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AFINITORTM everolimo

APRESENTAES Comprimidos Embalagens com 30 comprimidos de 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg. VIA ORAL USO ADULTO E PEDITRICO ACIMA DE 3 ANOS COMPOSIO Cada comprimido de AfinitorTM 2,5 mg, 5 mg e 10 mg contm respectivamente 2,5 mg, 5 mg e 10 mg de everolimo. Excipientes: lactose anidra, crospovidona, hipromelose, lactose monoidratada, estearato de magnsio e butilidroxitolueno.

INFORMAES TCNICAS AO PROFISSIONAL DA SADE


1. INDICAES: AfinitorTM indicado para o tratamento de: - Mulheres na ps-menopausa com cncer de mama avanado, receptor hormonal positivo, em combinao com um inibidor da aromatase, aps terapia endcrina prvia. - Pacientes com tumores neuroendcrinos avanados (NET) localizados no estmago e intestino, pulmo ou pncreas. - Pacientes com cncer avanado do(s) rim(ns) (Carcinoma avanado de Clulas Renais (CCR)) cuja doena tenha progredido durante ou aps o tratamento com VEGFR TKI, quimioterpicos ou imunoterpicos. - Astrocitoma subependimrio de clulas gigantes (SEGA, um tumor cerebral especfico) associado esclerose tuberosa (TS). 2. RESULTADOS DE EFICCIA

Cncer de mama avanado receptor hormonal positivo


O estudo BOLERO-2 (Estudo CRAD001Y2301), de Fase III, multicntrico, duplo-cego, randomizado de AfinitorTM + exemestano versus placebo + exemestano foi realizado com mulheres na ps-menopausa com cncer de mama avanado, receptor de estrgeno positivo e HER 2-neu/no amplificado, com recorrncia ou progresso aps terapia prvia com letrozol ou anastrozol. As pacientes foram randomizadas em uma proporo de 2:1 para receber everolimo (10 mg ao dia) ou placebo, alm de exemestano em regime aberto (25 mg ao dia). A randomizao foi estratificada com base na sensibilidade documentada terapia hormonal prvia (sim vs. no) e pela presena de metstase visceral (sim vs. no). A sensibilidade terapia hormonal prvia foi definida como (1) benefcio clnico documentado (resposta completa [CR], resposta parcial [PR], doena estvel [SD] 24 semanas) a pelo menos uma terapia hormonal prvia no contexto da doena avanada, ou (2) pelo menos um histrico de 24 meses de terapia hormonal adjuvante antes da recorrncia16.
AfinitorTM (everolimo) VP7: CDS 14.10.11 + DOU 13.02.13 + CDS 24.01.13 1

O desfecho primrio do estudo foi a sobrevida livre de progresso (SLP) avaliada pelos Critrios de Avaliao de Resposta em Tumores Slidos (RECIST), com base na avaliao do investigador (radiologia local). As anlises corroborativas de SLP foram baseadas em uma reviso radiolgica central independente. Os desfechos secundrios incluram sobrevida global (SG), Taxa de Resposta Global (ORR), Taxa de Benefcio Clnico (CBR), Segurana, mudana na Qualidade de vida (QoL) e tempo at deteriorao da Capacidade Funcional por ECOG. Os desfechos adicionais incluram alteraes nos marcadores de remodelamento sseo nas semanas 6 e 12. No total, 724 pacientes foram randomizadas em uma proporo de 2:1 para a combinao de everolimo (10 mg ao dia) + exemestano (25 mg ao dia) (n=485) ou placebo + exemestano (25 mg ao dia) (n=239). Os dois grupos de tratamento foram em geral, equilibrados no que se refere s caractersticas demogrficas basais da doena e histrico de uso prvio de antineoplsicos. A idade mdia das pacientes era de 61 anos (faixa de 28 a 93), sendo 75% caucasianas16. A durao mdia do tratamento cego foi de 24,0 semanas para as pacientes recebendo AfinitorTM + exemestano e de 13,4 semanas para aquelas recebendo placebo + exemestano. Os resultados de eficcia foram obtidos a partir da observao da anlise final de 510 eventos de SLP locais e 320 eventos de SLP centralmente avaliados. As pacientes no brao de placebo+exemestano no foram alocadas para o brao com everolimo no momento da progresso16. O estudo demonstrou um benefcio clnico estatisticamente significativo de everolimo + exemestano quando comparado a placebo + exemestano atravs de um prolongamento de 2,45 vezes da mediana de SLP (mediana: 7,82 meses versus 3,19 meses), resultando em uma reduo de risco de 55% na progresso ou morte (SLP HR 0,45; IC 95%: 0,38, 0,54; teste de log-rank unilateral com valor p <0,0001 de acordo com a avaliao do investigador local (vide Tabela 1-1 e Figura 1-2 BOLERO-2)16. A anlise de SLP com base em uma avaliao radiolgica central independente foi favorvel e mostrou um prolongamento de 2,7 vezes da mediana de sobrevida livre de progresso (11,01 meses versus 4,14 meses), resultando em uma reduo de risco de 62% na progresso ou morte (SLP HR 0,38; IC 95%: 0,31, 0,48; teste log-rank unilateral com valor p <0,0001) (vide Tabela 1-1 e Figura 1-2 BOLERO-2 Curvas de sobrevida livre de progresso de Kaplan-Meier (reviso radiolgica do investigador) )16. A resposta objetiva de acordo com a avaliao do investigador baseada no RECIST foi observada em 12,6% dos pacientes (IC 95%: 9,8, 15,9) no brao de everolimo + exemestano vs. 1,7% (IC 95%: 0,5-4,2) no brao de placebo + exemestano (p<0,0001 para comparao entre os braos). A taxa de benefcio clnico para everolimo + exemestano foi 51,3% vs. 26,4% no brao de controle; p<0,0001 (vide Tabela 1-1)16.

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Tabela 1-1
Anlise

BOLERO-2 resultados de eficcia


AfinitorTMa N = 485 7,82 (6,93 a 8,48) 11,01 (9,66 a 15,01) 12,6% (9,8 a 15,9) 51,3% (46,8 a 55,9) Placeboa N = 239 3,19 (2,76 a 4,14) 4,14 (2,89 a 5,55) 1,7% (0,5 a 4,2) 26,4% (13,3 a 23,5) Razo de risco Valor-p

Mediana da Sobrevida livre de progresso (meses, IC 95%) Reviso radiolgica do investigador Reviso radiolgica independente Melhor resposta global (%, IC 95%) Taxa de resposta objetiva (ORR)b n/ad <0,0001e 0,45 (0,38 a 0,54) 0,38 (0,31 a 0,48) <0,0001 <0,0001

Taxa de benefcio clnico (CBR)

n/ad

<0,0001e

Mais exemestano Taxa de resposta objetiva = proporo de pacientes com CR ou PR c Taxa de benefcio clnico = proporo de pacientes com CR ou PR ou SD 24 semanas d no aplicvel e valor p obtido a partir do teste exato de CMH usando uma verso estratificada do teste de permutao de Cochran-Armitage
b

Os dados de Sobrevida Global (SG) no estavam maduros no momento da anlise final da SLP. Cento e oitenta e duas mortes foram relatadas na anlise interina de sobrevida global (OS), representando 23% e 29% das mortes de pacientes nos braos de everolimo + exemestano e placebo + exemestano, respectivamente(Razo de risco= 0,77 (IC 95%: 0,57; 1,04)16. A taxa de SLP de doze meses foi de 33% para os pacientes recebendo everolimo + exemestano comparado a 11% do brao recebendo placebo + exemestano17.

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Figura 1-1

BOLERO-2 Curvas de sobrevida livre de progresso de KaplanMeier (reviso radiolgica do investigador)

Razo de Risco = 0,45 IC 95% [0,38; 0,54] Medianas de Kaplan-Meier Everolimo 10 mg + exemestano: 7,82 meses Placebo + exemestano: 3,19 meses valor p log-rank: <0,001 Probabilidade (%) do evento

Tempo de censura Everolimo 10 mg = exemestano (n/N = 310/485) Placebo + exemestano (n/N = 200/239)

Tempo (semanas)

No. De pacientes ainda em Risco Tempo (semanas) Everolimo Placebo

- Valor-P obtido do teste de log-rank unilateral estratificado por sensibilidade terapia hormonal prvia e presena de metstase visceral a partir de IXRS.

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Figura 1-2

BOLERO-2 Curvas de sobrevida livre de progresso de KaplanMeier (reviso radiolgica independente)

Razo de Risco = 0,38 IC 95% [0,31; 0,48] Medianas de Kaplan-Meier Everolimo 10 mg + exemestano: 11,01 meses Placebo + exemestano: 4,14 meses valor p log-rank: <0,001 Probabilidade (%) do evento

Tempo de censura Everolimo 10 mg = exemestano (n/N = 188/485) Placebo + exemestano (n/N = 132/239)

Tempo (semanas)

No. De pacientes ainda em Risco Tempo (semanas) Everolimo Placebo

- Valor-P obtido do teste de log-rank unilateral estratificado por sensibilidade terapia hormonal prvia e presena de metstase visceral a partir de IXRS.

O efeito do tratamento estimado pela SLP foi corroborado por uma anlise de subgrupos planejada referente a SLP de acordo com a avaliao do investigador. Para todos os subgrupos analisados, um efeito de tratamento positivo foi observado com everolimo + exemestano com uma razo de risco estimada vs. placebo + exemestano variando de 0,25 a 0,62 (vide Tabela 1-2)16. As anlises de subgrupos demonstraram um efeito de tratamento homogneo e consistente, independentemente da sensibilidade terapia hormonal prvia e presena de metstase visceral e ao longo dos principais subgrupos demogrficos e de prognsticos16.

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Tabela 1-2

Anlise de SLP de acordo com o investigador por subgrupo - Grupo Anlise Completa
n everolimo + exemestano placebo + exemestano Razo de risco (HR)1 IC de 95%

SLP Mdia (meses) Sensibilidade terapia hormonal anterior No 114 610 Sim Presena de metstase visceral 318 No 406 Sim Faixa etria <65 anos 449 275 > 65 anos Regio 137 sia Europa 275 274 Amrica do Norte Outros 38 Japoneses Japoneses 106 618 No japoneses Quimioterapia anterior 231 No Sim 493 6,83 8,05 9,86 6,83 8,31 6,83 8,48 7,16 8,41 4,53 8,54 7,16 6,97 8,18 2,83 3,94 4,21 2,76 2,92 4,01 4,14 2,83 2,96 1,48 4,17 2,83 3,45 3,19 0,55 0,43 0,41 0,47 0,38 0,59 0,60 0,45 0,38 0,40 0,58 0,42 0,53 0,41 0,35; 0,84 0,35; 0,53 0,31; 0,55 0,37; 0,60 0,30; 0,47 0,43; 0,80 0,40; 0,92 0,34; 0,61 0,28; 0,51 0,19; 0,87 0,36; 0,94 0,35; 0,51 0,39; 0,73 0,33; 0,52

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everolimo + exemestano

placebo + exemestano

Razo de risco (HR)1

IC de 95%

SLP Mdia (meses) Apenas leses sseas na baseline No 573 151 Sim Capacidade Funcional ECOG na Baseline 0 435 274 1 ou 2 Status PgR 184 Negativo Positivo 523 Etnia Asiticos 143 547 Caucasianos 34 Outros Uso de terapia hormonal prvia diferente de NSAI 326 No 398 Sim Nmero de rgos envolvidos 1 219 2 232 271 3 Nmero de terapias prvias 1 118 2 217 389 3
1

6,90 12,88 8,25 6,93 6,93 8,08 8,48 7,36 6,93 7,00 8,11 11,50 6,70 6,93 8,05 6,93 8,18

2,83 5,29 4,11 2,76 2,83 3,32 4,14 2,96 1,41 4,11 2,76 4,37 3,45 2,56 4,37 2,96 2,96

0,48 0,33 0,48 0,39 0,51 0,41 0,62 0,42 0,25 0,52 0,39 0,40 0,52 0,41 0,60 0,45 0,41

0,39; 0,58 0,21; 0,53 0,38; 0,60 0,29; 0,52 0,36; 0,73 0,33; 0,51 0,41; 0,94 0,64; 0,51 0,10; 0,66 0,40; 0,68 0,31; 0,50 0,28; 0,57 0,39; 0,71 0,30; 0,54 0,39; 0,92 0,32; 0,63 0,32; 0,52

Razo de risco obtida usando modelo de Cox no estratificado

A reduo tumoral tambm foi evidente a partir do grfico em cascata correspondente. Os resultados indicam que 70,8% dos pacientes no brao de everolimo + exemestano apresentaram diminuio tumoral versus 29,7% com placebo + exemestano (Figura 13)17.

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Figura 1-3

Reduo tumoral: melhor modificao do percentual, a partir do baseline, da soma dos dimetros mais longos, de acordo com o investigador
placebo + exemestano (n=155)

everolimo 10 mg + exemestano (n=318)

Melhor % de mudana a partir do baseline (leses mensurveis)

everolimo Diminuio na melhor porcentagem de mudana a partir do baseline Nenhuma mudana na melhor porcentagem de mudana a partir do baseline Aumento na melhor porcentagem de mudana a partir do baseline * % de mudana na leso alvo disponvel, mas contradita pela resposta global da leso = PD

Placebo

No foram observadas diferenas estatisticamente significativas em relao aos parmetros clnicos, entre os dois braos de tratamento, em termos de tempo at deteriorao da capacidade funcional de ECOG ( 1 ponto) e mediana do tempo at deteriorao (5%) das pontuaes do domnio QLQ-C3016. Efeito sobre os ossos No h dados a longo prazo sobre o efeito de everolimo sobre os ossos. Dados comparativos do estudo BOLERO-2 mostraram melhoria acentuada nos marcadores sricos de remodelamento sseo durante as primeiras 12 semanas de terapia, sugerindo um efeito favorvel no remodelamento sseo16. Tumores neuroendcrinos avanados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancretica O RADIANT-3 (Estudo CRAD001C2324), um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego e multicntrico de AfinitorTM mais o melhor tratamento de suporte (BSC) versus placebo mais o BSC em pacientes com tumores neuroendcrinos pancreticos (pNETs) avanados, demonstrou um benefcio clnico estatisticamente significativo do AfinitorTM em relao ao placebo por um prolongamento de 2,4 vezes na sobrevida livre de progresso (SLP) mediana (11,04 meses versus 4,6 meses), resultando em uma reduo de risco de 65% na SLP (RR de 0,35; IC de 95%: 0,27, 0,45; p < 0,0001) (veja a Tabela 1-3 e a Figura 1-4)1. O RADIANT-3 incluiu pacientes com pNET avanado cuja doena havia progredido dentro dos 12 meses anteriores. Os pacientes foram estratificados por quimioterapia
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citotxica anterior (sim/no) e por capacidade funcional de acordo com a OMS (0 vs. 1 e 2). O tratamento com anlogos da somatostatina foi permitido como parte do BSC. O desfecho primrio para o estudo foi a SLP avaliada pelos RECIST (Critrios de Avaliao de Resposta em Tumores Slidos, verso1.0), conforme reviso radiolgica do investigador. Aps a progresso radiolgica documentada, os pacientes puderam ter a quebra do cdigo cego pelo investigador: pacientes randomizados para o placebo puderam, ento, receber o AfinitorTM aberto. Os desfechos secundrios incluem a segurana, a taxa de resposta objetiva (TRO) (resposta completa (RC) ou resposta parcial (RP)), a durao da resposta e a sobrevida geral (SG). No total, 410 pacientes foram randomizados, a 1:1, para receber 10 mg/dia de AfinitorTM (n = 207) ou placebo (n = 203). Os dados demogrficos foram bem equilibrados (idade mediana de 58 anos, 55% homens, 78,5% caucasianos). A durao mediana de tratamento do estudo cego, foi de 37,8 semanas para pacientes recebendo AfinitorTM e de 16,1 semanas para pacientes recebendo placebo.
RADIANT-3 Resultados da Sobrevida Livre de Progresso N Placebo Razo de Risco Valor AfinitorTM N = 203 (IC de 95%) pb N = 207 410 Sobrevida livre de progresso mediana (meses) (IC de 95%) Reviso radiolgica do 11,04 4,60 0,35 < 0,0001 investigador (8,41 a 13,86) (3,06 a 5,39) (0,27 a 0,45) Reviso 11,40 5,39 0,34 < 0,0001 radiolgica (0,26 a 0,44) independentea (10,84 a 14,75) (4,34 a 5,55) a Inclui adjudicao quanto a avaliaes discrepantes entre a reviso radiolgica do investigador e a reviso radiolgica central b Valor p unilateral do teste log-rank estratificado Figura 1-4 RADIANT-3 Curvas da sobrevida livre de progresso de Kaplan-Meier (reviso radiolgica do investigador) Tabela 1-3 Anlise

Razo de Risco = 0.35 IC de 95% Valor p de long-rank Medianas de Kaplan-Meier meses meses Momentos de censo

Probabilidade (%)

Tempo (meses)

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As taxas de SLP de dezoito meses foram de 34,2% para a terapia com AfinitorTM em comparao a 8,9% para o placebo. A taxa de resposta objetiva de acordo com a avaliao do investigador foi de 4,8% para o brao de everolimo em comparao com 2,0% para o brao de placebo. A reduo tumoral tambm foi evidente segundo o grfico em cascata correspondente. Os resultados indicam que 64,4% dos pacientes no brao de everolimo apresentaram regresso tumoral em comparao com 20,6% no brao de placebo (Figura 1-5)12. Figura 1-5 Regresso tumoral: melhor alterao percentual desde o baseline na soma dos maiores dimetros de acordo com a avaliao do investigador

Everolimo (n=191)

Placebo (n=189)

Melhor alterao % desde a baseline (leso alvo)

Reduo na melhor alterao percentual desde a baseline Sem mudanas na melhor alterao percentual desde a baseline Aumento na melhor alterao percentual desde a baseline Alterao % na leso alvo disponvel, mas foi contestada pela resposta da leso global = PD*

Everolimo n (%) 123 (64,4%) 11 (5,8%) 43 (22,5%) 14 (7,3%)

Placebo n (%) 39 (20,6%) 10 (5,3%) 112 (59,3%) 28 (14,8%)

*Os pacientes para os quais a melhor alterao % nas leses alvo estava indisponvel ou foi contestada pela resposta da leso global de desconhecida foram excludos desta anlise. Os percentuais utilizam o nmero remanescente de pacientes avaliveis (n) como denominador.

Os resultados da sobrevida geral ainda no esto inteiramente desenvolvidos e nenhuma diferena estatisticamente significativa na SG foi observada (Razo de Risco = 0,99 (IC de 95% de 0,68 a 1,43) em uma anlise atualizada). O cruzamento de 72% dos pacientes do placebo para o AfinitorTM aberto aps a progresso da doena provavelmente confundiu a deteco de qualquer diferena relacionada ao tratamento na SG.
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O RADIANT-2 (Estudo CRAD001C2325), um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego e multicntrico de AfinitorTM mais octreotida de depsito (Sandostatin LAR) versus placebo mais octreotida de depsito em pacientes com tumores neuroendcrinos (tumor carcinoide) avanados primariamente de origem gastrintestinal ou pulmonar, mostrou evidncias de benefcio clnico do AfinitorTM em relao ao placebo por um prolongamento de 5,1 meses na SLP mediana (16,43 meses versus 11,33 meses; RR de 0,77; IC de 95%: 0,59 a 1,00; p = 0,026 unilateral), resultando em uma reduo de risco de 23% na SLP primria (veja a Tabela 1-4 e a Figura 1-6). Embora a significncia estatstica no tenha sido alcanada para a anlise primria (o limite para significncia estatstica foi de p = 0,0246), as anlises que realizaram um ajuste em relao censura informativa e aos desequilbrios nos dois braos de tratamento mostraram um efeito do tratamento a favor do everolimo. O RADIANT-2 incluiu pacientes com tumores neuroendcrinos (tumor carcinoide) avanados, primariamente de origem gastrintestinal ou pulmonar, cuja doena havia progredido dentro dos 12 meses anteriores e que apresentavam histrico de sintomas secretores. 80,1% dos pacientes no grupo de AfinitorTM receberam uma terapia com anlogo da somatostatina antes da entrada no estudo em comparao a 77,9% no grupo placebo2. O desfecho primrio a SLP avaliada pelo RECIST conforme reviso radiolgica independente. Aps a progresso radiolgica documentada, os pacientes puderam ter a quebra do cdigo cego pelo investigador: aqueles randomizados para o placebo puderam, ento, receber o AfinitorTM aberto. Os desfechos secundrios incluem a segurana, resposta objetiva, a durao da resposta e a sobrevida geral. No total, 429 pacientes foram randomizados, a 1:1, para receber 10 mg/dia de AfinitorTM (n = 216) ou placebo (n = 213), alm de 30 mg de octreotida de depsito (Sandostatin LAR, administrado intramuscularmente) a cada 28 dias. A durao mediana de tratamento no estudo cego, foi de 37,0 semanas para os pacientes recebendo AfinitorTM e de 36,6 semanas para os pacientes recebendo placebo. Desequilbrios notveis foram evidentes para diversos fatores prognsticos importantes de baseline, principalmente a favor do grupo de placebo.
RADIANT-2 Resultados da Sobrevida Livre de Progresso Placeboa Razo de Valor N AfinitorTM a N = 213 Risco pc N = 216 (IC de 95%) 429 Sobrevida livre de progresso mediana (meses) (IC de 95%) Reviso radiolgica 16,43 11,33 0,77 0,026 independenteb (13,67 a 21,19) (8,44 a 14,59) (0,59 a 1,00) Reviso radiolgica do 11,99 8,61 0,78 0,018 investigador (10,61 a 16,13) (8,08 a 11,14) (0,62 a 0,98) a mais depsito de octreotida (Sandostatin LAR) b Inclui adjudicao quanto a avaliaes discrepantes entre a reviso radiolgica do investigador e a reviso radiolgica central c valor p unilateral a partir do teste log-rank estratificado Tabela 1-4 Anlise

As anlises adicionais para a reviso radiolgica independente, que realizaram um ajuste em relao censura informativa e aos desequilbrios nos dois braos de tratamento, mostraram um efeito do tratamento a favor do everolimo. Os resultados de uma anlise multivariada ajustada adicional, que realizou uma correo em relao aos desequilbrios entre os braos de tratamento, produziram uma Razo de Risco de 0,73 (IC de 95% de
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0,56 a 0,97). Um modelo de Cox com Probabilidade Inversa dos Pesos de Censura (IPCW) foi usado para abordar e realizar uma correo em relao censura informativa e aos desequilbrios nas caractersticas de baseline entre os dois braos do estudo. A Razo de Risco estimada (IC de 95%) a partir da anlise de IPCW foi de 0,60 (0,44 a 0,84), a favor do AfinitorTM.
Figura 1-6 RADIANT-2 Curvas da sobrevida livre de progresso de Kaplan-Meier (reviso radiolgica independente)

Razo de Risco = 0.77 IC de 95% Valor p de long-rank

Medianas de Kaplan-Meier meses meses

Momentos de censo

Probabilidade (%)

Tempo (meses)

As taxas de SLP aos dezoito meses foram de 47,2% para a terapia com everolimo mais octreotida de depsito (Sandostatin LAR) em comparao a 37,4% para placebo mais octreotida de depsito (Sandostatin LAR). A taxa de resposta objetiva de acordo com a reviso radiolgica independente foi de 2,3% para o brao de everolimo mais octreotida de depsito (Sandostatin LAR) em comparao com 1,9% para o brao de placebo mais octreotida de depsito (Sandostatin LAR). A reduo tumoral tambm foi evidente segundo o grfico em cascata correspondente. Os resultados indicam que 75,0% dos pacientes no brao de everolimo mais octreotida de depsito (Sandostatin LAR) apresentaram regresso tumoral em comparao com 44,8% no brao de placebo mais octreotida de depsito (Sandostatin LAR) (Figura 1-7)12.

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12

Figura 1-7

Regresso tumoral: melhor alterao percentual desde a baseline na soma dos maiores dimetros de acordo com a reviso radiolgica independente
Everolimo + Sandostatin LAR (n=200) Placebo + Sandostatin LAR (n=203)

Melhor alterao % desde a baseline (leso alvo)

Reduo na melhor alterao percentual desde a baseline Aumento na melhor alterao percentual desde a baseline Sem mudanas na melhor alterao percentual desde a baseline Alterao % na leso alvo disponvel, mas contestada pela resposta da leso global = PD*

Everolimo + Sandostatin LAR n (%) 150 (75,0%) 43 (21,5%) 3 (1,5%) 4 (2,0%)

Placebo + Sandostatin LAR n (%) 91 (44,8%) 94 (46,3%) 10 (4,9%) 8 (3,9%)

*Os pacientes para os quais a melhor alterao % nas leses alvo estava indisponvel ou foi contestada pela resposta da leso global desconhecida foram excludos desta anlise. Os percentuais utilizam o nmero remanescente de pacientes avaliveis (n) como denominador.

A anlise final de sobrevida global no mostra nenhuma diferena estatisticamente significativa na SG (Razo de Risco = 1,16 (IC 95%: 0,91 a 1,49))13,14. Houve 133 mortes (61,6%), no brao everolimo + octreotida de depsito, e 120 (56,3%), no brao placebo + octreotida de depsito. O cruzamento de 58% dos pacientes do placebo para o AfinitorTM em regime aberto, seguindo a progresso da doena, o desequilbrio entre os braos de tratamento em uso subsequente de octreotida e desequilbrio nos fatores prognsticos chave na baseline, provavelmente confundiram a deteco de qualquer diferena relacionada ao tratamento na SG. Quando ajustados para fatores prognsticos importantes, a razo de risco da SG inclinou em direo unidade (Razo de risco 1,06; IC 95%: 0,82; 1,36).

AfinitorTM (everolimo) VP7: CDS 14.10.11 + DOU 13.02.13 + CDS 24.01.13

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Carcinoma avanado de clulas renais O RECORD-1 (Estudo CRAD001C2240), um estudo duplo-cego, randomizado, multicntrico, internacional de fase III, foi conduzido comparando AfinitorTM 10 mg/dia e placebo, ambos em conjunto com o melhor tratamento de suporte em pacientes com carcinoma metasttico de clulas renais cuja doena evoluiu apesar do tratamento prvio de terapia (sunitinibe, sorafenibe ou ambos sunitinibe e sorafenibe) com VEGFR-TKI (inibidor da quinase de tirosina do receptor do fator de crescimento endotelial vascular). A terapia prvia com bevacizumabe e alfainterferona tambm foi permitida. Os pacientes foram estratificados de acordo com critrios prognsticos do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (grupos de risco favorvel vs intermedirio vs desfavorvel) e terapia prvia anticncer (1 vs 2 VEGFR-TKIs anteriores) 3,4. A sobrevida livre de progresso, documentada usando RECIST (Critrios de Avaliao da Resposta em Tumores Slidos) e avaliada por meio de uma anlise central cega e independente, foi o objetivo primrio. Os objetivos secundrios incluam segurana, taxa de resposta objetiva tumoral, sobrevida global, sintomas relacionados doena e qualidade de vida. Aps a progresso radiolgica documentada, o investigador podia revelar o carter cego aos pacientes: aqueles randomizados para placebo puderam receber 10 mg/dia de AfinitorTM em regime aberto. O Comit Independente de Monitoramento de Dados recomendou o trmino deste estudo no momento da segunda anlise interina assim que o objetivo primrio foi alcanado3. No total, 416 pacientes foram randomizados na proporo 2:1 para receber AfinitorTM (n = 277) ou placebo (n = 139). Os dados demogrficos foram bem equilibrados (idade mediana agrupada de 61 anos [variao entre 27 a 85], 77% eram homens, 88% caucasianos e 74 % receberam pelo menos uma terapia prvia com VEGFR-TKI3,5,6.A durao mediana do tratamento no estudo cego foi de 141 dias para pacientes recebendo AfinitorTM e 60 dias para aqueles recebendo placebo. Os resultados da anlise interina mostraram que o AfinitorTM foi superior ao placebo para o objetivo primrio de sobrevida livre de progresso, com uma reduo estatisticamente significativa de 67% no risco de progresso ou morte (vide Tabela 1-5 e Figura 1-8)3,5,6.
Tabela 1-5 Populao RECORD-1 Resultados da Sobrevida Livre de Progresso N Placebo Razo de Risco AfinitorTM (IC 95%) N = 139 N = 277 Sobrevida mdia Livre de Progresso (meses) (IC 95%) Anlise primria Todas (anlise central 416 4,9 cega e independente) (4,0 a 5,5) Anlise de suporte/sensibilidade Todas (anlise local pelo 416 5,5 investigador) (4,6 a 5,8) Pontuao de prognstico do MSKCC Risco favorvel 120 5,8 (4,0 a 7,4) Risco intermedirio 235 4,5 (3,8 a 5,5) Risco desfavorvel 61 3,6 (1,9 a 4,6) Terapia prvia com VEGFR-TKI AfinitorTM (everolimo) VP7: CDS 14.10.11 + DOU 13.02.13 + CDS 24.01.13 1,9 (1,8 a 1,9) 1,9 (1,8 a 2,2) 1,9 (1,9 a 2,8) 1,8 (1,8 a 1,9) 1,8 (1,8 a 3,6) 0,33 (0,25 a 0,43) 0,32 (0,25 a 0,41) 0,31 (0,19 a 0,50) 0,32 (0,22 a 0,44) 0,44 (0,22 a 0,85) < 0,001a Valor p

< 0,001 a

< 0,001 b < 0,001 b 0,007 b

14

Populao Apenas sunitinibe

N 184

AfinitorTM

N = 277 3,9 (3,6 a 5,6) Apenas sorafenibe 124 5,9 (4,9 a 11,4) sunitinibe e sorafenibe 108 4,0 (3,6 a 5,4) a Teste de log-rank estratificado por grupo prognstico. b Teste de log-rank unilateral no estratificado.

Placebo N = 139 1,8 (1,8 a 1,9) 2,8 (1,9 a 3,6) 1,8 (1,8 a 2,0)

Razo de Risco (IC 95%) 0,34 (0,23 a 0,51) 0,25 (0,16 a 0,42) 0,32 (0,19 a 0,54)

Valor p < 0,001 b < 0,001 b < 0,001 b

Figura 1-8

RECORD-1 Curvas da Sobrevida Livre de Progresso de KaplanMeier

A taxa de sobrevida livre de progresso aos seis meses foi de 36 % para a terapia com AfinitorTM comparado com 9 % para placebo5,6. Respostas tumorais objetivas confirmadas foram observadas em 5 pacientes (2%) que receberam AfinitorTM enquanto nenhuma foi observada em pacientes que receberam placebo. Portanto, a vantagem da sobrevida livre de progresso reflete principalmente a populao com estabilizao da doena (correspondente a 67% do grupo de tratamento com AfinitorTM)5. Os resultados na sobrevida global final, geraram uma tendncia a favor do AfinitorTM; a diferena entre os braos de tratamento no foram estatisticamente significativas (Razo de risco 0,90; lC95%: 0,71 a 1,14; p = 0,183). O cruzamento com AfinitorTM em regime aberto aps a progresso da doena ocorreu em 111 dos 139 pacientes (79,9%)
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alocados para placebo e podem ter confundido a deteco de diferenas relacionadas ao tratamento na sobrevida global5,6. Uma melhora na qualidade de vida, medida atravs dos sintomas relacionados doena, foi demonstrada nos pacientes que receberam AfinitorTM (Razo de risco 0,75; 95% IC: 0,53 a 1,06; p=0,053)5,6. Esclerose Tuberosa com SEGA Estudo de fase III em pacientes com TSC que possuem SEGA O EXIST-1 (Estudo CRAD001M2301), um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, multicntrico de AfinitorTM versus placebo, foi conduzido em pacientes com TSC e SEGA, independentemente da idade. Os pacientes foram randomizados a uma razo de 2:1 para receber AfinitorTM ou placebo correspondente. Era exigida a presena de ao menos uma leso de SEGA 1,0 cm, no maior dimetro, definido por ressonncia magntica (com base na avaliao radiolgica local) para a incluso. Alm disso, era necessria evidncia radiolgica em srie de crescimento do SEGA, presena de uma nova leso de SEGA 1 cm, no maior dimetro, ou hidrocefalia nova ou agravada para a incluso9,10,11,15. O desfecho primrio de eficcia foi uma taxa de resposta do SEGA baseada em uma anlise radiolgica central independente. A anlise foi estratificada pelo uso de medicamentos antiepilticos indutores de enzimas (EIAEDs) na randomizao (sim / no)9,10,11,15. Os principais desfechos secundrios, em ordem hierrquica de teste incluram alterao absoluta na frequncia do nmero total de eventos de crise epilptica por meio de um EEG de 24 horas, desde a baseline at a Semana 24, tempo at a progresso do SEGA e taxa de resposta de leses cutneas9,10,11,15. No total, 117 pacientes foram randomizados, sendo 78 para AfinitorTM e 39 para placebo. Os dois braos de tratamento estavam, bem balanceados em relao as caractersticas demogrficas e da doena na baseline e o histrico de terapias anteriores anti- SEGA. A idade mediana foi de 9,5 anos de idade (variao: 0,8 a 26,6; 69,2% estavam entre 3 e < 18 anos de idade no momento da incluso; 17,1% estava com <3 anos de idade no momento da incluso), 57,3% eram do sexo masculino e 93,2% eram caucasianos. Dos pacientes includos, 79,5% apresentavam SEGAs bilaterais, 42,7% apresentavam 2 leses de SEGA, 25,6% apresentavam crescimento inferior, 9,4% apresentavam evidncia de invaso profunda no parnquima, 6,8% apresentavam evidncia radiolgica de hidrocefalia e 6,8% haviam sido submetidos a cirurgia anterior relacionada SEGA; 94,0% apresentavam leses cutneas na baseline e 37,6% apresentavam angiomiolipomas renais (ao menos um angiomiolipoma 1 cm no maior dimetro). A durao mediana do tratamento do estudo cego foi de 52,2 semanas (variao 24 a 89) para os pacientes que receberam AfinitorTM e 46,6 semanas (variao 14 a 88)) para aqueles que receberam placebo9,10,11,15. Os resultados demonstram que AfinitorTM foi superior ao placebo com relao ao desfecho primrio de melhor resposta geral do SEGA (p<0,0001). As taxas de resposta foram 34,6% (IC 95%: 24,2; 46,2) para o brao de AfinitorTM comparado a 0% (IC 95%: 0,0, 9,0) para o brao de placebo (Tabela 1-6). Alm disso, todos os 8 pacientes do brao de AfinitorTM que apresentaram evidncia radiolgica de hidrocefalia na baseline apresentaram reduo no volume ventricular e nenhuma paciente necessitou de interveno cirrgica durante o decorrer deste estudo9,10,11,15.
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Tabela 1-6

EXIST-1 Resposta do SEGA


AFINITORTM N=78 Placebo N=39 0 0,0, 9,0 0 92,3 7,7 0 <0,0001 Valor de p

Anlise primria Taxa de resposta ao SEGA 1,2 - (%) IC de 95% Melhor resposta geral ao SEGA - (%) Resposta Doena estvel Progresso No avalivel
1 2

34,6 24,2, 46,2 34,6 62,8 0 2,6

De acordo com a anlise radiolgica central independente

As respostas ao SEGA foram confirmadas com uma varredura repetida. A resposta foi definida como: reduo de 50% na soma do volume do ASCG com relao baseline, alm da ausncia de agravamento inequvoco de leses no-alvo do SEGA, mais a ausncia de uma nova leso de SEGA 1 cm, no seu maior dimetro, mais a ausncia de agravamento ou surgimento de nova hidrocefalia

Foram observados efeitos consistentes com o tratamento em todos os subgrupos avaliados (ou seja, uso de EIAED versus sem o uso de EIAED, sexo e idade) (Tabela 1-7, Figura 1-9) 9,10,11,15. Tabela 1-7
Subgrupo N Todos os pacientes Subgrupos Uso de EIAED Sem o uso de EIAED Sexo Masculino Feminino Idade <3 anos 3-<18 anos 18 anos 13 55 10 23,1 38,2 30,0 7 26 6 0 0 0 23,1 (-24,1, 63,0) 38,2 (15,0, 58,7) 30,0 (-21,2, 72,7) 49 29 24,5 51,7 18 21 0 0 24,5 (-2,4, 49,5) 51,7 (24,8, 72,9) 15 63 26,7 36,5 7 32 0 0 26,7 (-16,9, 64,7) 36,5 (15,4, 55,1) 78

EXIST-1 Resposta ao SEGA por subgrupo


AfinitorTM Responsivos % 34,6 N 39 Placebo Responsivos % 0 Diferena nas taxas de resposta (IC 95%) 34,6 (15,1, 52,4)

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Figure 1-9

EXIST-1 Grfico de Metanlise da resposta do SEGA por subgrupo


Diferena nas taxas de resposta [95%] Todos os pacientes (N=117) com EIAED (N=22)

Resposta ao everolimo

Resposta ao placebo

Estrato sem EIAED (N=95) Masculino (N=67) Sexo Feminino (N=50) < 3 anos (N=20) Idade

[3 18[ (N=81) >= 18 anos (N=16)

A favor de

Nas primeiras 12 semanas de tratamento com AfinitorTM, a reduo do SEGA foi evidente: 73,0% dos pacientes apresentaram redues de 30% e 29,7% apresentaram redues de 50% na ocasio da primeira avaliao radiolgica (Semana 12). Nos perodos subsequentes, redues consistentes foram evidentes; na Semana 24, 78,4% dos pacientes apresentaram redues 30% e 41,9% apresentaram redues 50%9,10,11. A anlise do primeiro desfecho secundrio principal, alterao da frequncia de crises epilpticas, foi inconclusiva. O tempo mediano at a progresso do SEGA com base na anlise radiolgica central no foi alcanado em nenhum brao de tratamento. Foram somente observadas progresses no brao de placebo (15,4%; p=0,0002) (Figura 1-10). As taxas estimadas livres de progresso no sexto ms foram de 100% para o brao de AfinitorTM e 85,7% para o brao de placebo9,10,11,15.

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Figura 1-10

EXIST-1 Grfico Kaplan-Meier do tempo at a progresso do SEGA1,2

Probabilidade

Tempos de Censo Everolimo (n/N = 0/78) Razo de Risco = NA IC de 95% [NA;NA] Medianas de Kaplan-Meier valor de p pelo log-rank = 0,0002

valor de p pelo log-rank

Nmero de pacientes ainda em risco

tempo (meses)

1 2

De acordo com a anlise radiolgica central independente A progresso do ASCG foi definida como: aumento 25% na soma do volume do SEGA com relao baseline, ou agravamento inequvoco de leses no-alvo do ASCG, ou aparecimento de uma nova leso do SEGA com 1 cm no seu maior dimetro, ou surgimento de nova/agravamento de hidrocefalia

AfinitorTM demonstrou melhora clinicamente significativa na resposta de leses cutneas (p=0,0004), com taxas de resposta de 41,7% (IC de 95%: 30,2, 53,9) para o brao de AfinitorTM e 10,5% (IC de 95%: 2,9, 24,8) para o brao de placebo (Tabela 1-8)9,10,11,15. Tabela 1-8 EXIST-1 Melhor resposta geral de leses cutneas
AfinitorTM N=72 Taxa de resposta cutneas1,2,3,4 - % IC de 95% de leses 41,7 (30,2, 53,9) Placebo N=38 10.5 (2,9, 24,8) 0,0004 Valor de p

Melhor resposta geral de leses cutneas - %


Resposta clnica completa Resposta parcial Doena estvel Progresso No avalivel 0 41,7 58,3 0 0 0 10,5 86,8 0 2,6

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AfinitorTM N=72
1 2

Placebo N=38

Valor de p

Resposta clnica completa ou resposta parcial De acordo com o investigador 3 Resposta de leses cutneas foi determinada para os 110 pacientes com 1 leso cutnea na baseline. 4 Resposta de leses cutneas foi definida como melhora de 50% no aspecto das leses cutneas pela Avaliao da Condio Clnica Global pelo Mdico.

Estudos fase II em pacientes com TSC e SEGA Um estudo prospectivo (CRAD001C2485), aberto, de fase II foi conduzido para avaliar a segurana e a eficcia de AfinitorTM em pacientes com SEGA. Evidncias radiolgicas seriadas do crescimento do SEGA foram exigidas para incluso7, 8. A alterao no volume do SEGA durante a fase de tratamento central de 6 meses, avaliada por uma reviso radiolgica central independente, constituiu o desfecho primrio de eficcia. Aps a fase de tratamento central, os pacientes poderiam entrar na fase de tratamento de extenso, onde o volume do SEGA foi avaliado a cada 6 meses7,8. No total, 28 pacientes receberam tratamento com AfinitorTM; a idade mediana correspondeu a 11 anos (variao de 3 a 34), 61% do sexo masculino, 86% caucasianos. Treze pacientes (46%) apresentaram um SEGA secundrio menor, incluindo 12 pacientes com SEGA no ventrculo contralateral8. A durao mediana de exposio foi de 45,7 meses (variao 4,7 a 58,5). AfinitorTM foi associado a uma reduo clinicamente relevante e estatisticamente significativa no volume do SEGA primrio aps 6 meses em relao avaliao basal (p < 0,001). A reduo do tumor foi mais rpida durante os 3 meses de tratamento iniciais, com evidncia de uma resposta mantida em pontos de tempo subsequentes (ver Tabela 1-9). Nenhum paciente desenvolveu novas leses, agravamento de hidrocefalia, aumento da presso intracraniana e nenhum necessitou de resseco cirrgica ou outra terapia para SEGA7, 8.

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Tabela 1-9

C2485 Resposta da leso primria do SEGA terapia com AfinitorTM


Anlise central independente Baseline N=28 Ms 3 N=26 Ms 6 N=27 Ms 12 N=26 Ms 24 N=24 Ms 36 N=23 Ms 48 N=10

Volume do ASCG (cm3)

Volume do tumor primrio Mdia (desvio padro) Mediana Variao Reduo a partir da baseline Mdia (desvio padro) Mediana Variao Reduo percentual a partir da baseline, n (%) 50% 30% > 0% Sem alterao Aumento 10 (38,5) 17 (65,4) 25 (96,2) 0 1 (3,8) 9 (33,3) 21 (77,8) 27 (100,0) 0 0 9 (34,6) 20 (76,9) 26 (100,0) 0 0 12 (50,0) 19 (79,2) 23 (95,8) 0 1 (4,2) 10 (43,5) 18 (78,3) 23 (100,0) 0 0 5 (50,0) 9 (90,0) 10 (100,0) 0 0 1,08 (1,338) 0,63 -0,12 - 5,91 1,19 (1,433) 0.83 0,06 - 6,25 1,07 (1,276) 0,85 0,02 - 6,05 1,25 (1,994) 0,71 -0,55 - 9,60 1,41 (1,814) 0,71 0,15 7,71 1,44 (1,368) 1,00 0,13 4,04 2,45 (2,813) 1,74 0,49 - 14,23 1,47 (1,646) 0,84 0,25 - 8,32 1,33 (1,497) 0,93 0,31 - 7,98 1,26 (1,526) 0,84 0,29 - 8,18 1,19 (1,042) 0,94 0,20 - 4,63 1,26 (1,298) 1,12 0,22 6,52 1,22 (1,228) 0,77 0,31 4,19

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A anlise primria foi confirmada pela: Alterao no volume do SEGA primrio conforme a avaliao local do investigador (p < 0,001), com 75% e 39% dos pacientes apresentando redues 30% e 50%, respectivamente. Alterao no volume total do SEGA conforme a reviso central independente (p < 0,001) ou a avaliao local do investigador (p < 0,001) Um paciente satisfez os critrios pr-especificados de sucesso teraputico (reduo > 75% no volume do SEGA) e foi descontinuado temporariamente da terapia de estudo; contudo, o novo crescimento do SEGA foi evidente dentro de 3 meses e o tratamento foi reiniciado. Acompanhamento a longo prazo de durao mediana de 45,7 meses (faixa: 4,7 a 58,5) demonstrou eficcia sustentada9,10,11,15.
Referncias 1. [Study C2324] A randomized double-blind phase III study of RAD001 10 mg/d plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in the treatment of patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumor (NET). Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 29-Aug-2010 [74] (dados em arquivo) 2. [Study C2325] A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III study in patients with advanced carcinoid tumor receiving Sandostatin LAR Depot and RAD001 10 mg/d or Sandostatin LAR Depot and placebo. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 01-Oct-2010. [75] (dados em arquivo) 3. [Study C2240] A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III study to compare the safety and efficacy of RAD001 plus Best Supportive Care (BSC) versus BSC plus Placebo in patients with metastatic carcinoma of the kidney which has progressed on VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor therapy. Full Clinical Study Report RAD001 C2240. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 29 May 08 [2] (dados em arquivo) 4. [Summary of Clinical Efficacy] RAD001 (everolimus) 2.7.3. Summary of Clinical Efficacy in advanced renal cell carcinoma. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 28 May 08. [44] (dados em arquivo). 5. [Study C2240] A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III study to compare the safety and efficacy of RAD001 plus Best Supportive Care (BSC) versus BSC plus Placebo in patients with metastatic carcinoma of the kidney which has progressed on VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor therapy. Full Clinical Study Report-Addendum Report RAD001 C2240. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. [51] (dados em arquivo) 6. Expert Statement Update to Warning and Precautions and Adverse Drug Reactions. 02 Apr 09. [54] (dados em arquivo) 7. [Clinical Overview] in Subependymal giant cell astrocytoma associated with tuberous sclerosis. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 31-Mar-10. 8. [Study C2485] Everolimus (RAD001) Therapy of Giant Cell Astrocytoma in Patients with Tuberous Sclerosis Complex. Clinical Study Report RAD001 C2485. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 31-Mar-10. 9. [Clinical Overview] Tuberous sclerosis complex with subependymal giant cell astrocytoma. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 02-Feb-2012 10. [Study M2301] A randomized, double-blind, placebo-controlled study of RAD001 in the treatment of patients with subependymal giant cell astrocytomas (SEGA) associated with tuberous sclerosis complex (TSC). Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 14-Sep2011. 11. [Summary of Clinical Efficacy] Tuberous sclerosis complex with subependymal giant cell astrocytoma. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 12-Jan-2012. 12. [Study C2324] A randomized double-blind phase III study of RAD001 10 mg/d plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in the treatment of patients with AfinitorTM (everolimo) VP7: CDS 14.10.11 + DOU 13.02.13 + CDS 24.01.13

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advanced pancreatic neuroendocrine tumor (NET). Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 29-Aug-2010 13. [Clinical Overview]. Advanced Neuroendocrine Tumors. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 22-Oct-2010 14. [Errata to Clinical Overview]. Errata to Clinical Overview in Advanced Neuroendocrine Tumors. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 10-Dec-2010. 15. [Clinical Overview] Tuberous sclerosis complex with subependymal giant cell astrocytoma. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 19-Mar-2012 16. [Study Y2301] A randomized double-blind, placebo-controlled study of Everolimus in combination with Exemestane in the treatment of postmenopausal women with estrogen receptor positive locally advanced or metastatic breast cancer who are refractory to Letrozole or Anastrozole. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 27-Sep-2011. 17. [Summary of Clinical Efficacy] Hormone receptor-positive advanced breast cancer. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 30-Sep-2011.

3. CARACTERSTICAS FARMACOLGICAS Grupo farmacoteraputico: inibidor de proteina-quinase, cdigo ATC: L01XE10 Mecanismo de ao O everolimo um inibidor de transduo de sinal com alvo no mTOR (alvo da rapamicina de mamferos), ou mais especificamente, mTORC1 (alvo da rapacimina complexo 1 de mamferos). O mTOR a principal serina-treonina quinase que desempenha funo central na regulao do crescimento, proliferao e sobrevida celular. A regulao da sinalizao do mTORC1 complexa, sendo modulada por mitgenos, fatores de crescimento, disponibilidade de energia e nutriente. O mTORC1 um regulador essencial da sntese protica downstream global na via PI3K/AKT, que est desregulada na maioria dos cnceres humanos. Ativao da via mTOR uma variao adaptativa chave para o desencadeamento e manuteno da resistncia endcrina no cncer de mama. Vrias vias de transduo de sinais so ativadas como escape frente ao efeito da terapia endcrina. Dentre elas figura a via do PI3K/Akt/mTOR, constitutivamente ativada em clulas presentes no cncer de mama privadas de estrgeno por perodo prolongado e resistentes a inibidores da aromatase (AI). Estudos in vitro, mostram que as clulas de cncer de mama, quando estrognio-dependentes e HER2+, so sensveis aos efeitos inibitrios do everolimo e a combinaes de tratamento com everolimo, sendo que o Akt, HER2 ou inibidores da aromatase, potencializam de maneira sinrgica, a atividade anti-tumoral do everolimo. Em clulas tumorais no cncer de mama, a resistncia AIs associada a ativao de Akt pode ser revertida pela administrao concomitante de everolimo. Dois reguladores primrios da sinalizao de mTORC1 so os oncogenes supressores do complexo esclerose-tuberina 1 & 2 (TSC1, TSC2). A perda ou a inativao de TSC1 ou TSC2 provoca uma elevao dos nveis de rheb-GTP, uma GTPase da famlia ras, que interage com o complexo mTORC1 causando sua ativao. A ativao de mTORC1 provoca uma cascata subsequente de sinalizao de quinases, incluindo a ativao de S6K1. Um substrato de mTOR complexo 1 (mTOR1), S6K1, fosforila a funo de ativao do domnio 1 do receptor de estrognio, que responsvel pela ativao do receptor independente do ligante. No complexo da esclerose tuberosa, um distrbio gentico, mutaes de inativao no gene TSC1 ou TSC2 promovem a formao de hamartomas em todo o organismo.

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Propriedades farmacodinmicas O everolimo um inibidor seletivo de mTOR (alvo da rapamicina de mamferos), com alvo especfico no complexo de transduo do sinal de mTOR-raptor (mTORC1). O mTOR a principal serina-treonina quinase na cascata de sinalizao PI3K/AKT, uma via conhecida por ser desregulada na maioria dos cnceres humanos. O everolimo exerce sua atividade por meio de uma interao de alta afinidade com a protena do receptor intracelular, FKBP12. O complexo FKBP12/everolimo liga-se ao mTORC1, inibindo sua capacidade de sinalizao. A sinalizao do mTORC1 efetuada pela modulao da fosforilao dos efetores downstream, cuja melhor caracterizao se d pela quinase de protena ribossmica dos reguladores de traduo S6 (S6K1) e a protena de ligao 4E do fator de alongamento eucaritico (4E-BP). O desdobramento da funo S6K1 e 4EBP1, como consequncia da inibio do mTORC1, interfere na traduo dos mRNAs que codificam as protenas chave envolvidas na regulao do ciclo celular, gliclise e adaptao a baixas condies de oxignio (hipxia). Isso inibe o crescimento do tumor e a expresso de fatores indutores de hipxia (por exemplo, fatores de transcrio de HIF1); o ltimo resultando na reduo de expresso de fatores envolvidos na potencializao dos processos angiognicos do tumor (por exemplo, o fator de crescimento endotelial vascular, VEGF). O everolimo um potente inibidor do crescimento e proliferao de clulas tumorais, clulas endoteliais, fibroblastos e clulas do msculo liso associadas ao vaso sanguneo. De forma consistente com a funo reguladora central do mTORC1, o everolimo demonstrou reduzir a proliferao da clula tumoral, gliclise e angiognese em tumores slidos in vivo, e assim propicia dois mecanismos independentes para inibio do crescimento tumoral: a atividade antitumoral direta e a inibio do estroma tumoral. Em um modelo neuronal murino de TSC, com a ablao de TSC1 na maioria dos neurnios durante o desenvolvimento cortical, everolimo elevou a sobrevida mediana de 33 dias para mais de 100 dias, alm de uma melhora acentuada do comportamento, do fentipo e do ganho de peso . Houve boa penetrao cerebral, com acmulo ao longo do tempo aps tratamento repetitivo e reduo efetiva dos nveis de fosfo-S6, um marcador subsequente de mTORC1. As anormalidades de neurofilamentos, mielinizao e aumento celular melhoraram com o tratamento, embora caractersticas neuronais displsicas tenham persistido, e houve alteraes apenas modestas na densidade e comprimento das espinhas dendrticas. Camundongos tratados com everolimo apenas por 23 dias (dias ps-natais 7-30) exibiram uma melhora persistente do fentipo, com uma sobrevida mediana de 78 dias. Em resumo, everolimo muito ativo neste modelo neuronal de TSC, com o benefcio aparentemente atribuvel aos efeitos sobre a sinalizao de mTORC1 e Akt e, consequentemente, o tamanho celular e a mielinizao. Propriedades farmacocinticas Absoro Aps a administrao de AfinitorTM comprimidos, em pacientes com tumores slidos avanados, as concentraes de pico de everolimo so alcanadas de 1 a 2 horas aps a administrao de uma dose oral de 5 a 70 mg de everolimo em jejum ou com uma refeio leve sem gordura. A Cmx proporcional dose, com doses dirias entre 5 e 10 mg. Em dose nicas de 20 mg e superiores, o aumento na Cmx menor do que aquela Cmx proporcional dose, porm a AUC demonstra uma proporcionalidade dose com relao variao da dose de 5 a 70 mg.
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Efeito do alimento: em indivduos sadios, uma refeio com alto teor de gordura reduziu em 22% a exposio sistmica a 10 mg de AfinitorTM comprimidos (medida atravs da AUC) e em 54%, o pico de concentrao plasmtica (Cmx). Refeies com baixo teor de gordura reduziram a AUC e Cmx em 32 % e em 42%, respectivamente. Entretanto, o alimento no apresenta efeito aparente no perfil concentrao versus tempo aps a absoro. Distribuio A razo sangue-plasma de everolimo, que concentrao-dependente da variao de 5 a 5.000 ng/mL, de 17% a 73%. A quantidade de everolimo restrita ao plasma de aproximadamente 20% nas concentraes sricas observadas em pacientes com cncer que receberam AfinitorTM 10 mg/dia. A ligao protica no plasma de aproximadamente 74% tanto em indivduos sadios quanto em pacientes com insuficincia heptica moderada. Aps a administrao intravenosa em um modelo de rato, o everolimo demonstrou atravessar a barreira hematoenceflica de forma dose-dependente no linear, sugerindo a saturao da bomba de efluxo na barreira hematoenceflica. A penetrao de everolimo no crebro tambm foi demonstrada em ratos que receberam doses orais de everolimo. Biotransformao/Metabolismo O everolimo um substrato da CYP3A4 e PgP. Aps a administrao oral, ele o principal componente na circulao do sangue humano. Seis metablitos principais de everolimo foram detectados no sangue humano, incluindo trs metablitos monohidroxilados, dois produtos hidrolticos com anel aberto e um conjugado fosfatidilcolina do everolimo. Esses metablitos tambm foram identificados em espcies animais usadas em estudos de toxicidade e demonstraram atividade aproximadamente 100 vezes menor do que o everolimo. Por essa razo, considera-se que a substncia inicial contribua para a maioria da atividade farmacolgica geral do everolimo. Eliminao No foi realizado nenhum estudo especfico de excreo em pacientes com cncer; no entanto, esto disponveis dados do cenrio de transplante. Aps a administrao de uma nica dose de everolimo radiomarcado juntamente com ciclosporina, 80% da radioatividade foi recuperada das fezes, enquanto 5% foi excretado na urina. A substncia inicial no foi detectada na urina ou nas fezes. Farmacocintica no estado de equilbrio Aps a administrao de AfinitorTM comprimidos em pacientes com tumores slidos avanados, a AUC0- no estado de equilbrio foi proporcional dose na variao de 5 a 10 mg no regime de dosagem diria. O estado de equilbrio foi alcanado dentro de duas semanas. A Cmx proporcional doses dirias entre 5 e 10 mg. O tmx ocorre de 1 a 2 horas aps a dose. Houve uma correlao significativa entre a AUC0- e a concentrao no vale na pr-dose no estado de equilbrio no regime dirio. A meia-vida de eliminao mdia do everolimo de aproximadamente 30 horas. Dados de segurana pr-clnica O perfil de segurana pr-clnica de everolimo foi avaliado em camundongos, ratos, miniporcos, macacos e coelhos. Os principais rgos-alvo foram os sistemas reprodutivos de machos e fmeas (degenerao tubular testicular, reduo da quantidade de esperma
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nos epiddimos e atrofia uterina) em vrias espcies; pulmes (aumento dos macrfagos alveolares) em ratos e camundongos; e olhos (opacidades lenticulares anteriores do fio de sutura) apenas nos ratos. Alteraes menores nos rins foram observadas nos ratos (exacerbao da lipofuscina relacionada idade no epitlio tubular, aumentos na hidronefrose) e camundongo (exacerbao das leses subjacentes). No houve indicao de toxicidade renal em macacos ou mini-porcos. O everolimo pareceu exacerbar espontaneamente doenas subjacentes (miocardite crnica em ratos, infeco pelo vrus de coxsackie do plasma e corao em macacos, infestao por coccdia do trato gastrintestinal em mini-porcos, leses cutneas em camundongos e macacos). Esses achados foram geralmente observados nos nveis de exposio sistmica na variao da exposio teraputica ou acima, com exceo dos achados em ratos, que ocorreram abaixo da exposio teraputica devido elevada distribuio no tecido. Em um estudo de fertilidade em ratos machos, a morfologia testicular foi afetada com 0,5 mg/kg e acima, e a mobilidade do esperma, contagem de espermas e nveis de testosterona no plasma diminuram com 5 mg/kg, o que est dentro da variao de exposio teraputica (52 ng.hr/mL e 414 ng.hr/mL respectivamente comparado a 560 ng.hr/mL exposio humana a 10 mg/dia) e que causou uma reduo na fertilidade dos machos. Houve uma evidncia de reversibilidade. Em estudos de reprodutividade em animais a fertilidade em fmeas no foi afetada. Entretanto, doses orais de everolimo em ratas fmeas a 0,1 mg/Kg (aproximadamente 4% da AUC0-24h em pacientes recebendo doses dirias de 10 mg), resultou em aumento na perda da pr-implantao. O everolimo atravessou a placenta e foi txico ao feto. Em ratos, o everolimo causou toxicidade embrionria/fetal na exposio sistmica abaixo do nvel teraputico. Isso foi manifestado como mortalidade e reduo do peso do feto. A incidncia de variaes esquelticas e ms-formaes (por exemplo, fenda do esterno) aumentou em 0,3 e 0,9 mg/kg. Em coelhos, a embriotoxicidade foi evidente em um aumento de reabsores tardias. Em estudos de toxicidade em ratos juvenis com doses baixas de 0,15 mg/kg/dia, a toxicidade sistmica incluiu diminuio do ganho de peso corporal e do consumo de alimentos e retardo da obteno de alguns marcos do desenvolvimento em todas as doses, com recuperao total ou parcial aps o fim da administrao. Com a possvel exceo de achados no cristalino especficos para ratos (onde os animais jovens pareceram ser mais susceptveis), parece no haver uma diferena significativa na sensibilidade de animais jovens aos efeitos adversos de everolimo em comparao aos animais adultos com doses de 0,5 a 5 mg/kg por dia. Nenhuma toxicidade relevante foi evidente em macacos jovens com doses de at 0,5 mg/kg/dia por 4 semanas. Estudos de genotoxicidade que incluem objetivos relevantes de genotoxicidade no mostraram nenhuma evidncia de atividade clastognica ou mutagnica. A administrao de everolimo por at 2 anos no indicou nenhum potencial oncognico em camundongos e ratos at as doses mais elevadas, correspondentes, respectivamente, a 3,9 e 0,2 vezes a exposio clnica estimada. 4. CONTRAINDICAES AfinitorTM contraindicado a pacientes com hipersensibilidade ao princpio ativo, a outros derivados da rapamicina ou a qualquer um dos excipientes (vide Advertncias e Precaues). 5. ADVERTNCIAS E PRECAUES Advertncias
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Uso em idosos, crianas e outros grupos de risco Pacientes peditricos - AfinitorTM no est recomendado para a populao peditrica com carcinoma avanado de clulas renais . (vide Posologia). - Em pacientes com TSC e SEGA recebendo AfinitorTM comprimidos, a Cmin de everolimo foi aproximadamente proporcional a dose com a faixa de dosagem de 1,35 mg/m2 a 14,4 mg/m2. - Em pacientes com TSC e SEGA recebendo AfinitorTM comprimidos, a mediana geomtrica dos valores de Cmn de everolimo, normalizados para uma dose em mg/m2, em pacientes com < 10 anos de idade e entre 10 e 18 anos, foi estatisticamente inferior observada em adultos (> 18 anos de idade), o que sugere que o clearance de everolimo foi maior em pacientes mais jovens. Pacientes Idosos Na avaliao farmacocintica da populao em pacientes com cncer, nenhuma influncia significativa da idade (27 a 85 anos) sobre o clearance (depurao) oral (CL/F: variao de 4,8 a 54,5 Litros/hora) de everolimo foi detectada. Etnia O clearance (depurao) oral (CL/F) semelhante em pacientes japoneses e caucasianos com cncer com funes hepticas semelhantes. Com base na anlise farmacocintica da populao, o clearance (depurao) oral (CL/F) em mdia 20% mais elevado em pacientes negros transplantados. Pacientes com insuficincia heptica A segurana, tolerabilidade e farmacocintica do AfinitorTM foram avaliadas em dois estudos de dose oral nica de AfinitorTM comprimidos em 8 e 34 indivduos com funo heptica comprometida em relao a indivduos com funo heptica normal. A mdia da AUC de everolimo em 8 indivduos com insuficincia heptica moderada (Child-Pugh Classe B) foi duas vezes o encontrado em 8 indivduos com funo heptica normal. Em um segundo estudo de 34 indivduos com diferente comprometimento da funo heptica, em comparao a indivduos normais, teve um aumento de 1,6 vezes, 3,3 vezes e 3,6 vezes na exposio (ou seja, AUC(0-inf)) para indivduos com grau leve (ChildPugh A), moderada (Child-Pugh B) e insuficincia heptica grave (Child-Pugh C), respectivamente. Simulaes de farmacocintica de doses mltiplas de apoio as recomendaes de dose em indivduos com comprometimento heptico com base em seu status Child Pugh. Com base na metanlise de dois estudos, o ajuste de dose recomendado para pacientes com insuficincia heptica (vide Advertncias e Precaues e Posologia e Administrao). Pacientes com insuficincia renal Em uma anlise farmacocintica da populao de 170 pacientes com cncer avanado, nenhuma influncia significativa do clearance (depurao) da creatinina (25 a 178 mL/min) foi detectada sobre o CL/F do everolimo. A insuficincia renal ps-transplante (variao do clearance (depurao) da creatinina entre 11 e 107 mL/min) no afetou a farmacocintica do everolimo em pacientes transplantados.

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Relaes exposio-resposta Houve uma correlao moderada entre a diminuio na fosforilao de 4E-BP1 (P4EBP1) no tecido tumoral e a Cmn mdia do everolimo no estado de equilbrio no sangue aps a administrao diria de 5 ou 10 mg de everolimo. Outros dados sugerem que a inibio da fosforilao da quinase S6 muito sensvel inibio do mTOR pelo everolimo. A inibio da fosforilao do elF-4G foi completa em todos os valores de Cmn aps a dose diria de 10 mg. Uma tendncia sugestiva de uma sobrevida livre de progresso mais longa, com uma Cmin normalizada pelo tempo mais alto do everolimo (definida como [rea sobre a curva Cmin-tempo a partir do incio do estudo at o tempo do evento]/[tempo do incio do estudo at o evento]), foi evidente em pacientes com tumores neuroendcrinos pancreticos avanados (pNETs, razo de risco de 0,73; IC de 95%: 0,50 a 1,08) e em pacientes com tumor carcinoide avanado (razo de risco de 0,66; IC de 95%: 0,40 a 1,08). A Cmin do everolimo impactou a probabilidade de reduo do tamanho do tumor (p < 0,001), com as razes de probabilidades de 1,62 e 1,46, respectivamente, para uma alterao na exposio de 5 ng/mL para 10 ng/mL em pacientes com pNET avanado e em pacientes com tumor carcinoide avanado. Em pacientes com TSC e SEGA, uma anlise baseada no modelo indicou que uma elevao duas vezes maior da Cmn levou a uma reduo tumoral de 13% (IC de 95% : 18,2%, -7,5%) a partir da baseline, o que foi estatisticamente significante a um nvel de 5%. Gravidez AfinitorTM enquadra-se na categoria C de risco na gravidez. No existem dados adequados sobre o uso de AfinitorTM em mulheres grvidas. Estudos em animais mostraram efeitos da toxicidade reprodutiva incluindo toxicidade embrionria e toxicidade fetal (vide Dados de segurana pr-clnica). O risco potencial para humanos desconhecido. AfinitorTM no deve ser administrado em mulheres grvidas, a menos que o benefcio potencial supere o risco potencial ao feto. Pacientes masculinos tomando AfinitorTM no esto impedidos da procriao. Mulheres com potencial para engravidar Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a usar um mtodo contraceptivo altamente eficaz enquanto estiverem tomando AfinitorTM, e por at 8 semanas aps o fim do tratamento. Amamentao No se sabe se o everolimo excretado no leite materno. Entretanto, em estudos com animais, everolimo e/ou seus metablitos passaram rapidamente para o leite de ratas lactantes. Portanto, mulheres que tomam AfinitorTM no devem amamentar. Fertilidade Com base em achados no-clnicos, a fertilidade masculina e feminina, pode ser comprometida pelo tratamento com AfinitorTM. (vide Dados de segurana pr-clnica). O potencial de everolimo em causar infertilidade em pacientes homens e mulheres no conhecido. Entretanto, foram observadas em pacientes mulheres, irregularidades na menstruao (amenorreia secundaria) e desequilbrio associado aos nveis de hormnio luteinizante (LH)/ hormnio folculo estimulante (FSH).

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Este medicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas sem orientao mdica. Informe imediatamente seu mdico em caso de suspeita de gravidez. Precaues Pneumonite no-infecciosa Pneumonite no-infecciosa um efeito da classe de derivados da rapamicina. Casos de pneumonite no-infecciosa (incluindo doena intersticial pulmonar) tambm foi descrita em pacientes tomando AfinitorTM (vide Reaes adversas). Alguns desses casos foram graves e em raras ocasies, um resultado fatal foi observado. O diagnstico de pneumonite no-infecciosa deve ser considerado em pacientes que apresentam sinais e sintomas respiratrios no especficos como hipxia, derrame pleural, tosse ou dispneia, e nos quais foram excludas causas infecciosas, neoplsicas e outras no medicinais por meio de investigaes apropriadas. Os pacientes devem ser aconselhados a relatar imediatamente qualquer sintoma respiratrio novo ou agravamento dos sintomas. Pacientes que desenvolverem alteraes radiolgicas sugestivas de pneumonite noinfecciosa e que tenham pouco ou nenhum sintoma, podem continuar a terapia com AfinitorTM sem alterao da dose. Se os sintomas forem moderados (grau 2), deve-se levar em considerao a suspenso da terapia at que os sintomas melhorem. O uso de corticosteroides pode ser indicado. AfinitorTM pode ser reintroduzido em uma dose diria aproximadamente 50% menor que a dose previamente administrada. Para casos de pneumonite no-infecciosa de grau 3, interromper Afinitor at a resoluo seja menor ou igual a grau 1. Afinitor pode ser reiniciado em uma dose diria, aproximadamente, 50% menor que a dose previamente administrada dependendo das circunstncias clnicas individuais. Se a toxicidade reaparecer em grau 3, considerar a descontinuao de Afinitor. Para os casos de pneumonite no-infecciosa grau 4, o tratamento com Afinitor deve ser descontinuado. O uso de corticosteroides pode estar indicado at a resoluo dos sintomas. O desenvolvimento de pneumonite foi relatado em doses reduzidas. Infeces O AfinitorTM apresenta propriedades imunossupressoras e pode predispor os pacientes a infeces bacterianas, fngicas, virais ou por protozorios, incluindo infeces com patgenos oportunistas (vide Reaes adversas). Infeces localizadas e sistmicas, incluindo pneumonia, outras infeces bacterianas, infeces fngicas invasivas, como aspergilose ou candidase e infeces virais incluindo reativao do vrus da hepatite B, foram descritas em pacientes que tomam AfinitorTM. Algumas dessas infeces foram graves (por exemplo, levaram sepse, insuficincia respiratria ou heptica) e ocasionalmente tiveram um resultado fatal. Os mdicos e pacientes devem estar cientes do aumento do risco de infeco com AfinitorTM. Infeces pr-existentes devem ser tratadas antes de iniciar o tratamento com AfinitorTM. Enquanto o paciente estiver tomando AfinitorTM, deve-se estar alerta aos sinais e sintomas de infeco: se a infeco for diagnosticada, instituir o tratamento apropriado imediatamente e considerar a interrupo ou descontinuao de AfinitorTM. Se a infeco fngica sistmica invasiva for diagnosticada, AfinitorTM deve ser descontinuado e deve-se tratar a infeco fngica com uma terapia antifngica apropriada. (vide Posologia e modo de usar).
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Reaes de hipersensibilidade As reaes de hipersensibilidade, como anafilaxia, dispneia, rubor, dor no peito ou angioedema (ex.: inchao das vias areas ou lngua, com ou em prejuzo respiratrio) foram observados com everolimo (vide Contraindicaes). Ulcerao oral lceras na boca, estomatite e mucosite oral foram observadas em pacientes tratados com AfinitorTM (vide Reaes adversas). Nesses casos, recomenda-se tratamentos tpicos, porm enxaguatrios bucais que contm lcool, perxido de hidrognio , iodo ou tomilho, devem ser evitados pois podem exacerbar a condio. Os agentes antifngicos no devem ser usados a menos que tenha sido diagnosticada infeco fngica (vide Interaes medicamentosas e outras formas de interao). Insuficincia renal Casos de insuficincia renal (incluindo insuficincia renal aguda), alguns com desfecho fatal, foram observados em pacientes tratados com AfinitorTM (vide Reaes adversas e Testes laboratoriais e monitoramento). A funo renal dos pacientes deve ser particularmente monitorada, em pacientes onde fatores de risco adicionais podem prejudicar ainda mais a funo dos rins (vide Reaes Adversas). Testes laboratoriais e monitoramento Funo renal Em estudos clnicos, foram relatadas elevaes na creatinina srica, geralmente leves e proteinria(vide Reaes adversas) em pacientes tomando Afinitor. Recomenda-se o monitoramento da funo renal, incluindo a avaliao de ureia, protena urinria e creatinina srica, antes do incio da terapia com AfinitorTM e depois periodicamente. Glicose srica Em estudos clnicos, foi relatada hiperglicemia em pacientes tomando Afinitor (vide Reaes adversas). Recomenda-se o monitoramento da glicose srica em jejum antes do incio da terapia com AfinitorTM e depois periodicamente. recomendado, um monitoramento mais frequente, quando Afinitor coadministrado com outros medicamentos que podem induzir a hiperglicemia. O controle glicmico ideal deve ser alcanado antes de iniciar um paciente com AfinitorTM. Lpides sricos Relatou-se dislipidemia (incluindo hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia) em pacientes tomando Afinitor. Recomenda-se o monitoramento de colesterol e triglicrides sricos, antes do incio do tratamento com Afinitor e, periodicamente, aps o incio, bem como manejo com tratamento mdico apropriado. Parmetros hematolgicos Em estudos clnicos, foram relatadas diminuio da hemoglobina, linfcitos, plaquetas e neutrfilos, em pacientes tratados com Afinitor (vide Reaes adversas). Recomendase o monitoramento do hemograma completo antes do incio da terapia com AfinitorTM e depois periodicamente. Interaes droga-droga A administrao concomitante com fortes inibidores da CYP3A4/PgP deve ser evitada (vide Interaes medicamentosas e outras formas de interao). Precauo deve ser
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tomada durante a combinao com inibidores moderados da CYP3A4/PgP. Se o AfinitorTM tiver que ser administrado concomitantemente com um inibidor moderado da CYP3A4/PgP, o paciente deve ser rigorosamente monitorado quanto a reaes adversas e a dose de Afinitor deve ser reduzida se necessrio (vide Posologia e Interaes medicamentosas e outras formas de interao). A administrao concomitante com indutores potentes da CYP3A4/PgP deve ser evitada (vide Interaes medicamentosas e outras formas de interao). Se o AfinitorTM tiver que ser administrado concomitantemente com um potente indutor da CYP3A4/ PgP, o paciente deve ser rigorosamente monitorado quanto resposta clnica. Deve-se considerar um aumento de dose de AfinitorTM quando for coadministrado com indutores potentes da CYP3A4/PgP se tratamentos alternativos no forem possveis (vide Posologia e Interaes medicamentosas e outras formas de interao). Tenha cuidado quando AfinitorTM for administrado em combinao com substratos do CYP3A4 administrados oralmente, com um estreito ndice teraputico, devido ao potencial para interaes medicamentosas. Se AfinitorTM for tomado com substratos do CYP3A4 administrados oralmente, com uma margem teraputica estreita, o paciente deve ser monitorado para reaes adversas descritas na bula do substrato da CYP3A4 administrado oralmente (vide Interaes). Insuficincia heptica Exposio ao everolimo foi aumentada em pacientes com insuficincia heptica de grau leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh classe C) (ver Farmacologia clnica). Afinitor no recomendado em pacientes com insuficincia heptica grave (Child-Pugh C) para tratamento de cncer de mama avanado receptor hormonal positivo, tumores neuroendcrinos avanados de origem pulmonar, gastrointestinal ou pancretica ou carcinoma de clulas renais avanado a menos que o benefcio potencial supere o risco (vide Posologia e Farmacologia clnica). Afinitor no recomendado para uso em pacientes menores de 18 anos de idade com TSC e SEGA e insuficincia heptica concomitante (Child-Pugh A, B ou C) ou em pacientes 18 anos de idade com comprometimento heptico grave (Child-Pugh C) (vide Posologia e Farmacologia clnica) Vacinas O uso de vacinas atenuadas e o contato prximo com aqueles que receberam vacinas atenuadas deve ser evitado durante o tratamento com AfinitorTM (vide Interaes medicamentosas e outras formas de interao). Para pacientes peditricos com SEGA que no requerem tratamento imediato, completar a srie recomendada na infncia de vacinaes com vrus atenuados, antes do incio do tratamento, seguindo as recomendaes locais. 6. INTERAES MEDICAMENTOSAS O everolimo um substrato da CYP3A4, e tambm um substrato e inibidor moderado da glicoprotena-P (PgP) da bomba de efluxo de mltiplas drogas. Portanto, a absoro e subsequente eliminao de everolimo podem ser influenciadas por produtos que afetam CYP3A4 e/ou PgP. In vitro, o everolimo um inibidor competitivo da CYP3A4 e um inibidor misto da CYP2D6.
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Agentes que podem aumentar as concentraes sricas de everolimo As concentraes sricas de everolimo podem ser aumentadas por substncias que inibem a atividade da CYP3A4 e assim diminuem o metabolismo do everolimo. As concentraes sricas de everolimo podem ser aumentadas por inibidores de PgP que podem diminuir o efluxo de everolimo das clulas intestinais. O tratamento concomitante com potentes inibidores da CYP3A4/PgP (incluindo mas no limitado ao cetoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina e telitromicina) devem ser evitados. Houve um aumento significativo na exposio ao everolimo (Cmx e AUC aumentaram 3,9 e 15,0 vezes, respectivamente) em indivduos sadios quando o everolimo foi administrado concomitantemente com cetoconazol (um potente inibidor da CYP3A4 e PgP). O tratamento concomitante com inibidores moderados da CYP3A4 incluindo, mas no limitado a eritromicina, verapamil, ciclosporina, fluconazol, diltiazem, amprenavir, fosamprenavir, ou aprepitante, assim como inibidores moderados da PgP, requer cautela. Reduzir a dose de AfinitorTM durante a co-administrao com inibidores moderados da CYP3A4/PgP (vide Posologia e Precaues e Advertncias). Houve um aumento na exposio ao everolimo em indivduos sadios quando o everolimo foi administrado concomitantemente com: eritromicina (inibidor moderado da CYP3A4 e inibidor de PgP; Cmx e AUC aumentaram 2,0 e 4,4 vezes, respectivamente). verapamil (inibidor moderado da CYP3A4 e inibidor de PgP; Cmx e AUC aumentaram 2,3 e 3,5 vezes, respectivamente). ciclosporina (substrato da CYP3A4 e inibidor de PgP; Cmx e AUC aumentaram 1,8 e 2,7 vezes, respectivamente). A toranja (grapefruit), suco de toranja, carambola, laranjas de Sevilha e outros alimentos que so conhecidos por afetar a atividade do citocromo P450 e de PgP devem ser evitados durante o tratamento. Nenhuma diferena na Cmin do everolimo foi aparente quando administrado na presena ou na ausncia de substratos da CYP3A4 e/ou da PgP aps o tratamento com a dose diria de 10 mg ou 5 mg. A administrao concomitante de fracos inibidores da CYP3A4, com ou sem inibidores da PgP, no teve nenhum impacto aparente sobre a Cmin do everolimo aps o tratamento com o regime de dose diria de 10 mg ou 5 mg. Agentes que podem diminuir as concentraes sricas de everolimo Substncias que so indutores da CYP3A4 ou PgP podem diminuir as concentraes sricas de everolimo aumentando o metabolismo ou o efluxo de everolimo das clulas intestinais. O tratamento concomitante com potentes indutores da CYP3A4/PgP deve ser evitado. Se AfinitorTM tiver que ser coadministrado com indutores potentes da CYP3A4/PgP (ex.: rifampicina e rifabutina), pode ser necessrio ajustar a dose de Afinitor (vide Posologia e Advertncias e Precaues). O pr-tratamento de indivduos sadios com vrias doses de rifampicina (um potente indutor da CYP3A4 e PgP) 600 mg ao dia durante 8 dias, seguida de uma nica dose de everolimo, aumentou o clearance (depurao) da dose oral de everolimo quase 3 vezes e diminuiu a Cmx em 58% e a AUC em 63%. Outros indutores potentes da CYP3A4 e/ou PgP que podem aumentar o metabolismo do everolimo e diminuir os nveis sricos de everolimo incluem erva de So Joo (Hypericum
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perforatum), anticonvulsivantes (por exemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitona) e agentes anti-HIV (por exemplo, efavirenz, nevirapina). Agentes cuja concentrao plasmtica pode ser alterada pelo everolimo Estudos em indivduos sadios indicam que no h nenhuma interao farmacocintica clinicamente significativa entre AfinitorTM e os inibidores da HMG-CoA redutase como a atorvastatina (substrato da CYP3A4) e pravastatina (no substrato da CYP3A4) e as anlises farmacocinticas da populao tambm no detectaram nenhuma influncia da sinvastatina (substrato da CYP3A4) sobre o clearance (depurao) de AfinitorTM. In vitro, o everolimo inibiu competitivamente o metabolismo do substrato CYP3A4 da ciclosporina, e foi um inibidor misto do substrato CYP2D6 do dextrometorfano. A Cmx mdia no estado de equilbrio do everolimo com uma dose oral de 10 mg ao dia ou 70 mg por semana mais de 12 a 36 vezes inferior aos valores Ki da inibio in vitro. Portanto, foi considerado improvvel um efeito de everolimo sobre o metabolismo dos substratos de CYP3A4 e CYP2D6. Um estudo realizado com indivduos saudveis demonstrou que a administrao de uma dose oral de midazolam (substrato CYP3A4) com everolimo resultou em um aumento de 25% na Cmax do midazolam e um aumento de 30% na AUC(0-inf) de midazolam, enquanto que a razo AUC(0-inf) metablica (1-hydroxy-midazolam/midazolam) e a t1/2 terminal de midazolam no foram afetadas. Isto sugere que uma maior exposio ao midazolam devido aos efeitos de everolimo no sistema gastrointestinal quando ambos os medicamentos so tomados ao mesmo tempo. Portanto, everolimo pode afetar a biodisponibilidade de frmacos coadministrados oralmente, que so substratos da CYP3A4. improvvel que everolimo afete a exposio de outras drogas que so substratos da CYP3A4 administrados por via no oral, isto , por via intravenosa, subcutnea e administrao transdrmica (vide Advertncias e precaues) A administrao concomitante de everolimo e octreotida de depsito aumentou a Cmin da octreotida com uma razo de mdias geomtricas (everolimo/placebo) de 1,47 (IC de 90%: 1,32 a 1,64), o que provavelmente no apresentaria efeitos clinicamente significativos sobre a resposta de eficcia ao everolimo em pacientes com tumores neuroendcrinos avanados. A administrao concomitante de everolimo e exemestano aumentou Cmin e C2h em 45% e 71%, respectivamente. Entretanto, os nveis correspondentes de estradiol no estado basal (4 semanas) no foram diferentes entre os dois braos de tratamento. No foi observado aumento de reaes adversas relacionadas ao exemestano, em pacientes com cncer de mama avanado receptor hormonal positivo recebendo a combinao. improvvel que o aumento nos nveis de exemestano tenha impacto na eficcia ou segurana. Vacinas Os imunossupressores podem afetar a resposta vacinao e, portanto, a vacinao durante o tratamento com AfinitorTM pode ser menos efetiva. O uso de vacinas atenuadas deve ser evitado durante o tratamento com AfinitorTM (vide Advertncias e Precaues). Exemplos de vacinas atenuadas so: gripe intranasal, sarampo, caxumba, rubola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e vacinas contra a febre tifide TY21a.

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7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO Modo de usar e cuidados de conservao depois de aberto Via oral. Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30 C). Proteger da luz e da umidade. O prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricao. Armazenagem Manter na embalagem original. Nmero de lote e datas de fabricao e validade: vide embalagem. No use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Aspecto fsico Afinitor fornecido em comprimidos. Os comprimidos so brancos a ligeiramente amarelados. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas. 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR O AfinitorTM deve ser administrado por via oral uma vez ao dia no mesmo horrio todos os dias, regularmente, seja com ou sem alimento (vide Caractersticas farmacolgicas). O tratamento deve continuar enquanto o benefcio clnico seja observado ou at que ocorra toxicidade inaceitvel. Os comprimidos de AfinitorTM devem ser engolidos inteiros com um copo de gua. Os comprimidos no devem ser mastigados ou triturados. Para pacientes com TSC e SEGA que no conseguirem engolir comprimidos inteiros, os comprimidos de AfinitorTM podem ser dispersos completamente em um copo com gua (contendo aproximadamente 30 mL) por agitao suave, at que o comprimido esteja completamente desintegrado (aproximadamente 7 minutos), imediatamente antes da ingesto. O copo deve ser enxaguado com o mesmo volume de gua e o enxgue deve ser ingerido completamente para garantir que a dose total seja administrada (vide Caractersticas Farmacolgicas). Populao-Alvo Geral Adultos - Dosagem em cncer de mama avanado receptor hormonal positivo, tumores neuroendcrinos avanados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancretica e em Carcinoma Avanado de Clulas Renais A dose recomendada de AfinitorTM de 10 mg, uma vez ao dia. Individualizar a dosagem com base na rea de Superfcie Corporal (ASC, em m2) utilizando a frmula de Dubois, onde o peso (P) em quilogramas e a altura (H) em centmetros: ASC = (P0,425 x H0,725) x 0,007184 A dose diria inicial recomendada de Afinitor para o tratamento de pacientes com TSC e SEGA 4,5 mg/m2, arredondada para a concentrao mais prxima de Afinitor.
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Diferentes concentraes de comprimidos de Afinitor podem ser combinadas para obter-se a dose desejada. necessrio o monitoramento teraputico da concentrao sangunea de everolimo, em pacientes tratados para TSC com SEGA (vide Monitoramento teraputico do medicamento em pacientes tratados para TSC com SEGA). As concentraes mnimas de everolimo no sangue total devem ser avaliadas aproximadamente 2 semanas aps o incio. Avaliar o volume do SEGA, aproximadamente 3 meses aps o incio da terapia com AfinitorTM, com os ajustes subsequentes da dose levando em conta as alteraes no volume do SEGA, concentrao mnima correspondente e tolerncia (vide Caractersticas Farmacolgicas). Uma vez que a dose estvel atingida, monitorar as concentraes, a cada 3 a 6 meses em pacientes com alterao da rea da superfcie corporal ou a cada 6 a 12 meses em pacientes com rea de superfcie corporal estvel durante o tratamento. Reaes adversas O tratamento de reaes adversas ao medicamento graves ou intolerveis pode levar a uma interrupo temporria e reduo da dose de tratamento com AfinitorTM. Se a reduo da dose for necessria, a dose sugerida , aproximadamente, 50% menor que a dose diria administrada anteriormente (vide Precaues e Advertncias). Para reduo de dosagem abaixo da concentrao mais baixa disponvel, a administrao em dias alternados deve ser considerada. A tabela 2 resume as recomendaes para reduo, interrupo ou descontinuao da dose de Afinitor no tratamento de RAMs [Reaes Adversas ao Medicamento]. Tambm so fornecidas recomendaes de tratamento gerais, conforme aplicvel. O julgamento clnico do mdico responsvel deve orientar o plano de tratamento de cada paciente com base na avaliao individual de risco/benefcio. Tabela 2 Ajuste da dose de AfinitorTM e recomendaes de tratamento para reaes adversas ao medicamento
Intensidade1 Grau 1 achados radiolgicos assintomticos Grau 2 sintomtica sem interferncia nas atividades 3 dirias Grau 3 sintomtica com interferncia nas atividades dirias)3. O2 indicado. Grau 4 Ajuste da Dose de AfinitorTM2 e Recomendaes de Tratamento No necessrio ajuste da dose. Iniciar monitoramente adequado.

Reao Adversa ao Medicamento Pneumonite no infecciosa

Considerar interrupo da terapia, descartar infeco, e considerar tratamento com corticosteroides at a melhora dos sintomas para Grau 1. Reiniciar o AfinitorTM a uma dose mais baixa. Descontinuar o tratamento se houver falha na recuperao dentro de 4 semanas. Interromper AfinitorTM at os sintomas regredirem para Grau 1. Descartar infeco e considerar tratamento com corticosteroides. Considerar reiniciar o AfinitorTM a uma dose mais baixa. Se toxicidade recorrer para grau 3, considerar a descontinuao.

Descontinuar AfinitorTM, descartar infeco, e considerar tratamento

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Reao Adversa ao Medicamento

Intensidade1 Risco de morte; suporte ventilatrio indicado.

Ajuste da Dose de AfinitorTM2 e Recomendaes de Tratamento com corticosteroides.

Estomatite

Grau 1 Sintomas mnimos. Dieta normal. Grau 2 Sintomtica,mas consegue comer e engolir. Dieta modificada.

No necessrio ajuste da dose. Tratar com enxaguatrio bucal sem lcool ou gua com sal (0,9%) diversas vezes ao dia. Interrupo temporria da dose at a recuperao para Grau 1. TM Reiniciar o Afinitor na mesma dose. Se a estomatite ocorrer novamente em Grau 2, interromper a dose at a recuperao para Grau 1. Reiniciar o AfinitorTM a uma dose mais baixa. Tratar com analgsicos tpicos bucais (por exemplo, benzocana, aminobenzoato de butila, cloridrato de tetracana, mentol ou fenol) com ou sem corticosteroides tpicos (ou seja, pomada bucal de triancinolona).4 Interrupo temporria da dose at a recuperao para Grau 1. TM Reiniciar o Afinitor a uma dose mais baixa. Tratar com analgsicos tpicos bucais (ou seja, benzocana, aminobenzoato de butila, cloridrato de tetracana, mentol ou fenol) com ou sem corticosteroides tpicos (ou seja, pomada bucal de 4 triancinolona). Descontinuar AfinitorTM e tratar com terapia mdica adequada.

Grau 3 Sintomas e incapacidade de comer adequadamente ou hidratar oralmente Grau 4 Sintomas associados com risco de morte Outras toxicidades no hematolgicas (excluindo eventos metablicos) Grau 1 Grau 2

Se a toxicidade for tolervel, no necessrio ajuste da dose. Iniciar terapia mdica e monitoramento adequados. Se a toxicidade for tolervel, no necessrio ajuste da dose. Iniciar terapia mdica e monitoramento adequados. Se a toxicidade tornar-se intolervel, interrupo temporria da dose TM at a recuperao para Grau 1. Reiniciar o Afinitor na mesma dose. Se a toxicidade ocorrer novamente em Grau 2, interromper o AfinitorTM at a recuperao para Grau 1. Reiniciar o AfinitorTM a uma dose mais baixa. Interrupo temporria da dose at a recuperao para grau 1. Iniciar terapia mdica e monitoramento adequados. Considerar reiniciar o AfinitorTM a uma dose mais baixa. TM Descontinuar Afinitor e tratar com terapia mdica adequada. No necessrio ajuste da dose. Iniciar terapia mdica e monitoramento adequados. No necessrio ajuste da dose. Tratar com terapia mdica e monitoramento adequados. Interrupo temporria da dose. Reiniciar o AfinitorTM a uma dose mais baixa. Tratar com terapia mdica e monitoramento adequados. Descontinuar AfinitorTM e tratar com terapia mdica adequada.

Grau 3

Grau 4 Eventos metablicos (por exemplo hiperglicemia, dislipidemia) Grau 1 Grau 2 Grau 3

Grau 4
1

Descrio dos Graus de intensidade: 1 = sintomas leves; 2 = sintomas moderados; 3 = sintomas severos; 4

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Reao Adversa Intensidade1 Ajuste da Dose de AfinitorTM2 e Recomendaes de Tratamento ao Medicamento = sintomas de ameaa vida. 2 Se for necessrio a reduo da dose, a dose sugerida aproximadamente 50% mais baixa do que a dose administrada anteriormente. 3 ADL = atividades dirias de vida 4 Evitar o uso de agentes contendo lcool, perxido de hidrognio, iodo, e derivados do tomilho no tratamento de estomatite visto que podem agravar lceras bucais.

Inibidores moderados da CYP3A4/PgP Precauo deve ser tomada quando inibidores moderados da CYP3A4/PgP so administrados concomitantemente com AfinitorTM. No caso da coadministrao de um inibidor moderado de CYP3A4/PgP, a dose de AfinitorTM deve ser reduzida para aproximadamente 50%. Para redues de dose abaixo da menor apresentao disponvel de Afinitor deve ser considerada a alternncia de dias. Redues de dose adicionais podem ser requeridas para manejo das RAMs (vide Precaues e Interaes medicamentosas). Cncer de mama avanado receptor hormonal positivo, tumores neuroendcrinos avanados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancretica e carcinoma de clulas renais avanado: se o inibidor moderado for descontinuado, considerar um perodo sem uso da medicao de pelo menos 2 a 3 dias (mdia geralmente usada para inibidores moderados) e deve ser permitido antes que a dose de AfinitorTM seja aumentada. A dose de AfinitorTM deve retornar dose usada antes do incio com Inibidores moderados da CYP3A4/PgP. (vide Advertncias e Precaues e Interaes Medicamentosas). TSC com SEGA: a concentrao do everolimo deve ser avaliada, aproximadamente, 2 semanas aps a adio do inibidor moderado da CYP3A4/PgP. Caso o inibidor seja descontinuado, a dose de AfinitorTM deve retornar dose usual utilizada anteriormente administrao de inibidores, e a concentrao de everolimo deve ser reavaliada, aproximadamente, aps 2 semanas (vide Monitoramento teraputico do medicamento em pacientes tratados para TSC com SEGA). Indutores potentes da CYP3A4 Evitar o uso concomitante de indutores potentes da CYP3A4. Cncer de mama avanado receptor hormonal positivo, tumores neuroendcrinos avanados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancretica e carcinoma de clulas renais avanado: se for necessrio a coadministrao de indutores potentes da CYP3A4, deve-se considerar a duplicao da dose diria de Afinitor (baseado nos dados farmacocinticos), usando aumentos de 5 mg ou menos. Esse ajuste de dose prev que seja atingida a AUC no intervalo observado sem indutores. Entretanto, no h dados clnicos com esse ajuste para pacientes recebendo indutores potentes da CYP3A4. Se os indutores potentes forem descontinuados, considerar um perodo sem uso da medicao de pelo menos 3 a 6 dias (tempo razovel para reverso da induo enzimtica), antes que os pacientes retornem dose usual utilizada anteriormente administrao de indutores potentes da CYP3A4 (vide Precaues e Interaes medicamentosas). TSC com SEGA: pacientes recebendo indutores potentes da CYP3A4 (por exemplo, medicamentos antiepilpticos indutores enzimticos, carbamazepina, fenobarbital e fenitona), podem necessitar de um aumento na dose de Afinitor para atingir as concentraes de 3 a 15 ng/mL. Duplicar a dose de Afinitor e avaliar a tolerabilidade. Avaliar o nvel de everolimo, 2 semanas aps a duplicao da dose.
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Podem ser necessrios ajustes adicionais para manter a faixa dentro de 3 a 15 ng/mL. Caso o indutor potente seja descontinuado, a dose de Afinitor deve retornar dose usada anterior ao incio com indutores potentes da CYP3A4 e a concentrao do everolimo deve ser avaliada, aproximadamente, aps 2 semanas (vide Monitoramento teraputico do medicamento em pacientes tratados para TSC com SEGA). Posologia em populaes especiais Pacientes peditricos AfinitorTM no recomendado para uso em pacientes peditricos com cncer renal. AfinitorTM no foi estudado em pacientes peditricos com TSC e SEGA com idade <1 ano. SEGA: As recomendaes de dosagem para pacientes peditricos com SEGA associado a TSC so equivalentes s aplicadas para a populao adulta correspondente com exceo dos pacientes com insuficincia heptica. Afinitor no recomendado para pacientes menores de 18 anos de idade com SEGA associado a TSC e insuficincia heptica. Pacientes idosos ( 65 anos) Nenhum ajuste de dose necessrio (vide Caractersticas farmacolgicas). Pacientes com insuficincia renal Nenhum ajuste de dose necessrio (vide Caractersticas farmacolgicas). Pacientes com insuficincia heptica Cncer de mama avanado receptor hormonal positivo, tumores neuroendcrinos avanados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancretica e carcinoma de clulas renais avanado: Insuficincia heptica leve (Child-Pugh A) - a dose recomendada 7,5 mg por dia Insuficincia heptica moderada (Child-Pugh B) - a dose recomendada de 5 mg por dia: a dose pode ser reduzida para 2,5 mg caso no seja bem tolerada. Comprometimento heptico grave (Child-Pugh C) - no recomendado. Se o benefcio desejado supera o risco, no se deve exceder uma dose de 2,5 mg por dia. Devem ser feitos ajustes de dose se houver mudana no quadro heptico dos pacientes (Child-Pugh) durante o tratamento. TSC com SEGA Pacientes 18 anos de idade Insuficincia heptica leve (Child-Pugh A) 75% da dose calculada sobre a ASC (arredondada para a concentrao mais prxima) Insuficincia heptica moderada (Child-Pugh B) - 25% da dose calculada sobre a ASC (arredondada para a concentrao mais prxima) Comprometimento heptico grave (Child-Pugh C) - no recomendado. As concentraes sricas totais de everolimo no sangue devem ser avaliadas cerca de duas semanas aps o incio do tratamento ou aps qualquer mudana no quadro heptico (Child-Pugh). A dosagem deve ser ajustada para atingir concentraes mnimas de 3 a 15 ng/mL (vide Monitoramento teraputico do medicamento em pacientes
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tratados para TSC com SEGA). Durante o tratamento, se houver alterao do quadro heptico do paciente (Child-Pugh), podem ser realizados ajustes de dose. (vide Farmacologia Clnica). Pacientes menores de 18 anos de idade Afinitor no recomendado para pacientes menores de 18 anos de idade com SEGA associado a TSC e insuficincia heptica. Monitoramento teraputico do medicamento em pacientes tratados para TSC com SEGA O monitoramento teraputico das concentraes sanguneas de everolimo necessrio aos pacientes tratados para TSC com SEGA usando um mtodo bioanaltico de LC/MS validado. Quando possvel, utilizar o mesmo ensaio e laboratrio para monitoramento teraputico do medicamento ao longo do tratamento As concentraes mnimas devem ser avaliadas aproximadamente 2 semanas aps a dose inicial, aps qualquer alterao na dose, aps o incio ou uma mudana da administrao concomitante de indutores ou inibidores de CYP3A4 (vide Advertncias e precaues e Interaes), ou aps qualquer alterao no quadro heptico (Child-Pugh) (vide Posologia e modo de usar e Caractersticas farmacolgicas). As doses devem ser tituladas com o objetivo da obteno de concentraes mnimas de everolimo de 3 a 15 ng/mL, dependendo da tolerncia (vide Caractersticas Farmacolgicas). A dose pode ser aumentada para se atingir uma concentrao total maior dentro do faixa de intervalo para obter-se eficcia tima, sujeita a tolerabilidade. Este medicamento no deve ser partido, aberto ou mastigado. 9. REAES ADVERSAS Oncologia - Resumo do perfil de segurana As informaes sobre as reaes adversas ao medicamento (RAMs) so fundamentadas principalmente em dados agrupados de segurana em pacientes recebendo AfinitorTM (N=1175) de estudos de fase III randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo ou comparador ativo que servem de base para as indicaes listadas: Tabela 3 Estudos Oncolgicos de AfinitorTM em dados agrupados de segurana
Indicao Carcinoma de clulas renais Tumores neuroendcrinospancreticos Tumores neuroendcrinos Gastrointestinal, pulmo ER+ cancer de mama Nome do estudo RECORD-1 (C2240) RADIANT-3 (C2324) RADIANT-2 (C2325) BOLERO-2 (Y2301) Brao de tratamento ativo everolimus, N=274 everolimus, N=204 everolimus+octreotide, N=215 everolimus+exemestane N=482 Comparador/ Brao controle placebo, N=137 placebo, N=203 placebo+octreotide, N=211 placebo+exemestane, N=238

As reaes adversas mais comuns (incidncia 1/10 e suspeitas de estarem relacionadas ao tratamento segundo o investigador) de dados agrupados de segurana de cada parte de tratamento do estudo duplo-cego de fase III, foram (em ordem decrescente) estomatite, erupo cutnea, fadiga, diarreia, nusea, apetite diminudo infeces, anemia, disgeusia, , pneumonite, diminuio do peso, edema perifrico, astenia, epistaxe, prurido , vmito, dor de cabea, hiperglicemia, tosse,
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hipercolesterolemia, trombocitopenia e dispneia. As RAMs de grau 3 a 4 mais comuns (incidncia 1/100 a <1/10 e suspeitas de estarem relacionadas ao tratamento segundo o investigador) foram: estomatite, hiperglicemia, anemia, fadiga, infeces, pneumonite, diarreia, trombocitopenia, neutropenia, dispneia, linfopenia, hipofosfatemia, aumento da aspartato aminotransferase (AST) e aumento da alanina aminotransferase (ALT) e erupo cutnea (rash). Resumo tabulado das reaes adversas obtidos dos estudos clnicos A Tabela 4 apresenta a categoria de frequncia das RAMs relatadas de anlise agrupada de cada fase de tratamento de estudo duplo-cego de fase III As reaes adversas so enumeradas de acordo com a classe de sistema de rgos MedDRA. Em cada classe de sistema de rgos, as reaes adversas so classificadas por frequncia, sendo primeiro as reaes mais frequentes. Alm disso, a categoria de frequncia correspondente que usa a seguinte conveno (CIOMS III) tambm fornecida para cada reao adversa: muito comum ( 1/10); comum ( 1/100 a <1/10); incomum ( 1/1.000 a < 1/100); rara ( 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000), no conhecidas (no podem ser estimadas a partir dos dados disponveis).

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Tabela 4

Reaes adversas do medicamento em estudos oncolgicos notificados com uma taxa mais elevada no brao AfinitorTM do que no brao comparador
Infecesa

Infeces e Infestaes Muito Comum

Distrbios do sangue e sistema linftico Muito comum Comum Incomum Anemia, trombocitopenia Neutropenia, leucopenia, linfopenia Pancitopenia, aplasia de clulas vermelhas puras

Distrbios do sistema imunolgico No conhecida hipersensibilidade

Disrbios do metabolism e da nutrio Muito comum Comum Diminuio de apetite, hiperglicemia, hipercolesterolemia Hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, diabetes mellitus, hipocalemia, desidratao

Distrbios Psiquitricos Comum Insnia

Distrbios do sistema nervoso Muito comum Incomum Disgeusia, cefaleia Ageusia

Distrbios Cardacos Incomum Insuficincia cardiaca congestiva Hipertenso, hemorragiab Trombose venosa profunda

Distrbios vasculares Comum Incomum

Distrbios respiratrio, torxico e do mediastino Muito comum Incomum Pneumonitec, epistaxe, tosse, dispneia Hemoptise, embolismo pulmonar, syndrome da angstia respiratria aguda

Distrbios gastrointestinais Muito comum Comum Estomatitesd, diarreia, nausea, vomito Boca seca, dor abdominal, dor na boca, dispepsia, disphagia

Distrbios da pele e tecido subcutneo Muito comum Comum Erupo cutnea, prurido Pele seca, distrbio na unha, eritema, acne, sndrome mo-p

Distrbios musculoesquelticos e tecido conjuntivo Comum


TM

Artralgia

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Distrbios renais e urinrios Comum Incomum Falncia renal Aumento da frequncia para urinar durante o dia, proteinuria, insuficincia renal aguda

Distrbios do s istema reprodutor e mamas Incomum Menstruao irregular, amenorreia

Distrbios gerais e alteraes nos locais de administrao Muito comum Comum Incomum Investigaes Muito comum Comum
a

Fadiga, edema perifrico, astenia, Pirexia, inflamao mucosa Dor no peito no-cardaca, problemas na cicatrizao de feridas

Diminuio de peso Aumento de aminotransferase alanine, aumento de aminotransferase aspartate, aumento de creatinina no sangue

Inclui todas as reaes dentro do sistema de rgo de classe infeces e infestaes incluindo comum: pneumonia e incomum: herpes zoster, sepse e casos isolados de infeces oportunistas (por exemplo, aspergillose, candidiase e hepatitie B)
b c

Inclui diferentes eventos hemorrgicos no listados individualmente

Inclui muito comum: pneumononite e comum:: doena pulmonary intersticial,, infiltrao pulmonary, alveolite, hemorragia alveolar pulmonar, e toxicidade pulmonar
d e

Inclui muito comum: estomatite; comum estomatite aftosa, ulcerao da boca e lngua :incomum: glossite, glossodinia

reportado como syndrome eritrodisestesia palmar-plantar

Anormalidades laboratoriais clinicamente relevantes Em dados agrupados de segurana de estudo duplo-cego de fase III, novas reaes ou agravamento de anormalidades laboratoriais clinicamente relevantes foram relatadas com uma incidncia 1/10 (muito comum, listadas em frequncia decrescente): Hematologia: hemoglobina diminuda, diminuio de linfcitos, diminuio de clulas brancas do sangue, diminuio de plaquetas e diminuio de neutrfilos (ou coletivamente descritos como pancitopenia). Bioqumica clnica, aumento da glicemia, colesterol aumentado, triglicrides aumentado, aumento de AST, diminuio de fosfato, aumento de ALT, creatinina aumentada e diminuio de potssio. A maioria das anormalidades observadas foi leve (grau 1) ou moderada (grau 2). Anormalidades hematolgicas e bioqumicas de grau 3/4 incluram: Hematologia: diminuio de linfcitos (muito comum); diminuio de hemoglobina, diminuio de neutrfilos, diminuio na contagem de plaquetas, diminuio das clulas brancas do sangue todas comuns). Bioqumica clnica: aumento da glicose (jejum), diminuio fosfato, diminuio de potssio, aumento de AST, aumento de ALT, creatinina aumentada, colesterol total aumentado (todos comuns); triglicrides aumentado (incomum).

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Complexo Esclerose Tuberosa (TSC) Resumo do perfil de segurana A informao das reaes adversas ao medicamento est baseada em dados agrupados de pacientes com TSC recebendo AfinitorTM (N=241) em dois estudos randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados de Fase III, e um estudo no-randomizado, aberto, de brao nico de Fase II (incluindo tratamento aberto) o qual serve como base para as indicaes listadas a seguir: Tabela 5 Estudos de AfinitorTM TSC agrupamento de dados de segurana
Indicao TSC - Renal Angiomiolipoma TSC - SEGA 1 TSC SEGA Nome do Estudo EXIST-2 (M2302) EXIST-1 (M2301)) CRAD001C2485 Brao ativo do tratamento everolimo, N=79 everolimo, N=78 everolimo, N=28 Brao controle ou comparativo placebo, N=39 placebo, N=39 n/a

1 ensaio nico brao , sem brao controle ou comparativo

As RAMs mais frequentes (incidncia 1/10 e suspeita de estar relacionada com o tratamento pelo investigador) do conjunto de dados de segurana so (em ordem decrescente): estomatite, infeces respiratrias do trato respiratrio superior e hipercolesterolemia. As reaes adversas graus 3 / 4 mais frequentes (incidncia 1 100 a < 1/10 e suspeita de estar relacionada com o tratamento pelo investigador) foram: estomatite, neutropenia, amenorreia e gastroenterite viral. Resumo tabulado de reaes adversas de ensaios clnicos em TSC A tabela 6 mostra a incidncia de RAMs baseadas no conjunto de dados em pacientes recebendo everolimo nos estudos TSC (incluindo ambos estudos, o duplo-cego e e aberto e perodos de extenso.) As RAMs listadas de acordo com a classe de sistema de rgos MedDRA. A frequncia das categorias so definidas usando a seguinte conveno: muito comum (10); comum (1/100 a <1/10); incomum (1/1000 a 1<100); rara (1/10000 a <1/1000); muito rara (<1/10000); no conhecida (no pode ser estimada a partir dos dados disponveis). Dentro de cada grupo de frequncia, As RAMs so apresentadas em ordem decrescente de frequncia. Tabela 6 Reaes Adversas ao medicamento de ensaios clnicos TSC reportados em taxa mais elevada no brao AfinitorTM do que no brao placebo nos estudos TSC
Infeco do trato respiratrio superior Sinusite, otite media, nasofaringite, infeco do trato urinrio, faringite, celulite, pneumonia, gastroenterite viral, faringite estreptoccica Herpes zoster, bonquite viral

Infeces e Infestaes Muito Comum Comum

Incomum

Distrbios sangumeos e linfticos Comum Anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, linfopenia

Distrbios do Sistema Imune

AfinitorTM (everolimo) VP7: CDS 14.10.11 + DOU 13.02.13 + CDS 24.01.13

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incommon

Hipersensibilidade

Distrbios metabolicos e nutricionais Muito comum Comum Hipercolesterolemia Diminuio do apetite, hiperlipidemia, hipofosfatemia, hipertrigliceridemia

Distrbios Psiquitricos Incomum Insomia, agressividade

Distrbios Sistema Nervoso Comum Cefaleia, disgeusia

Distrbios Vasculares Comum Hipertenso

Distrbios Respiratrios, torxicos e mediastino Comum Incomum Tosse, epistaxe Pneumonite Estomatitea Diarreia, nusea, vmito, dor abdominal, dor oral, flatulncia, constipao, gastrite

Distrbios Gastrointestinais Muito comum Comum

Distrbios de pele e tecidos subcutneos Comum Acne, erupo cutneab, dermatite acneiforme, pele seca

Distrbios Renais e urinrios Comum Proteinuria

Distrbios do Sistema Reprodutivo e mamas Comum Amenorreia, menstruao irregular, menorragia, hemorragia vaginal, menstruao atrasada

Distrbios gerais e condies de administrao local Comum Investigaces Comum Aumento de lactato desidrogenase no sangue, aumento de hormnio luteinizante no sangue Aumento de hormnio folculo estimulante no sangue Fadiga, pirexia, irritabilidade

Incomum
a

Includo em muito comum: estomatite, ulcerao na boca; comum: estomatite aftosa; incomum: dor na gengiva, glossite, ulcerao nos lbios . Includo em comum: erupo cutnea; incomum: eritema, erupo cutnea eritematosa, exantema macula , exantema maculo-papular, erupo cutnea generalizada
b

AfinitorTM (everolimo) VP7: CDS 14.10.11 + DOU 13.02.13 + CDS 24.01.13

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Reaes adversas ao medicamento de interesse especial Em estudos clnicos, relatos espontneos ps-comercializao, o everolimo foi associado com casos graves de reativao da hepatite B, incluindo desfechos fatais. Reativao de infeces um evento esperado durante perodos de imunossupresso. Nos estudos clnicos e relatos espontneos ps-comercializao, everolimo tem sido associado a quadros de insuficincia renal (incluindo fatais) e proteinria. O monitoramento da funo renal recomendado (vide Advertncias e precaues). Em estudos clnicos e relatos espontneos ps-comercializao, everolimo foi associado a casos de amenorreia (incluindo amenorreia secundaria). Populaes especiais Pediatria O uso peditrico de AfinitorTM comprimidos recomendado para pacientes com TSC que possuem SEGA e no necessitam de cirurgia imediata. A segurana da Afinitor em pacientes peditricos com SEGA foi demonstrada em dois estudos clnicos. Em EXIST-1, a natureza geral, tipo e frequncia de reaes adversas em todos os grupos etrios avaliados foram similares, com exceo de uma maior incidncia de reaes adversas infecciosas graves em pacientes menores de 3 anos de idade. Um total de 2 em 13 pacientes (15,4%), menores de 3 anos de idade, tiveram ao menos uma reao adversa sria devido infeco, em comparao de 0 a 7 pacientes (0%) tratados com placebo. Nenhum paciente em qualquer faixa etria interrompeu o uso de Afinitor devido a infeco. No Estudo CRAD001C2485, a frequncia de RAMs em todos os grupos etrios foi geralmente similar. Os efeitos em longo prazo do Afinitor no crescimento e desenvolvimento puberal so desconhecidas. A depurao normalizada de everolimo para a rea de superfcie corporal foi maior nos pacientes peditricos do que nos pacientes adultos com SEGA. A dose inicial recomendada e a necessidade posterior para monitoramento de drogas teraputicas para alcanar e manter as concentraes mnimas de 3 a 15 ng/mL so as mesmas para pacientes adultos e peditricos com SEGA. Geriatria Na base de dados global de segurana, 37% dos pacientes tratados com Afinitor foram 65 anos de idade. O nmero de pacientes com uma RAM levando a descontinuao de Afinitor foi maior em pacientes 65 anos de idade (23% versus 14%). As RAMs mais comum que levaram a descontinuao foram pneumonite, fadiga, dispneia e estomatite.

AfinitorTM (everolimo) VP7: CDS 14.10.11 + DOU 13.02.13 + CDS 24.01.13

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ANEXO Informaes detalhadas sobre as Reaes Adversas (incluindo a intensidade) por estudo principal
Tumores neuroendcrinos avanados de origem gastrointestinal, pulmonar ou pancretica Os dados descritos a seguir na Tabela 1 refletem a exposio a AfinitorTM (n = 204) e placebo (n = 203) no RADIANT-3 (CRAD001C2324), um estudo randomizado de fase III para o tratamento de tumores neuroendcrinos pancreticos avanados. No total, 63 (30,9%) pacientes foram expostos a 10 mg/dia de AfinitorTM por 52 semanas. A idade mediana dos pacientes foi de 58,0 anos (intervalo de 23 a 87 anos). A durao mediana do tratamento de estudo cego foi de 37,8 semanas para pacientes que receberam AfinitorTM e 16,1 semanas para aqueles que receberam placebo. As taxas de reaes adversas emergentes do tratamento que resultaram em descontinuao permanente foram de 13,2% e 2,0% para os grupos de tratamento com AfinitorTM e placebo, respectivamente. A maioria das reaes adversas emergentes do tratamento foram de grau 1 ou 2 de gravidade. A incidncia cumulativa de reaes adversas emergentes do tratamento Grau 3 e Grau 4 correspondeu a 45,1% e 13, 8% em pacientes recebendo AfinitorTM e placebo, respectivamente. As reaes adversas esto relacionadas de acordo com a classe de sistema orgnico MedDRA. Dentro de cada classe de sistema orgnico, as reaes adversas esto classificadas por frequncia, com as reaes mais frequentes primeiro. Alm disso, a categoria de frequncia correspondente usando a conveno a seguir (CIOMS III) tambm fornecida para cada reao adversa: muito comum (1/10); comum (1/100 a < 1/10); pouco comum (1/1.000 a < 1/100); rara (1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos isolados.

AfinitorTM (everolimo) VP7: CDS 14.10.11 + DOU 13.02.13 + CDS 24.01.13

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Tabela 1 RADIANT-3 Reaes adversas relatadas em pelo menos 5% dos pacientes e com uma taxa mais elevada no grupo de AfinitorTM que no grupo de placebo Classe de sistema orgnico Termo preferencial MedDRA Frequncia Everolimo N = 204 Todos Gr 3 Gr 4 % % % 95,6 40,2 4,9 1,5 6,9 3,4 1,5 0 0 1,0 0,5 0 0,5 0 0 1,5 0,5 1,0 0 0 2,5 0 0 0 2,5 0 1,5 0 37,8 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Placebo N = 203 Todos Gr 3 Gr 4 % % % 74,4 12,8 1,0 5,9 16,7 9,9 18,2 6,4 3,0 4,4 10,3 8,9 1,0 4,4 2,0 14,3 3,4 8,4 0 6,9 0 6,4 3,9 0 0 1,5 3,0 4,4 <1 0 0 0 0 0 0,5 0 0 0 0 0 0,5 0 1,0 0 1,0 0 0 0 0 0 0 0 0 16,1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Qualquer reao adversa Infeces e infestaes Infeces a Muito comum 22,5 Distrbios gastrointestinais Estomatite b Muito comum 64,2 Diarreia Muito comum 33,8 Nusea Muito comum 20,1 Vmitos Muito comum 15,2 Boca seca Comum 7,4 Dor abdominal Comum 5,4 Distrbios da pele e tecido subcutneo Erupo cutnea Muito comum 48,5 Prurido Muito comum 14,7 Distrbio ungueal Muito comum 11,8 Pele seca Muito comum 10,3 Acne Comum 5,9 Distrbios gerais e condies do local de administrao Fadiga Muito comum 31,4 Edema perifrico Muito comum 20,1 Astenia Muito comum 12,7 Febre Muito comum 10,8 Distrbios do metabolismo e nutrio Diminuio do apetite Muito comum 19,6 Diabetes mellitus Comum 8,3 Distrbios do sistema nervoso Cefaleia Muito comum 19,1 Disgeusia Muito comum 17,2 Distrbios respiratrios, torcicos e mediastinais Epistaxe Muito comum 17,2 Pneumonite c Muito comum 16,7 Tosse Muito comum 10,8 Dispneia Comum 7,4 Investigaes Diminuio de peso Muito comum 15,7 Durao Mediana do Tratamento d (semanas)

a Termo combinado de todas as infeces relatadas para a SOC incluindo pneumonia, cistite, infeco do trato urinrio e relatos isolados de infeces oportunistas (< 1%), incluindo reativao de hepatite B. b Inclui estomatite aftosa e ulcerao da boca e lngua. c Inclui doena pulmonar intersticial, infiltrao pulmonar, pneumonite, fibrose pulmonar e doena pulmonar restritiva. d Durao do tratamento cega Outras reaes adversas dignas de nota com uma incidncia < 5% incluem:

AfinitorTM (everolimo) VP7: CDS 14.10.11 + DOU 13.02.13 + CDS 24.01.13

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Distrbios do sistema sanguneo e linftico: Pouco comum: Aplasia eritrocitria pura (< 1%) Distrbios do metabolismo e nutrio: Comum: desidratao (2,5%) Distrbios vasculares: Comum: hipertenso (4,9%) Distrbios respiratrios, torcicos e mediastinais: Comum: embolia pulmonar (1,5%); Pouco comum: sndrome da angstia respiratria aguda (< 1%) Distrbios gastrointestinais: Comum: dor oral (2,9%), dispepsia (2,9%) Distrbios da pele e tecido subcutneo: Comuns: sndrome mo-p (2,9%), eritema (2,9%) Distrbios musculoesquelticos e do tecido conjuntivo: Comum: artralgia (2,5%) Distrbios renais e urinrios: Comuns: proteinria (2,5%), insuficincia renal (1%, incluindo insuficincia renal aguda) Distrbios gerais e condies do local de administrao: Pouco comum: dor torcica (< 1%); Foram observados casos isolados de hemorragia grau 1 em uma variedade de locais. As principais abnormalidades laboratoriais observadas e relatadas com maior frequncia no grupo de AfinitorTM que no grupo de placebo so apresentadas na Tabela 2. Tabela 2 RADIANT-3 Principais anormalidades laboratoriais AfinitorTM 10 mg/dia N = 204 Todos Grau 3 Grau 4 os graus % % % 84 45 45 30 66 39 73 20 41 23 55 47 10 12 15 3 3 <1 0 17 1 10 3 3 2 2 2 <1 <1 <1 0 0 0 1 0 2 <1 0 0 Placebo N = 203 Grau 3

Parmetro laboratorial

Todos os graus % 62 22 11 17 22 10 52 14 14 5 41 35 14

Grau 4 % <1 0 0 0 0 0 <1 0 0 0 <1 <1 <1

% 2 4 0 2 0 0 5 0 3 0 4 2 2

Hematologia a) Diminuio de hemoglobina Diminuio de linfcitos Diminuio de plaquetas Diminuio de neutrfilos Bioqumica clnica Aumento de colesterol Aumento de triglicrides Aumento de glicose Aumento de creatinina Diminuio de fosfato Diminuio de potssio Aumento de aspartato transaminase (AST) Aumento de alanina transaminase (ALT) Aumento de bilirrubina

CTCAE Verso 3.0 a Reflete relatos correspondentes de reaes adversas ao medicamento de anemia, leucopenia, linfopenia, neutropenia, pancitopenia e trombocitopenia que ocorreram com menor frequncia. Os dados descritos a seguir na Tabela 3 refletem a exposio a AfinitorTM (n = 215) e placebo (n = 211) no RADIANT-2 (CRAD001C2325), um estudo randomizado de fase III para o tratamento de tumores neuroendcrinos avanados primariamente de origem gastrointestinal ou pulmonar. No total, 37 (27,4%) AfinitorTM (everolimo) VP7: CDS 14.10.11 + DOU 13.02.13 + CDS 24.01.13 48

pacientes foram expostos a 10 mg/dia de AfinitorTM por 12 meses. A idade mediana dos pacientes no grupo de AfinitorTM foi de 60,1 anos (intervalo de 22 a 83). A durao mediana do tratamento de estudo cego correspondeu a 37,0 semanas (intervalo: 1 a 163) para pacientes que receberam AfinitorTM e 36,6 semanas (intervalo: 0 a 152) para aqueles que receberam placebo. As taxas de reaes adversas emergentes do tratamento que resultaram em descontinuao permanente foram de 18,6% e 3,3% para os grupos de tratamento com AfinitorTM e placebo, respectivamente. A maioria das reaes adversas emergentes do tratamento foram de grau 1 ou 2 de gravidade. Reaes adversas emergentes do tratamento de Grau 3 e Grau 4 foram relatadas em 45,1% e 15,2% dos pacientes que receberam AfinitorTM e placebo, respectivamente. Tabela 3 RADIANT-2 Reaes adversas relatadas em pelo menos 5% dos pacientes e com uma taxa mais elevada no grupo de AfinitorTM que no grupo de placebo Classe de sistema orgnico/ Termo preferencial MedDRA Frequncia Everolimo N = 215 Todos Gr 3 Gr 4 % % % 96,3 40,5 4,7 4,7 6,5 6,0 0,5 0 0,9 0 0 6,5 0 0,9 0 0 0,5 0 2,3 0 1,9 0,5 0,9 37,0 <1 0 0 0 0,5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Placebo N = 211 Todos Gr 3 Gr 4 % % % 63,0 14,2 0,9 6,2 13,7 15,6 16,1 5,2 12,3 3,8 2,4 23,2 3,3 6,6 6,2 8,5 3,3 0,9 0 1,9 1,4 3,3 1,9 <1 0 2,4 0,9 0,5 0 0 0 2,8 0 0,5 0 0,5 0 0 0 0 0 0 0,9 36,6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Qualquer reao adversa Infeces e infestaes Infeces a Muito comum 19,5 Distrbios gastrointestinais Estomatite b Muito comum 61,9 Diarreia Muito comum 27,4 Nusea Muito comum 19,5 Vmitos Muito comum 10,7 Distrbios da pele e tecido subcutneo Erupo cutnea Muito comum 37,2 Prurido Muito comum 10,7 Pele seca Comum 7,9 Distrbios gerais e condies do local de administrao Fadiga Muito comum 31,2 Edema perifrico Muito comum 13,0 Astenia Muito comum 10,2 Distrbios do metabolismo e nutrio Diminuio do apetite Muito comum 13,5 Distrbios do sistema nervoso Cefaleia Comum 8,8 Disgeusia Muito comum 16,7 Distrbios respiratrios, torcicos e mediastinais Epistaxe Comum 5,6 Pneumonite c Muito comum 11,6 Tosse Comum 7,4 Dispneia Muito comum 12,1 Investigaes Diminuio de peso Muito comum 14,9 Distrbios vasculares Hipertenso Comum 5,1 Durao Mediana do Tratamento d (semanas)

a Termo combinado de todas as infeces relatadas para a SOC incluindo foliculite, herpes zoster, herpes oral, celulite e relatos isolados de infeces oportunistas (< 1%). b Inclui estomatite aftosa e ulcerao da boca e lngua. AfinitorTM (everolimo) VP7: CDS 14.10.11 + DOU 13.02.13 + CDS 24.01.13

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c Inclui doena pulmonar intersticial, infiltrao pulmonar, pneumonite, fibrose pulmonar e doena pulmonar restritiva. d Durao do tratamento cego Outras reaes adversas dignas de nota (com uma incidncia < 5%) incluem: Distrbios do metabolismo e nutrio: Comuns: diabetes mellitus (1,9%), desidratao (1,9%) Distrbios respiratrios, torcicos e mediastinais: Pouco comum: embolia pulmonar (< 1%) Distrbios gastrointestinais: Comum: dor oral (3,7%); Pouco comum: dispepsia (< 1%) Distrbios da pele e tecido subcutneo: Comuns: sndrome mo-p (1,4%), eritema (3,7%), distrbio ungueal (2,8%) Distrbios musculoesquelticos e do tecido conjuntivo: Comum: artralgia (2,8%) Distrbios renais e urinrios: Comum: insuficincia renal (2,3%, incluindo insuficincia renal aguda); Pouco comum: proteinria (< 1%) Foram observados casos isolados de hemorragia grau 1 em uma variedade de locais. As principais abnormalidades laboratoriais observadas e relatadas com maior frequncia no grupo de AfinitorTM que no grupo de placebo so apresentadas na Tabela 4. Tabela 4 RADIANT-2 Principais abnormalidades laboratoriais relatadas com maior frequncia no grupo de AfinitorTM que no grupo de placebo Parmetro laboratorial AfinitorTM 10 mg/dia N = 215 Todos Grau 3 Grau 4 os graus % % % 89 56 47 41 64 54 69 34 53 47 48 37 13 5 20 3 4 2 0 9 2 11 8 1 1 0 <1 <1 <1 <1 0 0 0 0 <1 <1 <1 0 <1 Placebo N = 211 Grau 3

Hematologia a) Diminuio de hemoglobina Diminuio de linfcitos Diminuio de plaquetas Diminuio de neutrfilos Bioqumica clnica Aumento de colesterol Aumento de triglicrides Aumento de glicose Aumento de creatinina Diminuio de fosfato Diminuio de potssio Aumento de aspartato transaminase (AST) Aumento de alanina transaminase (ALT) Aumento de bilirrubina

Todos os graus % 59 32 16 14 30 22 36 18 16 15 34 33 18

Grau 4 % <1 0 <1 0 0 0 0 0 0 <1 <1 0 <1

% 2 7 <1 0 0 0 <1 <1 4 <1 <1 1 2

CTCAE Verso 3.0 a Reflete relatos correspondentes de reaes adversas ao medicamento de anemia, leucopenia, linfopenia, neutropenia, pancitopenia e trombocitopenia que ocorreram com menor frequncia.

AfinitorTM (everolimo) VP7: CDS 14.10.11 + DOU 13.02.13 + CDS 24.01.13

50

Carcinoma de clulas renais avanado Os dados descritos a seguir refletem a exposio a AfinitorTM (n = 274) e placebo (n = 137) em um estudo randomizado de fase III para o tratamento de carcinoma de clulas renais metasttico. No total, 165 pacientes foram expostos a 10 mg/dia de AfinitorTM por 4 meses. A idade mediana dos pacientes foi de 61 anos (intervalo de 27 a 85). As reaes adversas mais comuns (incidncia 10% e suspeitas de apresentar uma relao com o tratamento conforme o investigador) foram estomatite, erupo cutnea, fadiga, astenia, diarreia, anorexia, nusea, inflamao de mucosa, vmito, tosse, edema perifrico, infeces, pneumonite, pele seca, epistaxe, prurido e dispneia. As reaes adversas de grau 3-4 mais comuns (incidncia 2%) foram infeces, estomatite, fadiga e pneumonite. A durao mediana do tratamento de estudo cego foi de 141 dias (intervalo de 19 a 451) para pacientes que receberam AfinitorTM e 60 dias (intervalo de 21 a 295) para aqueles que receberam placebo. As taxas de reaes adversas emergentes do tratamento que resultaram em descontinuao permanente foram 7% e 0% para os grupos de tratamento com AfinitorTM e placebo, respectivamente. A maioria das reaes adversas emergentes do tratamento apresentou grau 1 ou 2 de gravidade. Reaes adversas emergentes do tratamento Grau 3 ou 4 foram relatadas em 39% versus 7% dos pacientes que receberam AfinitorTM e placebo, respectivamente. A Tabela 5 compara a incidncia de reaes adversas emergentes do tratamento relatadas com uma incidncia 5% para pacientes que receberam 10 mg/dia de AfinitorTM versus placebo. As reaes adversas esto relacionadas de acordo com a classe de sistema orgnico MedDRA. Dentro de cada classe de sistema orgnico, as reaes adversas esto classificadas por frequncia, com as reaes mais frequentes primeiro. Alm disso, a categoria de frequncia correspondente que utiliza a conveno a seguir (CIOMS III) tambm fornecida para cada reao adversa: muito comum (1/10); comum (1/100 a < 1/10); pouco comum (1/1.000 a < 1/100); rara (1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos isolados. Tabela 5 RECORD-1 Reaes adversas relatadas em pelo menos 5% dos pacientes e com uma taxa mais elevada no grupo de AfinitorTM que no grupo de placebo Frequncia AfinitorTM 10 mg/dia N = 274 Todos Gr 3 Gr 4 % % % 89 35 3,3 13 19 9,9 8,8 14 12 12 10 42 21 18 15 6,2 2,2 <1 0 0 0 3,3 0 1,8 3,3 1,5 <1 <1 0 2,2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Placebo N = 137 Todos Gr 3 Gr 4 % % % 58 6,6 0 2,2 5,8 1,5 5,1 4,4 0 0 2,9 8,0 3,6 8,0 3,6 4,4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Qualquer reao adversa Infeces e infestaes Infeces a Muito comum Distrbios do metabolismo e nutrio Anorexia Muito comum Distrbios do sistema nervoso Disgeusia Comum Cefaleia Comum Distrbios respiratrios, torcicos e mediastinais Tosse Muito comum Pneumonite b Muito comum Epistaxe Muito comum Dispneia Muito comum Distrbios gastrointestinais Estomatite c Muito comum Diarreia Muito comum Nusea Muito comum Vmitos Muito comum Boca seca Comum

AfinitorTM (everolimo) VP7: CDS 14.10.11 + DOU 13.02.13 + CDS 24.01.13

51

Distrbios da pele e tecido subcutneo Erupo cutnea Muito comum 28 Pele seca Muito comum 12 Prurido Muito comum 12 Distrbios gerais e condies do local de administrao Fadiga Muito comum 23 Astenia Muito comum 22 Inflamao de mucosa Muito comum 17 Edema perifrico Muito comum 13 Febre Comum 5,5 Investigaes Diminuio de peso Comum 5,5 Durao Mediana do Tratamento (d)

1,1 <1 <1 3,3 1,8 1,1 <1 0 0 141

0 0 0 0 0 0 0 0 0

5,1 4,4 2,9 17 9,5 1,5 3,6 2,2 <1

0 0 0 <1 <1 0 0 0 0 60

0 0 0 0 0 0 0 0 0

CTCAE Verso 3.0 a Todas as infeces relatadas incluindo pneumonia, aspergilose, candidase e sepse. b Inclui alveolite, doena pulmonar intersticial, infiltrao pulmonar, pneumonite, hemorragia alveolar pulmonar e toxicidade pulmonar c Estomatite (incluindo estomatite aftosa) e ulcerao da boca e lngua Outras reaes adversas dignas de nota (com uma incidncia < 5%) incluem: Distrbios do metabolismo e nutrio: Comuns: desidratao (1,5%), exacerbao de diabetes mellitus preexistente (1,1%); Pouco comum: diabetes mellitus de incio recente (< 1%) Distrbios psiquitricos: Comum: insnia (3,3%) Distrbios do sistema nervoso: Pouco comum: ageusia (< 1%) Distrbios cardacos: Pouco comum: insuficincia cardaca congestiva (< 1%) Distrbios vasculares: Comum: hipertenso (1,8%) Distrbios respiratrios, torcicos e mediastinais: Comum: hemoptise (1,1%) Distrbios gastrointestinais: Comuns: dor abdominal (3,6%), disfagia (2,6%), dispepsia (2,6%) Distrbios da pele e tecido subcutneo: Comuns: sndrome mo-p (4,7%), eritema (3,6%) Distrbios renais e urinrios: Comuns: insuficincia renal (1,1%) [50, 71], aumento da mico diurna (1,8%) Distrbios gerais e condies do local de administrao: Comum: dor torcica (1,1%); Pouco comum: prejuzo da cicatrizao de feridas (< 1%). Foram observados casos isolados de hemorragia grau 1 em uma variedade de locais. As principais anormalidades laboratoriais observadas so apresentadas na Tabela 14.

AfinitorTM (everolimo) VP7: CDS 14.10.11 + DOU 13.02.13 + CDS 24.01.13

52

Tabela 6

RECORD-1 Principais abnormalidades laboratoriais relatadas com maior frequncia no grupo de AfinitorTM que no grupo de placebo AfinitorTM 10 mg/dia N = 274 Todos Grau 3 Grau 4 os graus % % % 92 51 23 14 77 73 57 50 37 25 12 16 1,1 0 4,4 <1 15 1,5 6,2 <1 1,1 2,2 0 <1 0 0 <1 0 0 <1 0 <1 Placebo N = 137 Grau 3

Parmetro laboratorial

Hematologia a) Diminuio de hemoglobina Diminuio de linfcitos Diminuio de plaquetas Diminuio de neutrfilos Bioqumica clnica Aumento de colesterol Aumento de triglicrides Aumento de glicose Aumento de creatinina Diminuio de fosfato Aumento de aspartato transaminase (AST)

Todos os graus % 79 28 2,2 3,6 35 34 25 34 8,0 6,6 3,6 2,2

Grau 4 % <1 0 <1 0 0 0 0 0 0 0 0 0

% 5,1 5,1 0 0 0 0 1,5 0 0 0 0 0

Aumento de alanina transaminase (ALT) Aumento de bilirrubina

21 2,9

1,1 <1

CTCAE Verso 3.0 a Inclui relatos de anemia, leucopenia, linfopenia, neutropenia, pancitopenia, trombocitopenia

ATENO: ESTE PRODUTO UM MEDICAMENTO NOVO E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICCIA E SEGURANA ACEITVEIS, MESMO QUE INDICADO E UTILIZADO CORRETAMENTE, PODEM OCORRER EVENTOS ADVERSOS IMPREVISVEIS OU DESCONHECIDOS. NESSE CASO, NOTIFIQUE OS EVENTOS ADVERSOS PELO SISTEMA DE NOTIFICAO EM VIGILNCIA SANITRIA NOTIVISA, DISPONVEL EM www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, OU PARA A VIGILNCIA SANITRIA ESTADUAL OU MUNICIPAL. 10. SUPERDOSE Em estudos com animais, o everolimo apresentou um baixo potencial txico agudo. Nenhuma letalidade ou toxicidade grave foi observada em camundongos ou ratos que receberam doses nicas orais de 2.000 mg/kg (teste limite). A experincia relatada com superdose em humanos muito limitada. Doses nicas de at 70 mg foram administradas com tolerabilidade aguda aceitvel. Medidas gerais de suporte devem ser iniciadas em todos os casos de superdose. Em caso de intoxicao ligue para 0800 722 6001, se voc precisar de mais orientaes.
AfinitorTM (everolimo) VP7: CDS 14.10.11 + DOU 13.02.13 + CDS 24.01.13

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DIZERES LEGAIS MS 1.0068.1065 Farm. Resp.: Virgnia da Silva Giraldi CRF-SP 15.779 Importado por: Novartis Biocincias S.A. Av. Prof. Vicente Rao, 90 - So Paulo - SP CNPJ: 56.994.502/0001-30 Indstria Brasileira Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein Sua Embalado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein Sua ou Konapharma AG, Pratteln Sua

Venda sob prescrio mdica Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 09/04/13

TM

= Marca depositada em nome de Novartis AG, Basileia, Sua.

CDS 14.10.11 + 24.01.13 verso 2.0 Tracking number: 2012-PSB/GLC-0597-s

VPS7

AfinitorTM (everolimo) VP7: CDS 14.10.11 + DOU 13.02.13 + CDS 24.01.13

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