PROGRAMA NACIONAL DE FORMACIN EN MEDICINA INTEGRAL COMUNITARIA

PLAN DE CLASE

ASIGNATURA: Morfofisiologa Humana III AO: Primero SEMANA: 3 FOE: Actividad Orientadora 4 MTODO: Expositivo Ilustrativo MEDIOS: Pizarra, Videoclase. TIEMPO: 100 TEMA: 1. Sistema endocrino, metabolismo y su regulacin . TTULO: Metabolismo de las lipoprotenas y los cuerpos cetnicos. SUMARIO: 1.4.3 Metabolismo de las lipoprotenas . Lipoprotenas. Concepto. Caractersticas estructurales generales. Clasificacin. Composicin. Sntesis, degradacin y funcin de cada una de ellas. 1.4.4 Metabolismo de los cuerpos cetnicos . Concepto de cuerpo cetnico. Cetognesis y Cetolisis. Caractersticas generales. Esquema general de las reacciones. Significado metablico de los cuerpos cetnicos. Vinculacin entre el metabolismo de los glcidos, los lpidos y los cuerpos cetnicos. Balance entre la gnesis y la lisis de los cuerpos cetnicos. Cetosis. Causas de la cetosis. La acidosis metablica como complicacin frecuente de la cetosis. 1.4.5 La acetil CoA como compuesto integrador de los lpidos a nivel celular . Ejemplo de integracin como metabolito de encrucijada. Los lpidos como fuente de energa, como fuente de elementos estructurales y precursor de compuestos de gran actividad biolgica.

OBJETIVOS: (La redaccin de los mismos debe ser teniendo en cuenta todas sus partes; habilidad, contenido, nivel de asimilacin, nivel de profundidad y condiciones de estudio). Pretendemos que durante el transcurso de la clase y al concluir la misma, los estudiantes sean capaces de:

Describir los mecanismos de transporte de lpidos a travs de las lipoprotenas y los cuerpos cetnicos, utilizando la bibliografa bsica y complementaria, en funcin de la formacin del medico integral comunitario.

Reconocer los procesos de cetognesis y cetolisis a partir de sus mecanismos moleculares, teniendo en cuenta las caractersticas de los rganos y sistemas donde ocurren, as como su regulacin y significado biolgico; utilizando la bibliografa bsica y complementaria en funcin de la formacin del mdico integral comunitario.

Identificar las caractersticas del acetil CoA como compuesto integrador del metabolismo de los lpidos, en diferentes situaciones, utilizando la bibliografa bsica y complementaria, en funcin de la formacin del mdico integral comunitario.

Describir, en trminos moleculares, el papel de los lpidos como fuente de energa metablicamente til y componentes de estructuras celulares, utilizando la bibliografa bsica y complementaria, en funcin de la formacin del mdico integral comunitario.

INTRODUCCIN

Pase de lista Se har trabajo educativo hablando acerca de algn acontecimiento social, cientfico,

poltico, cultural de actualidad o de alguna de las nacionalidades. Rememoracin de los contenidos de la clase anterior.

En la actividad anterior orientamos el estudio del metabolismo de los triacilglicridos, destacamos su almacenamiento en el tejido adiposo y su importancia como reserva energtica.

Preguntas de control Motivacin: Las lipoprotenas y los cuerpos cetnicos son la forma en que se

transportan los lpidos por la sangre, debido a la insolubilidad de los mismos. El hgado e intestino constituyen rganos muy importantes en el metabolismo de estos compuestos, que se estudiarn en esta actividad orientadora.

DESARROLLO

Se presenta el tema y contenidos de la clase los cuales deben estar expuestos en la

pizarra con letra clara y sin abreviaturas. 2


trata.

Se enuncian los objetivos de la clase. Se presenta la videorientadora teniendo en cuenta su duracin y los contenidos que

La videorientadora que van a ver tiene 46 diapositivas y una duracin de minutos. Se inicia la proyeccin del video hasta la diapositiva 17, a los -- minutos se realizar la primera parada.

LIPOPROTENAS La mayor parte de los lpidos, son molculas polares y por lo tanto muy hidrfobas, no se disuelven en agua. Para ser transportados en la sangre, primero estas molculas deben convertirse en hidrosolubles mediante la combinacin de otras protenas formadas en el hgado y el intestino. Estas combinaciones se denominan lipoprotenas, partculas esfricas con una cubierta de protenas, fosfolpidos y colesterol en forma de un ncleo interno de triglicridos y otros lpidos. Las protenas de la cubierta externa se llaman apoprotenas y se designan con las letras A, B, C, D y E, adems de un nmero. Cada una de las lipoprotenas tienen diferentes funciones pero todas son esencialmente vehculos de transporte. Actan de manera que los lpidos pueden estar disponibles cuando las clulas los necesitan o, caso contrario, ser retirados de la circulacin.

CARACTERSTICAS ESTRUCTURALES DE LAS LIPOPROTENAS Aunque existen variaciones estructurales entre los diferentes tipos de lipoprotenas, hay una regularidad en la disposicin de sus componentes, poseen un ncleo central de lpidos no anfipticos como triglicridos y steres del colesterol, alrededor de este ncleo se encuentran apoprotenas y lpidos anfipticos del tipo del colesterol libre y fosfolpidos, orientados con las porciones polares hacia el exterior en monocapas que estn en contacto con el medio acuoso. La organizacin estructural de las lipoprotenas se mantiene mediante interacciones dbiles entre sus componentes. La estructura de las lipoprotenas se mantiene debido a las protenas que forman parte de las mismas, que reciben el nombre de apoprotenas o tambin de apolipoprotenas. Existen al menos 7 tipos, distribuidas entre las diferentes lipoprotenas plasmticas y todas estn constituidas por una sola unidad globular, excepto la apo II que es un dmero.

Sus funciones son variadas y algunas contribuyen a la solubilidad de los lpidos, otras modifican la actividad de enzimas especficas durante el intercambio de lpidos entre las lipoprotenas. Otras sirven de seales de reconocimiento molecular, de las lipoprotenas con los receptores celulares. Se denominan con letras maysculas A, B, C, etc. Particular inters presenta la apoprotena B-100, por ser una de las protenas ms grandes conocidas, con 4 536 aminocidos, lo que conlleva a que se presenten con relativa frecuencia mutaciones que alteran su secuencia de aminocidos.

CLASIFICACIN Las lipoprotenas se clasifican y nombran de acuerdo con su densidad, que vara segn la cantidad de lpidos (que tienen una baja densidad) y protenas (que tienen una alta densidad): 1. Quilomicrones. 2. VLDL (lipoprotenas de muy baja densidad). 3. IDL (lipoprotenas de densidad intermedia). 4. LDL (lipoprotenas de baja densidad). 5. HDL (lipoprotenas de alta densidad). Por su movilidad electrofortica se clasifican en lipoprotenas alfa, beta y, prebeta. Se ha descrito un tipo adicional cuya concentracin elevada en el plasma se asocia con un mayor riesgo de aterosclerosis, la lipoprotena a, una variante de las LDL.

COMPOSICIN DE LAS LIPOPROTENAS

QUILO Protenas T. A. G. Colesterol 1-2 88 4

VLDL 7-10 56 23

IDL 11 29 43

LDL 21 13 58

HDL 33 16 40

La proporcin en peso de protenas aumenta desde los quilomicrones hasta las HDL. Los quilomicrones y las VLDL son las lipoprotenas ms ricas en triacilglicridos, mientras que en las LDL abunda el colesterol.

METABOLISMO DE LAS LIPOPROTENAS Los principales tejidos donde se sintetizan las lipoprotenas son el hgado y el intestino. Los quilomicrones se forman en la mucosa de las clulas epiteliales del intestino delgado, trasportan lpidos de la dieta (ingeridos) al tejido adiposo para su almacenamiento. Son ricos en triacilglicridos exgenos (85 %), adems contienen protenas (1-2 %), fosfolpidos (7 %) y colesterol (6-7 %). Los quilomicrones ingresan por los vasos quilferos de las vellosidades intestinales y son transportados por la linfa hacia la sangre venosa y luego hacia la circulacin sistmica. Sus triacilglicridos son hidrolizados por la accin de la lipasa lipoproteica, que separa los cidos grasos de los triglicridos de los quilomicrones. Los cidos grasos libres son captados por los adipocitos para la sntesis y almacenamiento de triglicridos y por las clulas musculares para la produccin de ATP. Los hepatocitos eliminan los quilomicrones remanentes de la sangre a travs de la endocitosis mediada por receptores, en la que la protena de acoplamiento es otra apoprotena del quilomicrn, la ApoE. Las VLDL se sintetizan en los hepatocitos del hgado, son ricas en lpidos endgenos (formados en el organismo), tienen alrededor de 10 % de protenas, 50 % de triglicridos, 20 % de fosfolpidos y 20 % de colesterol. Las VLDL trasportan triglicridos sintetizados en los hepatocitos para su almacenamiento en los adipositos. Bajo la accin de la lipasa lipoproteica se transforman en IDL y luego en LDL, disminuyendo su contenido en triacilglicridos y aumentando relativamente el de colesterol. Las LDL contienen 25 % de protenas, 5 % de fosfolpidos y 50 % de colesterol. Trasportan cerca del 75 % del total del colesterol sanguneo y lo transfieren a las clulas para su uso en la reparacin de las membranas y la sntesis de hormonas esteroideas y de sales biliares. Las LDL presentan una sola protena la apo B100, que es la protena que se une a los receptores LDL en la membrana plasmtica de tal manera que la LDL pueda ingresar en las clulas mediante endocitosis mediada por receptores. Dentro de la clula la LDL se degrada y el colesterol se libera para ser utilizado segn las necesidades celulares. Una vez que la

clula tiene suficiente colesterol para su actividad, un sistema de retroalimentacin negativa inhibe la sntesis celular de nuevos receptores de LDL. Cuando las LDL estn presentes en grandes cantidades, tambin depositan colesterol dentro y alrededor de las clulas musculares lisas de las arterias formando placas lipdicas que aumentan el riesgo de enfermedad arterial coronaria. Por tal razn, el colesterol de las LDL, llamado LDL-colesterol, se conoce como colesterol malo. Como algunas personas presentan pocos receptores de LDL, sus clulas extraen las LDL de la sangre de una manera poco eficiente; como resultado, sus niveles plasmticos de LDL son anormalmente altos y tienden a desarrollar placas lipdicas. La alimentacin con un alto contenido de grasas lleva a un aumento de la produccin de VLDL que elevan el nivel LDL y la tendencia a la formacin de placas lipdicas. Las HDL contienen de 40-45 % de protenas, 5-10 % de triglicridos, 30 % de fosfolpidos y 20 % de colesterol; remueven el exceso de colesterol de las clulas y la sangre y lo trasportan al hgado para su eliminacin. Como las HDL previenen la acumulacin de colesterol en la sangre, un alto nivel de HDL se asocia con una dismi8nucin del riesgo de enfermedad arterial coronaria. Por este motivo el colesterol de las HDL se le conoce como colesterol bueno.

FUENTES E IMPORTANCIA DEL COLESTEROL SANGUNEO El colesterol tiene dos orgenes. Una parte est presente en el alimento (huevos, productos lcteos, vsceras, carnes bovinas y porcinas y envasadas), pero la mayor parte es sintetizada en los hepatocitos. Los alimentos grasos que no contienen nada de colesterol pueden aumentar asimismo el colesterol sanguneo de dos maneras. En primer lugar, una alta ingesta de grasas en la dieta estimula la reabsorcin del colesterol contenido en la bilis, de tal manera que se pierde menos colesterol con las heces. En segundo lugar, cuando las grasas saturadas se degradan en el organismo, los hepatocitos usan parte de estos productos de degradacin para sintetizar colesterol.

Por accin de las enzimas lisosomales, se degradan las LDL en sus componentes, liberndose colesterol, que produce en la clula los siguientes efectos metablicos:

Inhibicin de la enzima HMG CoA reductasa, lo que interrumpe la sntesis del

colesterol intracelular.

Inhibicin de la sntesis de los receptores de LDL, lo que impide la entrada de

colesterol a la clula. Activacin de la enzima que esterifica el colesterol con un cido graso.

A medida que el nivel de colesterol sanguneo se incrementa, el riesgo de padecer enfermedad arterial coronaria aumenta. El colesterol libre procedente de las VLDL y de los quilomicrones, as como el exceso de colesterol libre de los tejidos extrahepticos son captados por las HDL y esterificados por la accin de la enzima LCAT (lecitina colesterol acil transferasa), que se encuentra unida a esta lipoprotena, y es llevado posteriormente al hgado para su metabolizacin. Las concentraciones elevadas de colesterol de las VLDL, IDL y LDL se asocian con un mayor riesgo aterognico, lo contrario sucede con las concentraciones de HDL.

Entre los tratamientos utilizados para reducir los niveles de colesterol sanguneo se encuentran el ejercicio, la dieta y los frmacos. La actividad fsica regular a niveles aerbicos o casi aerbicos eleva los niveles de HDL. El objetivo de los cambios del rgimen alimenticio es la reduccin de la ingesta total de grasas, grasas saturadas y colesterol. Los frmacos usados para tratar los niveles elevados de colesterol son aquellos que promueven la excrecin de bilis en las heces y los que bloquean una enzima clave (HMG C0A reductasa) necesaria para la sntesis de colesterol (El cido nicotnico y las estatinas).

Se hace resumen parcial y preguntas de comprobacin .

Contina la proyeccin de la videorientadora desde la dispositiva 18 hasta la 35.

METABOLISMO DE LOS CUERPOS CETNICOS La cetognesis es el proceso de sntesis de cuerpos cetnicos. La concentracin normal de cuerpos cetnicos en sangre suele ser muy baja (0.2 mmol/L), y se denomina cetonemia normal. Esto es porque otros tejidos usan los cuerpos cetnicos para la produccin de ATP tan rapidamente como se generan por la degradacin de los cidos grasos en el hgado.

Se localiza tisularmente en el hgado y celularmente en las mitocondrias, donde tambin ocurre la beta oxidacin de cidos grasos, por lo que ambos procesos se encuentran funcionalmente relacionados. Como parte del catabolismo normal de los cidos grasos, los hepatocitos pueden tomar 2 molculas de acetil CoA por vez y condensarlas para formar el cido acetil actico. Esta reaccin libera la porcin CoA. Algo del cido acetil actico se convierte en cido beta hidroxibutrico y la acetona. La formacin de estas tres sustancias constituyen los cuerpos cetnicos, lo que se denomina cetognesis. Como los cuerpos cetnicos se difunden libremente a travs de las membranas plasmticas, abandonan los hepatocitos y pasan a la sangre. Otras clulas captan el cido acetoactico y unen sus cuatro molculas a dos molculas de coenzima A para formar 2 molculas de acetil CoA, que pueden entrar en el ciclo de Krebs y oxidarse. El msculo cardaco y la corteza renal usan el cido acetoactico en lugar de la glucosa para generar ATP. Los hepatocitos que producen cido acetoactico, no pueden usarlo para generar ATP porque carecen de las enzimas que trasfieren el cido acetoactico a la coenzima A.

CETOGNESIS En la cetognesis se condensan 2 molculas de acetil CoA, formndose acetoacetil CoA, la enzima que cataliza esta reaccin es la beta ceto tiolasa. Luego se condensa la acetoacetil CoA con una molcula de acetil CoA, dando lugar al 3 hidroxi 3 metil glutaril CoA, llamado comnmente beta hidroxi beta metil glutaril CoA, conocida como HMG CoA. La enzima que cataliza esta reaccin es la HMG CoA sintetasa. En la siguiente reaccin, el HMG CoA, por accin de la enzima HMG CoA liasa se convierte en cido acetil actico, liberndose acetil CoA y se forma el primer cuerpo cetnico, el cido acetil actico. A continuacin parte del cido acetilactico es convertido en cido beta hidroxi butrico por la accin de una enzima de la membrana mitocondrial interna denominada beta hidroxibutrico deshidrogenasa, que utiliza como coenzima al NADH.H+. El cido beta hidroxi butrico es otro cuerpo cetnico. El cido acetil actico se descarboxila espontneamente formndose la acetona, que es el ltimo de los cuerpos cetnicos que se produce.

CETOLISIS La cetolisis es el proceso donde se degradan los cuerpos cetnicos, este proceso ocurre en las mitocondrias de las clulas de los tejidos extrahepticos ya que el hgado no contiene enzimas para su degradacin. Tiene una gran importancia biolgica ya que algunos tejidos como el msculo cardaco y la corteza renal utilizan preferentemente los cuerpos cetnicos como fuente de energa, en lugar de la glucosa. Durante las primeras etapas del ayuno hay una utilizacin importante de los cuerpos cetnicos por el msculo esqueltico y a partir de los 3 das, los mismos son utilizados por el SNC. La cetolisis ocurre de la siguiente manera: El cido beta hidrxibutirico se transforma en cido acetil actico por la enzima beta hidroxibutrico deshidrogenasa. Este a su vez por accin de la enzima tioforasa se convierte en aceto acetil CoA, y finalmente esta ltima se convierte en dos molculas de acetil CoA por accin de la enzima tiolasa. La acetona, se elimina a travs de la respiracin.

Se hace resumen parcial y preguntas de comprobacin .

Contina la proyeccin de la videorientadora desde la diapositiva 36 hasta el final.

REGULACIN DE LA CETOGNESIS La actividad cetognica del hgado est regulada por:

La liberacin de los cidos grasos del tejido adiposo por accin de la lipasa hormono

sensible, que depende de la proporcin insulina/glucagn y donde los propios cuerpos cetnicos estimulan la produccin de glucagn por el pncreas.

La regulacin de la beta oxidacin, dependiente de la concentracin de malonil CoA,

debido a su efecto inhibidor sobre la entrada de los cidos grasos a la matriz mitocondrial.

Cuando predomina la beta oxidacin sobre la biosntesis de cidos grasos, predomina la cetognesis. 9

Durante los perodos de beta oxidacin excesiva, sin embargo, la produccin de cuerpos cetnicos excede al uso por las clulas del organismo. Esto puede suceder despus de una comida rica en triglicridos o durante el ayuno y la inanicin, porque hay pocos hidratos de carbono disponibles para el catabolismo. La beta oxidacin excesiva tambin tiene lugar en la diabetes mellitas mal controlada o no tratada por dos razones: 1.- Las clulas no pueden lograr una cantidad adecuada de glucosa y utilizan entonces los triglicridos para la produccin de ATP. 2.- La insulina normalmente inhibe la liplisis, por lo cual la carencia de insulina acelera el ritmo de la liplisis.

El fallo de estos mecanismos de regulacin provoca el estado de cetosis. Esta se produce cuando la sntesis de cuerpos cetnicos es mayor que la capacidad de los tejidos extrahepticos para degradarlos, de manera que la concentracin de cuerpos cetnicos en la sangre, la mayora de los cuales son cidos, alcanza valores por encima de lo normal y deben ser amortiguados. Si se acumulan demasiado provocan una disminucin de la concentracin de amortiguadores (buffers) como el in bicarbonato y el pH sanguneo disminuye. Las causas de cetosis son: o Dieta rica en grasas y deficiente en glcidos. o Ayuno prolongado. o Diabetes mellitus descompensada.

El aumento de la sntesis de cuerpos cetnicos est relacionado con la disminucin de la actividad del ciclo de Krebs, que no puede asimilar toda la acetil CoA que se forma en determinadas condiciones metablicas. En este caso se produce cetosis que se caracteriza por: hipercetonemia, que es el aumento de la concentracin de cuerpos cetnicos en sangre , cetonuria, que es la eliminacin de cuerpos cetnicos por la orina, aliento cetnico y acidosis metablica. La cetosis prolongada o extrema puede llevar a la acidosis (cetoacidosis), un pH

anormalmente bajo en la sangre. La disminucin del pH sanguneo causa, por su parte depresin del sistema nerviosos central, que puede llevar a la desorientacin, el coma e incluso la muerte si no se trata. 10

En todos estos casos hay una deficiencia de glucosa en el interior de las clulas, que trae como consecuencia que se obtenga energa a partir de los cidos grasos por beta oxidacin cuyo metabolito final es la acetil CoA, que debe ir al ciclo de Krebs. Para que esto suceda debe estar garantizado el suministro de cido oxalactico, que se forma a partir del cido pirvico proveniente de la gliclisis. Cuando hay deficiencia intracelular de glucosa, se deprime la gliclisis por lo que no se forma cido pirvico, ni cido oxalactico y la acetil CoA, al no poder incorporarse al ciclo de Krebs pasa a la sntesis de cuerpos cetnicos, cuya intensidad sobrepasa la capacidad de los tejidos extrahepticos para degradarlos y se produce la cetosis. La causa metablica comn que tiene la cetosis es una deficiencia en el metabolismo de la glucosa, que impide su utilizacin como fuente de energa por las clulas, ya sea por ausencia de insulina como en el caso de la diabetes, o porque no se ingiera adecuadamente como en las otras dos causas de dieta excesiva en grasas o ayuno prolongado. La cetosis del diabtico es mas intensa que la cetosis del ayuno ya que en la diabetes el cerebro no utiliza los cuerpos cetnicos debido a que la entrada de glucosa a este tejido no depende de la insulina, mientras que en el ayuno el cerebro se adapta y utiliza los cuerpos cetnicos, lo que hace que disminuya la intensidad de la cetosis en este caso.

LA ACETIL CoA COMO COMPUESTO INTEGRADOR DE LOS LPIDOS Como es conocido la acetil CoA es un metabolito de encrucijada que puede formarse en las mitocondrias a partir de los glcidos, aminocidos y los cidos grasos, y puede seguir diferentes vas metablicas por ejemplo incorporarse al ciclo de Krebs y oxidarse totalmente, o seguir hacia la sntesis de ciertos lpidos o formar cuerpos cetnicos. Cuando las clulas tienen un nivel bajo de ATP pero suficiente cantidad de oxgeno, la mayor parte del cido pirvico es derivado hacia las reacciones de produccin de ATP (el ciclo de Krebs y la cadena trasportadora de electrones) madiante la conversin a acetil coenzima A. Entrada en el ciclo de Krebs: La acetil Coa es un vehculo para que los grupos acetilos de 2 carbonos ingresen en el ciclo de Krebs convierten la Acetil CoA en CO2 y producen coenzimas reducidas (NADH y FADH2) que transfieren electrones a la cadena respiratoria, para generar ATP. La mayor parte de las molculas combustibles que se oxidan para generar ATP (glucosa, cidos grasos y cuerpos cetnicos) se convierten primero en acetil CoA.

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Sntesis de lpidos: La acetil CoA tambin puede usarse para la sntesis de ciertos lpidos, como algunos cidos grasos, cuerpos cetnicos y colesterol. Puesto que el cido pirvico puede convertirse en acetil CoA, los hidratos de carbono pueden transformarse en triglicridos: estas vas metablicas almacenan parte del exceso de hidratos de carbono como grasa. Los mamferos, incluso el hombre, no pueden reconvertir la acetil CoA en cido pirvico, y por lo tanto, los cidos grasos no pueden utilizarse para generar glucosa u otra molcula de hidratos de carbono.

Se hace resumen parcial y preguntas de comprobacin .

Se orienta el estudio independiente y las tareas docentes para el logro de los objetivos propuestos, estimular el aprendizaje y ofrecer potencialidades educativas para la bsqueda y adquisicin de conocimientos y el desarrollo de habilidades de los estudiantes durante la consolidacin, prctica docente y la evaluacin, para lo cual debern ante todo revisar el CD y la gua didctica con las orientaciones del tema para cada una de las actividades que tendrn en la semana.

CONCLUSIONES Se hace un resumen generalizador de los principales aspectos tratados en la conferencia.

Los principales rganos donde se sintetizan las lipoprotenas son el intestino y el hgado. Las lipoprotenas son la forma en que se transportan los lpidos en sangre y se diferencian por la naturaleza y proporcin de la fraccin lipdica y sus apoprotenas.

Los cuerpos cetnicos se sintetizan en el hgado y se degradan en los tejidos extrahepticos, ya que el hgado carece de las enzimas necesarias. La regulacin del metabolismo de los cuerpos cetnicos se efecta a nivel de la cetognesis; depende de la liberacin de los cidos grasos del tejido adiposo y su degradacin en la beta oxidacin. 12

Las causas de cetosis son el ayuno prolongado, la diabetes mellitus descompensada y la dieta pobre en glcidos y rica en grasas, provocadas por deficiencia en el metabolismo de los glcidos.

Se hace la valoracin de la clase teniendo en cuenta el cumplimiento de los objetivos

de la misma. Se orienta la bibliografa. Se motiva la prxima actividad.

La ingestin de protenas es necesaria ya que las mismas cumplen mltiples funciones, entre las que se encuentra aportar el nitrgeno metablicamente til contenido en sus aminocidos. El metabolismo de los aminocidos y algunos tipos de desnutricin sern estudiados en la prxima actividad orientadora.

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