ACTUALIZACIN

Antibiticos betalactmicos I
F. Lpez Medrano, C. Daz Pedroche y R. San Juan Garrido
Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

PUNTOS CLAVE Espectro bacteriano. Los betalactmicos incluyen antibiticos con actividad frente a bacterias grampositivas, gramnegativas y anaerobios Mecanismo de accin. Su mecanismo de accin se basa en la inhibicin de la sntesis de la pared bacteriana. Resistencias. Se han descrito diversos mecanismos de resistencia a estos antibiticos, principalmente por produccin de betalactamasas o alteraciones diversas de las caractersticas de la pared bacteriana. Efectos adversos. En general son antibiticos bien tolerados, y se debe tener especial precaucin con las reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato (reacciones anafilcticas mediadas por IgE).

Introduccin
Los antibiticos betalactmicos constituyen, por su nmero y relevancia clnica, el grupo ms importante de antibiticos. Fue Fleming el que observ el efecto destructivo del hongo filamentoso Penicillium sobre las bacterias de la placa de cultivo en 1928, pero fueron los estudios de Florey y Chain, en la dcada de los 40 del siglo XX, los que permitieron la produccin comercial de penicilina de manera que pudiera ser til en la atencin clnica de seres humanos1. Se puede afirmar que el empleo de la penicilina y de los antibiticos betalactmicos, que desde entonces se fueron sintetizando, constituye un hito crucial en la historia de la Humanidad y un gran paso para el desarrollo de otras disciplinas de la Medicina, como la ciruga o el trasplante. Los antibiticos betalactmicos presentan como caracterstica comn la presencia del denominado anillo betalactmico, constituido por la condensacin de alanina y beta-dimetilcistena.

Clasificacin
Los antibiticos betalactmicos se pueden clasificar en cuatro grandes grupos (tabla 1): penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes y monobactmicos.

Penicilinas2
Las penicilinas se pueden dividir en cinco subgrupos (tabla 1), segn su espectro de accin, aunque existe cierta superposicin entre los mismos. Las penicilinas de primera generacin tienen actividad preferentemente frente a bacterias grampositivas no productoras de betalactamasas, bacterias anaerobias y algunas cocos gramnegativos (principalmente meningococo). Las penicilinas semisintticas resistentes a penicilinasas son el tratamiento de eleccin frente a Staphylococcus aureus sensible a penicilinas y estafilococos coagulasa negativos tambin sensibles. Este grupo presenta actividad frente a estreptococos
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(no as frente a enterococos), pero no es su tratamiento de eleccin. Las aminopenicilinas presentan un espectro de accin similar al de las penicilinas de primera generacin y adems amplan el espectro frente a otros cocos gramnegativos y frente a enterobacterias que no producen betalactamasas. ste es adems el grupo de antibiticos betalactmicos que presenta una mayor actividad frente a enterococos sensibles a penicilinas. El cuarto grupo es el de las denominadas carboxipenicilinas y el quinto el de las ureidopenicilinas. Estos dos grupos presentan la caracterstica de ampliar el espectro frente a bacilos gramnegativos aerobios, de los cuales el ms importante a tener en cuenta es Pseudomonas aeruginosa. La mayora de las bacterias anaerobias grampositivas son sensibles a las penicilinas, al igual que la mayora de las bacterias anaerobias gramnegativas (salvo algunas excepciones importantes, como Bacteroides fragilis, que produce una betalactamasa). Algunas bacterias son productoras de una enzima, denominada betalactamasa, capaz de romper el anillo betalactmico de las penicilinas (fig. 1) y por tanto ser resistentes a su accin. Actualmente existe la posibilidad de combinar una penicilina con un inhibidor de betalactamasas, de modo que el antibitico sea activo frente a la bacteria productora de esta enzima. Las combinaciones ms importantes desde el punto de vista clnico de un betalactmico con un inhibidor de betalactamasas son: amoxicilina con cido clavulnico, ampicilina con sulbactam y piperacilina con tazobactam. Estas combinaciones son necesarias, principalmente, para el tratamiento de: enterobacterias productoras de betalactamasa, estafilococos productores de penicilinasas y Bacteroides fragilis productor de betalactamasa.

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por un anillo betalactmico. Las cefalosporinas se pueden clasificar en cuatro generaciones, que se coGrupo Subgrupo Antibitico (y va de administracin) rresponden aproximadamente con Penicilinas Bencilpenicilinas Bencilpenicilina-penicilina G (parenteral) su momento cronolgico de coFenoximetilpenicilina-penicilina V (oral) mercializacin. Las cefalosporinas Isoxazolilpenicilinas Cloxacilina (oral/parenteral) presentan en general actividad tanOxacilina (no uso clnico) to frente a bacterias grampositivas Meticilina (no uso clnico) como frente a bacterias gramnegaAminopenicilinas Amoxicilina (oral/parenteral) Ampicilina (oral/parenteral) tivas, aunque con notables diferenCarboxipenicilinas Ticarcilina (parenteral) cias entre ellas. Las cefalosporinas Ureidopenicilinas Piperacilina (parenteral) de primera generacin son las que Penicilinas combinadas con inhibidores Amoxicilina-cido clavulnico (oral/parenteral) presentan una mayor actividad de betalactamasas Ampicilina-sulbactam (parenteral) frente a estafilococos no productoPiperacilina-tazobactam (parenteral) res de betalactamasas, incluido Monobactmicos Aztreonam (parenteral) Staphylococcus aureus. Las cefalosCarbapenemes Imipenem (parenteral) porinas de segunda generacin Meropenem (parenteral) aumentan su actividad frente a bacErtapenem (parenteral) terias gramnegativas de la comuniCefalosporinas De primera generacin Cefadroxilo (oral) dad y las de tercera generacin Cefalexina (oral) frente a bacterias gramnegativas de Cefradina (oral/parenteral) adquisicin nosocomial. Tambin Cefazolina (parenteral) las cefalosporinas de tercera geneCefalotina (parenteral) racin presentan mayor actividad De segunda generacin Cefaclor (oral) frente a bacterias productoras de Cefuroxima (oral / parenteral) infeccin respiratoria, como neuCefonicida (parenteral) mococo, Haemophilus influenzae, Cefoxitina (parenteral) Klebsiella pneumoniae y Moraxella De tercera generacin Cefixima (oral) catarrhalis. Hay slo dos cefalospoCefditoren (oral) rinas con actividad aceptable frente Cefotaxima (parenteral) a Pseudomonas aeruginosa, que son Ceftriaxona (parenteral) ceftazidima (dentro de las de terceCeftazidima (parenteral) De cuarta generacin Cefepime (parenteral) ra generacin) y cefepime (de cuarta generacin). Esta ltima cefalosporina presenta un espectro de actividad que ana las ventajas de las diferentes cefalosporinas de tercera generacin: presenta buena actividad frente a S bacterias grampositivas y gramnegativas (por ejemplo neuC(CH3)2 CH2 CO NH CH CH mococo y enterobacterias) como cefotaxima y ceftriaxona, y 1 CH-COOH CO N por otra parte presenta actividad frente a Pseudomonas comparable a la de la ceftazidima. Adems esta cefalosporina de Lugar de accin de las betalactamasas ltima generacin presenta una actividad frente a Staphylococcus aureus mucho mayor que las de segunda y tercera geS neracin. Respecto de las bacterias anaerobias, las cefalospoCH2 CO NH CH CH C(CH3)2 rinas mantienen una actividad aceptable frente a anaerobios CH-COOH COOH NH grampositivos como los peptoestreptococos pero escasa frente a Bacterioides fragilis, salvo un subgrupo de cefalospo1 Anillo betalactmico rinas de segunda generacin, denominadas cefamicinas, que incluyen a cefoxitina y cefminox. Fig. 1. Estructura bsica de las penicilinas. Anillo betalactmico y lugar de
Clasificacin de los antibiticos betalactmicos
accin de las betalactamasas.

TABLA 1

Carbapenemes4 Cefalosporinas3
La actividad antibacteriana de las cefalosporinas fue descrita por primera vez por el Profesor Brotzu, de la Universidad de Cerdea, a partir de hongos aislados en las cinagas del puerto de Cagliari. Su estructura bsica tambin est constituida Este grupo de antibiticos deriva de la tienamicina, un compuesto producido por una bacteria denominada Streptomyces cattleya. Son el grupo de betalactmicos con un espectro de actividad ms amplio, porque son muy estables frente a betalactamasas. Son tres los antibiticos incluidos en este grupo: imipenem, meropenem y el ms recientemente comerMedicine 2006; 9(51): 3344-3350

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cializado ertapenem5. Estos antibiticos son activos frente a bacterias grampositivas (aunque no, en general, frente a enterococos), gramnegativas y anaerobias. El espectro de actividad de estos tres compuestos es parecido, aunque con pequeos matices: imipenem es ligeramente ms activo frente a bacterias grampositivas (incluido Staphylococcus aureus sensible a penicilinas) que meropenem y que ertapenem. Estos dos ltimos presentan una actividad algo mayor frente a especies aerobias gramnegativas. Ertapenem presenta una diferencia importante frente a imipenem y meropenem, que no tiene actividad frente a Pseudomonas aeruginosa.

Mecanismo de resistencia bacteriana

Pocos aos despus de la comercializacin de las penicilinas, empezaron a describirse cepas bacterianas resistentes a este grupo de antibiticos. Desde entonces el incremento en el porcentaje y en los mecanismos de resistencias de las bacterias frente a los betalactmicos ha sido incesante. Se han descrito cuatro mecanismos de resistencia de las bacterias a los antibiticos betalactmicos: a) destruccin de los antibiticos por betalactamasas; b) imposibilidad de los antibiticos de atravesar la membrana externa de las bacterias gramnegativas para alcanzar su objetivo, que son las PBP; c) mecanismos de expulsin de los antibiticos a travs de la membrana externa de las bacterias gramnegativas y d) baja actividad de unin de los antibiticos a las PBP.

Monobactmicos4
Dentro de este grupo especial de antibiticos betalactmicos se encuentra comercializado solamente un antibitico: aztreonam. Presenta la peculiaridad de ser activo exclusivamente frente a bacterias gramnegativas aerobias (incluido Pseudomonas aeruginosa) pero no frente a bacterias grampositivas ni frente a anaerobios.

Betalactamasas7
De estos cuatro mecanismos de accin el ms frecuente es la destruccin del antibitico mediante betalactamasas capaces de lisar el anillo betalactmico, inactivando inmediatamente la accin del frmaco. Se han descrito cuatro tipos de betalactamasas, correspondientes a las clases A, B, C y D6. Las betalactamasas pueden ser producidas a partir de genes cromosmicos de las bacterias, o pueden ser transmitidas de bacteria a bacteria por plsmidos o trasposones. A su vez, las betalactamasas pueden ser constitutivas o inducibles. En este segundo caso es la presencia de betalactmicos la que hace que se desrepriman las betalactamasas, de modo que la bacteria se hace resistente durante el tratamiento (este es un mecanismo bien descrito con algunas bacterias, como Serratia o Enterobacter, que se pueden convertir en resistentes intratratamiento a algunos antibiticos, como las cefalosporinas). Las betalactamasas pertenecientes a las clases A, B y C son, en realidad, PBP de pequeo tamao que muestran una afinidad mayor por el antibitico que las PBP que intervienen en la sntesis de la pared bacteriana, y que son capaces de hidrolizar el anillo betalactmico de manera irreversible. Las betalactamasas de clase B no son estructuralmente PBP. Se trata de enzimas dependientes de zinc, capaces de romper el anillo betalactmico. Las betalactamasas de inters clnico ms importantes son las de clase A y C. Las de clase A son capaces de romper el anillo betalactmico de las penicilinas y en ocasiones tambin de las cefalosporinas. Slo de manera excepcional tienen actividad frente a carbapenemes. Estas betalactamasas suelen ser inhibibles por cido clavulnico. En ocasiones se producen mutaciones puntuales de las betalactamasas de clase A, que aumentan su espectro de inhibicin hasta incluir monobactmicos y cefalosporinas de tercera generacin (adems de hacerlas resistentes a inhibidores de betalactamasas). Se trata de las denominadas betalactamasas de espectro extendido (BLEE) o betelactamasas de espectro ampliado (BLEA)8,9. En los ltimos aos este tipo de betalactamasas se ha convertido en un importante problema desde el punto de vista clnico, en relacin con la infeccin, habitualmente de adquisicin nosocomial, por bacterias como Klebsiella pneumoniae o Escherichia coli. La produccin

Mecanismo de accin
Los betalactmicos son antibiticos que basan su accin teraputica en la inhibicin de la sntesis de la pared bacteriana6. La pared bacteriana tanto de las bacterias grampositivas como de las gramnegativas, es una estructura rgida de peptidoglucanos, que las protege de la ruptura osmtica. Las bacterias producen en su pared bacteriana unas protenas denominadas protenas ligadoras de penicilinas (penicillin-binding proteins [PBP]) que son sobre las que actan en general los antibiticos betalactmicos. La funcin de la PBP es catalizar una serie de reacciones de transpeptidacin y carboxipeptidacin necesarios para la sntesis de peptidoglucanos de la pared bacteriana. Por tanto los betalactmicos actan inhibiendo la sntesis de la pared bacteriana y secundariamente provocando una lisis de las mismas al perderse la accin estabilizadora antiosmtica de dicha pared. La sntesis de la pared bacteriana constituye una etapa crtica en la reproduccin de las bacterias. Dado que los betalactmicos actan inhibiendo la sntesis de los peptidoglucanos, estos antibiticos slo actan frente a bacterias que se estn reproduciendo activamente. La diferente afinidad de los diversos betalactmicos por las PBP de diversas bacterias explica las diferencias en la actividad bactericida de los diferentes antibiticos segn el tipo de bacteria. La accin mantenida frente a las bacterias, a pesar de que la concentracin de antibitico se encuentre por debajo de la concentracin mnima inhibitoria (CMI), es lo que se denomina accin postantibitica. Los betalactmicos son capaces en ocasiones de unirse de manera persistente a las PBP. Este fenmeno es el que explicara la accin postantibitica de penicilinas y cefalosporinas frente a bacterias grampositivas. Los carbapenemes presentan adems accin postantibitica frente a gramnegativos.
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de BLEE implica que la bacteria slo es sensible a los carbapenemes, dentro del grupo de antibiticos betalactmicos. Muchas de estas bacterias productoras de BLEE son adems resistentes a quinolonas, lo que limita an ms el espectro de antibiticos que se puede emplear en caso de infeccin grave por una de estas bacterias. Las betalactamasas de clase C son activas frente a cefalosporinas y no son inhibidas por cido clavulnico. Las betalactamasas de clase B son las que presentan un espectro de inhibicin ms grande, son capaces de hidrolizar el anillo de todos los betalactmicos excepto el de los monobactmicos.

Caractersticas farmacocinticas11
Cada uno de los grupos de betalactmicos presenta unas caractersticas peculiares farmacocinticas. En primer lugar, existen penicilinas que se pueden administrar por va oral o parenteral (como penicilinas de primera generacin, amoxicilina, con o sin cido clavulnico, ampicilina, cloxacilina) y otras cuya va nica de administracin es la parenteral (carboxipenicilinas, ureidopenicilinas y la combinacin ampicilina-sulbactam). En general la absorcin por va oral de cloxacilina no es suficiente para el tratamiento de infecciones relevantes por S. aureus, por lo que en este caso se prefiere el empleo de otros betalactmicos (por ejemplo amoxiclavulnico). En el caso de las aminopenicilinas, la absorcin por va oral de amoxicilina es mucho ms favorable que la de ampicilina. Recientemente se ha comercializado en Espaa una formulacin de amoxicilina con cido clavulnico que permite administrar altas dosis de amoxicilina y con un intervalo ms cmodo para el paciente (2.000 mg de amoxicilina con 125 mg de cido clavulnico cada 12 horas). Esta formulacin es especialmente til para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio bajo en las que exista posibilidad de infeccin por neumococo con sensibilidad disminuida a las penicilinas12. Existen preparados de penicilinas de primera generacin (penicilina benzatina y penicilina procana) que se pueden administrar por va intramuscular, con un tiempo de liberacin prolongado, lo que las hace especialmente tiles en algunas situaciones, como la profilaxis de la fiebre reumtica. La penetracin en el lquido cefalorraqudeo (LCR) de las penicilinas en caso de presencia de meninges inflamadas puede alcanzar el 10%-20%. La eliminacin de las penicilinas se produce principalmente por va renal. La excepcin es el cido clavulnico, que presenta cierto metabolismo por va heptica. En el caso de las cefalosporinas, como se puede observar en la tabla 1, existen compuestos de administracin tanto por va oral como por va parenteral. Las cefalosporinas de primera y segunda generacin que se pueden administrar por va oral se deben reservar para infecciones leves o moderadas producidas por bacterias sensibles a las mismas (por ejemplo infecciones no complicadas del tracto urinario). Las infecciones graves sistmicas se deben tratar con cefalosporinas de tercera o cuarta generacin, que se deben administrar por va intravenosa. Ms recientemente se han comercializado cefalosporinas de tercera generacin de administracin por va oral, cefixima13 y cefditoren14, tiles en el tratamiento de infecciones que no requieran ingreso hospitalario del tracto respiratorio o urinario. Para infecciones del sistema nervioso central se deben emplear cefalosporinas de tercera o de cuarta generacin, por ser las nicas que presentan una adecuada penetracin en el LCR. La mayora de las cefalosporinas se eliminan por va renal, alcanzando altas concentraciones en la orina. No obstante, algunas cefalosporinas presentan un metabolismo heptico: 30% en el caso de cefotaxima y cefixima y de hasta el 40% en el caso de ceftriaxona. Esto debe tenerse en cuenta para el tratamiento de infecciones de la va de excrecin biliar. En algunas infecciones en las que es necesaria la administracin por va parenteral de ceftriaxona a altas dosis, por ejemplo en el caso de meningiMedicine 2006; 9(51): 3344-3350

Impermeabilizacin de la membrana bacteriana

Las bacterias gramnegativas poseen una estructura externa a su pared celular, denominada membrana bacteriana, que est constituida por una capa exterior lipopolisacrida y una capa interior fosfolipdica. Los antibiticos betalactmicos son capaces de atravesar la membrana bacteriana (al igual que otras molculas de pequeo tamao) a travs de unos canales de estructura proteica denominados porinas. Este paso es fundamental para que el antibitico alcance la pared bacteriana donde va a ejercer su accin teraputica. En ocasiones se producen mutaciones en las porinas de la membrana bacteriana de las bacterias gramnegativas, que no permiten el paso de los betalactmicos a su travs, de modo que la bacteria se hace resistente a su accin.

Mecanismo de expulsin
En ocasiones las bacterias se dotan de las denominadas bombas de expulsin, capaces de expulsar del espacio periplsmico a los betalactmicos que haban conseguido atravesar la membrana bacteriana a travs de las porinas. Este mecanismo de resistencia se suele presentar en combinacin con la produccin de betalactamasas y la presencia de porinas impermeables a determinados betalactmicos.

PBP de baja afinidad por los betalactmicos

En este caso la resistencia bacteriana se basa en la alteracin de las PBP de la bacteria, que dificultan su unin al antibitico y por tanto la accin teraputica del mismo. Es importante recordar que este mecanismo de resistencia bacteriana se puede intentar contrarrestar mediante la administracin de altas dosis de antibitico. Este mecanismo de resistencia es de especial relevancia clnica en el caso del Streptococcus pneumoniae10. Cada vez con ms frecuencia se describen cepas de neumococo, productoras de infeccin en seres humanos, con CMI cada vez mayores para penicilinas. El tratamiento de cepas de neumococo productor de infeccin respiratoria exige el empleo de dosis cada vez mayores de penicilinas. En el caso de infeccin menngea se han descrito fracasos teraputicos por infeccin por cepas de neumococo resistente a la penicilina por este mecanismo.

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tis, es importante recordar que existe el riesgo de precipitacin del antibitico con obstruccin de la va biliar. Los carbapenemes y el monobactmico se pueden administrar exclusivamente por va parenteral. Presentan una difusin aceptable al LCR en presencia de meninges inflamadas. Su eliminacin se produce casi en exclusiva por va urinaria. Cabe destacar la vida media ms prolongada del ltimo de los carbapenemes comercializados, ertapenem, que permite una cmoda administracin en dosis nica diaria. El imipenem se metaboliza por dihidropeptidasas en el tbulo contorneado proximal del rin, produciendo metabolitos inactivos altamente nefrotxicos. Por ello el imipenem se debe administrar siempre en unin de cilastatina, que acta como inhibidor de las dihidropeptidasas. De esta forma se evita la formacin de estos metabolitos y el imipenem aumenta su eliminacin inalterada por la orina de un 5% a un 50%-70%.

TABLA 2

Efectos adversos en relacin con la administracin de betalactmicos

Tipo de reaccin Reacciones mediadas por un mecanismo alrgico Anticuerpos IgE: anafilaxia, urticaria en las primeras 72 horas Anticuerpos citotxicos: anemia hemoltica Complejos antgeno-anticuerpo Enfermedad del suero Hipersensibilidad retardada: reacciones cutneas Reacciones idiopticas Exantema cutneo Fiebre Urticaria tarda Gastrointestinales Dolor abdominal epigstrico Diarrea Hematolgicos Anemia hemoltica Neutropenia Poco frecuente 14 3 14 Poco frecuentes 25 48 4-8 0,004 0,4 Poco frecuente Poco frecuente Frecuencia (%)

Efectos secundarios

6,15,16

Disfuncin plaquetaria Hepticos Elevacin de transaminasas Neurolgicos Convulsiones Renales Nefritis intersticial Cistitis hemorrgica

Los antibiticos betalactmicos se pueden considerar, en general, como frmacos seguros, con pocas interacciones, pocos efectos secundarios y poca probabilidad de que estos sean graves o comprometan la vida del paciente. El efecto secundario ms frecuente son molestias gastrointestinales inespecficas, especialmente cuando se administra el frmaco por va oral. El efecto secundario ms grave son las reacciones de hipersensibilidad. En la tabla 2 se recogen los efectos secundarios ms importantes de los betalactmicos. Por su relevancia clnica las reacciones de hipersensibilidad se tratan de manera especfica ms adelante. La presencia de dispepsia o dolor epigstrico es un efecto secundario relativamente frecuente cuando se administran betalactmicos por va oral. Suele ser un efecto secundario leve, controlable con tratamiento sintomtico y que no suele requerir de la suspensin del frmaco. Sin embargo, la presencia de diarrea puede ser un efecto secundario importante. En el caso de tratamientos ambulatorios por va oral es importante advertir al paciente de la posibilidad de desarrollo de este efecto secundario, para que en el caso de que la clnica sea tolerable, no interrumpa la toma del mismo (por ejemplo en el tratamiento de infecciones potencialmente graves como neumona o pielonefritis). La aparicin de diarrea no es un efecto secundario exclusivo de los antibiticos betalactmicos administrados por va oral, tambin puede producirse en relacin con la administracin parenteral. Es importante tener en cuenta, sobre todo en relacin con tratamientos prolongados, la posibilidad de que la diarrea no se deba al propio antibitico, sino que sea debida a la toxina de Clostridium difficile. Algunos efectos secundarios se producen sobre todo en relacin con tratamientos prolongados, de semanas de evolucin, como los que en ocasiones son necesarios para el tratamiento de endocarditis u osteomielitis. Una posibilidad son las alteraciones hematolgicas, principalmente neutropenia, eosinofilia o alteraciones plaquetarias (trombopenia o trombocitosis). Suele ser un efecto secundario reversible r3348
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12 Poco frecuente

pidamente si se suspende la administracin del frmaco. Tambin se puede producir en relacin con tratamientos prolongados la elevacin de las transaminasas. El grupo de penicilinas semisintticas empleadas para el tratamiento de infecciones estafiloccicas es el que con mayor frecuencia produce este efecto adverso. Otro efecto adverso que puede producirse en relacin con la administracin prolongada de betalactmicos (especialmente con penicilinas) es la nefritis intersticial. El cuadro clnico tpico se caracteriza por la elevacin de la creatinina srica, la presencia de eosinofilia, prurito y exantema cutneo. Pero es importante recordar que en ocasiones el cuadro es incompleto, incluso slo con insuficiencia renal. La sospecha clnica debe conducir a la retirada del antibitico empleado, lo que suele ser suficiente para controlar el cuadro clnico, aunque en ocasiones es necesaria la administracin de esteroides. Ante la posibilidad de que se produzcan estos efectos secundarios relacionados con la duracin del tratamiento, es importante que a todos los pacientes a los que se les administran betalactmicos por espacios de tiempo prolongados, se les realice un control analtico al menos semanal. La aparicin de uno de estos efectos secundarios con uno de estos grupos de antibiticos no implica que necesariamente se vaya a reproducir si se administran frmacos pertenecientes a otro grupo de betalactmicos, aunque s es probable que se reproduzca si se administra de nuevo el antibitico responsable de ese efecto secundario. La fiebre es otro efecto secundario de los betalactmicos que aparece con ms frecuencia cuando la administracin de

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TABLA 3

Clasificacin de las reacciones de hipersensibilidad a betalactmicos

Tipo de reaccin I II III IV Otras Descripcin Reaccin anafilctica inmediata Reaccin citotxica o citoltica Enfermedad por inmunocomplejos Reacciones retardadas de hipersensibilidad mediadas por inmunidad celular Idiopticas IgE IgM, IgG Complejos solubles antgeno-anticuerpo Ninguno conocido Anticuerpos Clulas Mastocitos y basfilos Cualquier clula con isoantgenos Interviene el sistema de complemento Ninguna directamente Interviene el sistema de complemento Linfocitos T activados ? Reacciones clnicas Anafilaxia, urticaria Anemia hemoltica, citopenias, nefritis intersticial Enfermedad del suero, fiebre medicamentosa Dermatitis de contacto Erupciones macopapulares, eosinofilia, sndrome de Stevens-Johnson

Adaptada de Weiss ME18.

los mismos se produce por va intravenosa y durante tiempo prolongado. En ocasiones se acompaa de eosinofilia. Es un efecto secundario a veces difcil de distinguir de la fiebre producida por el propio proceso infeccioso que se est tratando. La clave para distinguir entre estas dos situaciones clnicas suele estar en la disociacin que existe entre la fiebre y la situacin general del paciente, que no impresiona de gravedad, en el caso de que el responsable sea el propio antibitico. En ocasiones la fiebre secundaria a betalactmicos puede persistir durante varios das ms tras la suspensin de su administracin. Un efecto secundario importante, aunque afortunadamente no muy frecuente, de los betalactmicos son las convulsiones. Son ms frecuentes con las penicilinas y con imipenem, aunque se pueden desencadenar con cualquier betalactmico. Los factores de riesgo para su aparicin son la patologa neurolgica previa y la insuficiencia renal. Por eso en caso de elevacin de la creatinina srica y necesidad de administrar un carbapenem, se debe intentar administrar meropenem antes que imipenem.

Reacciones de hipersensibilidad17,18
Estos son los efectos secundarios ms graves de la administracin de betalactmicos (potencialmente mortales en algunos casos). En la tabla 3 se recoge la clasificacin de este tipo de reacciones, segn su mecanismo de produccin inmunolgico. Las reacciones ms graves son las mediadas por IgE, que pueden ser inmediatas (aparecen en menos de una hora tras la exposicin al frmaco) o aceleradas (en las primeras 72 horas). Estas reacciones precisan de una exposicin previa al antibitico responsable para que se produzca la sensibilizacin. Pueden cursar en forma de exantema cutneo ms o menos pruriginoso, laringoespasmo, broncoespasmo o en ocasiones incluso en forma de shock anafilctico. Estas son el tipo de reacciones que pueden ser detectadas mediante las pruebas de reaccin cutnea a las penicilinas. Este tipo de prueba se considera en general segura (menos del 1% de reacciones graves sistmicas). La negatividad de las pruebas cutneas a la penicilina, realizada por manos expertas, garantiza casi en un 100% la ausencia de una reaccin de hipersensibilidad grave inmediata tras la administracin de este tipo de betalactmicos. Adems de las pruebas cutneas es muy importante la anamnesis sobre episodios previos de exposicin a betalact-

micos, para el estudio de una posible reaccin alrgica. La informacin facilitada por el paciente es muy importante, pero debe ser analizada teniendo en cuenta los siguientes aspectos: en ocasiones el sujeto interesado puede confundir la presencia de otros efectos secundarios menos graves con una verdadera reaccin alrgica: hasta el 10% de la poblacin puede referir una historia de alergia a betalactmicos, pero cuando se estudia detalladamente a estos sujetos la conclusin es que solamente entre el 10% y el 30% de estos casos quedan confirmados con los estudios de reaccin cutnea. De ah la importancia de remitir a todos los sujetos que presentan el supuesto antecedente de alergia a la penicilina o sus derivados a un servicio de alergia donde se pueda realizar un estudio detallado que confirme o descarte esa supuesta hipersensibilidad. Pero tambin es importante recordar que hay reacciones graves a la administracin de betalactmicos (por ejemplo el sndrome de Stevens Jonson) no mediados por IgE y por tanto no reproducibles mediante las pruebas cutneas. En estos casos la anamnesis detallada del paciente resulta de crucial importancia para el diagnstico y para evitar la futura administracin de los antibiticos responsables. Las reacciones de hipersensibilidad de tipo II, III y IV (tabla 3) suelen producir efectos secundarios ms all de las 72 horas tras su administracin (como algunos de los comentados previamente). En general, se trata de reacciones menos graves y que se controlan adecuadamente tras la suspensin del frmaco responsable. Una cuestin de indudable relevancia clnica es el empleo de otros antibiticos betalactmicos en sujetos con una reaccin de hipersensibilidad mediada por IgE frente a penicilina (pruebas cutneas positivas). En estos casos se admite que, dada la similitud en la estructura de todas las penicilinas, no se deben administrar tampoco penicilinas semisintticas ni aminopenicilinas ni carboxi ni ureidopenicilinas. Respecto de los carbapenemes la informacin disponible es contradictoria: los estudios ms recientes confirman la posibilidad de reaccin cutnea en un porcentaje no despreciable de los casos, por lo que, en general, no se recomienda su empleo en pacientes alrgicos a la penicilina. Respecto de las cefalosporinas19, se han descrito hasta un 10% de reacciones cruzadas en pacientes alrgicos a penicilinas, por lo que se debe limitar su empleo en esta circunstancia, salvo en situaciones de infecciones con compromiso vital, sin opciones teraputicas alternativas y bajo estrecha monitorizacin clniMedicine 2006; 9(51): 3344-3350

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ca, hasta que se puedan realizar las pruebas especficas de provocacin20. Dentro de los antibiticos betalactmicos, el frmaco cuya administracin se considera ms segura en sujetos con antecedentes de reaccin alrgica grave a la penicilina es aztreonam (pero cabe recordar que es un antibitico sin actividad frente a bacterias grampositivas ni frente a anaerobios).

Bibliografa

Consideraciones sobre el empleo en situaciones clnicas especiales

Como se coment previamente los betalactmicos presentan una eliminacin preferentemente por va urinaria, de modo que en el caso de insuficiencia renal se produce un alargamiento de su vida media y por ello precisan de reduccin de dosis en estas circunstancias. En cuanto a la administracin de betalactmicos en caso de insuficiencia heptica se puede afirmar que en general no precisan de ajuste de dosis en esta circunstancia, ni siquiera para aquellos con cierta eliminacin por va biliar. En los nios, como con otros antibiticos, se debe ajustar el tratamiento al peso y circunstancias metablicas correspondientes a las diferentes etapas del desarrollo. La revisin exhaustiva de las dosis en caso de insuficiencia renal o heptica y en los nios sobrepasa las pretensiones de esta revisin, puede ser consultada en los manuales peridicamente publicados al respecto21. Por ltimo, hay una circunstancia importante a tener en cuenta respecto de la administracin de betalactmicos, se trata de su empleo en la mujer embarazada22. En general se considera a los betalactmicos como frmacos seguros en esta situacin, ya que existe una amplia experiencia histrica de administracin de betalactmicos en mujeres embarazadas que refuerzan esta afirmacin. Dado que no existen estudios suficientes diseados especficamente sobre poblacin de mujeres gestantes, se considera a la mayora de estos antibiticos dentro de la categora B de la clasificacin de la Food and Drug Administration (FDA) sobre empleo de frmacos en el embarazo. La categora B incluye a aquellos frmacos sobre los que no hay estudios especficos en mujeres gestantes, pero que por la experiencia de empleo previo en seres humanos y estudios en animales se considera aceptablemente segura su administracin durante el embarazo.

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