ltima actualizacin: 31 de Julio de 2011

Progresos en Hepatologa Noviembre 2009

PRONOSTICO DE LA HEPATITIS ALCOHLICA Juan Caballera, Jos Altamirano y Ramn Bataller Unidad de Hepatologa Hospital Clnic Universidad de Barcelona CIBERehd IDIBAPS
Introduccin

Las enfermedades hepticas relacionadas con el consumo excesivo de alcohol constituyen la primera causa de enfermedad heptica crnica e incluye un amplio espectro de lesiones hepticas como son la esteatosis, la hepatitis alcohlica (HA), la cirrosis y el carcinoma hepatocelular. Alrededor del 35% de alcohlicos crnicos presentan una HA. Las formas graves de HA se asocian con una elevada mortalidad a corto plazo y clnicamente se manifiesta por signos de insuficiencia heptica como ictericia, trastornos de la coagulacin y, a menudo, encefalopata. Histolgicamente se caracteriza por esteatosis, necrosis hepatocelular, infiltrado inflamatorio consituido por polimorfonucleares, y fibrosis pericelular. La HA en muchas ocasiones asienta sobre una cirrosis ya establecida, lo que ensombrece an ms el pronstico. En los ltimos aos se han producido grandes avances en el conocimiento de la fisiopatologa de la HA, mientras que los progresos en relacin a la clnica y el tratamiento de la HA han sido muy limitados. Desde hace tres dcadas los corticosteroides han sido el tratamiento de eleccin de la HA y todava sigue siendo, junto con las medidas de carcter general y el soporte nutricional, el tratamiento recomendado en las guas clnicas (1). Los corticosteroides slo se han mostrado relativamente efectivos en el tratamiento de la HA y los diferentes meta-anlisis realizados han dado resultados contradictorios. Ello se debe a varios factores como son el nmero pequeo de pacientes incluidos, la heterogeneidad de los mismos y la falta de confirmacin histolgica. Los tratamientos alternativos que se han ido ensayando en estos aos, tampoco han dado hasta la actualidad los resultados esperados. Unos han sido abandonados por ineficaces, otros por el elevado porcentaje de efectos adversos graves y un tercer grupo de frmacos an no han sido suficientemente evaluados en el hombre(2). Uno de los factores que mas ha influido en la diversidad de los resultados de los estudios teraputicos ha sido posiblemente la falta de datos clnicos y analticos que permitan establecer el pronstico de la HA, especialmente a corto plazo e incluir a grupos homogneos de pacientes.
Introduccin Pronostico de la hepatitis alcohlica

El trmino HA define unas alteraciones morfolgicas que se asocian con manifestaciones clnicas muy variables que van desde cuadros asintomticos a signos de insuficiencia hepatocelular grave. En la HA interesa establecer el pronstico tanto corto plazo para poder instaurar el tratamiento adecuado como a largo plazo una vez superada la fase inicial de la enfermedad. La mortalidad de la HA grave durante el mes despus del diagnstico es alta, aunque variable segn las series. Tomando como referencia la mortalidad de los pacientes incluidos en el grupo placebo de los ltimos estudios controlados, la mortalidad a los 28 das se situara alrededor del 35% (3). En un estudio publicado en 1978 se identificaron una serie de parmetros clnicos y analticos de mal pronstico, de manera que la presencia de encefalopata heptica, una cifra de bilirrubina superior a 12 mg/dl y una tasa de protrombina inferior al 50% se acompaaba de una elevada mortalidad durante el primer mes despus del diagnstico (4) . La insuficiencia renal y las infecciones tambin fueron signos de mal pronstico. Desde entonces has la actualidad estos parmetros han mantenido su valor pronstico y los ndices pronsticos que se han propuesto desde entonces se basan principalmente en la combinacin de dos o ms de estos factores (tabla 1). Tabla 1. Etiologa de la colestasis intraheptica Nombre Componentes Valor pronstico Factor discriminante de 4.6 x t. protrombina (segundos) + Mal pronstico Maddrey (1978) bilirrubina (mg/dl) > 93 Factor discriminante de 4.6 x (t. protrombina paciente t. Mal pronstico Maddrey modificado (1989) protrombina control) + bilirrubina > 32 (mg/dl) Indice MELD (2001) 3.8 x loge bilirrubina (mg/dl) + 11.2 x Mal pronstico loge INR + 9.6 x loge creatinina (mg/dl) > 18 o > 21 + 6.4 Indice de Glasgow (2005) Mal pronstico 1 2 3 >8 Edad <50 >50 Leucos <15 >15 Urea <5 >5 mMol/l protrombina <1.5 1.5-2 >2 (cociente) Bilirrubina <7.3 7.3-14.6 >14.6 (mg/dl) Indice ABIC (2008 (edad x 0.1) + (bilirrubina x 0.08) + Bajo riesgo (creatinina x 0.3) + (INR x 0.8) <6.71 Riesgo intermedio 6.719 Riesgo alto >9
Funcin discriminante de Maddrey

En 1978 Maddrey realiz uno de los primeros estudios teraputicos para valorar la eficacia de los corticosteroides en el tratamiento de la hepatitis alcohlica grave (5). En dicho estudio, efectuado en 55 pacientes, la mortalidad fue del 20% en los pacientes del grupo placebo y del 4% en el grupo tratado con corticoides. La bilirrubina srica y la

tasa de protrombina tambin fueron los factores que condicionaron el pronstico y, a partir de los mismos describi la funcin discriminante (FD) que permita predecir el riesgo de mortalidad de los pacientes. La FD original era: 4,6 x tiempo de protrombina (segundos) + bilirrubina srica (mg/ml), siendo los pacientes con una FD igual o superior a 93 los que tenan mal pronstico. A partir de este momento la FD de Maddrey fue el parmetro utilizado para incluir a los pacientes en los estudios teraputicos. En 1989 en el curso del diseo de otro estudio controlado, la FD se modific de la siguiente manera: 4,6 x [t. protrombina paciente t. protrombina control (segundos)] + bilirrubina srica (mg/dl), establecindose el dintel de mal pronstico en 32 (6). La encefalopata heptica o una FDm de 32 o ms, fueron los criterios seguidos desde entonces para indicar el tratamiento con corticosteroides. Sin embargo, en los ltimos aos se han hecho patentes las limitaciones de estos mtodos como son la subjetividad en la valoracin de la encefalopata leve, la variabilidad en la metodologa para determinar el tiempo de protrombina y, sobre todo, el hecho de que la mortalidad de los pacientes con una FDm inferior a 32 y que, por tanto segn las guas clnicas, no precisan tratamiento especfico es todava alta, llegando a ser del 17% en algn estudio (7) . Ello obliga a buscar otros ndices pronsticos que mejoren la eficacia de la FD.
El MELD como ndice pronstico de la hepatitis alcohlica

El ndice MELD, diseado para predecir la mortalidad a los tres meses de los pacientes incluidos en la lista de espera de trasplante heptico, tambin se ha propuesto como ndice pronstico de la HA. Este ndice incluye tres variables analticas, bilirrubina, INR y creatinina. Un primer estudio retrospectivo mostr que los pacientes con HA y un MELD superior a 11 tenan una supervivencia al mes del 45%, mientras que en los pacientes con un MELD inferior a 11 la supervivencia al mes fue del 96% (8). Otros estudios han confirmado el posible valor pronstico a corto plazo del MELD, aunque no hay un acuerdo unnime en el valor de corte que unos autores sitan en 18 (9) y otros en 21 (10). El valor pronstico del MELD aumenta cuando se tiene en cuenta la evolucin del mismo en los primeros das de hospitalizacin. En este sentido, un aumento de dos puntos del MELD determinado a la semana del ingreso predice mejor la mortalidad intrahospitalaria de la HA (11). Por otra parte, la eficacia del MELD es similar a la de otro ndice de funcin heptica en la cirrosis como es el Child-Pugh.
Indice de Glasgow

En 2005 Forrest y cols., analizaron una serie de datos clnicos y analticos en 241 pacientes diagnosticados de hepatitis alcohlica con el fin de crear un nuevo ndice que fuera fcil de aplicar en la prctica clnica y que permitiera predecir la mortalidad tanto a corto plazo (28 das) como a medio plazo (84 das) (12). Los resultados de este estudio fueron validados en otra cohorte de 195 pacientes. Estos autores identificaron 5 variables con valor pronstico la edad, la cifra de leucocitos como indicativo de inflamacin, la urea, el tiempo de protrombina y la bilirrubina, otorgndoles una puntuacin de 1 a 2 (edad, leucocitos y urea) o de 1 a 3 (protrombina y bilirrubina), siendo los pacientes con un ndice superior a 9 los que tenan una mortalidad significativamente superior tanto a los 28 como a los 84 das.
Indice ABIC

Recientemente se ha diseado un estudio con el fin de desarrollar un ndice pronstico que permitiera estratificar a los pacientes con una HA segn la gravedad. Para ello se incluyeron con 103 pacientes con una HA diagnosticada por biopsia en los que se analizaron, adems de los datos clnicos y analticos, parmetros hemodinmicas e histolgicos. El anlisis multivariado permiti identificar 4 variables, edad, creatinina srica, tiempo de protrombina y bilirrubina, capaces de predecir la mortalidad a los 90 das. Con estas variables se gener el ndice ABIC (Age, Bilirrubin, INR, Creatinine): (edad x 0.1) + (bilirrubina srica x 0.08) + (creatinina srica x 0.3) + (INR x 0.8), obtenindose dos puntos de corte (6.71 y 9.0) capaces de identificar a los pacientes con riesgo bajo, intermedio y alto de muerte a los 90 das (supervivencia del 100%, 70 y 25%, respectivamente) (13). Estos mismos puntos de corte permitieron clasificar a los pacientes segn el riesgo de muerte al ao. Este ndice fue validado en una cohorte prospectiva de 80 pacientes. Este ndice pronstico tiene una buena sensibilidad y especificidad y la estratificacin de los pacientes en tres grupos de gravedad permitir un mejor diseo de los estudios teraputicos y una mejor interpretacin de los resultados de estos estudios.
Medida de la presin portal

Tambin recientemente Rincn y cols, analizaron el valor pronstico del gradiente de presin portal en un grupo de 60 pacientes con una HA grave. 23 pacientes (38%) fallecieron durante el ingreso hospitalario, siendo el gradiente de presin portal significativamente superior en los pacientes que fallecieron (22.9 vs 19,4 mmHg) (14). Estos autores tambin pudieron establecer un punto de corte en 22 mmHg, de manera que durante el ingreso slo falleci el 13% de los pacientes con un gradiente inferior a 22 mmHg, mientras que falleci el 66% de los pacientes con un gradiente superior. Estos autores tambin identificaron el ndice MELD y la encefalopata heptica como factores pronsticos. El mayor inconveniente de la medida de la presin portal es que es una tcnica invasiva y disponible slo en centros especializados, lo que limita su inters en la prctica clnica.
Otros marcadores sricos con posible valor pronstico

Existen otros parmetros sricos a los que en algn estudio se les ha atribuido valor pronstico ya sea individualmente o como un componente ms de los ndices descritos. Ente ellos destacan la protena C reactiva, los niveles de los receptores solubles p55 y p75 del factor de necrosis tumoral (15) y algunos marcadores de fibrosis como la laminina (16). Recientemente se ha visto que un inhibidor endgeno de la xido ntrico sintasa, la dimetilarginina asimtrica, as como su estereo ismero, la dimetilarginina simtrica, se hallan elevadas en la HA y sus valores se correlacionan con el gradiente de presin portal y con la gravedad de la enfermedad (17). En este sentido, los niveles plasmticos de ambas sustancias se hallan ms elevados en los pacientes cirrticos con una HA que en los cirrticos sin HA asociada y entre los pacientes con HA, los que fallecieron durante la hospitalizacin presentaron niveles mas elevados que los supervivientes. El ndice formado por la suma de la dimetilarginina simtrica y su ismero se correlaciona con la supervivencia de manera que la supervivencia es significativamente diferente segn que el ndice sea superior o inferior a 1,23. De todas maneras se trata de determinaciones analticas relativamente complejas, poco asequibles y que no mejoran el valor pronstico de los ndices habituales.

Comparacin del valor pronstico de los diferentes ndices

En el estudio en que se describi el ndice ABIC se compararon las curvas ROC en relacin a la mortalidad a 90 das de los ndices ABIC, MELD, Maddrey y Glasgow. El rea bajo la curva fue de 0.82, 0.76, 0.70 y 0.75, respectivamente (13). Aunque el rea bajo la curva del ABIC es ligeramente superior, las ventajas de este ndice estriban en que permite clasificar a los pacientes en tres grupos de gravedad y en que mantiene su valor pronstico al ao.
Factores pronsticos durante la hospitalizacin

Una vez efectuado el diagnstico de HA e iniciado el tratamiento, existen una serie de situaciones clnicas que condicionan la evolucin de la enfermedad y, por tanto, el pronstico a corto y medio plazo. Uno de los factores de peor pronstico de la HA es el desarrollo de insuficiencia renal. Este es un dato que se observa en todos los estudios. En el estudio de nuestro Servicio del ndice ABIC, el desarrollo de insuficiencia renal durante el ingreso era el factor de mal pronstico con ms peso en el anlisis multivariado. Este dato clnico no se tuvo en cuenta al confeccionar el ndice ya que no era un dato inicial. Tambin en el estudio teraputico inicial de la pentoxifilina, la mortalidad del grupo placebo era muy elevada, falleciendo la mitad de los pacientes por un sndrome hepatorrenal (18). Las infecciones bacterianas tambin condicionan en gran medida el pronstico de la HA, de manera que son una de las principales causas de muerte durante el ingreso y en las primeras semanas despus del alta (19). Este hecho es especialmente remarcable en los pacientes que inicialmente responden al tratamiento con corticosteroides como se ha evidenciado en un estudio reciente. Por ello es muy importante la profilaxis, la deteccin precoz y el tratamiento enrgico de las infecciones en los pacientes con una HA grave. La respuesta precoz al tratamiento esteroideo es fundamental para establecer el pronstico de la HA. Los pacientes que a la semana de iniciar el tratamiento presentan una disminucin del 25% de la bilirrubina srica tienen una supervivencia a los 6 meses superior al 80% en comparacin a una supervivencia del 23% en los pacientes que no presentan esta respuesta favorable (20). Basados en estos resultados se ha propuesto un nuevo ndice pronstico de mortalidad a los 6 meses, el ndice de Lille, que tiene en cuenta adems de datos analticos iniciales, la bilirrubina a los 7 das (21). Este ndice incluye la edad, la albmina, la bilirrubina, los cambios de la bilirrubina a los 7 das en relacin a la bilirrubina inicial, la presencia de insuficiencia renal (creatinina >1.3 mg/dl) y el tiempo de protrombina. La puntuacin va de 0 a 1, siendo el punto de corte de 0.45. Este ndice, especialmente en la cohorte de validacin, es superior a los otros, aunque tiene las limitaciones de que slo incluye pacientes con un ndice de Maddrey superior a 32, tratados con corticoides y que hay que calcularlo al cabo de una semana del ingreso. La aparicin durante el ingreso de complicaciones relacionadas con la enfermedad heptica, especialmente encefalopata tambin son factores que condicionan el pronstico.
Pronstico a largo plazo de la HA

En los pacientes con una HA que superan el episodio agudo es conveniente poder determinar el pronstico a largo plazo y los factores que lo pueden condicionar. Hay que tener en cuenta que muchos pacientes ya tienen una cirrosis que persistir, aunque se resuelvan las lesiones de HA. La abstinencia de alcohol es el factor pronstico ms importante en la HA. Numerosos estudios demuestran que los pacientes que permanecen abstinentes no slo tienen una supervivencia significativamente mayor que los que vuelven a beber, sino que su calidad de vida es mejor ya que permanecen libres de complicaciones durante mucho ms tiempo. En los pacientes sin cirrosis, otros factores que se ha visto que influyen en la evolucin son la intensidad de las lesiones histolgicas en la biopsia inicial y el sexo femenino, de manera que las mujeres y los pacientes con una fibrosis avanzada en la biopsia inicial pueden tener una mala evolucin, a pesar de la abstinencia. (22).
Conclusin

La abstinencia de alcohol es el factor que ms influye en el pronstico a medio y largo plazo de la hepatitis alcohlica. Los otros factores que condicionan ms el pronstico de la HA son la gravedad del cuadro clnico inicial, la aparicin de complicaciones, especialmente encefalopata e infecciones y la respuesta al tratamiento. Basados en estos datos clnicos y analticos se han confeccionado una serie de ndices para establecer el pronstico y decidir el tratamiento de los pacientes. Los ndices ms utilizados son aquellos que combinan parmetros de funcin heptica y renal, fciles de aplicar. Entre ellos el ABIC tiene la ventaja de que tiene valor pronstico tanto inmediato como al ao del tratamiento y, sobre todo, que permite estratificar a los pacientes en diversos grados de gravedad.
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