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Adrenalina y dopamina: Neurotransmisores que favorecen la creatividad y el aprendizaje.

Carola Calvo Gastaaduy

RESUMEN En el presente trabajo se presenta una investigacin inicial con referencia al rol que cumplen los neurotransmisores cerebrales en el proceso del aprendizaje y el desarrollo de la creatividad. Cabe sealar que los estudios realizados al respecto aun son incipientes y distan mucho de ser de conocimiento en el campo pedaggico, en cualquiera de sus niveles. Se pretende revalorar la funcin que cumple la adrenalina (junto a otros compuestos) en el proceso del aprendizaje y de la dopamina, neurotransmisor responsable de la creatividad, entre otras funciones. A mayor afluencia de adrenalina y dopamina en las uniones sinpticas de las neuronas encargadas, mayores son las probabilidades de aprender y de estimular la creatividad en las personas. Se puntualiza que este trabajo no pretende llegar a conclusiones definitivas, al contrario, tan slo muestra un bosquejo informativo de la funcin de los neurotransmisores en el quehacer educativo y cuyo estudio contina en marcha, quedando aun mucho por descubrir. El hecho de que la adrenalina y la dopamina estn asociadas al proceso del aprendizaje y de la creatividad las convierte en alternativas neurocientficas que bien pudieran enfrentar situaciones educativas que requieran mejora o estmulo de potencialidades innatas del ser humano. Sin embargo, se aclara que el presente artculo es meramente informativo, no tiene como objetivo convertirse en panacea neurocientfica ni tampoco suplantar consejos mdicos o de profesionales expertos en la materia.

Palabras clave: Creatividad, aprendizaje, neurotransmisores, dopamina, adrenalina.

Introduccin De un tiempo a esta parte, se ha vuelto casi comn encontrar que las investigaciones que se efectan en las escuelas y centros de aprendizaje dentro de una gama de problemticas educativas se centran en estudios relacionados con el bajo rendimiento, desercin, poca creatividad e iniciativa, conformismo estudiantil, etc. Incluso, se es testigo de que las propuestas que se plantean con la finalidad de solucionar o disminuir dichas problemticas se centran, bsicamente, en el proceso de enseanza-aprendizaje; ms, escasamente, no son enfocadas desde otro ngulo que podra ser pieza clave para la comprensin de las dificultades o limitaciones que entorpecen la labor educativa y el aprendizaje en los alumnos. Porqu no enfocar las investigaciones educativas a otros aspectos igual de importantes en el estudiante? Verbigracia, es tiempo de reconocer el aspecto funcional o biolgico del discente como una cuestin importante para entender el aprendizaje. El funcionamiento del cerebro puede explicar muchos aspectos educativos inexorables hasta el momento. Acaso no es el cerebro el

eje central de todo proceso cognitivo? Si la cognicin es un proceso mental y todo proceso mental se efecta en los hemisferios cerebrales, entonces es menester incluir el estudio e investigacin del cerebro en el mbito pedaggico. El cerebro humano constituye un mundo enmaraado de neuronas interrelacionadas de tal modo que dan la capacidad suficiente a la masa enceflica de hacerse cargo del intelecto del hombre. Es el responsable de la nocin, del aprendizaje, la creatividad, los sentimientos y todas aquellas respuestas y emociones propias del ser humano. Pero, tal responsabilidad no sera posible si es que todas aquellas unidades neuronales no estaran conectadas ntimamente unas a otras y entre ellas no existieran unos componentes qumicos por dems necesarios denominados neurotransmisores. Cuando se habla de neurotransmisores se refiere a aquellos compuestos qumicos asociados a la noble tarea de ser los conectores exclusivos en la transmisin de informacin entre neurona y neurona. Constantemente, el cerebro est realizando acomodos y reacomodos neuronales necesarios a travs de circuitos elctricos y mensajeros qumicos, teniendo cuidado de que un exceso de mensajeros neurotransmisores podran sobrecargar los espacios sinpticos y afectar seriamente las neuronas implicadas; mientras que una disminucin de los mismos podra ser insuficiente para una transmisin exitosa. Como el cerebro es el responsable de dotar al ser humano conocimiento de su medio, tambin le permite transformarlo de acuerdo a sus necesidades. El cerebro es un rgano altamente organizado, capaz de engendrar la conciencia del sujeto y en cuya composicin intervienen elementos histricos, culturales, individuales y sociales. Se dice que un nio se encuentra en condiciones de aprender y desarrollar ampliamente su creatividad, particularmente si el entorno y su desarrollo cerebral le ayudan. El aprendizaje es un proceso mental al cual puede accederse a travs de muchas vas cerebrales, la creatividad es una de ellas. Tanto el aprendizaje como la creatividad vienen a ser productos mentales que surgen como consecuencia de uniones neuronales y en cuyas sinapsis se hallan determinados neurotransmisores, como la dopamina. Se debe estimular el desarrollo cerebral en cualquier etapa de la vida y no solamente durante los primeros aos de escolaridad, sino partiendo de casa, desde el nacimiento. Se habla de muchas estrategias destinadas a garantizar algn avance en el aprendizaje y la creatividad, la condicin es que se practiquen con cierta disciplina; sin embargo, tambin se puede recurrir a la parte biolgica del ser humano e incrementar los niveles cognitivos, partiendo de la existencia de los neurotransmisores. En funcin de lo expuesto y revalorando la vital importancia del sistema nervioso, especficamente del cerebro en las respuestas cognitivas, es necesario adentrarse en su complejidad para comprender los procesos mentales que en l se efectan especialmente durante el aprendizaje todos ellos, en suma, productos de las interrelaciones neuronales gracias a la presencia de los neurotransmisores.

Naturaleza de los neurotransmisores

Un neurotransmisor es una sustancia qumica producida por una clula nerviosa capaz de alterar el funcionamiento de otra clula de manera breve o durable, por medio de la ocupacin de receptores especficos y por la activacin de mecanismos inicos y/o metablicos. Un neurotransmisor acta como un eje de electrificacin bioqumica y configura la esencia de la memoria, la inteligencia, la creatividad y el estado de nimo. Es un componente liberado selectivamente de una terminacin nerviosa por la accin de un potencial de accin, que interacciona con un receptor especfico en una estructura adyacente y que, si se recibe en cantidad suficiente, produce una determinada respuesta fisiolgica.[1] Un requisito es que el neurotransmisor debe estar presente en la terminacin nerviosa, ser liberado por un potencial de accin y, cuando se une al receptor, producir siempre el mismo efecto (Rozados, 2005:5; Tresierra, 2004:6). Adems, para el pasaje de los neurotransmisores participan las protenas de transmembrana, tanto a nivel del extremo pre sinptico como post sinptico. Se sabe que un neurotransmisor es una sustancia capaz de estimular o inhibir rpida o lentamente (desde milsimas de segundo hasta horas o das) una determinada reaccin o impulso nervioso; puede liberarse hacia la sangre (en lugar de hacia otra neurona, glndula o msculo) para actuar sobre varias clulas y a distancia del sitio de liberacin (como una hormona), puede permitir, facilitar o antagonizar los efectos de otros neurotransmisores o tambin puede activar otras sustancias del interior de la clula (los llamados segundos mensajeros para producir efectos biolgicos (p. ejem., activar enzimas como las fosforilasas o las cinasas). Y adems, una misma neurona puede tener efectos diferentes sobre las estructuras postsinpticas, dependiendo del tipo de receptor presente (p. ejem., excitar en un sitio, inhibir en otro e inducir la secrecin de una neurona en un tercero). Por otro lado, un neurotransmisor puede recibir otras denominaciones como neuromodulador, neurorregulador, neurohormona o neuromediador; sin embargo, dada su naturaleza y modo de actuar en lo concerniente al intercambio de informacin, a la transmisin de seales y a las uniones funcionales entre clulas, se opta por el primer trmino.

El aprendizaje y los neurotransmisores Los ltimos estudios neurocientficos relacionan el proceso de aprendizaje a ciertos neurotransmisores como la dopamina, la adrenalina y la acetilcolina. Algunos autores tambin responsabilizan a las dos primeras sustancias con otros procesos como la creatividad, la imaginacin y la agilidad mental; mientras que a la acetilcolina la asocian con la atencin y la la memoria. Otro neurotransmisor asociado con un tipo de memoria (conocido como potenciacin a largo plazo a nivel de la sinapsis) es el glutamato (Rozados, 2005:27). La acetilcolina es un neurotransmisor que precisa de colina, una sustancia que se encuentra concentrada en la yema del huevo, y proviene adems de la acetil-coenzima A, que se deriva de la glucosa a travs de varios pasos metablicos que ocurren en las mitocondrias. En fin, la acetilcolina se cree estar asociada con funciones mnsicas (las ligadas a la memoria), la transmisin del dolor, el calor y los sabores; tambin en la regulacin de los movimientos voluntarios y el control del ciclo sueo-vigilia (Rozados, 2005:16).

Valera, 2002:2) sostiene, por su parte, que la adrenalina y la noradrenalina son neurotransmisores que intervienen en el aprendizaje. La dopamina es importante para la comunicacin entre las neuronas cerebrales, estimula la sntesis de protenas durante ciertos procesos neuronales (las que se sospecha podran modificar las sinapsis cerebrales durante el aprendizaje)[2]. Estimular el cerebro y ejercitarlo es posible. Con el cerebro estimulado, se obtiene ms fortaleza para afrontar los cambios y las circunstancias, adems se torna ms flexible, comprensible y dinmico lo cual favorecera enormemente el aprendizaje.

La creatividad y los neurotransmisores La dopamina es una sustancia qumica natural 3, 4-dihidroxifenil etilaminae, con un peso molecular de 153.18. Fisiolgicamente, es el neurotransmisor de algunas fibras nerviosas y perifricas y de muchas neuronas centrales (por ejemplo, en la sustancia negra, el diencfalo y el hipotlamo). La dopamina es el neurotransmisor de la creatividad (Varela, 2000:2; Lagunilla, 2006:2); aumenta la creatividad o el pensamiento productivo mediante la reduccin de la inhibicin cognitiva (Molt, 2001:4). Se sabe que el placer experimentado por las personas creativas est asociado a concentraciones de dopamina en los ganglios basales, particularmente en el nucleus acumbens (Elbaum, 1997:21; Pfizer, 2001; Wood, 2003),[3] en el rea ventral tegmental o VTA (Elbaum, 1997: 21; Wood, 2003); as como tambin en el haz prosenceflico medial, hipotlamo lateral y corteza prefrontal (Elbaum, 1997: 21). De todos los mencionados, segn Elbaum, el ncleo acumbens forma el ncleo central del sistema de recompensa o del placer. Por cierto, el abuso de drogas puede causar un aumento notable en el nivel del neurotransmisor dopamina en el VTA. La corteza pre frontal es otra rea del cerebro que es parte del sistema de recompensas cerebral y es afectada por drogas adictivas (Wood, 2003), tambin lo es el ncleo acumbens (Elbaum, 1997: 22). Las estructuras cerebrales involucradas en el aprendizaje y la memoria tambin juegan un papel en la adiccin. Para Bahena y col. (2000), la dopamina es el neurotransmisor catecolaminrgico ms importante del Sistema Nervioso Central (SNC) de los mamferos y participa en la regulacin de diversas funciones como la conducta motora, la emotividad y la afectividad as como en la comunicacin neuroendocrina; promueve la memoria y la creatividad e interviene en el estado anmico, por lo tanto, las personas suelen sentirse de mejor humor si los niveles de dopamina son ptimos (Corts, 2007:2). Varios estudios han demostrado que cuanto mayor es la activacin del sistema dopaminrgico, mayor es la experiencia de euforia experimentada. La dopamina, sin embargo, es ms que una molcula de placer y desempea un extraordinario papel en el aprendizaje y la memoria. La dopamina pertenece al grupo de las catecolamina, juntamente con la adrenalina y la noradrenalina. Como toda catecolamina, muestra una distribucin bastante desigual en el sistema nervioso, es decir, hay reas donde es muy abundantes y en otras es muy escasa. Se sabe gracias a estudios recientes con histofluorescencia que gran parte de la dopamina del

cerebro se halla en los ganglios basales (Ver figura 01)[4]; esto indica su rol fundamental en el control del movimiento y ciertas patologas como la enfermedad de Parkinson. Segn Carlsson (2000), la dopamina existe en altas concentraciones, particularmente en aquellas reas del cerebro, llamadas ganglios basales, que son de gran importancia para el control de la conducta motriz. Sin embargo, no todo es bonito con respecto a la dopamina. Se ha descrito situaciones indicando de que la dopamina est asociada al desarrollo de adicciones, de trastornos como dficit de atencin con hiperactividad, esquizofrenia; todos estos casos estn vinculados a una alteracin en los circuitos dopaminrgicos cerebrales (Bahena y col., 2000:2).

Modo de accin de los neurotransmisores en los procesos de aprendizaje y creatividad. Una sinapsis viene a ser el punto de unin de una neurona con otra. Donde dos neuronas entran en estrecha proximidad se origina una comunicacin intraneuronal funcional. Dicha unin est mediada por impulsos elctricos y qumicos, aunque en su mayora son del ltimo tipo. Es en esta parte donde entran a trabajar los neurotransmisores. Un neurotransmisor atraviesa el espacio estrecho entre las clulas (neuronas) y se une a una molcula proteica en la membrana postsinptica denomina receptor. De este modo se establecen las direcciones que deben seguir las seales nerviosas (Snell, 2003:50; Tresierra, 2004).[5] En la actualidad, se reportan ms de treinta neurotransmisores identificados, unos son excitadores y otros inhibidores; un desequilibrio anormal de los mismos puede provocar cuadros clnicos de depresin, ansiedad y mana. Cabe sealar que una neurona tiene dos funciones principales, la propagacin del potencial de accin (impulso o seal nerviosa) a travs del axn y su transmisin a otras neuronas o a clulas efectoras para inducir una respuesta (Rozados, 2005:1). Sin embargo, hay que distinguir que la conduccin de un impulso a travs del axn es un fenmeno elctrico causado por el intercambio de iones Na+ y K+ a lo largo de la membrana; en cambio, la transmisin del impulso de una neurona a otra depende de la accin de neurotransmisores especficos sobre receptores tambin especficos. En el caso de la dopamina, por decir, aquella que proveniente de una determinada neurona es lanzada como consecuencia de estmulos (positivos o negativos) de otras neuronas que llegaron viajando a travs del axn. Una vez que aparece la dopamina, se encargar de cruzar el espacio sinptico y adherirse a los receptores, en la membrana de la siguiente neurona. En la nueva neurona, y gracias a que la dopamina bloquea los receptores, se generar un nuevo impulso elctrico que continuar hacia otras clulas nerviosas. Se est produciendo la neurotransmisin (Corts, 2007: 2). Es menester aclarar que la conexin funcional entre dos neuronas puede establecerse entre el axn y el cuerpo celular, entre el axn y la dendrita (la zona receptiva de la neurona), entre un cuerpo celular y otro o entre una dendrita y otra. Sin embargo, una vez iniciada la propagacin axonal del impulso nervioso, ciertas sustancias (drogas o toxinas) pueden modificar la cantidad de neurotransmisores.

Segn Corts (2007: 2), uno de los dos circuitos principales de neurotransmisin que lleva a cabo la dopamina es la ruta mesocorticolmbica, que consiste en que las neuronas de la regin ventral tegumento del cerebro transmiten dopamina a otras zonas que estn conectadas con diversas partes del sistema lmbico (y guardan estrecha relacin con las emociones); cuando el proceso termina, la dopamina se desprende, quedando en la hendidura y siendo luego retirada de ah. El elemento encargado de absorber esa dopamina que antes han descargado las neuronas es una enzima conocida como DAT. Por otra parte, se sabe que los receptores sensoriales del cuerpo (visuales, auditivos, olfativos, etc.) captan informacin que la hacen ingresar al sistema nervioso a travs de los nervios raqudeos para luego ser conducida en el siguiente orden: Mdula espinal (todos sus niveles); bulbo raqudeo, protuberancia anular y mesncefalo; cerebelo; tlamo y zonas somestsicas de la corteza cerebral. Esto no sera posible sin la presencia de los neurotransmisores como la dopamina. Segn Maltez (2001:3), los tres niveles principales del sistema nervioso son nivel medular, nivel enceflico bajo y nivel enceflico alto o corteza cerebral. El papel que juega cada nivel puede decirse que es as: a) Nivel medular: cada nervio que sale de la mdula espinal produce respuesta o conduce respuestas automticas en segmentos vecinos, a modo de reflejos; b) Nivel Enceflico Bajo: formado por bulbo, puente, mesencfalo, hipotlamo, tlamo y ganglios basales. Constituye el subconsciente y se encarga de controlar la respiracin y presin arterial, el equilibrio, los movimientos coordinados para girar la cabeza, todo el cuerpo y los ojos, reflejos de alimentacin, salivacin; lamerse los labios, miedo, excitacin, sexualidad, reacciones al dolor o al placer, y: c) Encfalo Alto o Nivel Cortical: representa las funciones de la corteza cerebral. Es una zona amplia de almacenamiento de la informacin; almacena la mayor parte de recuerdos de experiencias pasadas. La corteza tiene relaciones con el tlamo, que est encargado del control de la vigilia -sueo-, recepcin de dolor y el placer y con procesos mentales; especialmente con zonas sensoriales o motoras del lbulo prefrontal, temporal y parietal, donde se realizan procesos abstractos del pensamiento. Para Snell (2003:51), las vesculas presinpticas y las mitocondrias desempean un papel clave en la liberacin de neurotransmisores, en una sinapsis. Se sabe que la dopamina es liberada por neuronas de la sustancia negra. Todos los neurotransmisores son liberados frente a un estmulo nervioso, originando que los iones de calcio permitan la fusin de las vesculas sinpticas con la membrana presinptica y por lo tanto, los neurotransmisores son eyectados en la hendidura sinptica. Una vez en ella los neurotransmisores logran su objetivo por elevacin o disminucin del potencial de reposo de la membrana postsinptica durante un lapso corto. Como la mayora de las molculas biolgicas importantes, la dopamina establece unos umbrales de equilibrio. Poca dopamina en ciertas reas cerebrales desencadena los temblores y parlisis propias de la enfermedad de Parkinson; demasiada dopamina causa las alucinaciones y los pensamientos paranoicos de la esquizofrenia.

Formacin de dopamina en el organismo

El aminocido tirosina es el precursor de la dopamina, pues al ser captado por las neuronas dopaminrgicas es convertido en 3,4-dihidroxifenilalanina (dopa) por medio de la tirosinahidroxilasa. La dopa se decarboxila hasta dopamina por la accin de la descarboxilasa de laminocidos aromticos. Tras ser liberada, la dopamina interacta con los receptores dopaminrgicos y el complejo NT-receptor es captado de forma activa por las neuronas presinpticas. La tirosina-hidroxilasa y la MAO (monoaminooxidasa) regulan las tasas de dopamina en la terminacin nerviosa (Ver figura 03).[6] En la actualidad, se sabe que todas las catecolamina se forman en el interior del cerebro, en las clulas croma fines (de la glndula suprarrenal) y en los nervios y ganglios del sistema simptico. Segn Rozados (2005:17), a partir del aminocido l- tirosina, la enzima tirosinahidroxilasa (TH) lo convierte en DOPA (dihidroxifenilalanina) y sta se transforma, por la DOPAdescarboxilasa, en dopamina, sta a su vez puede transformarse, en aquellas clulas que contengan la enzima dopamina-b- hidroxilasa (DBH), en noradrenalina. Las clulas cerebrales necesitan de ciertos nutrientes esenciales para la fabricacin de los neurotransmisores, lo cual implica que estar en funcin del tipo de nutriente disponible y de las necesidades del mismo. Todo hace suponer que la tirosina-hidroxilasa parece ser un punto limitante para la formacin de catecolamina. En funcin de esto, si se quiere aumentar los niveles de dopamina, se tiene que aumentar los volmenes de dicha enzima. Sin embargo, esto va a depender de la cantidad de enzima y del sustrato (la molcula sobre la cual acta la enzima), de la disponibilidad de los llamados cofactores (como las vitaminas, que funcionan como "ayudantes" de las enzimas) y de la intensidad y patrn de activacin nerviosa. Sin embargo, Rozados (2003: 20) sostiene que para aumentar los niveles cerebrales de dopamina es necesario aumentar la concentracin de DOPA que normalmente es bastante baja; no se obtiene tal efecto aumentando los niveles de l- tirosina, que ya de por s son relativamente elevados. Para Corts (2007:2), la dopamina se crea a partir de un precursor llamado dopa (sintetizado en el hgado) y a travs de la sangre, la dopa termina en las neuronas, donde se forma la dopamina. Tambin se debe tener en cuenta que las sinapsis se ven perturbadas a consecuencia de las grasas omega-6, pues a mayor cantidad, ms prdida de memoria: por el contrario, el aceite de oliva y las grasas monosaturadas (aguacate y nueces) contribuyen a evitar su prdida, as como el aceite de pescado, que contiene Omega-3, la cual incrementa el nmero y la calidad de las conexiones sinpticas, contribuyendo adems a disminuir la agresividad y el estrs. Otros aportes importantes es que la vitamina B6 acta como antdoto contra la prdida de memoria, la B1 retrasa la senilidad, etc. El Gingko biloba funciona como "intensificador cognitivo"; la fosfatildiserina, como rejuvenecedor de la memoria, as como la colina, entre otras. Con esto, como la dopamina se fabrica a partir de la tirosina, un aminocido que se encuentra en los alimentos que contienen mucha protena, sera conveniente incluirlos en la dieta.

Referencias bibliogrficas

BAHENA y col. Dopamina: Sntesis, liberacin y receptores en el Sistema Nervioso Central. En: Revista Biomed 2000; 11(1) : 39-60. CARLSSON, A. Dopamina Un importante neurotransmisor. 2000. En: http://iibce.edu.uy/2000-11/index.html (Consultado 22/10/07). CORTS, L. Incremento de la dopamina cerebral tras el consumo de cocana. 2007. En: http://luiscortesbrinol.wordpress.com/page/2/ (Consultado 22/10/07). ELBAUM, J. Cocana: Un enfoque biofarmacutico de la Erithoxylon coca Lam. Univ. Nac. de Patagonia, Argentina. 1997. En: http://www.monografias.com/trabajos30/cocaina/cocaina2.shtml LAGUNILLA, M. Chocolate Dulce placer o amargo obstculo? eDiets.com, Espaa. 2006. En: http://www.ediets.com.es/news/article.cfm/article_id,403 (Consultado 25/10/07). MOLT, J. Psiconeuroacupuntura. Alicante, Espaa. 2001. En: http://www.congress.mtc.es/comunicaciones/molto_ripoll_spanish.pdf (Consultado 29/10/07). MALTEZ, V. El Cerebro y la Creatividad Humana: Funcionamiento de nuestro cerebro. 2001. En: http://archivo.elnuevodiario.com.ni/2001/junio/29-junio-2001/sexualidad/sexualidad8.html. (Consultado 23/09/07) PAZ, H. Modelos fisiopatolgicos dela esquizofrenia; de dopamina a glutamato, de glutamato a GABA. 2005. Rev. chilena de neuro-psiquiatra., vol.43, no.4, p.314-328. ISSN 0717-9227. PFIZER. El Cerebro Vivo: Diferencias, Trastornos, Distinciones. Copyright 2000, 2001 Pfizer Inc. En: http://www.pfizer.com/cerebro/etour5.html. (Consultado 17/08/07). ROZADOS, R. Los neurotransmisores en general. En: http://www.psicomag.com/neurobiologia/LOS%20NEUROTRANSMISORES%20EN%20GENERAL .php. (Consultado: 29/08/07). SCHUMAN, E. Descubrimiento muestra cmo la dopamina activa el circuito cerebral. 2005. En: http://www.hhmi.org/news/schuman3-esp.html. (Consultado 03/10/07). SNELL, R. Neuroanatoma Clnica. 5 Edicin. Edit. Mdica Panamericana, 2003. Pg. 547 (50, 54). TRESIERRA, A. La energa, esencia de los cambios en la vida. 2004. En: http://www.clubestrella.com/Club_Estrella/CE_VC_Conferencia/0,6825,1-1,00.html. (Consultado 10/10/07). VARELA, R. Musicoterapia: Cuencos y campanas tibetanas, cantos armnicos y Didjeridu (Efectos Neuroqumicos). 2000. En: http://www.yug.com.mx/elbuscador/00jul/musicoterapia.html. (Consultado 21/10/07).

WOOD, A. Materias Grises: De las molculas a la mente. La anatoma de la adiccin. UCSD Universidad de California, San Diego. 2003. En: http://www.ucsd.tv/greymatters-spanish/lesson-addiction-study.shtml (Consultado 01/11/07). ZEPEDA, A. Inteligencia Emocional. 2003. En: http://pcos-international.com/newsletter2/articulos.html. (Consultado 03/10/07).

DEFINIMOS A UN NEUROTRANSMISOR como una sustancia producida por una clula nerviosa capaz de alterar el funcionamiento de otra clula de manera breve o durable, por medio de la ocupacin de receptores especficos y por la activacin de mecanismos inicos y/o metablicos. Aqu tenemos que imaginar las posibilidades de un neurotransmisor. La sustancia es capaz de estimular o inhibir rpida o lentamente (desde milsimas de segundo hasta horas o das), puede liberarse hacia la sangre (en lugar de hacia otra neurona, glndula o msculo) para actuar sobre varias clulas y a distancia del sitio de liberacin (como unahormona), puede permitir, facilitar o antagonizar los efectos de otros neurotransmisores. O tambin puede activar otras sustancias del interior de la clula (los llamados segundos mensajeros, vase la figura VII.2, p. 113) para producir efectos biolgicos (p. ejem., activar enzimas como las fosforilasas o las cinasas). Y adems, una misma neurona puede tener efectos diferentes sobre las estructuras postsinpticas, dependiendo del tipo de receptor postsinptico presente (p. ejem., excitar en un sitio, inhibir en otro e inducir la secrecin de una neurona en un tercero). Para todas estas posibilidades se han usado trminos como el de neuromodulador, neurorregulador, neurohormona o neuromediador. Aunque el uso de trminos diferentes puede ayudar a definir acciones y contextos de comunicacin intercelular, aqu utilizaremos el de neurotransmisor, pues hablamos simplemente de intercambio de informacin, de transmisin de seales, de uniones funcionales entre clulas. Cmo se reconoce a un neurotransmisor? Cmo saber que una neurona produce una sustancia que afecta a otra? Los criterios para identificar a una sustancia como neurotransmisor son

semejantes a los que mencionamos cuando hablamos del sistema nervioso autnomo (bsicamente, la acetilcolina y adrenalina). Antes de tratar estos puntos es necesario decir que las tcnicas de las que actualmente disponemos para abordar estos problemas siguen siendo relativamente burdas. Querramos saber lo que sucede en una fraccin de la clula que mide millonsimas de milmetro y los instrumentos que tenemos slo detectan porciones ms grandes. A medida que estos instrumentos se acercan ms a lo pequeo, requieren que el objeto a examinar sea lo ms puro (o concentrado) posible, si es que queremos distinguirlo de otros objetos (o molculas) igualmente diminutos. Ya sea con electrodos pequesimos o con procedimientos de purificacin y enriquecimiento de "jugos" cerebrales, estamos alterando la forma y funciones originales. A pesar de estas limitaciones, ha sido posible averiguar muchos elementos de la funcin sinptica. Se han utilizado tcnicas de citoqumica y de fraccionamiento subcelular con bastante xito, las cuales han permitido aislar estos componentes y as estudiarlos. Recordemos nuevamente los criterios: a) Se debe demostrar la presencia del transmisor en las terminales presinpticas y en las neuronas de donde estas terminales provienen. Hay varios implcitos en estas condiciones. Veamos algunos de ellos. Si decimos que una sustancia debe estar presente en algn sitio, significa que sudistribucin y concentracin son particulares. Varios transmisores fueron descubiertos al detectarlos en el tejido nervioso en concentraciones particularmente elevadas. Se pens que si se concentraban tanto en un solo sitio, algo tendran que ver con la funcin de tal sitio. Si decimos que all se localiza y concentra, entonces pensaramos que la sustancia en cuestin tambin debera producirse (sintetizarse) en la neurona que suponemos libera ese transmisor. Esto quiere decir que tambin tendramos que identificar los componentes celulares necesarios para su fabricacin (enzimas, precursores, metabolitos, etc.), para su transporte (si es que se producen en el soma neuronal para ser liberados a nivel de las terminales) y para su procesamiento una vez liberados (en este caso, la recaptura del neurotransmisor, que constituye uno de los mecanismos de inactivacin). Finalmente, si seccionamos o lesionamos una va o ncleo neuronal, esperamos que el transmisor en cuestin desaparezca del sitio donde se encuentran sus terminales. b) El transmisor debe liberarse de la terminal presinptica por estimulacin nerviosa. Aqu se incluyen los procesos necesarios para esta liberacin, como la existencia de transportadores del

transmisor desde el citoplasma al sitio de liberacin, lo cual implica a molculas que interactan con el esqueleto celular (una red de estructuras que dirige el trnsito de sustancias al interior de la clula) y otras que permiten que la membrana celular pueda abrirse para expulsar el neurotransmisor: Sabemos que para que estos procesos se realicen es necesario el calcio, y por lo mismo, los canales inicos por los cuales este ion penetra a la terminal. c) Identidad de accin. sta ha sido considerada el criterio principal para tratar a una sustancia como neurotransmisor. Podemos enunciarlo de otra manera: los efectos de la sustancia en cuestin, cuando sta se aplica al sitio de estudio, deben ser idnticos a aquellos producidos por la estimulacin de la terminal presinptica. El investigador pretende demostrar que la sustancia propuesta como transmisor produzca los mismos cambios inicos que la estimulacin sinptica directa; (sea con electricidad o qumicos). Sin embargo, este tipo de estudios requiere registrar intracelularmente la terminal o neurona postsinptica por largo tiempo e, idealmente, contar con una sustancia que antagonice especficamente al transmisor natural. Si el antagonista bloquea los efectos tanto de la estimulacin elctrica como los de la sustancia en cuestin, a dosis semejantes, entonces podremos decir que existe identidad de accin. Al aplicar diversas tcnicas de marcado neuroqumico se han identificado vas nerviosas que tienen neurotransmisores especficos, a partir de neuronas que los sintetizan y envan sus proyecciones hacia lugares distantes del sistema nervioso. Gracias a tcnicas que utilizan anticuerpos dirigidos a las enzimas de sntesis de los diversos neurotransmisores, los cuales se conjugan con otras sustancias que fluorescen o que se colorean, se ha podido determinar el curso de las fibras de estas neuronas. En la figura V.I. se ilustran algunas de ellas. Estudios recientes indican que una misma terminal puede contener varios tipos de transmisores, los cuales pueden liberarse juntos o independientemente. Un ejemplo de identificacin de un transmisor lo constituye la acetilcolina en la unin nervio-msculo. La estimulacin del nervio motor libera acetilcolina; existen los mecanismos para su sntesis, almacenamiento y recaptura a nivel de la terminal; el msculo contiene receptores especficos para la acetilcolina; los efectos de la estimulacin nerviosa o los de la aplicacin externa de esta sustancia dan lugar a los mismos cambios inicos a nivel de la fibra muscular (la postsinapsis, en este caso) y existen las enzimas necesarias para su metabolismo. En el caso del SNC el

problema se complica por la gran densidad de neuronas y sobre todo de terminales, adems del factor que mencionbamos de coexistencia de varios transmisores en la misma terminal. A pesar de estas limitaciones, existen pruebas acerca de varias sustancias que permiten que las consideremos como neurotransmisores centrales. Hagamos una revisin de las principales.
ACETILCOLINA

Ya vimos el papel que tuvo la acetilcolina en la transmisin neurohumoral (los experimentos de Loewi en los aos 20). A pesar de que conocemos esta sustancia desde hace mucho tiempo, no se le ha podido investigar en detalle, a nivel central, por falta de tcnicas adecuadas. Est bien establecido que la acetilcolina es el transmisor a nivel de la unin neuromuscular y en muchas reas del SNA. La distribucin y concentracin de la acetilcolina en el SNC hizo pensar que tambin all podra tener una funcin. Y finalmente, el efecto neurolgico de varias drogas que se saba interactuaban con la acetilcolina sugera que se podra tratar de un transmisor. En los aos 50, John Eccles y sus colaboradores demostraron que un tipo particular de neurona de la mdula espinal, la clula de Renshaw, era sensible a antagonistas colinrgicos y a la misma acetilcolina. La clula de Renshaw es inervada por motoneuronas (las neuronas que excitan fibras musculares), as sabemos que en esa sinapsis se libera acetilcolina (recordando el llamadoPrincipio de Dale, que postula que una neurona libera el mismo neurotransmisor en todas sus terminales). Hasta ahora es de los pocos ejemplos de sinapsis centrales donde se renen casi todos los criterios necesarios para considerar a esta sustancia como neurotransmisor, a pesar de que se ha demostrado que la acetilcolina se encuentra en otras reas del SNC y que muchas regiones cerebrales son sensibles a esta sustancia.

FIGURA V.IA. Las vas de los neurotransmisores: noradrenrgicos (en negro) y dopaminrgicos (en amarillo). Las letras A indican la localizacin de grupos neuronales que sintetizan el neurotransmisor.

La acetilcolina se elabora a partir de la colina, cuyo origen en general es la dieta, y de la acetil-coenzima A, que proviene de la glucosa a travs de varios pasos metablicos que ocurren en las mitocondrias. La enzima que une estas dos molculas para producir acetilcolina es la colina-acetiltransferasa (vase la figura V. 2.). Las enzimas que destruyen a la acetilcolina se llaman acetilcolinesterasas. Se ha visto que existen varias colinesterasas, y que diversas reas cerebrales pueden contener niveles diferentes de ellas.
VAS COLINRGICAS CENTRALES

La primera va colinrgica demostrada a nivel del SNC fue la que se forma con fibras colaterales del axn de las motoneuronas espinales (llamadas colaterales recurrentes, porque salen del mismo axn y retornan en direccin al cuerpo neuronal) hacia la clula de Renshaw. Esta clula, al activarse por estas recurrentes, inhibe a la motoneurona, constituyendo as un circuito de retroalimentacin negativa. A niveles superiores ha sido ms difcil hacer los mapas de las vas colinrgicas, por la ausencia de marcadores de las mismas. Hace aos se utilizaron tcnicas histoqumicas para hacer que la acetilcolinesterasa reaccionara con ciertos colorantes, y as sealar su presencia. Actualmente se utilizan anticuerpos contra la enzima que participa en la sntesis de la acetilcolina, la colinaacetiltransferasa, asociados a otras molculas que pueden marcarse para ser vistas por microscopa. La inervacin colinrgica central se distribuye ampliamente, sea por medio de interneuronas (neuronas contenidas en un ncleo, y que no envan sus prolongaciones axnicas fuera de l) o por vas largas que se ramifican. Entre estas ltimas estn las fibras que nacen del ncleo basal de Meynert (llamado magnocelular en la rata),

localizado a lo largo de la porcin basal del cerebro anterior y que, por una parte, enva prolongaciones a la corteza cerebral en forma difusa y, por la otra, a grupos de neuronas situados en el tallo cerebral que se proyectan hacia estructuras como el tlamo, la formacin reticular y los ncleos cerebelosos y vestibulares, adems de hacia varios nervios craneales (como el vago, del que ya hablamos).

FIGURAV.IB. Las vas de neurotransmisores: serotoninrgicos (en rojo) y colinrgicos (en verde). Se indican los principales ncleos de origen de dichas vas.

Existen neuronas que responden a la acetilcolina en muchas partes del cerebro, y de acuerdo con la regin que se estudie, este neurotransmisor puede tener efectos excitadores o inhibidores. Los receptores colinrgicos han sido divididos en dos tipos: losmuscarnicos y los nicotnicos. Estos trminos se refieren a los efectos de la muscarina, sustancia proveniente de un hongo (Amanita muscaria) que tiene efectos similares a los de la nicotina, contenida en el tabaco, y de la acetilcolina. La muscarina, en general, estimula los receptores colinrgicos,

mientras que la nicotina primero los estimula y despus los bloquea. Los receptores colinrgicos Como vimos, existen dos familias de receptores colinrgicos: los muscarnicos y los nicotnicos. Hasta la fecha, se han descrito cinco subtipos de receptores muscarnicos (que llamaremos M1 a M5). La ocupacin de todos ellos produce respuestas relativamente lentas (de 100 a 250 milisegundos de duracin), mediadas directamente por receptores ionotrpicos (canales de K+, Ca2+ o Cl-) o por segundos mensajeros (la familia de protenas G). Dependiendo del tipo celular participante, se obtendrn respuestas excitatorias o inhibitorias. La identificacin de estos subtipos de receptor ha sido posible gracias a que se cuenta con antagonistas de algunos de ellos, y a tcnicas de biologa molecular por medio de las cuales se han aislado cadenas de aminocidos particulares de cada subtipo.

FIGURA V. 2. La sinapsis colinrgica. Esquema de una sinapsis que sintetiza, acumula y libera acetilcolina. El neurotransmisor proviene de la conversin del aminocido precursor: la colina, junto con la acetilcoenzima A (AcCoA), a travs de la enzima colina-acetilasa (I), hacia acetilcolina (AC). Esta puede almacenarse en vesculas (2) o liberarse directamente (3). Una vez fuera de la terminal sinptica, la acetilcolina puede ocupar sitios receptores (R) en otra clula (4), en ella misma autorreceptores, AR(5), recaptarse (6) o metabolizarse por colinesterasas(7) hacia colina y acetato.

Habamos mencionado la utilidad que tuvo el axn gigante de calamar en los estudios sobre la generacin y la conduccin del impulso nervioso. En el campo de la transmisin colinrgica se tuvo la suerte de contar con otra preparacin marina para investigar, esta vez, el receptor colinrgico. Se trata de la llamada electroplaca. Se encuentra en peces y anguilas elctricas

y corresponde a la placa neuromuscular de los vertebrados. En este caso, el nervio motor tambin libera acetilcolina, la cual interacta con su receptor. Slo que en lugar de producirse una contraccin muscular, hay una descarga elctrica. En estos animales las descargas sirven no slo para defenderse o atacar, sino tambin para comunicarse y para marcar territorios. La gran ventaja que ofrecen estas electroplacas es su abundancia de receptores colinrgicos. Y gracias a esta abundancia se pudieron obtener preparaciones ricas en receptor en las cuales estudiar su estructura y funcin. A partir de experimentos bioqumicos y electrofisiolgicos se ha visto que la acetilcolina puede liberarse no slo a partir de vesculas sinpticas, sino tambin directamente del citoplasma de la terminal. El grupo de Y. Israel, en Francia, ha descrito la presencia de una protena citoplsmica que se encarga de liberar la acetilcolina al medio extracelular. La han llamado mediatforo. En cuanto al receptor nicotnico, aislado del rgano elctrico, se ha podido marcar y aislar por el descubrimiento de sustancias contenidas en venenos de cobras de la India (bungarotoxina). Gracias a ellos, y a tcnicas inmunolgicas, se han identificado al menos cuatro subtipos de receptor, de acuerdo con su localizacin en el organismo. Mecanismos y funciones colinrgicas Se ha relacionado a la acetilcolina con funciones mnsicas (las ligadas a la memoria), as como en la transmisin del dolor, el calor y los sabores. Tambin en la regulacin de los movimientos voluntarios y el control del ciclo sueo-vigilia. Muchas de las pruebas que originaron estas hiptesis funcionales se obtuvieron por el uso de agonistas (sustancias que imitan el efecto de la sustancia en cuestin) y antagonistas colinrgicos. Por ejemplo, la oxotremorina y la arecolina, agonistas muscarnicos, producen temblor que se bloquea con atropina, antagonista muscarnico por excelencia. La nicotina tambin produce temblor, pero no puede antagonizarse con atropina. Esto sugiere que ambos tipos de receptor (muscarnico y nicotnico) participan en el temblor. Tambin se ha visto que microinyecciones de agonistas colinrgicos en el tallo cerebral pueden afectar el ciclo sueovigilia. De estos aspectos funcionales hablaremos ms adelante, cuando tratemos las drogas utilizadas en la enfermedad de Parkinson y de frmacos que inducen sueo (los hipnticos). En ciertas enfermedades neurolgicas, claramente se han identificado anticuerpos contra el receptor colinrgico del msculo esqueltico, como en casos de pacientes conmiastenia gravis. En otros padecimientos cerebrales, el papel de la acetilcolina es menos claro, aunque de acuerdo con los efectos de agonistas y antagonistas, se ha propuesto que participa en

padecimientos como la corea de Huntington, y las enfermedades de Parkinson y Alzheimer. De estas alteraciones hablaremos ms adelante. Mencionemos finalmente, que muchos insecticidas y algunos gases utilizados en situaciones de guerra deben sus acciones a los efectos antagnicos irreversibles de la acetilcolinesterasa.
NORADRENALINA Y ADRENALINA

Ests sustancias pertenecen al grupo de las catecolaminas, que tambin incluyen a la dopamina. Las catecolaminas Antes mencionamos que en el SNA han sido utilizados los extractos de glndula suprarrenal para producir respuestas fisiolgicas (de all el trmino adrenalina). No fue sino hasta 1946 cuando se identific el verdadero transmisor de los nervios de la divisin simptica del SNA: la noradrenalina. A diferencia de la acetilcolina, las catecolaminas muestran una distribucin bastante desigual en el sistema nervioso, es decir, hay reas donde son muy abundantes y en otras son muy escasas. En los aos 60, dos grupos de investigadores suecos descubrieron que si se exponan tejidos nerviosos congelados al vapor de formaldehdo caliente (entre 60 y 80C) se lograba que las catecolaminas emitieran fluorescencia. De esta manera, por primera vez en la historia de la neurotransmisin, se pudo avanzar en la delimitacin de vas y en aspectos morfolgicos de las neuronas catecolaminrgicas. Se vio que una sola neurona poda tener terminales hasta de 10 a 20 cm de distancia del soma, y que stas mostraban varicosidades (al microscopio aparecan cmo un rosario) ricas en fluorescencia. Estudios ms detallados mostraron despus, que las tres principales catecolaminas (adrenalina, noradrenalina y dopamina) se distribuan en forma diferente en el interior del sistema nervioso, y que en ciertas reas eran ms abundantes unas que otras. Actualmente conocemos con bastante detalle cmo se forman las catecolaminas en el interior del cerebro, en las clulas cromafines (de la glndula suprarrenal) y en los nervios y ganglios del sistema simptico. A partir del aminocido ltirosina, la enzima tirosina-hidroxilasa (TH) lo convierte en DOPA (dihidroxifenilalanina) y sta se transforma, por laDOPAdescarboxilasa, en dopamina, sta a su vez puede transformarse, en aquellas clulas que contengan la enzima

dopamina--hidroxilasa (DBH), en noradrenalina. La noradrenalina puede convertirse en adrenalina por otra transferencia de metilos, a cargo de la fenil-etanol-amina-N-metiltransferasa (PNMT). La noradrenalina, a su vez, inhibe a la tirosinahidroxilasa, funcionando as como seal de interrupcin de la sntesis. A este mecanismo se le conoce como "inhibicin por producto final". Estas vas metablicas se ilustran en las figuras V.3 y V.4.

FIGURA V.3. La sinapsis noradrenrgica. Esquema de una sinapsis que sintetiza, acumula y libera noradrenalina o norepinefrina (NE). El neurotransmisor proviene de la conversin del aminocido precursor, la tirosina, a travs de varios pasos enzimticos, hasta noradrenalina: la tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I); la DOPAdescarboxilasa la convierte en dopamina (2), y la dopamina - - hidroxilasa en noradrenalina (3). sta puede almacenarse junto con otras protenas sinpticas y con ATP (4) para de all liberarse, directa o indirectamente (5). Una vez liberado, el neurotransmisor puede ocupar receptores postsinpticos (6), metabolizarse por la enzima catecol -Ometiltransferasa (COMT) (7), recaptarse (8) para su eventual reutilizacin u ocupar autorreceptores (AR) (9).

La tirosina-hidroxilasa parece ser el paso limitante de todas estas reacciones. Es decir, se trata del paso enzimtico crtico en la sntesis de las catecolaminas. Si queremos aumentar sus niveles, tendremos que aumentar los volmenes de la enzima. Estos cambios dependen, por un lado, de la cantidad de enzima y del sustrato (la molcula sobre la cual acta la enzima), de la disponibilidad de los llamados cofactores (como las vitaminas, que funcionan como "ayudantes" de las enzimas) y, por otro, de la intensidad y patrn de activacin nerviosa. Las catecolaminas se almacenan en vesculas que se transportan desde el cuerpo celular hasta las terminales. La liberacin del neurotransmisor parece efectuarse no solamente en stas, sino tambin en las varicosidades de las fibras catecolaminrgicas.

Muchas de esas varicosidades no estn asociadas a terminales postsinpticas, por lo que se ha sugerido que puede haber liberacin "extrasinptica" del neurotransmisor. Esta liberacin podra contribuir a la existencia de niveles cambiantes de catecolaminas en el espacio extracelular, con posibilidad de inducir efectos a distancia y sobre un gran nmero de estructuras cerebrales. Es lo que se ha llamado "transmisin de volumen" en el sistema nervioso y, aunque an est sujeto a controversia, se trata de un interesante concepto que podra tener relacin con estados cerebrales "difusos" como el sueo, la vigilia o la atencin selectiva. La liberacin de catecolaminas se regula por la existencia de autorreceptores en la terminal presinptica, los cuales responden a la concentracin del neurotransmisor en la sinapsis. Los nervios adarenrgicos parecen tener varios tipos de autorreceptores. Unos responden a las mismas catecolaminas, mientras que otros lo hacen a diferentes neurotransmisores. Esto agrega posibilidades de regulacin del trnsito sinptico y ofrece tambin oportunidades de intervencin farmacolgica. En lo que respecta al metabolismo de las catecolaminas, tanto la dopamina como la noradrenalina se degradan por la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-metiltransferasa (COMT), en cido homovanlico (HVA) y cido dihidroxifenilactico (DOPAC). Ambos metabolitos pueden cuantificarse en el lquido cefalorraqudeo u orina para tener un ndice de actividad catecolaminrgica. Quizs el lector se encuentre un poco abrumado con tantos nombres y detalles. Pero si se quiere entender, al menos un poco, lo que algunas drogas hacen en el cerebro, es mejor tener a la mano la informacin necesaria. Un par de ejemplos: a sujetos con Parkinson, que como veremos tienen deficiencia de dopamina cerebral, se les administra no slo su precursor (la LDOPA), sino tambin inhibidores de la descarboxilasa (la enzima que, como acabamos de ver, la destruye), para aumentar su efecto. Los inhibidores de laMAO se utilizan clnicamente como antidepresivos. Los receptores adrenrgicos Como consecuencia del desarrollo de agonistas y antagonistas catecolaminrgicos especficos se ha podido establecer la existencia de varios tipos de receptores adrenrgicos. Clsicamente se les ha dividido en dos familias: los y los adrenrgicos. Ahora se sabe que al interior de estas familias existen otros subtipos. As, se conocen hasta la fecha tres tipos de receptores (I, 2 y 3), cuatro- I (A, B, C, y D) y tres 2(A, B y C), de acuerdo con sus efectos sobre las llamadas

protenas G, aunque este nmero puede aumentar. Las protenas G representan una familia de segundos mensajeros (vase la figura VII.2) que traduce la seal dada por la ocupacin del receptor membranal al lenguaje neuronal intracelular a travs de la activacin o inhibicin enzimtica. As tendremos protenas G estimuladoras y protenas G inhibidoras. En el SNC, se ha asociado la presencia de receptores - I, 2 y -I con neuronas, y los-2 con la gla y clulas vasculares. Los receptores adrenrgicos estn sujetos a varios tipos de regulacin. Su nmero puede aumentar o disminuir, lo mismo que su sensibilidad a frmacos (p. ejem., despus del uso crnico). Vas noradrenrgicas Se ha podido determinar la distribucin de fibras y cuerpos celulares con contenido catecolaminrgico. Es un sistema de transmisin notable: se origina en reas muy circunscritas del tallo cerebral y enva ramificaciones a todas las reas del cerebro, cerebelo y mdula espinal que se han estudiado. Esta proyeccin amplia hace que sus influencias sean generalizadas (vase la figura V.I). Las principales fibras noradrenrgicas nacen de dos sitios principales del tallo cerebral: el locus coeruleus y el rea tegmental lateral. El locus coeruleus se encuentra en la porcin ms inferior del tallo cerebral. En el ser humano est constituido por aproximadamente 12 000 neuronas en cada lado del cerebro. Estas neuronas dan lugar a cinco haces de fibras principales, que llegan al tlamo, hipotlamo, hipocampo, bulbo olfatorio, y muchas otras reas, para eventualmente terminar en la corteza cerebral. Neuronas noradrenrgicas A partir del momento en que se identific y aisl la enzima que convierte la noradrenalina en adrenalina (la PNMT), se crearon anticuerpos contra ella para as localizarla en el sistema nervioso. Se encontraron dos grupos principales de neuronas que contienen esta enzima (y que, por tanto, pueden elaborar adrenalina) tambin a nivel del tallo cerebral inferior y lateral. Estas clulas estn asociadas a centros de regulacin autnoma de funciones respiratorias, cardiovasculares y viscerales, por una parte, y por otra, a estructuras hipotalmicas ms anteriores.
DOPAMINA

Hasta hace relativamente poco tiempo, se pensaba que la dopamina era slo un producto intermedio del metabolismo de las catecolaminas. Sin embargo, al observarse que la distribucin cerebral de la dopamina y la noradrenalina eran francamente diferentes y que la primera era mucho ms abundante que la segunda, se le empez a considerar ms seriamente como un neurotransmisor aparte. El refinamiento de las tcnicas anatmicas (p. ejem., histofluorescencia) mostr que gran parte de la dopamina cerebral se concentraba en los ganglios basales (vase el captulo II), concluyendo entonces que esta sustancia podra tener algo que ver con el control del movimiento y patologas como la enfermedad de Parkinson. La dopamina, como el resto de las catecolaminas, se sintetiza a partir de la l- tirosina, que debe ser transportada hacia el cerebro a travs de la barrera hematoenceflica hasta la neurona dopaminrgica. All, la enzima tirosina-hidroxilasa la transformar en 1-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), y la DOPAdescarboxilasa a dopamina. Si queremos aumentar los niveles cerebrales de dopamina es necesario aumentar la concentracin deDOPA, que normalmente es bastante baja. No se obtiene tal efecto aumentando los niveles de l- tirosina, que ya de por s son relativamente elevados.

FIGURA V.4. La sinapsis dopaminrgica. La dopamina (DA) se sintetiza a partir de la tirosina, a travs de los mismos pasos enzimticos que la sinapsis noradrenrgica: la tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I); la DOPA-descarboxilasa la convierte en dopamina (2). La DA puede almacenarse (3) para de all liberarse (4). Una vez liberado el neurotransmisor puede ocupar receptores postsinpticos (5), metabolizarse, recaptarse (6) u ocupar autorreceptores (AR) (7). Dentro de la terminal, la DA puede metabolizarse por la monoamino-oxidasa

mitocondrial (8).

Vas dopaminrgicas centrales Se han descrito tres sistemas dopaminrgicos principales en el cerebro: a) El sistema nigro-estriado, donde los cuerpos celulares se hayan localizados en la sustancia nigra y sus axones proyectan hacia el neoestriado (ncleos caudado y putamen). Se considera parte del llamado sistema extrapiramidal. b) El sistema mesolmbico y mesocortical, que se origina en el rea tegmental ventral del mesencfalo, y enva sus axones hacia estructuras estriatales, lmbicas y corticales, y c) El sistema tuberoinfundibular, con fibras relativamente cortas que nacen en el hipotlamo (ncleo arcuato y periventricular) y terminan en la hipfisis (lbulo intermedio) y la eminencia media. Existen tambin interneuronas dopaminrgicas en la retina, el bulbo olfatorio y el hipotlamo. Los receptores dopaminrgicos Hay varias formas de clasificar a los receptores dopaminrgicos (de hecho a todos los receptores de inters farmacolgico). Una de ellas es por su localizacin: a) receptores de las clulas no dopaminrgicas: por definicin, receptores postsinpticos, y b) receptores de clulas dopaminrgicas, tambin llamados autorreceptores, pues responden al mismo neurotransmisor liberado por la neurona. Los receptores dopaminrgicos postsinpticos se han clasificado en dos grandes grupos, dependiendo de sus efectos en una enzima llamada adenilato-ciclasa. Esta enzima es parte de la familia de los segundos mensajeros (vase la figura VII. 2), y est encargada de aumentar los niveles intracelulares del adenosn monofosfato cclico (AMPc), compuesto que sirve para activar sistemas enzimticos ligados ms directamente a los efectos biolgicos. As, los receptores D1 estimulan la adenilatociclasa, mientras que los D2 la inhiben. El receptor D1 es aproximadamente lo veces menos sensible a la dopamina que el D2, y como veremos despus, estas diferencias de sensibilidad se correlacionan con la potencia de drogas tranquilizantes. Ambos tipos de receptores han sido encontrados en las reas de proyeccin dopaminrgica, aunque es posible que se localicen en clulas diferentes. En el estriado la activacin de los receptores dopaminrgicos disminuye la actividad de la va estriado-nigral

(la que regresa al sitio de origen de la va dopaminrgica nigroestriada), constituyendo as un sistema de retroalimentacin negativa. Es importante mencionar que la exposicin prolongada a agonistas o antagonistas dopaminrgicos puede producir cambios importantes en la sensibilidad del receptor. En relacin con los autorreceptores, stos pueden existir en cualquier nivel de la neurona dopaminrgica para regular su actividad. As, los localizados en la regin somatodendrtica disminuyen la frecuencia de generacin de potenciales de accin, mientras que la estimulacin de los autorreceptores a nivel de la terminal sinptica inhibe la sntesis y liberacin del neurotransmisor. Ambos tipos de autorreceptores son, en su mayora, del tipo D2 (por tanto, varias veces ms sensibles al neurotransmisor que los D1). Existen diferencias farmacolgicas tanto entre los receptores D1 y D2 como entre los autorreceptores. Mencionemos, para terminar, que tcnicas recientes de neurobiologa molecular han permitido identificar subtipos de receptor dopaminrgico. As, se han descrito cuatro subtipos del receptor D2 y dos subtipos del D1. Quiz la lista se extienda en el futuro. Como veremos despus, los receptores dopaminrgicos participan en gran nmero de efectos farmacolgicos, incluyendo los de agentes tranquilizantes, antidepresivos, antiparkinsonianos y estimulantes y en patologas neurolgicas y psiquitricas serias, como la enfermedad de Parkinson ya mencionada, la esquizofrenia y en fenmenos de adiccin a drogas.
SEROTONINA

Desde el punto de vista histrico, la serotonina (cuyo nombre qumico es 5- hidroxitriptamina o 5-HT) ha sido el neurotransmisor que ms ha influido en el campo de la neuropsiquiatra. La mayora de los llamados alucingenos posee efectos serotoninrgicos, adems de cierto parecido estructural con la serotonina misma. Cuando se detect la presencia de la 5HT en el cerebro aparecieron las teoras que relacionaban a este neurotransmisor con varias formas de enfermedades mentales. Aunque existe serotonina en todo el cuerpo, sta no atraviesa la barrera hematoenceflica, por lo que el cerebro produce la propia. La sntesis depende del aporte de un aminocido, el triptfano, proveniente de la dieta (por lo que sus niveles cerebrales dependen, en parte, de los alimentos). El siguiente paso en la sntesis de serotonina es la hidroxilacin (adicin de

un grupo OH) del triptfano, para dar lugar al 5-hidroxitriptfano. La enzima responsable de esta reaccin es la triptfano hidroxilasa. Existe la p-clorofenilalanina que bloquea justamente a esta enzima, y que ha sido de gran utilidad en investigacin. La administracin de esta sustancia puede disminuir el contenido cerebral de serotonina en casi 80%. Estas manipulaciones se han hecho para investigar las funciones en las que participa este neurotransmisor, y que estudiaremos ms adelante. La serotonina se obtiene por descarboxilacin del 5hidroxitriptfano, reaccin que sucede rpidamente, a medida que el precursor inmediato se encuentra disponible. La serotonina se metaboliza por medio de la monoaminooxidasa (MAO) y el producto detectable de este catabolismo es el cido 5hidroxi-indolactico (5HIAA). Existen varios mecanismos por los cuales se regula la sntesis, liberacin y metabolismo de la serotonina, y varios de ellos son sensibles a drogas de uso clnico. Vas serotoninrgicas centrales Por medio de tcnicas de histofluorescencia (mismas que se utilizan para la visualizacin de las catecolaminas) se han podido identificar ncleos serotoninrgicos en el interior del sistema nervioso (vase la figura V.I).

FIGURA V.5. La sinapsis serotoninrgica. La serotina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) se sintetiza a partir del triptfano, el cual se convierte en 5 hidroxitriptfano por la enzima triptfano-hidroxilasa. La 5-HT puede almacenarse en vesculas (2) y/o liberarse (3). Una vez liberada, puede ocupar receptores postsinpticos (4), recaptarse (5), ocupar autorreceptores (6) o metabolizarse por la MAO mitocondrial (7) hacia

cido 5-hidroxiindolactico (5HIAA).

Sin embargo, cuando se aplican a la 5-HT, la sensibilidad de estas tcnicas es mucho menor que con las catecolaminas, por lo que ha resultado difcil el mapeo de las fibras serotoninrgicas. Para ello se ha tenido que tratar previamente a los animales con altas dosis de triptfano, adems de con inhibidores de la MAO, buscando aumentar al mximo los niveles de la amina. As, se ha observado que las clulas serotoninrgicas se concentran en la parte media del tallo cerebral, agrupndose en nueve ncleos principales, conocidos como complejo nuclear del raf. A partir de estos ncleos nacen fibras que llegan a prcticamente todo el sistema nervioso (ganglios basales, hipotlamo, tlamo, hipocampo, sistema lmbico, corteza cerebral, cerebelo y mdula espinal). Los ncleos ms anteriores (en animales) proyectan hacia las partes ms rostrales (hacia adelante), mientras que las ms posteriores envan sus fibras hacia las reas del tallo cerebral y la mdula. A travs de estas proyecciones, la serotonina participa en el control de los estados de sueo y vigilia, el nimo, las emociones, el control de la temperatura, la dieta, la conducta sexual, algunos tipos de depresin, conducta suicida y ciertos estados alucinatorios inducidos por drogas. Los receptores serotoninrgicos La respuesta obtenida despus de estimular los ncleos serotoninrgicos puede consistir, por un lado, en una inhibicin (hiperpolarizacin membranal) provocada por aumento de la permeabilidad (conductancia) al K+, o por el otro, en aumento de la frecuencia de disparo (as se le llama al incremento en la ocurrencia de los potenciales de accin) pordisminucin de la conductancia al K+. A partir de estos estudios fisiolgicos y de otros farmacolgicos en los que se han empleado diferentes antagonistas, se ha sugerido la existencia de varios subtipos de receptores a la serotonina. Se han descrito tres tipos principales de receptor: el 5-HT1, el 5HT2 y el 5-HT3. Y stos, a su vez, se han subdividido en cuatro subtipos del 5-HT1 (de la A a la D), dos del 5-HT2 (A y B) y, hasta ahora, uno del 5-HT3. De ellos, la mayora son postsinpticos, pero al menos dos de ellos (el 5-HT1B y el 5-HT1D) pueden ser autorreceptores, modulando la liberacin del neurotransmisor. La ocupacin de receptores postsinpticos produce sus efectos a travs de segundos mensajeros ligados a la fosforilacin de molculas intracelulares y, en algunos casos, por acoplamiento con canales inicos de calcio. Aminocidos

El sistema nervioso contiene gran cantidad de aminocidos extremadamente activos para lograr el funcionamiento neuronal. Durante muchos aos no se saba si estas sustancias eran activas en s o slo representaban precursores de protenas (recordemos que todas las protenas estn hechas de aminocidos). Ahora sabemos que estas pequeas molculas son las principales responsables de la conduccin nerviosa rpida en el sistema nervioso. Aminocidos inhibidores: el GABA y la glicina El GABA es el neurotransmisor inhibidor predominante del SNC en su parte supraespinal (grosso modo, la porcin intracraneal). En los aos 50 y gracias a tcnicas neuroqumicas ms sensibles, se observ que el GABA (- aminobutirato) no slo estaba en el cerebro, sino que adems era el rgano que ms GABA contena. El GABA se forma a partir de otro aminocido tambin abundante en el cerebro: el 1- glutamato. Paradjicamente, este precursor es, a su vez, neurotransmisor, pero esta vez excitador. La enzima que hace esta conversin es la glutamatodescarboxilasa (GAD), de la que se han encontrado dos formas diferentes; ambas producen GABA y estn codificadas en diferentes genes; sin embargo, no sabemos an el porqu. La GAD necesita para su funcionamiento de vitamina B6 (fosfato de piridoxal).

FIGURA V.6. La sinapsis GABArgica. El cido aminobutirato (GABA) se sintetiza a partir del glutamato a travs de una descarboxilasa (1), la glutamato-des-carboxilasa (GAD). El GABA puede liberarse hacia el espacio

sinptico directamente o desde almacenes vesiculares (2). Una vez fuera de la terminal, el GABA puede ocupar receptores postsinpticos (3), los cuales se han clasificado en tipo A (GABAA) o el tipo B (GABAB). El aminocido puede recaptarse (4), ocupar autorreceptores (AR), que usualmente son tipo B (5), o metabolizarse por la transaminasa del GABA (GABA-T) (6).

El GABA ha satisfecho los criterios requeridos para considerarlo como neurotransmisor en la unin neuromuscular de crustceos, como el acocil (lo cual resulta una buena indicacin de que tambin puede serlo en mamferos, porque si no dnde quedara la evolucin?) En esta preparacin, el GABA produce los mismos efectos que los de la estimulacin del nervio correspondiente y la potencia para inducir inhibicin producida por extractos de nervio se correlaciona con el contenido de GABA del extracto. Finalmente, tanto el GABAcomo la estimulacin del nervio producen un potencial inhibitorio (una hiperpolarizacin) por aumento de la conductancia al cloro. Ambos efectos pueden ser bloqueados por el mismo antagonista, la bicuculina. Las neuronas GABArgicas muestran una distribucin difusa, lo que sugiere que funcionan como interneuronas. Existen, sin embargo, algunas vas GABArgicas algo ms largas como la estriadonigral y la cerebelo-vestibular. Existen numerosas sustancias que interactan con receptores GABArgicos. Todas las que interfieren con su funcionamiento producen aumento de la excitabilidad cerebral hasta el punto de producir crisis convulsivas. Sustancias que producen sueo (los barbitricos), o que se utilizan como ansiolticos (las benzodiazepinas), actan en buena parte porque favorecen la transmisin GABArgica (vase la figura XVIII.I). Se han descrito dos tipos de receptor del GABA: el GABAA y el GABAB. El agonista especfico para el primero es el muscimol, y el antagonista la bicuculina. Para el receptor GABAB, el agonista especfico es el baclofn y el antagonista el faclofn (o el saclofn). Como dijimos, la ocupacin del receptor GABAA por un agonista produce aumento de la permeabilidad membranal al cloro. En cambio, la activacin del receptor GABAB da lugar a la activacin de segundos mensajeros de la familia de las protenas G. El otro neurotransmisor inhibidor de importancia, particularmente en el tallo cerebral y la mdula espinal, es la glicina. Su efecto es similar al del GABA: hiperpolarizacin (inhibicin) por aumento de la conductancia al cloro. Esta

inhibicin puede ser antagonizada sustancia convulsivante.

por

la

estricnina,

otra

Aminocidos excitadores: el glutamato y el aspartato Estas sustancias se encuentran particularmente concentradas en el sistema nervioso, y ejercen potentes efectos excitadores sobre la actividad neuronal. Durante la ltima dcada se ha producido muchsima informacin relativa a la neurobiologa de la transmisin glutamatrgica, gracias al desarrollo de sustancias con propiedades agonistas y antagonistas de los diferentes subtipos de receptor del glutamato. Algunas de ellas se han aislado del reino vegetal y muestran potentes efectos despolarizantes: el cido quisculico, obtenido de semillas, el cido ibotnico, aislado de hongos, y el cido kanico, proveniente de algas marinas. Este ltimo es cerca de 50 veces ms potente que el glutamato mismo, y su inyeccin intracerebral produce destruccin selectiva de cuerpos neuronales. Este efecto neurotxico ha sido utilizado a nivel experimental para inducir lesiones en sistemas de los cuales queremos averiguar su funcin. Al eliminarlos y estudiar los dficits que aparecen, podemos inferir el tipo de funcin en los que participan. La ventaja de este tipo de lesiones neuroqumicas sobre las elctricas (en las que se produce una destruccin localizada mediante corriente elctrica) radica en que las neurotoxinas afectan nicamente los cuerpos celulares del rea, ya que los axones y las fibras nerviosas son relativamente resistentes al kainato, mientras que la corriente elctrica afecta todos los elementos del rea en cuestin. Por otra parte, se ha relacionado esta neurotoxicidad, que induce prdida neuronal, con la patologa de la epilepsia y enfermedades cerebrovasculares. En ambos casos, se ha detectado aumento de la concentracin extracelular de glutamato despus de crisis convulsivas o accidentes isqumicos (por falta de irrigacin sangunea) o hipxicos (por falta de oxgeno). Parte de las pruebas de estos hallazgos radican en el uso de antagonistas del receptor del glutamato, que han mostrado proteger a las neuronas de este tipo de patologas. Finalmente, se ha relacionado al glutamato con un tipo de memoria, representado por el fenmeno conocido como potenciacin a largo plazo, a nivel de la sinapsis. Todos estos factores han contribuido a estimular la investigacin sobre los aminocidos excitadores. Hasta la fecha, se han descrito al menos cinco subtipos de receptor del glutamato. Tres de ellos se han definido por los efectos excitatorios (despolarizantes) de agonistas especficos: N-metil-D-aspartato (NMDA) kainato y quiscualato (o AMPA, el nombre de otro agonista ms especfico) y por los de sus

antagonistas especficos. Un cuarto receptor, el del I-2.-amino4-fosfonobutirato (AP4) que parece representar a un autorreceptor inhibidor. Y un quinto receptor, activado por el cido transamino-ciclopentano-dicarboxlico (ACPD) y que constituye un receptor metabotrpico, pues tiene efectos sobre el metabolismo de los derivados fosfatados intracelulares. Las tcnicas modernas de neurobiologa molecular han permitido obtener informacin sobre las caractersticas fisicoqumicas del receptor as como de sus interacciones con otras sustancias. Se ha visto, por ejemplo, que la glicina, aminocido con propiedades inhibidoras (como vimos antes), a concentraciones muy bajas, facilita los efectos delNMDA (excitadores), y que drogas como la ketamina (agente anestsico) y la fenciclidina (droga que produce alucinaciones), son antagonistas del receptor al NMDA. Dada la ubicuidad de los receptores del glutamato, ha resultado difcil establecer con precisin vas nerviosas que utilicen preferentemente a este aminocido como neurotransmisor; pero existen pruebas de que gran nmero de fibras cuya estimulacin elctrica produce excitacin a nivel de las estructuras a las que proyecta, son de carcter glutamatrgico. El aspartato, otro aminocido relacionado, podra tener tambin sus vas especficas, as como efectos particulares y separables de los del glutamato.

FIGURA V.7. La sinapsis glutamatrgica. El glutamato (GLU), aminocido excitador por excelencia, se capta directamente de la sangre y el espacio extracelular o atravs de glucosa y la conversin metablica en la terminal

presinptica (I). Desde all puede liberarse directamente o desde almacenes vesiculares (2). El GLU puede ocupar receptores postsinpticos neuronales o gliales (3) de tres tipos diferentes, denominados de acuerdo con la sustancia que interacta con ellos en forma ms especfica: los receptores al NMDA (N-metil-D-aspartato), los no NMDA (sensibles al AMPA) y los metabotrpicos, sensibles al cido transamino-ciclopentanodicarbixlico (ACPD). El aminocido tambin podra interactuar con autorreceptores. (AR) (4).

PPTIDOS

Recordemos al lector que un pptido est formado por una cadena de aminocidos. A su vez, los pptidos forman protenas. Esta secuencia se controla desde el ncleo de la clula. Los llamados neuropptidos constituyen varias familias de molculas que han mostrado ejercer efectos particulares a nivel del sistema nervioso (aunque muchos de estos pptidos se descubrieron en el intestino). Mencionemos que el sistema gastrointestinal contiene tantas neuronas como el cerebro, las cuales producen los mismos neurotransmisores que las neuronas centrales. Las neuronas secretoras de pptidos difieren de las productoras de transmisores aminocidos: estos ltimos se forman mediante una o dos reacciones enzimticas a partir de precursores que provienen, en general, de la dieta. El producto de estas reacciones se almacena en la terminal nerviosa hasta el momento de su liberacin. Una vez que sta ocurre, el transmisor es recaptado por la terminal para ser reutilizado. A diferencia de estas clulas, las neuronas liberadoras de pptidos los sintetizan en el cuerpo celular (en los ribosomas) y siempre a partir de precursores mucho ms grandes. O sea, a partir de molculas mucho ms largas que el neuropptido. Estos precursores, oprohormonas, son fraccionados despus por enzimas especficas, en fragmentos ms pequeos, algunos de los cuales sern los neuropptidos que se liberarn por la terminal (vase la figura X.I. como un ejemplo). Tanto la prohormona como sus fragmentos pueden tener efectos biolgicos (y, por tanto, receptores) diferentes. Estos fragmentos se transportan despus (por flujo axonal) hasta las terminales, donde se pueden liberar solos o junto con otro neurotransmisor de tipo aminocido. En esta "coliberacin" participa el calcio.

FIGURA V.8. La sinapsis peptidrgica. En ste esquema se ilustra la sntesis, el procesamiento, el transporte y la secrecin de neuropptidos. En el ncleo de la clula los genes codifican la formacin de ARNm (cido ribonucleico mensajero), el cual, en el retculo endoplsmico rugoso ( RER) y el aparato de Golgi, se convierte en una protena precursora, que a su vez se procesa en los almacenes vesiculares al tiempo que se transporta hacia las terminales sinpticas. Este transporte axonal puede ser hacia delante (antergrado) o hacia el cuerpo celular (retrgrado). Finalmente, la neurona libera pptidos (cadenas de aminocidos) en la terminal presinptica, que representan fracciones determinadas de la protena precursora. Una vez liberados, interactan con receptores propios o ajenos, o se degradan enzimticamente.

Los efectos postsinpticos son, en cuanto a mecanismos ntimos, similares a los de los neurotransmisores "clsicos", esto es, a travs de la ocupacin de receptores ionotrpicos (canales inicos) o metabotrpicos (por segundos mensajeros). Algunas asociaciones transmisor-pptido encontradas en el sistema nervioso son las siguientes: GABA-somatostatina, acetilcolina-colecistoquinina o pptido vasoactivo intestinal (VIP), noradrenalina-somatostatina o sustancia P o encefalina o neuropptido Y, dopaminaneurotensina o colecistoquinina (CCK), adrenalina-neuropptido Y o neurotensina, serotonina-sustancia P o encefalina. Existen varias familias de pptidos, algunos ms parecidos entre s que otros. Unos funcionan por s solos, mientras que otros modulan el efecto de aminocidos: el VIPacenta la respuesta de neuronas corticales a concentraciones muy pequeas (subptimas) de noradrenalina.

Encontramos otros neuropptidos que pueden ser considerados aparte: la colecistoquinina (CCK), somatostatina, angiotensina, pptido relacionado con el gene de la calcitonina (CGRP), factor liberador de la corticotropina, etc. Esta lista seguramente aumentar en los aos por venir. No podemos tratar en detalle cada uno de estos neuropptidos. Abordaremos en otros captulos aquellos que se han relacionado con efectos farmacolgicos definidos (como los pptidos opioides y los efectos de la morfina). Slo se enumerarn los miembros ms conocidos de cada una de las cinco grandes familias de neuropptidos considerados hasta ahora: a) Oxitocina/vasopresina. b) Taquiquininas (que incluye la sustancia P, la kassinina, la eledoisina y la neuroquinina A). c) Pptidos relacionados con el glucagon (que incluye el VIP, la secretina, la hormona liberadora de la hormona de crecimiento GHRH1-24, etctera.) d) Pptidos relacionados con polipptidos pancreticos (que incluye al neuropptido Y, entre otros). e) Pptidos opioides (que incluye las prohormonas proopiomelanocortina, la proencefalina, la prodinorfina y sus derivados, como las endorfinas y las encefalinas).
HISTAMINA, PURINAS, PROSTAGLANDINAS

Histamina La histamina se ha relacionado clsicamente con los fenmenos alrgicos. A nivel perifrico, una reaccin alrgica puede producir la aparicin de urticaria, comezn, enrojecimiento de la piel, constriccin bronquial, etc. Estas reacciones alrgicas pueden ser disminuidas con antihistamnicos, agentes farmacolgicos que muestran efectos a nivel del sistema nervioso. Este hecho, aunado al de la imposibilidad para la histamina que circula por la sangre de atravesar la barrera hernatoenceflica, hizo pensar que esta sustancia podra ser un neurotransmisor que se produca en el cerebro. La deteccin neuroqumica de la sntesis de histamina por las neuronas, junto con la particular distribucin de estas neuronas histaminrgicas en el sistema nervioso ha apoyado esta sospecha. La histamina se concentra particularmente en el hipotlamo. De all, estas clulas envan sus fibras en forma difusa a todo el sistema nervioso, tal como lo hacen las dems neuronas aminrgicas. Se han descrito tres tipos principales de receptores a la histamina. El H1, descrito en neuronas, gla y clulas vasculares,

es el ms prominente y parece actuar por medio de la movilizacin de calcio intracelular. Los receptores H2, estn relacionados directamente con la adenilato-ciclasa, y los H3, los ms sensibles a la histamina, se concentran a nivel de los ganglios basales y el bulbo olfatorio. Purinas En esta familia de molculas se encuentran los nucletidos de adenosina. La adenosina ha sido encontrada virtualmente en todas las sinapsis en las que se le ha buscado. Sus principales efectos electrofisiolgicos muestran una tendencia a inhibir la liberacin de transmisores, pero tambin se le han descrito efectos postsinpticos, que incluyen desde la interrupcin de la liberacin en las ardillas, actividad anticonvulsiva (se le ha llamado el anticonvulsivo endgeno), aumento del flujo sanguneo cerebral e interacciones con el receptor de las benzodiazepinas. Se han localizado al menos dos subtipos de receptor: los P1, que estimulan a la adenilato-ciclasa (y por lo tanto, aumentan la concentracin intracelular del AMP cclico) y que son ms sensibles a la adenosina que al ATP. Y los P2, ms sensibles al ATP que a la adenosina y cuya activacin estimula la produccin de prostaglandinas. A los receptores purinrgicos tambin se les ha clasificado en relacin con los efectos de la adenosina sobre la adenilato-ciclasa en A1, que la estimulan, y en A2, que la inhiben. Prostaglandinas Son derivados del cido araquidnico, consideradas como las purinas ms como moduladores que como transmisores. Las prostaglandinas, y sustancias relacionadas (prostaciclina y tromboxano), se forman por medio de la ciclooxigenasa, una enzima presente en virtualmente todas las clulas del organismo (curiosamente, esta enzima es inhibida por la aspirina, y esta inhibicin representa parte del efecto teraputico, analgsico y antinflamatorio de este medicamento). Existen varias prostaglandinas. En el cerebro se ha demostrado la existencia de prostaglandinas de la serie E y de la F ( PGE y PGF, respectivamente), en las que cada serie tiene varios miembros. A nivel del hipotlamo, intervienen en la produccin de fiebre inducida por bacterias o toxinas. Para terminar, mencionemos que pueden existir otras molculas que contribuyen en la comunicacin entre clulas, ya sea neuronas o gla. La descripcin relativamente reciente de los potentes efectos de gases como el xido ntrico (NO) o el monxido de carbono (CO) a nivel de la sinapsis hacen pensar que la lista de neurohumores aumentar en el futuro. A estos

agentes, junto con el cido araquidnico, se les ha denominado "terceros mensajeros", pues son capaces de transmitir informacin en "sentido contrario", es decir, desde la terminal postsinptica a la presinapsis. Son molculas que seguramente mostrarn su participacin en fenmenos nerviosos en un futuro cercano.