perl de segurana da droga elevado e a nefrotoxicidade nessa dosagem muito rara (8% na dose de 30mg/dia). O desenvolvimento de resistncia ao adefovir no primeiro ano de tratamento excepcional, mas aps 5 anos de uso da medicao, 29% desenvolvem mutaes de resistncia (N236T e A181V/T), que se reetem por aumento dos nveis de DNA-VHB sricos e da ALT25. A durabilidade da resposta aps a retirada do tratamento ainda permanece obscura, e a recidiva ocorre quase sempre quando a medicao retirada antes da soroconverso AgHbeoanti-Hbe; mesmo aps esta ter ocorrido, prudente manter a droga por pelo menos 6 meses antes de sua suspenso; essa conduta vlida para os pacientes que usam tambm lamivudina ou outro anlogo de nucleosdeo/ nucleotdeo. Nos pacientes AgHbe negativos, a droga deve ser mantida o maior tempo possvel (> 5 anos), uma vez que sua suspenso levaria recidiva na grande maioria dos casos. Todos pacientes tratados devem ser monitorados a cada 6 meses com dosagem dos nveis sricos de ALT e do DNA-VHB, para avaliao da resposta ao tratamento e deteco de eventual resistncia ao medicamento14 25 28 31 36 39 43. Entecavir: essa droga o mais potente inibidor da DNA polimerase do VHB; no organismo humano, fosforilado em trifosfato (composto ativo) pelas cinases celulares. utilizado na dose de 0,5mg/dia, por via oral; na dose de 1mg/dia ativo tambm em cepas resistentes lamivudina (mutantes YMDD)4 28 31 36 39 56. Nos pacientes AgHbe positivos, 48 semanas de tratamento com esta droga, comparada com a lamivudina, 100mg/dia, resultou em signicativa melhora histolgica (72% vs 62%), reduo signicativa do DNA-VHB (-6,9 vs -5,4 log10), indetectabilidade do DNA-VHB srico mais freqente (67% vs 36%) e normalizao da ALT (68% vs 60%); os ndices de soroconverso AgHbe-antiHbe foram praticamente iguais para ambas as drogas (21% vs 18%); esses resultados foram mantidos aps 96 semanas de

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terapia, resultando em signicativo ndice de indetectabilidade do DNA-VHB srico (80%) e elevado ndice de soroconverso AgHbeoanti-Hbe (31%)5. Em pacientes com hepatite crnica AgHbe negativos, o tratamento com entecavir por 48 semanas resultou tambm, quando comparado lamivudina (100mg/dia) em considervel melhora histolgica (70% vs 61%), reduo do DNA-VHB srico (-5,0 vs -4,5 log10) e indetectabilidade deste teste na grande maioria dos casos (90% vs 72%); normalizao da ALT ocorreu em cerca de 80% dos doentes tratados, embora no tenha havido diferena na melhora da brose, bipsia heptica, quando comparado com a lamivudina. Nenhuma mutao de resistncia foi detectada nas semanas 48 e 96 de tratamento, em ambos os grupos de pacientes AgHbe positivos e negativos13 31 36 39 43 56 57. Entecavir tambm mostrou-se ativo em pacientes portadores do VHB resistentes lamivudina; em estudo que incluiu 181 pacientes com cepas VHB com mutaes no lcus YMDD da polimerase viral, diferentes doses (0,1; 0,5; e 1mg/dia) de entecavir foram testadas e comparadas com a lamivudina. Na semana 24 do tratamento o percentual de pacientes com DNA-VHB indetectvel foi 19% com 0,1mg/dia, 53% com 0,5mg/dia e 79% com 1mg/dia comparado com 13% no grupo recebendo lamivudina. Portanto, 1mg/dia parece ser, como referido, a dose ideal para tratar cepas resistentes a lamivudina. Ao contrrio do observado em cepas sensveis, resistncia ao entecavir (9%) tem sido observada em pacientes com mutantes resistentes a lamivudina ( mutaes nas posies 184, 202 e 250)4 28 31 36 39 43 56. Emtricitabina: essa droga um anlogo de nucleosdeo com atividade antiviral contra o VHB e o HIV. Sua estrutura muito semelhante da lamivudina e sua atividade antiviral contra o VHB j foi conrmada em vrios trabalhos da literatura. Em um estudo randomizado duplo-cego, envolvendo 98 asiticos (77 AgHbe positivos e 21 AgHbe negativos), administrou-se emtricitabina diria por 48 semanas, em trs doses diferentes: 25, 100 e 200mg/dia e ao nal do tratamento observou-se que da queda na carga viral de 2,6 log10, 3,1 log10 e 2,9 log10 cpias/ml para as 3 doses respectivamente; carga viral indetectvel foi observada em 38, 42 e 61% para as 3 doses, respectivamente. A perda do AgHbe foi observada em 32 a 50% dos pacientes, dependendo da dose utillizada. Sua eccia foi tambm notvel na hepatite crnica AgHbe negativa. A dose preconizada, portanto, de 200mg/dia, em nica tomada por via oral. Resistncia esta droga tem sido observada durante o tratamento; aps 48 semanas de terapia, 12% dos pacientes tratados com 100mg dirios da droga e 6% dos tratados com 200mg/dia desenvolveram resistncia. O papel dessa medicao como monoterapia, semelhana da lamivudina, parece ser limitado devido ao alto risco de desenvolvimento de resistncia a longo prazo. Efeitos colaterais da droga so escassos e de pequena magnitude28 31 34 36 43. Telbivudina: esse anlogo nucleosdico apresenta, como veremos uma atividade potente, seletiva e especca sobre os hepaDNAvrus, bloqueando rapidamente a replicao viral. Os primeiros estudos j mostraram que esse medicamento no tem toxicidade mitocondrial, nem efeitos mutagnicos. Foi

recentemente aprovada para tratamento da infeco crnica pelo VHB. A dose utilizada de 600mg, via oral, por dia. O estudo GLOBE, multicntrico, envolvendo 1367 pacientes com hepatite crnica B, comparou a telbivudina com a lamivudina no tratamento dessa virose e os dados obtidos na 48 semana de terapia j se encontram disponveis; todos os pacientes tratados apresentavam DNA-VHB srico > 6 log10 cpias/ml, ALT 1.3 10 x o valor normal e doena heptica compensada. Aps 48 semanas observou-se nos pacientes do brao telbivudine AgHbe positivos, soroconverso AgHbeoanti-Hbe em 38%, normalizao da ALT em 90% e negativao do DNA-VHB srico em 95% dos pacientes. Nos AgHbe negativos, a ALT normalizou-se em 79% e o DNA-VHB srico negativou-se em 96% dos pacientes; resistncia durante o tratamento j foi documentada, semelhana do que se observa durante o tratamento com lamivudina (durante o primeiro ano, 13% em AgHbe positivos e 39% em AgHbe negativos)28 43. Outro estudo comparou durante 1 ano, a telbivudina com o adefovir em 133 adultos AgHbe positivos (44 tratados com telbuvidina e 89 com adefovir); todos tinham DNA-VHB sricos > 6 log10 cpias/ml, ALT elevada e doena compensada. Na 24 semana de tratamento observou-se queda considervel do DNA-VHB no soro em ambos os braos (6.37 log10 no brao telbivudina e 5.11 log10 no adefovir), normalizao da ALT em 60% dos casos em ambos os braos do estudo e soroconverso AgHbeoanti-Hbe em 16% dos tratados com telbivudina e 10% dos tratados com adefovir7 43 . Quando se utiliza esta droga por perodos mais prolongados, os resultados so excelentes; aps 76 semanas de uso contnuo desse nucleosdeo em 163 pacientes AgHbe positivos, observouse negativao do DNA-VHB srico em 70% dos pacientes, normalizao da ALT em 78% e perda do AgHbe em 40% dos casos tratados; na semana 52 da terapia, 3% dos pacientes desenvolveram resistncia. Em todos os estudos efeitos colaterais foram raros e discretos; portanto esse medicamento parece promissor no tratamento da hepatite crnica B28. Tenofovir disoproxil: esse anlogo nucleotdico est hoje aprovado apenas para tratamento das infeces pelo HIV, mas apresenta excelente atividade sobre o VHB, seja nas cepas selvagens ou resistentes a outras drogas (lamivudina, adefovir). Poucos estudos avaliaram a ao dessa medicao em pacientes monoinfectados (no HIV positivos), portanto poucos dados encontram-se disponveis para avaliao. Um trabalho recente avaliou a ao dessa droga em pacientes com hepatite crnica B AgHbe positivos resistentes a lamivudina e comparou-se sua atividade com o adefovir dipivoxil; 44 pacientes foram tratados com tenofovir e 65 com adefovir. Os critrios de incluso foram os clssicos empregados em outros estudos; ambas aos 6 meses, mostraram atividade substancial sobre o DNA-VHB srico (tenofovir queda > 3 log10 em 63% dos casos), normalizao da ALT em 60% dos casos (com ambas as drogas) e soroconverso em poucos casos (4% no tenofovir e 7% no adefovir); mais dados sobre a atividade desse medicamento na hepatite B sero discutidos no tpico co-infeco VHB/HIV28 31. Clevudine: essa droga um anlogo pirimidnico com marcada atividade in vitro contra o VHB, mas no contra o

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HIV; estudos in vitro sugerem que ativo contra cepas do VHB resistentes lamivudina. A droga segura, sem efeitos adversos apreciveis. A atividade antiviral, resposta bioqumica e sorolgica foram mostradas em pacientes recebendo clevudine na dose de 30mg/dia por 24 semanas seguido por uma dose mais baixa de 10mg/dia por mais 24 semanas como terapia de manuteno e seguimento posterior por um perodo de 12 semanas; resultados preliminares dos primeiros 31 pacientes (25 AgHbe positivos, 6 AgHbe negativos) que completaram o tratamento mostraram que na semana 24, 94% dos pacientes e na semana 48, 87% deles tinham DNA-VHB srico < 4.700 cpias/ml; ainda na semana 48, 71% dos doentes tratados (68% nos AgHbe positivos, 83% nos AgHbe negativos) tinham carga viral indetectvel (< 300 cpias/ml por PCR); tambm na semana 48, 97% dos pacientes tinham ALT normal e 20% dos AgHbe positivos soroconverteram anti-Hbe. Portanto, essa droga promissora no tratamento da infeco crnica pelo VHB, demonstrando signicativa supresso viral e melhora bioqumica aps 48 semanas de tratamento10 28 42 43. Pradefovir: esse medicamento uma pr-droga ativa do adefovir. Estudos animais mostram que aps a sua administrao, existem altos nveis da droga ativa no fgado e nenhuma concentrao renal, evitando, portanto, a nefrotoxicidade do adefovir. rapidamente absorvida por via oral, possui poucos efeitos adversos e na dose de 60mg/dia reduz a carga viral em cerca 3 log10 num curto perodo de 28 dias. Estudos de fase II esto em andamento avaliando a eccia dessa droga em portadores do VHB28. Terapia combinada no tratamento da hepatite B crnica. Alguns trabalhos sugerem que existe algum efeito, aditivo da terapia combinada de intrferon D e lamivudina, embora outros estudos necessitem conrmar essas observaes. Dados recentes mostram que a combinao de PEG-IFND 2a e lamivudina em pacientes AgHbe - , durante 1 ano, no mostrou grande benefcio em relao monoterapia com PEG-IFND ou lamivudina42. A combinao de adefovir e emtricitabina comparada ao adefovir isolado demonstrou em 30 pacientes AgHbe positivos tratados, que a combinao alcanou maior supresso da carga viral aps 48 semanas de terapia (5,44 log10 x 3,40 log10). Em outro estudo similar, comparando lamivudina mais adefovir com lamivudina isolada, nenhum benefcio foi alcanado com a combinao. A combinao de drogas pode prevenir a resistncia do vrus B s medicaes e representa o maior benefcio dessa estratgia, embora maiores estudos sejam necessrios para conrmar esse conceito23 28 30 31 33 36 39 . Durabilidade da resposta aos antivirais na hepatite B crnica. A durabilidade da perda do AgHbe induzida pelo tratamento com intrferon D parece ser de 80 a 90% aps 4 a 8 anos de seguimento ps terapia. Nos casos tratados com lamivudina que soroconverteram durante o tratamento, a resposta se manteve em 77% dos casos aps seguimento de 37 meses; hoje considera-se que a soroconverso prefervel em relao perda do AgHbe isolada e todos os pacientes devem manter o tratamento por pelo menos 6 meses aps a deteco da soroconverso para aumentar a durabilidade da resposta17. Com o adefovir, a manuteno da resposta ao tratamento tem sido estimada em

91% aps mais de um ano sem medicao e com o entecavir foi de 82% aps 24 semanas sem tratamento. No geral, prudente manter a terapia por um perodo maior, com qualquer das drogas, aps a soroconverso AgHbe-anti-Hbe, para conservar a resposta obtida com a medicao28 31 36. Tratamentos dos pacientes cirrticos AgHbs. Antes do advento da terapia antiviral, pacientes com cirrose pelo VHB apresentavam sobrevida de 5 anos, de cerca de 84% para os compensados (Child A) e de 15-35% para os descompensados (Child C); aqueles que desenvolviam soroconverso AgHbeo anti-Hbe mostravam 97% de sobrevida aos 5 anos e os que no desenvolviam apenas 72% estavam vivos aps este perodo, mostrando, portanto, que a replicao viral tem papel preponderante no curso evolutivo da doena20 50. Atualmente, recomenda-se que cirrticos compensados e com nveis de DNA-VHB < 2.000UI/ml (ou < 104 cpias/ml) sejam apenas monitorados periodicamente ou que sejam tratados com adefovir ou entecavir; essas drogas so bem toleradas e podem, como j vimos, serem utilizadas por longos perodos, com baixo desenvolvimento de resistncia; naqueles com DNA-VHB srico > 2.000UI/ml, essas drogas (entecavir ou adefovir) esto indicadas como opes de primeira linha para tratamento; os intrferons (qualquer formulao) esto contra-indicados nesses doentes porque podem levar descompensao da hepatopatia. Lamivudina no deve ser administrada isoladamente porque em tratamento de longa durao, existe um alto risco de desenvolvimento de resistncia, com surgimento de sinais e sintomas de descompensao clnica (ictercia, ascite, etc) e elevaes, por vezes, considerveis, das aminotransferases. Combinaes de lamivudina com adefovir (ou entecavir) teria o benefcio terico de reduzir o desenvolvimento de resistncia a uma ou a ambas as drogas20 21 23 28 31 35 36 39 50. Todos os cirrticos descompensados, independentes do seus nveis de DNA-VHB sricos, devem ser considerados para tratamento. Combinaes de drogas anlogos de nucleosdeos/ nucleotdeos devem ser as preferidas (lamivudina com adefovir ou possivelmente, entecavir), para iniciar o tratamento e aps a compensao do paciente, muitos podem ser, inclusive, removidos da lista de transplantes. Como j referido, a terapia combinado pode retardar ou diminuir o desenvolvimento de resistncia. A durao do tratamento nos cirrticos ainda indenido, mas deve ser mantido at que os nveis de DNA-VHB sricos se tornem negativos ou haja perda do AgHbs. Pacientes sob terapia antiviral devem ser monitorados a cada 3 a 6 meses, para avaliao da resposta ao medicamento e para deteco eventual de hepatocarcinoma (com ultrassonograa abdominal e dosagem da D1 fetoprotena srica), que poder surgir mesmo nos indivduos com baixa replicao viral20 21 26 28 31 35 36 39. A Tabela 4 mostra a conduta atual no tratamento de pacientes cirrticos AgHbs. Conduta teraputica nos portadores de hepatite B imunodeprimidos e em mulheres grvidas. Reativao da replicao do VHB com aumento do DNA-VHB srico e dos nveis de ALT tem sido observados em 20 a 50% dos portadores de AgHbs sob quimioterapia antineoplsica ou outra terapia imunodepressora. O quadro de reativao pode ser assintomtico,

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Tabela 4 - Recomendaes para tratamento de pacientes cirrticos VHB *. AgHbe DNA-VHB**(UI/ml)

/ / / -

Cirrose compensada compensada descompensada

Tratamento (longo prazo) opcional; adefovir ou entecavir adefovir ou entecavir ou combinao de drogas combinao de drogas
(lamivudina + adefovir ou entecavir);

< 2000 > 2000 < 200 ou > 200

transplante * adaptado de Keefe et al, 2006 ** 1 UI = 5,6 cpias

mas ictercia e descompensao heptica podem ser observados em alguns pacientes. Diversos estudos mostram que a terapia profiltica com lamivudina pode reduzir os episdios de reativao, sua gravidade e letalidade. O tratamento deve ser administrado no incio da terapia imunodepressora e mantido por um perodo mnimo de 3 meses. Teraputica a longo prazo, em transplantados de rgos slidos sob imunodepresso crnica, ainda, objeto de discusso. Outras drogas, alm da lamivudina, tais como o adefovir ou entecavir tambm podem ser utilizadas. Como a terapia de curta durao, o problema da resistncia do VHB s drogas antivirais no tem maior relevncia. importante ressaltar que mesmo aqueles pacientes que apresentam apenas o marcador anti-Hbc isolado, devem ser tratados prolaticamente para evitar reativaes9 31 36 58. Em mulheres grvidas portadoras de hepatite B crnica, todas as 3 drogas, lamivudina, entecavir e adefovir podem ser utilizadas com segurana, sendo a experincia maior com a lamivudina. A deciso de tratar a mulher grvida VHB positiva vai depender do estgio de sua doena heptica e dos benefcios ou malefcios que a teraputica poder trazer ao concepto. Em doena leve ou compensada, prudente, aguardar o trmino da gestao e depois iniciar a terapia antiviral. O tratamento durante o terceiro trimestre da gestao pode prevenir a transmisso materno-fetal mas este fato no deve impedir o uso da prolaxia perinatal ao recm-nascido com imunoglobulina e vacinao anti-VHB28 31. Manuseio dos pacientes com resistncia antiviral. O desenvolvimento de resistncia a qualquer das drogas hoje utilizadas no tratamento da hepatite B crnica pode ser detectada atravs da elevao dos nveis de DNA-VHB srico, acima de 1 log10, tomando-se como base o nvel mais baixo alcanado durante o tratamento, acompanhado de elevao da ALT, reverso da melhoria histolgica inicial e, em alguns casos, de quadro clnico grave de ictercia e descompensao heptica. A resistncia denominada genotpica pode ser comprovada pela deteco de mutaes na polimerase do VHB atravs do seqenciamento direto dos produtos do PCR. Nos pacientes que desenvolvem resistncia a lamivudina (at 70% aps 5 anos de uso da droga), deve-se adicionar o adefovir e manter as duas drogas por pelo menos 3 meses ou trocar a lamivudina pelo entecavir; no futuro, possvel que se recomende adicionar o tenofovir lamivudina ou substitula pela combinao de tenofovir e emtricitabina, combinao com baixo ndice de desenvolvimento de resistncia a longo prazo; quando ocorre o aparecimento de resistncia ao adefovir (29% aps 5 anos de tratamento), recomenda-se adicionar a lamivudina

ou trocar pelo entecavir ou pela combinao de tenofovir e emtricitabina. Nos raros casos de deteco de resistncia ao entecavir (9% aps 2 anos de uso em pacientes portadores de VHB resistentes lamivudina) recomenda-se adicionar ou trocar a droga pelo adefovir ou tenofovir28 31 38 46 53. Algumas medidas tem sido adotadas para prevenir o aparecimento de resistncia do VHB aos antivirais: a) usar agentes com alta barreira gentica para resistncia (entecavir); b) trocar a terapia inicial quando no h resposta virolgica nos primeiros 6 meses de uso da medicao; c) evitar monoterapia seqencial e d) usar combinaes de drogas quando possvel; esta ltima recomendao provavelmente se tornar o ponto fundamental na terapia da hepatite crnica B28 31 38 46 53. A Tabela 5 mostra as recomendaes atuais para tratamento da hepatite B crnica AgHbe/ - com base na carga viral e nos nveis de ALT sricos.
Tabela 5 - Recomendaes para o tratamento da hepatite crnica B AgHbe/ - *. AgHbe DNA-VHB (UI/ml)

ALT N N N N

Tratamento nenhum (monitorar cada 6-12m) Imunotolerncia; considerar bipsia heptica; tratar se ANIn PEG-INFD, adefovir, entecavir, lamivudina** bipsia opcional) portador inativo; no tratar; monitorar bipsia heptica indicada; tratar se ANIn entecavir, adefovir, PEG-INFD*** terapia por longo prazo com drogas orais

< 20.000 > 20.000 > 20.000 < 2.000 > 2.000 > 2.000

* adaptado de Keefe et al, 2006 ** ocorrncia considervel de resistncia *** tratamento por um ano : elevada n ndice de resposta. N: normal ANI: atividade necro-inamatria. PEG-INF: interferon peguilado

CO-INFECO VRUS DA IMUNODEFICINCIA HUMANA/ VRUS DA HEPATITE B A co-infeco do vrus da hepatite B com o vrus da imunodeficincia humana ocorre com prevalncia entre 5 e 10% e, diferentemente dos monoinfectados com VHB, os co-infectados apresentam menor chance de cura espontnea da hepatite B aguda. (95% x 77%, respectivamente). Alguns estudos iniciais reportaram menor progresso da doena heptica nestes pacientes, apesar da persistncia do AgHbs e at mesmo do AgHBe, atribuindo tal resultado menor agresso heptica resultante da m resposta imune induzida pelo HIV. Tais achados, entretanto, no se comprovaram em grandes estudos multicentros, que demonstraram o maior risco de morte por doena heptica nestes indivduos, principalmente entre aqueles com baixos nveis de linfcitos T CD4 (<100 clulas/mm3) e etilistas crnicos. Esse mesmo resultado tambm foi encontrado pelo grupo EUROSIDA, em 2005, que avaliou no s a progresso da doena heptica, mas tambm o efeito da presena do AgHBs na progresso da Aids, na mortalidade e na resposta HAART. Os co-infectados,

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portanto, apresentam maior risco de cronicidade, altos ttulos de DNA-VHB srico e evoluem com doena heptica rapidamente progressiva, apesar dos baixos nveis das aminotransferases. Alm disso, a morbidade/mortalidade associada ao hepatocarcinoma mais freqentemente encontrada na co-infeco HIV/VHB, sendo responsvel por at 50% dos bitos relacionados doena heptica neste grupo de pacientes, signicativamente maior do que na co-infeco HIV/VHC11 15 45 49 51 52 60 61 . A terapia anti-retroviral potente pode modicar a histria natural da hepatite B, entre os co-infectados, sob dois aspectos: primeiro, atravs da recuperao imune, que, teoricamente, evitaria a rpida progresso da hepatopatia como descrita acima, embora, por outro lado, apesar da reduo na incidncia de eventos denidores de AIDS, a mortalidade atribuda doena heptica terminal vem superando as outras causas de morte. Segundo, o risco de toxicidade heptica oriunda da terapia HAART est aumentado nos portadores de hepatites virais, alm do que a recuperao imune pode acelerar o dano heptico nos co-infectados, atravs dos ares, principalmente em pacientes com altos nveis basais de ALT e naqueles com brose heptica mais avanada. Tais exacerbaes podem, ainda, resultarem da emergncia de cepas resistentes lamivudina (mutao YMDD), durante terapia combinada11 15 44 45 51 52 59 60 61. Diante do discutido, para o tratamento da hepatite B, em pacientes co-infectados, deve-se levar em conta a indicao ou no de se tratar conjuntamente as duas infeces. A prioridade o controle da infeco pelo HIV, uma vez que o sucesso teraputico na doena pelo VHB diretamente proporcional ao nmero de linfcitos T CD4 e, alm disso, a incluso de drogas ativas, anti-VHB, no esquema HAART torna-se fundamental para o alcance desse sucesso. Para evitar o surgimento de resistncia e, conseqentemente, os ares, recomenda-se terapia combinada, utilizando lamivudina com tenofovir no esquema anti-retroviral inicial para todos os co-infectados com hepatite B ativa, principalmente para os cirrticos. Interferon D foi a primeira droga utilizada para tratamento da hepatite crnica B, porm seus efeitos colaterais e a baixa resposta limitam seu uso, particularmente em pacientes co-infectados. Tanto sua apresentao convencional quanto a peguilada tm indicaes bem estabelecidas, ou seja, para pacientes ainda no candidatos HAART, com altos nveis de ALT, AgHbe positivos e baixos ttulos do DNA-VHB srico. Nestes casos, a soroconverso AgHbe/anti-Hbe pode ser alcanada em 15% dos pacientes e DNA-VHB indetectvel, em 27%, aps 3 anos de seguimento. No recomendado utilizar-se essa citocina em doentes com cirrose estabelecida uma vez que os ares, durante o tratamento, so mais comuns entre os co-infectados16. A lamivudina permaneceu, por muito tempo, como nica opo de droga oral com atividade anti-VHB e anti-HIV. A dose de 300mg/dia utilizada no tratamento do HIV superior necessria para inibir a replicao do VHB (100mg/dia), que ocorre em cerca de 86% dos pacientes co-infectados nos primeiros 12 meses, mas com altos ndices de resistncia, chegando a 94% aps 4 anos, indicando que a seleo de mutaes ocorre mais rapidamente do que nos monoinfectados pelo VHB. A

soroconverso AgHbe/anti-Hbe, entretanto, s ocorre em uma minoria dos casos, embora o benefcio histolgico e a reduo dos eventos de descompensao heptica entre os cirrticos so notrios e signicativos. Diante destes e de outros resultados, o uso da lamivudina como monoterapia para tratamento da hepatite B em co-infectados deve ser desencorajada18 27 45. A emtricitabina (FTC), que no est includa entre as drogas utilizadas para o tratamento do HIV no Brasil, apresenta estrutura e eccia semelhantes lamivudina tanto na sua atividade antiHIV quanto anti-VHB, inclusive com o potencial de desenvolver a mutao YMDD, porm mais lentamente. Mais recentemente, o tenofovir, um anlogo de nucleotdeo, embora no aprovado para tratamento da hepatite B em monoinfectados, tem demonstrado excelente atividade antiVHB, inclusive na presena de resistncia lamivudina. Vrios estudos conrmaram sua eccia tambm em co-infectados. De 52 pacientes avaliados randomicamente recebendo tenofovir ou adefovir, associado ao esquema HAART, a queda do DNA-VHB srico, na semana 48, foi de -4,4 log10 para o grupo do tenofovir e -3,21 log10 para o adefovir32. Em outra srie de 40 indivduos co-infectados recebendo tenofovir, 25 (63%) tiveram o DNA-VHB srico indetectvel na semana 48 e soroconverso AgHbe/anti-Hbe ocorreu em 6 (15%), entre as semanas 36 e 96 de tratamento. A carga viral basal e a presena do AgHBe foram os nicos fatores associados resposta virolgica precoce ao tenofovir, como demonstrado em estudo preliminar e prospectivo de 28 pacientes co-infectados. Em anlise multivariada, o gentipo do vrus B, o grau de brose, a presena da mutao YMDD e a positividade para VHC ou HIV no inuenciaram o resultado nal desta srie(16). Mutaes no gene da polimerase, como a rtA194T, associadas resistncia ao tenofovir, foram demonstradas em pacientes com persistncia do DNA-VHB srico, aps 24 semanas de tratamento com tenofovir e lamivudina. O impacto destes achados precisa ser melhor avaliado32 44 45 48 54. O uso do adefovir na dose oral de 10mg/dia tem boa ao sobre o VHB, com AgHbe positivo ou negativo, inclusive na presena da mutao YMDD. Sua indicao est limitada aos monoinfectados, dada a grande potncia do tenofovir (que derivado do adefovir) sobre os dois vrus, inclusive mostrando-se ecaz mesmo nos casos previamente falhados com adefovir. Os co-infectados que ainda no utilizam a terapia HAART e aqueles que no responderam ou demonstram contra-indicaes ao uso do intrferon D, podero se beneciar com o uso do adefovir, j que ainda no se tem demonstrado mutaes de resistncia nos infectados pelo HIV, induzidas por este anlogo de nucleotdeo. Quando associado lamivudina em 30 pacientes co-infectados e com a mutao YMDD, somente 25% alcanaram nveis indetectveis do DNA-VHB e 45% atingiram < 1.000 cpias/ ml, aps 3 anos de seguimento. Estes resultados contrastam com o observado em indivduos monoinfectados pelo VHB, resistentes lamivudina, cuja falha com uso do adefovir foi observada em apenas 18% dos casos. Tais achados sugerem o benefcio da associao do adefovir lamivudina quando se detecta a presena da mutao YMDD40 45 55.

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O entecavir, outro anlogo de nucleosdeo liberado para tratamento da hepatite crnica B, apresenta excelente atividade anti-VHB tanto para AgHBe positivos quanto negativos, virgens de tratamento ou resistentes lamivudina. Neste ltimo caso, na presena da mutao YMDD, menos de 2% dos que usaram entecavir experimentaram recada na semana 48, associada ao acmulo de mutaes de resistncia na polimerase do VHB. Em 6% dos pacientes, entretanto, j se detectava tais mutaes no perodo pr-tratamento com entecavir. Estudos preliminares tambm apontam a eccia desta droga em pacientes co-infectados com HIV, podendo ser uma tima opo para pacientes ainda sem indicao para HAART. A maior freqncia de resistncia lamivudina neste grupo, contudo, pode ser um fator limitante ao seu uso a longo prazo, dados que ainda precisam ser avaliados. Na co-infeco, a dose de 1mg/dia a recomendada para incio do tratamento, diferentemente do indicado para monoinfectados, 0,5mg/dia12 44 45 46. Apesar dos avanos recentes no conhecimento da hepatite B, estratgias para seu tratamento precisam, ainda, ser estabelecidas,

principalmente na co-infeco com HIV. Para estes, o esquema teraputico adequado, com baixa toxicidade e sem interao com o esquema HAART, que possa induzir resposta duradoura e menor risco de resistncia, precisa ser melhor denido. Pacientes que ainda no requerem HAART, o uso do interferon D ou do entecavir, no momento, parece o mais apropriado. Para o tratamento concomitante de ambas as infeces, a combinao de tenofovir e lamivudina o recomendado45 48 54. Questes quanto ao tratamento de pacientes com ALT normal e carga viral do VHB elevada ou, daqueles com baixos nveis de ALT (menos de 2 vezes o limite normal, por exemplo) e com DNA-VHB srico em baixos ttulos, ainda esto sem resposta. A bipsia deve ser considerada para orientar o tratamento nestes casos45. O algoritmo da Figura 2 e a Tabela 6 a seguir, resumem os comentrios do texto quanto s condutas e indicaes de tratamento da hepatite B em pacientes co-infectados com HIV1.

AgHbe ALT normal ALT 2-5x LSN ALT normal VHB- DNA < 10 c/ml Portador inativo Monitorar o VHB; tratar o HIV (SN)
4

AgHbe ALT elevada VHB-DNA > 10 c/ml Considerar bipsia ANF leve ANF grave/ cirrose Tratar o VHB e o HIV
4

VHB DNA > 10 5c/ml Considerar bipsia Atividade necroinflamatria e fibrose (ANF)

Leve
Monitorar; tratar o HIV (SN)

Moderada/ grave (cirrose) Tratar o VHB e o HIV

ANF = atividade necroinflamatria/ SN = se necessrio LSN = limite superior da normalidade

Figura 2 - Algoritmo para manuseio da co-infeco vrus da imunodecincia humana/vrus da hepatite B.

Tabela 6 - Tratamento da hepatite crnica B em pacientes HIV/VHB*. Indicao para terapia antiviral Somente VHB (cepa selvagem/mutante pr-core) Somente HIV AgHbe/PCR a) AgHbe b) AgHbe AgHbe/ - + a) DNA-VHB < 104 cop/ml b) DNA-VHB > 104 ou 5 cop/ml HIV e VHB (cepa selvagem/mutante pr-core) VHB resistente LAM (YMDD) * adaptado de Benhamou, 2006 ** Para prevenir are devido a restaurao imune, particularmente em cirrticos. LAM: lamivudina. IFN: intrferon D. ADF: adefovir. ETV: entecavir. TDF: tenofovir. FTC: emtricitabina AgHbe ou AgHbe ou monitorar HAART c/ TDF + LAM ou FTC ** HAART c/ TDF + LAM ou FTC HAART c/ TDF monoterapia c/ LAM ou FTC monoterapia c/ LAM ou FTC Descontinuar LAM Regime preferido IFN (PEG), ADF, ETV ADF, ETV Evitar LAM, FTC,TDF LAM, FTC, TDF

460

Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 40(4):451-462, jul-ago, 2007

REFERNCIAS
1. 2. 3. 4. Benhamou, Y. Treatment algorithm for chronic hepatitis B in HIV-infected patients. Journal of Hepatology 44:90-94, 2006. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 42:1208-1236, 2005. Buti M, Cotrina M, Jardi R. Two years of lamivudine therapy in anti-Hbe positive patients with chronic hepatitis B. Journal of Viral Hepatitis 11:432-438, 2004. Chan HLY, Lai CL, Cho M, Heathcote J. A randomized trial of telbivudine (LDT) vs adefovir for HbeAg positive chronic hepatitis B results of the primary week 24 analysis. Journal of Hepatology 44:524-525, 2006. Chang T, Gish R, Deman R. A comparison of entecavir and lamivudine for HbeAgpositive chronic hepatitis B. The New England Journal of Medicine 354:10011010, 2006. Chang TT, Gish RG, Hadziyannis SJ, Cianciara J, Rizzetto M, Schiff ER; BEHOLD Study Group. A dose ranging study of the efcacy and tolerability of entecavir in lamivudinerefractory chronic hepatitis B. Gastroenterology 129:1198-1209, 2005. Chu CJ, Hussain M, Lok ASF. Quantitative serum HBV DNA levels during different stages of chronic hepatitis B infection. Hepatology 36:1408-1415, 2002. Chu CJ, Lok AS. Clinical signicance of hepatitis B virus genotypes. Hepatology 35:1274-1276, 2002. Cinjeevaran HS, Lok AS. Occult hepatitis B virus infection: a hidden menace? Hepatology 34:204-206, 2001.

25. Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HbeAg-negative chronic hepatitis B. The New England Journal of Medicine 352:2673-2681, 2005. 26. Hayashi PH, DiBisceglie AM. The progression of hepatitis B and C infections to chronic liver diseases and hepatocelular carcinoma: presentation, diagnosis, screening, prevention and treatment of hepatocellular carcinoma. Infections Disease Clinics of North Amrica 20:1-25, 2006. 27. Hoff J, Bani-Sadr F, Gassin M, Faf F. Evaluation of chronic hepatitis B virus infection in co-infected patients receiving lamivudine as component of anti-HIV regimen. Clinical Infections Diseases 32:963-969, 2001. 28. Hoofnagle JH. Hepatitis B preventable and now treatable. The New England Journal of Medicine 345:1074-1076, 2006. 29. Hsu YS, Chren RN, Yeh CT. Long-term outcome after spontaneous HbeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 35:1522-1527, 2002. 30. Janssen HL, Van Zonnveld M, Senturk H. Pegylated interferon alfa-2a alone or in combination with lamivudine for HbeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 365:123-129, 2005. 31. Keefe EB, Dieterich DT, Han SB, Jacobson IM, Martin P, Schiff ER, Tobias H, Wright T. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B vrus infection in the United States: na update. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2006 4:1-27, 2006. 32. Lacombe K, Gozian J, Boelle PY. Long-term hepatitis B virus dynamics in HIVhepatitis B virus-co-infected patients with tenofovir disoproxil fumarate. AIDS 19:907-915, 2005. 33. Lan GKK, Piratvisuth T, Luo KX, Marcellin P, Thongsawat S, Cooksley G, Gane E, Berg T, for the Peginterferon alfa-2a HbeAg positive chronic hepatitis B study group. Peginterferon alfa-2a, Lamivudine, and the combination for HbeAg-positive chronic Hepatitis B. The New England Journal of Medicine 352:2682-2695, 2005. 34. Leung N, Gish RG, Wang C. A randomised double blind comparison of 3 doses of emtricitabine in patients with chronic hepatitis B given 48 weeks of treatment. Hepatology 34:349A. 35. Liaw YF, Leving N, Guan R. Asian-Pacic consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2005 update. Liver International 25:472-489, 2005. 36. Liaw YF, Sung JJY, Chow WC. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. The New England Journal of Medicine 351:1521-1531, 2004. 37. LLoeje VH, Yang HI, Su J. Predicting cirrosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology 130:678-686, 2006. 38. Locarnini S, Hatzakis A, Heathcote J. Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antiviral Therapy 9:679-693, 2004. 39. Lok AS, McMahon B. Chronic hepatitis B: update of recommendations. Hepatology 39:857-861, 2004. 40. Marcellin P, Asselah T, Boyer N. Treatment of chronic hepatitis B. Journal of Viral Hepatitis 12:333-345, 2005. 41. Marcellin P, Chan TT, Lin SG, Tong MJ, Stievert W, Shiffman ML, Jeffers L, for the Adefovir Dipivoxil 437 study group: Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. The New England Journal of Medicine 348:808-816, 2003. 42. Marcellin P, Lan GKK, Bonino F, Farci P, Hadziyannis S, Jin R. For the Peginterferon Alfa-2a HbeAg-negative chronic hepatitis B study group. The New England Journal of Medicine 351:1206-1217, 2004. 43. Marcellin P, Mommeja-Marin H, Sacks SL. A phase II dose escalating trial of clevudine in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 40:140-148, 2004. 44. Matthews GV, Bartholomeusz A, Locarnini S. Characteristics of drug resistant HBV in an international collaborative study of HIV/HBV coinfected individuals on extended lamivudine therapy. AIDS 20:863-870, 2006. 45. Nunez M, Puoti M, Camino N, Soriano V. Treatment of chronic hepatitis B in human immunodeciency virus-infected patients: present and future. Clinical Infections Diseases 37: 1678-1685, 2003. 46. Perrilo R, Hann HW, Mutiner D. Adefovir dipivoxil added to ongoing lamivudine in chronic hepatitis B with YMDD mutant hepatitis B virus. Gastroenterology 126:81-90, 2004.

5.

6.

7. 8. 9.

10. Chung YH, Lee KS, Kim JH, Ryn SH, Paik SW. One year treatment with clevudine demonstrated signicant viral suppression and biochemical improvement in chronic hepatitis B. Journal of Hepatology 44:524-525, 2006. 11. Colin JF, Cazals-Hatem D, Loriot MA. Inuence of human immunodeciency virus infection on chronic hepatitis B in homossexual men. Hepatology 29: 1306-1310, 1999. 12. Colonno R, Rose R, Baldick CJ.. Week-48 resistance surveillance of HIV/HBV coinfected patients treated with entecavir in study AI463038. In Program and Abstracts of the 13th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; 2006; Denver, Colorado, USA. 13. Colonno RJ, Rose R, Baldick CJ, Levine S,Yu CF, Walsh A, Fang J, Hsu M, Mazzuco C, Eggers B, Zhang S, Plym M, Klesczewski K, Tenney DJ. Entecavir resistance is rare in nucleoside nave patients with hepatitis B. Hepatology 44:1656-1665, 2006. 14. Dando TM, Plosker GL. Adefovir dipivoxil: a review of its use in chronic hepatitis B. Drugs 63:2215-2234, 2003. 15. Den Brinker M, Wit FW, Wertheim-van Dillen PM. Hepatitis B and C virus coinfection and the risk for hepatotoxicity of highly active antiretroviral therapy in HIV-1 infection. AIDS 14: 2895-2902, 2000. 16. Dienstag JL, Ciancara J, Karayalcin S. Durability of serologic response after lamivudine treatment of chronic hepatitis. B. Hepatology 37:748-755, 2003. 17. Di Martino V, Thevenot T, Colin JF. Inuence of HIV infection on the response to interferon therapy and the long-tern outcome of chronic hepatitis B. Gastroenterology 123:1812-1822, 2002. 18. Dore GJ, Cooper DA, Barrett C. Dual efcacy of lamivudine treatment HIV-hepatitis B coinfected persons in a randomized, controlled study (CAESAR). Journal of Infections Diseases 180:607-613, 1999. 19. Ferreira MS. Diagnstico e tratamento da hepatite B. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 33:389-400, 2000. 20. Fontana RJ. Management of patients with decompensated HBV cirrhosis. Seminars in Liver Diseases 23:89-100, 2003. 21. Fung SK, Lok ASF. Management of patients with hepatitis B virus-induced cirrhosis. Journal of Hepatology 42:54-64, 2005. 22. Ganem D, Prince AM. Hepatitis B vrus infection natural history and clinical consequences. The New England Journal of Medicine 350:1118-1129, 2004. 23. Ghany M, Lutchman G, Kleiner D. Lamivudine and adefovir versus adefovir alone for HbeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology 42:591-592, 2005. 24. Guan R, Lai CL, Liaw YF. Efcacy and safety of 5 years lamivudine treatment of chinese patients with chronic hepatitis B. Journal Gastroenterology and Hepatology 16:A60-A61, 2001.

461

Ferreira MS e Borges AS

47. Pessoa M, Gazzard B, Huang A. Entecavir efcacy in HIV/HBV co-infected patients: safety and efcacy in a phase II study (ETV-038) [oral abstract 123]. In: Program and Abstracts of the 12th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infection (Boston). Foundation for Retrovirology and Human Health, Alexandria, VA 2005. 48. Peters M, Andeerson J, Lynch P. Tenofovir disoproxil fumarate is not inferior to adefovir dipivoxil for the treatement of hepatitis B virus in subjects who are coinfected with HIV: results of ACTG A5127.[Oral Abstract 124] In: 12th Abstract of Conference on Retroviruses and Opportunistic infections. Boston, MA, USA, p.124, 2005. 49. Puoti M, Spinetti A, Ghezzi A. Mortality for liver disease in patients with HIV infection: a cohort study. Journal of Acquired Immunodeciency Syndrome 24: 211-217, 2000. 50. Realdi G, Fattovich G, Hadziyannis S. Survival and prognostic factors in 366 patients with compensated cirrhosis type B: a multicenter study. Journal of Hepatology 21:656-666, 1994. 51. Rector WG, Govindarajan S, Horsburgh CR. Hepatic inammation, hepatitis B replication, and cellular immune function in homossexual males with chronic hepatitis B and antibody to human immunodeciency virus. American Journal of Gatroenterology 83:262-266, 1988. 52. Salmon-Ceron D, Lewden C, Morlat P. Liver disease as a major cause of death among HIV infected patients: role of hepatitis C and B viruses and alcohol. Journal of Hepatology 42:799-805, 2005. 53. Shaw T, Bartholomeusz A, Locarnini S. HBV drug resistance: mechanisms, detection and interpretation. Journal of Hepatology 44:593-606, 2006. 54. Sheldon JA, Camino N, Rodes B. Selection of hepatitis B virus polymerase mutations in HIV-coinfected patients treated with tenofovir. Antiviral Therapy 10: 727-734, 2005.

55. Sheldon JA, Corral A, Rodes B. Risk of selecting K65R in antiretroviral-naive HIV-infected individuals with chronic hepatitis B treated with adefovir dipivoxil monotherapy. Hepatology 43:1385-1391, 2006. 56. Sherman M, Yurdaydin C, Soliano J. Entecavir for treatment of lamivuine-refratory, HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gatroenterology 130:2039 2049, 2006. 57. Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J, Silva M, Liaw YF, Cianciara J. Entecavir for the treatment of lamivudine-refractory, HbeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 130:2039-2049, 2006. 58. Simpson ND, Simpson PW, Ahmed AM. Prophylaxis against chemotherapy-induced reactivation of hepatitis B virus infection with lamivudine. Journal of Clinical Gastroenterology 37:68-71, 2003. 59. Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with human immunodeciency virus and the role of hepatitis C ou B virus infection. JAMA 283: 74-80, 2000. 60. Thio CL, Seaberg EC, Skolasky Jr R. HIV-1, hepatitis B virus and risk of liver-related mortality in the Multicenter Cohort Study (MACS). Lancet 360: 1921-1936, 2002. 61. Thomas DL, Cannon RO, Shapiro CN. Hepatitis C, hepatitis B and human immunodeciency virus infections among non-intravenous drug using patients attending clinics for sexually transmitted diseases. Journal of Infections Diseases 169:990-995, 1994. 62. Webster GJ, Reignat S, Maini MK. Incubation phase of acute hepatitis B in man: dynamic of cellular immune mechanisms. Hepatology 32: 1117-1124, 2000. 63. Yang HI, Lu SN, Liaw YF, You SL, Sun CA, Wang LY, Hsiao CK, Chen PJ, Chen DS, Chen CJ, for the Taiwan Community-based cancer screening project group. Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma. The New England Journal of Medicine 347:168-174, 2002. 64. Zoulim F. Assessment of treatment efcacy in HBV infection and disease. Journal of Hepatology 44:95-99, 2006.

462