El sistema nervioso est compuesto por el SNC y SNP, este ltimo a la vez se divide en autnomo o somtico.

El SNP autnomo se divide en simptico y parasimptico. En esta clase se ver principalmente el parasimptico.

El sistema nervioso autnomo tanto el simptico como el parasimptico, su va de transmisin se componen por dos neuronas un pre ganglionar y otra post ganglionar, en ambos casos tenemos ganglios donde ocurren las sinapsis entre ambas neuronas. En el caso del sistema nervioso autnomo simptico las neuronas pre sinpticas o pre ganglionares se originan en la zona torco-lumbar, mientras que el parasimptico en la zona crneo-sacral. Cada una de estas vas va a llegar a distintos rganos, que sern los rganos efectores, que producirn las respuestas fisiolgicas para los distintos mediadores que se van liberando a ese nivel. Cabe destacar que tanto la funcin del sistema simptico como del parasimptico se contrarrestan para regular la homeostasis del organismo.

En El sistema nervioso parasimptico, tenemos la neurona pre ganglionar que inerva hasta el ganglio y aqu ocurre la primera sinapsis donde se libera acetilcolina, que es el mediador comn tanto para el simptico para el parasimptico, y esta ACh interacta con los receptores de la neurona post ganglionar que se denominan receptores nicotnicos, luego la segunda neurona se activa y tambin libera ACh pero ahora actuarn sobre otros receptores que se denominan muscarinicos. Los principales efectores que inervan como el musculo cardiaco y liso, las glndulas, y terminaciones nerviosas.

El sistema nervioso simptico se va a diferencial en que a nivel del ganglio se libera ACh actuando en los receptores nicotnicos pero la neurona post ganglionar liberar ACh si es en el caso de las glndulas sudorparas o norepinefrina en el caso del resto de los rganos efectores u otras aminas como dopamina donde actan sobre receptores colinrgicos como son los colinrgicos alfa y beta. En el caso del sistema nervioso somtico tenemos solamente una neurona y esta llegara directamente al musculo esqueltico, el efector, liberando ACh y actuara en los receptores nicotnicos. Las acciones que regulan el sistema nervioso simptico por ejemplo a nivel de corazn es que aumenta la frecuencia cardiaca, aumenta la fuerza de contraccin; a nivel del sistema intestinal disminuye la motilidad gstrica. El sistema parasimptico regula las acciones, por ejemplo en el corazn de disminuir la frecuencia cardiaca y disminuir la contractilidad; a nivel del sistema intestinal aumenta el tono de la musculatura por lo tanto favorece la motilidad gstrica.

Esto sirve para darse cuenta cuales son las acciones de los frmacos, ya que si un frmaco aumenta la actividad simptica a nivel cardiaco, aumentara la frecuencia cardiaca, y aun frmaco que aumente la actividad parasimptica este disminuir la frecuencia.

En este esquema se representa como ambos sistemas estn regulados sobre todo en el sistema cardiovascular, por ejemplo cuando disminuye la presin arterial inmediatamente se generan reflejos por el nervio vago que activaran o disminuirn ya sea al simptico y al parasimptico para poder regular la frecuencia cardiaca.

Hablaremos de frmacos agonistas que aumentan la accin del SN parasimptico y antagonistas que son los que van a bloquear los receptores.

Ya sea aumentando o disminuyendo la activacin de estos receptores.

Cuando ocupamos frmacos colinrgicos somos capaces de utilizar estos frmacos tanto para la modulacin de la motilidad gastrointestinal, para disminuir o favoreces la produccin de saliva, para el aumento de la presin intraocular (glaucoma), para tratamientos de mareo por movimiento, para enfermedades neuromusculares, jaquecas, reversin de braquicardia, midriasis que es la dilatacin de la pupila , etc.

A nivel ganglionar en los 3 casos se libera Ach y actuar sobre los receptores nicotnicos, se denominan receptores nicotnicos porque la nicotina (que son molculas naturales que se encuentran en algunas plantas) son afines con los receptores que estn en el ganglio. Los receptores muscarinicos, que estn en los rganos efectores, son muy afines con la muscarina.

Resumen de la afinidad de las distintas molculas (nicotina, Ach y muscarina) por los receptores.

La Ach se sintetiza en las neuronas a partir de algunos mediadores como acetilcoA, que se sintetiza en la mitocondria y se libera por esta, tenemos tambin la colina es captada por ciertos transportadores y por efecto de la acetil-colintransferasa se sintetiza la Ach. Esta Ach como cualquier neurotransmisor tendr que ser captado por la vescula sinptica y esta vescula finalmente, en el caso que se produzca un potencial de accin gatillada por una entrada importante de calcio en el terminal nervioso, se fusionara con la membrana de la neurona pre ganglionar y liberara al neurotransmisor.

La Ach una vez que se libera al espacio sinptico tiene distintos destinos. El primero ser activar receptores propios de la neurona presinaptica, que son los receptores muscarinicos del tipo 2, y estos receptores cuando son activados regulan su propia liberacin por ejemplo inhibe la entrada de calcio e inhibe la fusin de la vescula con la membrana por lo tanto la Ach regula su propia liberacin. Por otro lado la Ach puede actuar sobre receptores nicotnicos que estn presentes tambin en la neurona presinaptica pero favoreciendo su liberacin. Ya en la neurona postsinaptica la Ach puede actuar sobre sus receptores muscarinicos, del sub tipo M1 M2 M3 M4 M5, y como muestra en el esquema las vas de traduccin o la sealizacin que producir la activacin de los receptores. Los receptores muscarinicos del tipo M1 M3 y M5 activan a una protena Gq esto aumenta al activacin de la fosfolipasa-C y lo que hace esta es principalmente aumentar significativamente el calcio intracelular. En el caso de las M2 y M4 su accin es activar las protenas Gi que son del tipo inhibitorio, por lo que inhiben la adenilatociclasa que es la encargada de sintetizar el AMPc. Los receptores nicotnicos generarn entrada o salida de algunos iones. Por otro lado la Ach para degradarse, lo puede hacer mediante una enzima que est en la neurona postsinaptica que se llama acetil-colinaesterasa y la degradara en colina y acetato. En este esquema tambin se ve la accin de la toxina botulnica o del botox, que lo que hace es inhibir la fusin de la vescula con la membrana y esto provoca que no se libere la Ach. Que disminuya la liberacin de Ach a nivel de la musculatura en el rostro por ejemplo producir una parlisis de estos msculos, pero una parlisis donde el musculo esta relajado o sea flcida es por esto que disminuyen las arrugas.

Los receptores nicotnicos son receptores inicos, canales inicos, compuestos de distintas subunidades tales como la subunidad alfa beta delta y gama; siempre son 5 y las combinaciones entre ellas darn origen a distintos subtipos de los receptores nicotnicos. Por lo general el receptor est cerrado y cuando la Ach se une a su sitio este receptor se abrir y permitir el ingreso de los iones que estn preferentemente afuera de la clula.

Esta tabla indica los distintos sub tipos de receptores nicotnicos y demuestras las distintas combinaciones de las subunidades. Por ejemplo alfa1 2, beta1 y delta3 se encuentra principalmente en el musculo como en la unin musculo esqueltico por lo general son postsinaticos y tiende a aumentar la permeabilidad de Na y K. ver cules son sus agonistas o antagonistas.

Los receptores muscarinicos no son receptores acoplados a canales inicos sino que son acoplados a protenas G, es un receptor que tiene unos sitios transmembrana tambin tendr una regin en el exterior donde ser que interacte con el agonista que activar al receptor y posee otra regin intracelular que es la encargada de interaccionar con la protena G.

Estn los subtipos M1, M2, M3, M4 y M5. Por lo general nos referiremos a los 3 primeros. Los M1 (se activan por la protena Gq) se encuentran principalmente a nivel neural pero tambin son capaces de activar o modular la accin por ejemplo de las glndulas, como la secrecin gstrica o saliva, y tambin ejerce accin sobre la corteza cerebral. Los M2 (acoplados a protena Gi) son los cardiacos y su activacin es disminuir la frecuencia cardiaca. Los M3 son los glandulares o los del musculo liso. Dependiendo de la ubicacin de los receptores muscarnicos ser la activacin o disminucin de la funcin del rgano efector. Lo mismo en los nicotnicos, dependiendo de cul es el nivel de activacin de los receptores ser el efecto que tendr.

Si yo activo receptores nicotnicos, se activar la va del sistema simptico y parasimptico, por lo tanto se alterarn la funcin de ambos sistemas. La accin del sistema parasimptico est muy disminuida de forma normal.

Los agonistas muscarnicos se dividen en dos grandes grupos, los de accin directa y los de accin indirecta. Los de accin directa son los que actan de forma directa sobre el receptor activndolos. Los de accin indirecta, estos no son capaces de activar el receptor sino que lo que hacen es inhibir a la acetil-colinesterasa (enzima encargada de degradar a la acetilcolina) por lo que aumentan los niveles de acetilcolina y aumentan la activacin de los receptores muscarnicos.

Solo son ejemplo

La acetilcolina en este sitio es degradada por la acetil-colinesterasa, por lo tanto lo que se hizo fue obtener frmacos ms resistentes a la accin de la acetil-colinesterasa para que tengan una vida media mayor porque la acetilcolina tiene una vida media muy corta. Entonces lo que se hizo fue cambiar la estructura de la molcula justo en el sitio donde acta la acetil-colinesterasa. El betanecol y el carbacol ambos son derivados de la acetilcolina, sus estructuras son muy similares, pero estas molculas son muchos ms resistente a la accin de la acetil-colinesterasa.

Las cruces son las afinidades, por lo tanto la acetilcolina es afn por ambos receptores tanto por los muscarnicos como los nicotnicos y tambin afn por la acetil-colinesterasa esto hace que tenga una vida media muy corta, una actividad teraputica poco clara porque es capaz de activar ambos receptores.

Aqu se ve como los distintos frmacos actan a distinto nivel del organismo. Por ejemplo la metacolina a nivel cardiovascular tiene una accin bastante dbil en comparacin con el carbacol.

La metacolina no es muy especfica, por lo que no tiene un efecto farmacolgico muy claro.

Efecto del betanecol. A nivel del sistema nervioso autnomo, las vas simpticas van a estar regulando el tono de la musculatura y las vas del parasimptico tambin estn regulando. Cuando se activan los receptores muscarnicos a nivel del musculo Detrusor, se produce aun contraccin del musculo y por lo tanto se vaca la vejiga. Entonces se requiere de un frmaco agonista que trabaje solo a nivel del sistema urinario.

Cuando se libera Ach a nivel del musculo Detrusor, esta actuar sobre los subtipos M2 que se encuentra en la membrana en la membrana postsinaptica, en el efector. La activacin del M2 que esta acoplado a una protena Gi producir una disminucin de la actividad de la adenilato ciclasa por lo que disminuye la sntesis de AMPc. Este AMPc se utiliza para captar el calcio citosolico y almacenarlo en el retculo, por lo tanto si se inhibe la produccin del AMPc tambin se inhibe el

secuestro de calcio por el retculo y de esta manera tengo los niveles aumentados de calcio y puedo favorecer los niveles de calcio disponibles para una contraccin. Los M3 activan la protena Gq, que activan la fosfolipasa C. Esta fosfolipasa C produce diacilglicerol e IP3. El IP3 acta a nivel del retculo y se libera calcio, por otro lado el diacilglicerol favorece la entrada de calcio a la clula y todo esto se traduce en un aumento del calcio por la liberacin del retculo, un aumento de la entrada de calcio estos dos efecto por la activacin de los M3, y una disminucin de la captacin del calcio por el retculo por la activacin de los receptores M2 todo esto genera una contraccin. Por el contrario el sistema nervioso simptico cuando se activa la norepinefrina que acta sobre los receptores adrenrgicos que activan la protena Gs que activa a la adenilato ciclasa que aumentan los niveles de AMPc que producir el efecto contrario.

Los efectos adversos de los agonistas muscarnicos son que pueden provocar diarrea por el aumento de la motilidad gstrica, aumento de la sudoracin, miosis de la pupila, nuseas y

emergencias urinarias. Estos agonistas se contraindican cuando haya obstruccin intestinal o urinaria, en asmas bronquiales, etc.

Aqu tenemos loa agonistas de accin indirecta, estos no activan el receptor sino que inhiben la acetil-colinesterasa, as yo prevengo que se degrade la Ach y as se aumenta la respuesta al neurotransmisor. Dentro de estos inhibidores tenemos al Edrenofonio, neostigmina y fisostigmina.

Tendrn efectos farmacolgicos muy parecidos a los agonistas muscarnicos de accin directa ya que tambin activan las vas parasimpticas.

La fisostigmina se absorbe muy bien va oral, atraviesa la barrera hemato-cefalica. Cumple muy bien su funcin que es inhibir a la acetil-colinesterasa.

Estos frmacos se pueden utilizar en el tratamiento de la miastenia gravis, que es una enfermedad autoinmune, en el cual se producen anticuerpos que son capaces de afectar los receptores muscarnicos. Entonces como se producen anticuerpos para estos receptores por lo que no se

pueden activar entonces no hay una respuesta colinrgica, todo esto se traduce en una disminucin de la activacin de los receptores muscarnicos de la musculatura.

El Edrofonio es otro inhibidor de la ACE que tiene un enlace con la enzima bastante dbil, por lo que se separa bastante rpido y su accin de inhibicin es alrededor de 2 a 10 minutos.

El bloqueo de la accin colinrgica quiere decir la accin de los antagonistas. Podemos tener antagonista que va a actuar sobre receptores nicotnicos, entonces actuar a todo nivel pre ganglionar del sistema autnomo. Tambin podemos tener antagonistas muscarnicos que obviamente son muchos ms selectivos porque van a afectar solamente la accin de la Ach a nivel de los receptores. Tenemos que tener en cuenta tambin que la musculatura esqueltica tenemos receptores nicotnicos, por lo tanto si se aplica un bloqueador para estos receptores tambin se ver afectada la musculatura.

Ejemplo de antagonistas, que son ms selectivos.

Los efectos farmacolgicos sern los contrarios a los agonistas muscarnicos.

La atropina se obtiene de una planta que se llama Atropa belladona.

Su accin principal se ejerce en al clulas parietales a nivel del estmago, y el bloqueo de estos receptores muscarnicos produce una disminucin de la secrecin de cido y por lo tanto se podra utilizar para tratamiento de ulceras.

El ipratropio y el tiotropio se ocupan como inhaladores para el tratamiento del asma, que es un antagonista muscarnico a nivel de la musculatura lisa bronquial, donde es capaz de antagonizar la accin de la Ach y esto se traduce finalmente en una contraccin.

Se utiliza para inhibir las vas colinrgicas que se sobreexcitan en la enfermedad de Parkinson.

Los efectos adversos de los antagonistas serian visin borrosa por efecto de la midriasis, confusin por bloqueo de alguna va central colinrgica, midriasis, constipacin y retencin urinaria.

Finalmente tenemos frmacos que actan inhibiendo la placa motora, recordar que el sistema nervioso somtico esta formado por una sola neurona que no tiene ganglios entremedios, llega directamente a la fibra muscular liberando la Ach y esta actuar sobre receptores nicotnicos.

La Ach en una placa neuromotora normal, activar a los receptores nicotnicos por lo que aumentara la entrada de sodio, potasio, etc. Se producir la depolarizacin y finalmente la contraccin. Entonces si nosotros liberamos el potencial tendremos que la Ach activa y este potencial luego se propagara y ocurrir la contraccin de todo el musculo. Pero luego la Ach es degradada por la ACE que tambin est presente en la musculatura, por lo tanto la musculatura vuelve rpidamente aun estado basal pudiendo ser activada en una contraccin posterior. Los

inhibidores de la PNM es unirse a los receptores nicotnicos, son antagonistas competitivos, por lo que la Ach no puede ejercer su accin por lo tanto no se produce la contraccin.

Entre los inhibidores est atracorium, minacorium, tubocurarina, etc.

Se utilizan principalmente para pacientes en cirugas, para relajar la musculatura esqueltica, como por ejemplo cuando hay que intubar al paciente y as favorecer la postura de los tubos.

Hay otros tipos de antagonistas de la placa neuromotora que tienen la capacidad igual de activar al receptor, por lo que se denominan despolarizats porque igual pueden producir una despolarizacin y activar los receptores nicotnicos y producir una contraccin, la diferencia que tiene por ejemplo con la Ach est en que la activacin del receptor es bastante dbil y por otro lado la afinidad que tiene estos inhibidores por el receptor es muy alta por lo tanto cuesta mucho que se separe. Esto quiere decir que el frmaco acta sobre el receptor se activa y se produce una leve despolarizacin pero el frmaco despus no se separa y queda por bastante tiempo unido al receptor, por lo que el receptor no es capaz de volver hacer activado como en el caso anterior.