Receptores Fc e de complemento

Quando nos referimos aos anticorpos (imunoglobulinas), eles comumente esto associados resposta adaptativa humoral. Ocorre, entretanto, que a ao das imunoglobulinas de grande importncia tanto no brao celular da resposta quanto no desencadeamento de mecanismos inatos, auxiliando na fixao de elementos do sistema complemento.

Relembrando...
Quando uma clula apresentadora de antgenos (APC) entra em contato com um antgeno protico ocorre sua internalizao, processamento, e apresentao, por via MHC de classe II, para um linfcito T naive, culminando na ativao do brao celular da resposta imune, com clulas Th1 (T helper/auxiliar 1), Treg e Th17. Pode haver, tambm, por outro lado, estimulao da diferenciao de Th2 e Th9, os quais tm importante papel na gerao da resposta humoral, por gerarem estmulos, via citocinas, que levam ativao de linfcitos B (LB). Em suma, as citocinas produzidas pelos LB vo levar a troca do istipo de anticorpo produzido e secretado (normalmente o anticorpo produzido inicialmente do tipo IgM, podendo haver alteraes para IgG, IgE, etc.). A ao dos anticorpos circulantes importante pois eles opsonizam (recobrem a superfcie) dos alvos da resposta imune por ligao estabelecida entre a poro Fab da molcula de anticorpo efetoras possuem para a poro Fc dos anticorpos. Alm disso, os anticorpos auxiliam na fixao de elementos do sistema complemento que, uma vez ativado, leva formao do complexo de ataque membrana e lise da clula alvo. Como j citado, a e o antgeno de modo a facilitar a fagocitose e a resposta celular citotxica por meio de receptores que as clulas

imunoglobulina pode ser dividida em pores Fab e Fc. A poro Fab a responsvel pela especificidade da Ig pelo antgeno, enquanto que a poro

Fc a responsvel pela ao da imunoglobulina. Desse modo uma imunoglobulina que, porventura, esteja desprovida da regio Fc vai conseguir se ligar efetivamente ao antgeno, mas no tem seu efeito biolgico de opsonizao ou fixao de complemento. A poro Fab da imunoglobulina formada por uma poro da cadeia pesada e pela cadeia leve, enquanto que a poro Fc formada apenas pela cadeia pesada. A variao da poro constante da cadeia pesada determina o istipo da Ig (Para cadeia teremos IgM, para cadeia IgG, para cadeia IgE, para cadeia IgD e para cadeia IgA) e, portanto, sua funo biolgica.

Caractersticas dos istipos de imunoglobulinas

IgM
a primeira classe de imunoglobulinas que produzida pelo LB. Em sua forma ligada membrana funciona como um receptor de LB (BCR). secretada como um pentmero (5 molculas de IgM ligadas por uma cadeia J) tendo importante funo na ativao do complemento.

IgG
normalmente produzida em uma resposta secundria, aps ter sido induzida a troca de istipo de imunoglobulina. secretada como um monmero atuando como opsonina, na ativao do complemento, na citotoxicidade mediada por clulas dependente de anticorpo e na imunidade neonatal por ser capaz de atravessar a placenta. Possui 4 subtipos (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4).

IgA
Importante molcula envolvida na imunidade em mucosas, sendo secretada no leite materno. secretada na forma de dmeros ligados por cadeia J e possui os subtipos IgA1 e IgA2.

IgE
A IgE est envolvida em reaes imunes contra helmintos e nas alergias (reaes de hipersensibilidade imediata) por atuar na degranulao de eosinfilos e mastcitos.

IgD
, como a IgM, um BCR de LB naive, no sendo praticamente encontrada na forma secretada. Sua funo biolgica no muito bem estabelecida, mas acredita-se que

esteja envolvida na formao de clula B de memria.

Os FcR (receptores da poro Fc das imunoglobulinas)

Os receptores da poro Fc das imunoglobulinas so expressos em diversos tipos celulares e atuam, como outros receptores, disparando respostas intracelulares uma vez que tenham entrado em contato com seu ligante, podendo, ento, gerar respostas que podem ser ativadores ou inibidoras da resposta imune, dependendo do tipo celular envolvido. A expresso dos FcR pode ser induzidas por fatores ambientais ou frente a estmulos coordenados da prpria resposta imune, via citocinas. Para garantir que os FcR se ligaro apenas a Igs ligadas aos antgenos, o stio de ligao fica exposto somente aps a interao antgeno-anticorpo. Os FcR existem para todas as classes de Igs. Na poro intracelular dos diversos receptores Fc existentes encontramos diferentes molculas responsveis pela ativao da resposta da clula. Como ativadores da resposta podemos citar os FcR que possuam, em seu domnio citoplasmticos as ITAM e como inibidores da resposta podemos citar os FcR que possuam o ITIM em seu domnio citoplasmtico. Os mecanismos de resposta intracelular decorrem da ativao de tirosina quinases e liberao de segundos mensageiros. A inibio da resposta, por sua vez, decorre da ativao de fosfatases que atuam de maneira antagnica s quinases. Uma vez que a ligao dos FcR leve ativao da resposta, podemos ter, por exemplo, liberao de granzimas, perforinas e espcies reativas de oxignio, o que culmina na destruio da clula recoberta pelo anticorpo. Por outro lado, ligaes simultneas a receptores ativadores e inibidores da resposta podem levar a uma situao de equilbrio em que no h uma resposta perceptvel. A expresso de FcR estimulada quanto maior a quantidade de antgenos disponveis. Uma reduo dos nveis antignicos culmina em diminuio da expresso dos ITIMs. Alguns exemplos de FcR para IgG, o tipo celular em que esto presentes e sua ao so descritos na tabela a seguir:

Atuao das clulas NK

As clulas natural killer (NK) vasculham o sistema em busca de clulas alteradas (que no expressam o HLA do indivduo). Estas clulas possuem sempre um receptor inibitrio da resposta, que se liga ao HLA e receptores estimulatrios da resposta de induo da morte. Na ausncia do HLA est ausente, tambm, a resposta inibitria, o que desencadeia a degranulao. Uma das vias estimulatrias se deve ligao de FcR da clula NK poro Fc de anticorpos ligados clula alvo.

A passagem da IgG pela placenta

O IgG consegue atravessar a placenta pois h expressa um FcR denominado FcRgama, expresso por clulas epiteliais na placenta e que transportam o IgG para o seu interior. Uma vez ocorrida a mudana de meio h liberao da IgG para a circulao fetal devido a uma alterao brusca de pH que ocorrida no processo.

Os receptores para IgA e sua secreo nas mucosas

Para que os dmeros de IgA sejam secretados nas mucosas e, em especial no intestino, faz-se necessria a presena de receptores polimricos para IgA presentes na membrana basolateral das clulas epiteliais. Esses receptores (pIgR). So internalizados junto IgA (produzida por Lb da mucosa) a ele ligada sendo expresso novamente na membrana apical dessas clulas e liberando, ento, o dmero de IgA na luz do rgo, sendo que ele leva consigo o componente secretor

proveniente do receptor (h ligao de 2 molculas de IgA em receptor, sendo que elas se ligam por um componente protico do receptor, o componente secretor, que ser liberado junto IgA nas mucosas de modo que ela secretada, portanto, na forma de dmeros).

Alm desse receptor de transporte, sabe-se da presena de receptores de IgA em macrfagos e moncitos.

O receptor de alta afinidade para IgE (FcRI)

O FcR de IgE possui certas caractersticas que o distinguem dos demais. Em primeiro lugar isso se deve ao fato de ele possuir a maior avidez dentre os FcR. Outra caracterstica a de que esse receptor se liga IgE livre, sem necessidade dela estar ligada a outra clula. Esse receptor est presente na membrana de clulas como mastcitos e eosinfilos. Uma vez ligados a essas clulas, a IgE tem sua meia vida muito aumentada. A ativao desse receptor por ligao ao antgeno desencadeia a liberao de grnulos com histamina, os quais esto ligados s caractersticas tpicas das reaes de hipersensibilidade imediata (alergias). A produo de IgE ao invs de IgG frente a certo antgeno torna o indivduo mais propenso a alergias. A caracterstica de troca preferencial de istipo para IgE e no IgG determinada geneticamente. Em pacientes com essa caracterstica um primeiro contato com o antgeno leva sensibilizao do organismo visto que h

produo de IgE que se liga aos mastcitos. Em um segundo contato, os mastcitos, j possuindo IgE, degranulam e geram a resposta alrgica. A produo de IgE est muito associada respostas do tipo Th2 contra helmintos como o S. mansoni. A liberao dos grnulos de histamina culmina em alteraes vasculares e broncoconstrico, alm de hipermotilidade intestinal (para eliminao mais rpida dos vermes).

A utilizao de anticorpos na terapia antitumoral

Como alguns tipos de tumores expressam antgenos especficos, a utilizao de anticorpos pode ser efetiva por permitir a ao de clulas efetoras do sistema imune que possuam TcR contra as clulas tumorais. Experimentos com camundongos e alguns anticorpos utilizados para tumores humanos mostraram maior sobrevida no grupo tratado.

Receptores de Complemento (CR)

O complemento pode ser ativado por trs vias diferentes: a via clssica, a via alternativa e a via das lectinas. Todas confluem para a formao a quebra do C3 em C3b e do C5, seguida de formao do complexo de ataque membrana. Alm de provocar lise celular, elementos complemento do podem sistema servir

como opsoninas, reconhecidas por receptores de complemento em clulas do sistema imune, facilitando a fagocitose. Alm disso, a ligao simultnea entre Uma clula opsonizada por elementos do complemento a IgM e ao CR2 (presentes na membrana sinalizao intracelular com ativao de linfcitos B. de LB) promove

Outra funo importante do complemento a de se ligar a complexos imunes (antgeno-anticorpo) circulantes, facilitando sua fagocitose por clulas com CR e fazendo com que haja clearance desses complexos. Por fim, as fraes solveis do complemento (C3a, C4a, C5a) podem se ligar aos vasos sanguneos e aumentar a permeabilidade.