NECROSIS: Proceso pasivo que da como resultado la prdida de la funcin y estructura celular.

Involucra una serie de cambios morfolgicos celulares producto de la accin degradante y progresiva de enzimas catalticas (sobre clulas que sufrieron un stress severo o excesivamente intenso), razn por la cual generalmente se acompaa de reaccin inflamatoria circundante. Las causas que conllevan a la necrosis son numerosas (Isquemia, Agentes Microbiolgicos, Agentes Fsicos la radiacin ionizante, temperaturas extremas y sustancias qumicas Txicas) e involucran al azar a un grupo de clulas.

FASES de la NECROSIS:

NECROBIOSIS == Comprende el perodo de tiempo que trasncurre entre el momento en que la clula muere y el momento en el que aparecen los cambios morfolgicos tpicos (necrofanerosis). Usando MO, durante esta fase, es muy difcil observar cambios morfolgicos distintivos, stos no aparecen sino hasta pasadas 6 u 8 hs., donde quizs el primer cambio evidente es la tumefaccin celular.

NECROFANEROSIS Posterior a las alteraciones poco manifiestas de la necrobiosis aparecen alteraciones que se observan frecuentemente, algunas exclusivamente en la necrosis. Distinguimos fundamentalmente alteraciones en el ncleo y citoplasma.

Cambios Morfolgicos en el Ncleo: constituyen el signo ms claro y distintivo de muerte celular. PICNOSIS Denota una disminucin de tamao nuclear con aumento de la basofilia nuclear. El ncleo se torna redondo, pequeo y oscuro, en el que no se distingue el normal patrn de distribucin de la cromatina. Los cambios fundamentales son una disminucin del H 2O intranuclear, y de una despolimerizacin del ADN. La picnosis puede verse en otros procesos, especialmente de tipo reactivo, por lo cual no necesariamente su presencia significa necrosis. CARIORREXIS Es la fragmentacin del ncleo en pequeos acumulos de cromatina condensada. En esta etapa el ncleo aumenta su tamao, la cromatina comienza a dispersarse, agrupndose alrededor de la membrana nuclear. Esta ltima presenta algunas zonas de solucin de continuidad (rexis), por los cuales empiezan a salir el material nuclear hacia el citoplasma. La cariorrexis es un fenmeno que slo se observa en la necrosis, considerndose como patognomnico de esta. CARIOLISIS Es la disolucin del ncleo con reduccin de la basofilia de la cromatina, hecho que refleja la activacin de la ADNasa (conforme disminuye el pH de la clula).

Es la ltima etapa y no necesariamente es propia de la necrosis, ya que es la va final mediante la cual el ncleo desaparece paulatinamente en el citoplasma, observndose en ocasiones como una especie de fantasma nuclear, o bien simplemente desapareciendo. Cambios Morfolgicos en el Citoplasma: (son signos menos claros de necrosis) Al microscopio ptico, el citoplasma se ve como una masa eosinfila (acidfila) de aspecto homogneo y opaco; luego sucesivamente sufre vacuolizacin (se trona muy granuloso) y finalmente calcificacin. La eosinofilia se debe, por un lado a la desnaturalizacin de las protenas intracitoplasmticas y por otro lado a la activacin de la ARNasa que destruye el ARN citoplasmtico (normalmente basfilo). La vacuolizacin sobreviene cuando las enzimas han digerido los organelos (fragmentacin de los organelos). F finalmente el citoplasma se torna hipereosinfilo y anucleado. El estudio con microscopio electrnico de las clulas necrticas muestra discontinuidades en la membrana plasmtica y de los orgnulos, marcada dilatacin de las mitocondrias con presencia de grandes densidades amorfas , figuras de mielina intracitoplasmticas, restos amorfos y agregados de un material inconsistente que posiblemente se corresponde con protenas desnaturalizadas

NECROLISIS Es el proceso de desintegracin y disolucin de la clula necrtica, que generalmente es acompaado por una infiltracin de PMN (Respuesta Inflamatoria adyacente) y la remocin del detrito celular por parte de los macrfagos.

Patrones de necrosis tisular Necrosis Coagulativa Se aprecia tejido muerto de aspecto firme y plido; gran parte de las siluetas celulares y la arquitectura tisular pueden reconocerse histolgicamente, aunque las clulas estn muertas. Es probable que este tipo de respuesta se produzca cuando las clulas afectas poseen relativamente pocos lisosomas para poder destruir totalmente las protenas celulares. La causa ms frecuente de este tipo de necrosis es la oclusin del riego arterial de un tejido ocurre en casi cualquier tej. (miocardio,hgado, etc.) excepto en el cerebro. Caractersticas Morfolgicas: MACROSCOPICAMENTE - El tej. se visualiza Plido y Firme. - Si la necrosis es extensa, aunque no corresponda a un infarto, puede haber destruccin de la trama fibrilar (como sucede en las necrosis masivas del hgado)

MICROSCOPICAMENTE - Las clulas necrticas preservan sus contornos bsicos y su aspecto morfolgico (clulas fantasmas) - La Arquitectura Celular y Tisular inicialmente son reconocibles inicialmente (al menos por algunos das). La desnaturalizacin estructural, asociadas a la hipereosinofilia del citoplasma, bloquean la protelisis de la clula por un tiempo.

NECROSIS LICUEFACTIVA Describe el tejido muerto que parece semilquido a consecuencia de su disolucin por la accin de enzimas hidrolticas. Los tipos ms frecuentes de lesin con patrn de licuefaccin son el de la necrosis cerebral por oclusin arterial (infarto cerebral) y la de la necrosis producida por infecciones bacterianas. Patogenia La congregacin localizada de PMN, en respuesta a una infeccin bacteriana focal, desencadena una reaccin inflamatoria aguda donde dichos leucocitos liberan potentes hidrolasas que ocasionan una intensa y rpida muerte celular. En el tej. nervioso necrtico, el pH se torna cido, lo cual favorece la actividad enzimtica. Esta acidificacin del medio se debe a la liberacin de cidos grasos, hecho secundario a la desintegracin de la mielina (Sust. Blanca). Hecho similar ocurre en los tej. en los cuales hay grasas y donde la hidrlisis de triglicridos libera los cidos grasos que acidifican el pH del medio. Cualquiera que sea la patognsis, en la licuefaccin, la digestin enzimtica de la clula suele dejar un defecto hstico (una cavidad neoformada) llena de leucocitos inmigrantes, lo que constituye un absceso.

Caractersticas Morfolgicas: MACROSCOPICAMENTE El foco necrtico da origen a una cavidad que contiene una masa viscosa semilquida (a veces purulenta). En el cerebro, las zonas de cavitacin comienzan a producirse despus de 3 semanas de ocurrido el infarto cerebral.

MICROSCPICAMENTE En las cl. afectadas inicialmente puede visualizarse un citoplasma acidfilo de caractersticas normales; pero cuando el proceso va evolucionando se observa una masa acidfila con detritus celular, gran cantidad de leucocitos PMN, piocitos, histiocitos o macrfagos.

Necrosis Caseosa Describe el tejido muerto blando y blanco que recuerda al queso fresco. En este tipo de necrosis las clulas muertas forman una masa proteincea amorfa, pero, a diferencia de la necrosis coagulativa, no se puede apreciar la arquitectura original. Este patrn se asocia invariablemente a la tuberculosis. Caractersticas Morfolgicas: MACROSCOPICAMENTE - El rea necrtica tiene el aspecto de queso blanco o mantecoso, de consistencia blanda, homognea; de color blanquecino (de all la denominacin de caseosa). MICROSCPICAMENTE -Restos granulares amorfos y eosinfilos rodeados por clulas inflamatorias que conforman un granuloma.

Necrosis Grasa o Citoesteatonecrosis El trmino no denota un patrn especfico de necrosis, sino que hace referencia a zonas adiposas focales destruidas como consecuencia de la liberacin y activacin de enzimas pancreticas en el propio pncreas, en el tej. adiposo peripancretico o en la grasa de la cavidad peritoneal. Este cuadro se asocia a la pancreatitis aguda; tambin puede observarse tras traumatismos del tejido adiposo, por ejemplo en la mama. Patogenia: El proceso comienza cuando desde los acinos y conductos pancreticos, se liberan enzimas digestivas activadas hacia el instersticio (espacio extracelular). Las enzimas, al activarse fuera de las clulas, comienzan a digerir adipositos vecinos y a las propias clulas pancreticas. La Fosfolipasa y las Proteasas atacan y licuan la MP de los adipositos; con lo que se liberan los triglicridos almacenados. La Lipasa pancretica desdobla los steres de triglicridos, con lo cual se producen grandes cantidades de cidos grasos libres, que al disminuir el pH del medio potencian la accin enzimtica.

Los c. grasos libres se combinan con Calcio formando sales insolubles que precipitan in situ como jabones, acumulndose como material amorfo y basfilo en la periferia de los adipositos, dando a simple vista el aspecto de zonas pintadas con tiza. Caractersticas Morfolgicas: MACROSCOPICAMENTE - Los focos necrticos se aprecian como reas blancas, opacas e irregulares (con aspecto de tiza) MICROSCOPICAMENTE Adipocitos necrticos, de contornos borrosos con depsitos clcicos basfilos, finamente granulares y reaccin inflamatoria.

Necrosis Fibrinoide

sirve para nombrar a un cuadro distintivo de reaccin hstica producto de lesiones inmunitarias sobre las arterias y arteriolas. Se caracteriza por reemplazo de la pared vascular por material eosinoflico granulado, constituido por depsitos de fibringeno , inmunoglobulinas e inmunocomplejos. En casos de vasculitis e hipertensin arterial Caractersticas Morfolgicas: MICROSCPICAMENTE Depsito eosinfilo (color rosado) en la pared vascular afectada.

Mecanismos de lesin celular Deplecin del ATP La sntesis disminuida de ATP y su deplecin se asocian frecuentemente a lesiones hipoxicas y/o qumicas (toxicas). Al disminuir el oxigeno disponible para la cadena de electrones, esta se detiene. As tambin se detiene la fosforilacin oxidativa y la sntesis de ATP. Las principales causas de agotamiento del ATP son una reduccin del aporte de oxgeno y nutrientes, las lesiones de las mitocondrias y las acciones de algunas toxinas.

La ausencia de ATP disponible trae como consecuencia:

a) disminucin de la Na+/K+ ATPasa

Se produce una cada de la bomba de Na+ (debido a la falta de sntesis de ATP) El Na+ se acumula dentro de la clula y junto con el H20, arrastra igualmente el Ca++, mientras el K+ sale de la clula al torrente sanguneo con mayor libertad. Estos cambios inicos conllevan alteraciones celulares como son: tumefaccin celular con prdida de las microvellosidades y de las crestas mitocondriales, existencia de depsitos de mielina y vacuolizacin.

b) Aumento de la gluclisis anaerbica

Se busca energa por va anaerobia. El glucgeno se degrada para utilizar la glucosa en la gluclisis y poco a poco van disminuyendo las reservas. A la vez, la clula se va acidificando por la acumulacin de cido lctico, resultado final de la oxidacin anaerobia de la glucosa.

c) Desprendimiento de ribosomas del REG

Se produce una alteracin y prdida de los ribosomas que junto con la falta de ATP provoca la disminucin en la sntesis de protenas, con lo cual se hace ms difcil movilizar los lpidos (que van unidos a protenas para su transporte), acumulndose dentro de la clula.

Llegado a este punto, donde las lesiones celulares son an reversibles, si el tiempo transcurrido de hipoxia persiste, llegaramos a lesiones irreversibles que conducen a la muerte celular debida a:

La afectacin de protenas citoplasmticas por la liberacin de enzimas lisosomiales que autodestruyen la clula. El dao en la integridad de la membrana plasmtica por cuatro mecanismos distintos:

1) Prdida de fosfolpidos, dado que aumenta su degradacin y disminuye su sntesis por el aumento de Ca+ intracelular.

2) Alteraciones del citoesqueleto como fracturas en los arbotantes, producida por activacin de proteasas lisosomiales.

3) Por agentes fsicos.

4) Por radicales libres, producto de la degradacin y degeneracin celular.

Lesin mitocondrial

Las mitocondrias pueden lesionarse por: - Aumento del Ca++ intracelular - Estrs oxidativo - Degradacin de fosfolipidos por PLA2 y esfingomielina - Productos de degradacin de lpidos como cidos grasos libres y ceramida. El dao mitocondrial puede dar lugar a un evento llamado transicin a la permeabilidad mitocondrial , en la MMI. Este cambio es reversible en los primeros estadios pero se hace permanente si el estimulo lesivo continua. Al aumentar la permeabilidad de la MMI se pierde el gradiente de H+ (fuerza protn motriz) y se detiene la fosforilacin oxidativa. Tambin se produce la liberacin de molculas de Citocromo c al citosol, lo que desencadena la apoptosis de la clula. PERDIDA DE LA HOMEOSTASIA DEL CALCIO La isquemia y algunas toxinas determinan un aumento de la concentracin de calcio en el citosol, inicialmente por la liberacin de de Ca+2 de los depsitos intracelulares (mitocondrias y RE) y a continuacin por el aumneto del flujo a travs de la membrana plasmtica. El aumento de la concentracin de Ca++ citosolico produce la activacin de enzimas dependientes de calcio-calmodulina como: - ATPasas, que producen una mayor deplecin del ATP - Fosfolipasas, que degradan fosfolipidos daando las membranas

- Proteasas, que degradan las protenas de la membrana y del citoesqueleto. - Endonucleasas, responsables de la fragmentacin del ADN y la cromatina. La acumulacin de calcio2+ en las mitocondrias condiciona la apertura del poro de transicin de la permeabilidad mitocondrial, por tanto un fallo en laproduccin de ATP.

La etiologa ms comn de la necrosis grasa de la mama son los traumatismos. La lesin resultante puede ser un rea localizada y firme con cicatrizacin, que a veces imita a un carcinoma. Desde el punto de vista microscpico, sin embargo, la necrosis grasa se caracteriza por la presencia de esteatocitos irregulares sin ncleos perifricos, material intercelular necrtico y amorfo y clulas inflamatorias, entre las que se cuentan macrfagos y clulas gigantes de cuerpo extrao que participan en la respuesta a los residuos necrticos. En esta imagen de necrosis grasa a gran aumento se ven algunos macrfagos cargados de lpidos (_) entre los adipocitos necrticos (*).